<! 3Al)OA5IBAHl151 HAE

~ fbPAATA npl1 Mb>KA-e:.

A6mopcllu lIo/lellmu6:r. 6atilfe6. 8. Bacuile6. "'. "'HlI06. H. KIOIf!Jl106

Авторски колектив:

Г. Байчев, В. Василев, И. Инков, Н. Кючуков

София, 2014 г.

ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА

СЪДЪРЖАНИЕ

I. АНАТОМИЯ НА ГРЪДНАТА ЖЛЕЗА ПРИ МЪЖА .............................................. 8И. Инков

1.1. Ембрионално развитие ............................................................................................ 81.2. Анатомична и хистологична структура на гърдата при мъжа ............101.3. Лимфна система на млечната жлеза ..............................................................161.4. Етапи в развитието на мъжката гърда ............................................................20

II. ГЕНЕТИКА: РАК НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖЕ .........................................................22Н.Кючуков

2.1. Фамилна обремененост .........................................................................................232.2. Спорадичен, фамилен и наследствен рак на млечната жлеза ...........242.3. Генетична предиспозиция към РМЖ ..............................................................252.4. Рак на гърдата при мъже и рак на простата ................................................292.5. Отношение на епигенетиката и микроРНК към РГМ ..............................302.6. Предразполагащи мутации към РМЖ с умерена и ниска

пенетрантност ............................................................................................................312.7. Специфични синдроми: .......................................................................................342.8. Генетична консултация и скрининг ..................................................................392.9. Генетични тестове. Видове модели за генетична

предразположеност: клинични изводи .........................................................39

III. ДИАГНОСТИКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА ПРИ МЪЖЕ .................................45Г. Байчев, И. Инков

3.1. Клинично изследване на гърдата .....................................................................453.2. Изобразителни методи ..........................................................................................473.3. Патоморфологични (биопсични) методи .....................................................523.4. Лабораторните тестове .........................................................................................553.5. Диференциална диагноза на заболяванията на гърдата ......................55

IV. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА ...........58В. Василев, Г. Байчев, И. Инков

4.1. Гинекомастия ..............................................................................................................584.2. Други доброкачествени заболявания на гърдата при мъжа ..............83

V. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ГЪРДАТА ПРИ МЪЖА ...................92Г. Байчев

5.1. Карцином на млечната жлеза ............................................................................925.2. Други първични злокачествени заболявания на гърдата ................. 1035.3. Метастатични лезии в мъжката гърда ......................................................... 108

5

ПРЕДГОВОР

Докато за заболяванията на женската гърда е отделено подобаващо го-лямо внимание, то гърдата при мъжа често е игнорирана поради нейна-та рудиментарност и нефункционираща природа.Независимо от това, мъжката гърда е източник на голямо разнообразие на доброкачествени и злокачествени заболявания, като особено внима-ние в клиничната практика трябва да се обръща на палпиращите се фор-мации (абнормалитети), за да се гарантира тяхната точна характеристика и диагноза.През последните години има тенденция към увеличаване на насочване-то на мъже към клиники, занимаващи се с проблеми на гръдната жлеза. Информираността на здравните специалисти, както и на самите мъже по отношение на проблемите с мъжката гърда е от ключово значение за подобряване на поведението и прогнозата.Настоящата монография включва пет глави, в които са разгледани епи-демиологията, генетиката, патоморфологията, диагностиката и лечението на заболяванията на гърдата при мъжа. Подробно внимание е обърнато на най-често срещаното състояние – гинекомастията, както и на карци-нома на гърдата.Надяваме се, че те този труд ще отговори на нуждите на широк кръг от специалисти: хирурзи, онколози, патолози, общопрактикуващи лекари , както и на специализанти и студенти.

Юни, 2014 АвторитеСофия

6

Доц. Д-р Георги БайчевРаботи в клиника по Гръдна хирургия - Военномедицинска Академия - София. Има признати специалности по хирур-гия и онкология и дългогодишна практическа дейност в тази насока. Области на професионални интереси: заболявания на млечната жлеза, онкохирургия, лимфогенно метастази-ране, менопауза. Специализации в САЩ (2003, 2013), Италия (2012, 2013), Германия (1994, 1995), Англия (2001). Членства в научни организации: Eurosurgery, ESMO, EUSOMA, ERS. Съ-автор е в седем научни монографии и над 145 публикации. Ръководи Кръжок по Хирургия към ВМА- София.

Д-р Владимир Василев, д.м.Завеждащ Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирур-гия на ВМА София. Има признати специалности по oбща и пластична хирургия. Специализирал Пластична ,Рекон-структивна и Естетична хирургия в болниците - “Перси” и „Вал де Грас” Париж и стажове по Пластична хирургия в Болница “Кралица Астрид“ Брюксел. Специализира Mohs микрографска хирургия в болница Assuta в Тел Авив, Изра-ел. Член на “Българската Асоциация по Пластична, Рекон-структивна и Естетична Хирургия“ BULAPRAS и неин съос-новател. Членува в “Европейската Асоциация по Пластич-на, Реконструктивна и Естетична Хирургия „ESPRAS“, “Меж-дународната Асоциация по Пластична, Реконструктивна и Естетична Хирургия “IPRAS“, Световната Асоциация по Изгаряния „IBA“, и „Международната Асоциация по Есте-тична Хирургия „ISAPS“.

7

Д-р Иван ИнковСпециализира гръдна хирургия във ВМА София. Има 26 публикации и е съавтор в 3 монографии в областта на он-кохирургията, доброкачествените заболявания на млечната жлеза и рака на млечната жлеза. Специализирал е в Евро-пейския Институт по Онкология – Милано и ECCO – Познан. Участник в Европейско Училище по Онкология в Янина и Истанбул. Членува в ESSO, EUSOMA и Българска Асоциация по Психоонкология – БАПО. Председател на Българска Асо-циация на Младите Хирурзи - БАМХ. Главен редактор на Списание за Хирургия и Медицина - MySurgery.bg и Online School of Oncology – Oncoacademy.com.

Никола КючуковРоден е през 1987 година. Завършва Columbia University в Ню Йорк, САЩ през 2010 година със спе-циалност биология. Понастоящем е стажант-лекар по медицина в Медицински Университет – София. Съавтор е на 8 научни публикации и 15 научни съ-общения от национални и международни форуми. Участник е в курс по медицинска онкология към European School of Oncology – Янина. Области на професионални интереси – хирургия, онкология.

8

АНАтОмИя НА ГРЪДНАтА ЖлЕзА ПРИ мЪЖАI

1.1. Ембрионално развитиеФилогенетично млечната жлеза (glandula mammaria) представлява мо-дифицирана потна жлеза на кожата. Мамогенезата, т.е. растежа и дифе-ренциацията на гърдата при човека започва през втория вътреутробен месец от т. нар. епителиална верига или млечна линия, която се формира по предната повърхност на тялото на 8-милиметровия зародиш. Разби-рането и точното интерпретиране на морфологичните процеси в гърда-та изисква познаване на нормалните ù хистологични структури и техния ембрионален произход. През петата седмица от развитието на ембри-она, ектодермалната примитивна млечна ивица (фиг. 1.1) се задебелява вентрално от всяка страна на медиалната линия – от бъдещата аксиларна до бъдещата ингвинална линия.

Фиг. 1.1. Ембрионална млечна линия (1)

Тези линии регресират по време на 9-15-милиметровия стадий и оста-ват само в областта на гръдния кош, където оформят мамарния гребен. Между IV-ти и VI-ти месец, пъпковидно оформения кълбовиден пър-воизточник на гърдата пролиферира в краниалната част на мамарния

9

гребен и оформя малки хълмчета, които след това се избутват към под-лежащия мезенхим. При 20-милиметровия човешки ембрион персисти-ра само един чифт пъпковидни пролиферации (IV), разположен в пекто-ралната област. От него се развиват бъдещите гърди, но като аномалия могат да се срещнат акцесорни жлези или само мамили по целия ход на млечната линия. През XVI-та седмица започва десквамация на епитела и се появява бразда, отговаряща на зърното, както и 15-25 повлеква, които се разклоняват подкожно и се отварят фуниевидно на повърхността. Те оформят дукталната система и алвеолите (ацини). (фиг. 1.2)

Фиг. 1.2. Ембрионално развитие на млечната жлеза (1)

Отначало млечните канали са покрити с многослоен епител, който по-късно се превръща в двуслоен или еднослоен. Това се дължи на тран-сформацията на епителиалните клетки от по-дълбоките слоеве в миое-пителиални, които обхващат както алвеолите, така и млечните канали в плътна мрежа. По-късно се оформят космените фоликули и мастните жлези. Също така се появяват специализирани апокринни жлези в областта около зърно-то. Канализационната фаза в развитието на млечната жлеза изисква пла-центарни хормони, които навлизат във феталната циркулация по време на XX-та до XXXII-ра седмица. По време на термина 15 до 25 канала се формират и се обединяват с мастните жлези близо до епидермиса. Лобу-лоалвеоларните структури съдържащи коластра също се развиват през III-ия триместър. Съдовото развитие се наблюдава още при 20-милиме-тровия стадий когато във фетуса се развива мрежа от капиляри в съеди-нителната тъкан. (1)

10

1.2. Анатомична и хистологична структура на гърдата при мъжа

След раждането млечната жлеза у жените под влияние на хормонална-та регулация постига оптимално развитие около 20-годишна възраст, за разлика от нея, мъжката гърда претърпява минимално развитие и остава рудиментарна. (8)Гърдата при мъжа е съставена от малко на брой дуктуси и фиброзна тъ-кан с неравномерно разпределено количество перидуктална мастна тъ-кан, идентична по хистология с гърдите при жени преди навлизане в пубертетния период. (9, 10)Тя е разположена между стернума и предната аксиларна линия върху повърхността на m. pectoralis major и отчасти върху m. serratus anterior. Големината ù е твърде различна, но в повечето случаи тя се простира от II-ро до V-то ребро, като нагоре и латерално дава един аксиларен израс-тък, който може да се палпира върху ръба на m. pectoralis major. (1,8)Според Sir Astley Cooper строежът на гърдата може да се раздели на две структурни части т.е. на външни и вътрешни органи.Към първата част (външните органи) се отнасят зърното или мамилата, ареолата, туберкулите и малките кожни жлези. Съответно към вътреш-ните органи спада млечната жлеза и нейната частична или обща орга-низация. (3)

1.2.1. мамила Зърното или мамилата е заоблена в своята окръжност и леко повдигната. Тя е около 0.6 см в диаметър при възрастни и има форма на конус. По-върхността ù е набръчкана, поради намиращите се върху нея малки от-върстия - pori lactiferi, в които завършват изходните канали на жлезата - ductus lactiferi. В този участък гърдата е с повишена степен на възбуди-мост и чувствителност. Във вътрешността на мамилата терминалните части на тези канали са заобиколени от съединителна тъкан и гладкомускулни влакна, като при контракция на последните мамилата (папила) се изправя, става по-малка и твърда, и така изпразва млечните синуси. (фиг. 1.3)Мамилата е разположена срещуположно на пространството между IV-то и V-то ребра, над долния ъгъл на големия гръден мускул (m. pectoralis major). Върхът на зърното е обърнат малко нагоре, както е при жената, но в малко по-малка проекция навън.Зърното и жлезата са свързани с другите тъкани отзад чрез повърхност-на обвивка (fascia pectoralis) на гръдната кост, която ги предпазва от на-ранявания.

11

Проекцията е покрита от подкожие, което е леко повдигнато и здраво прикрепено за върха на папилата.Подкожието е тънко и деликатно, тъй като то не взаимодейства с чувст-вителността на тъканта, поради твърде гъсто разположената мрежа от артерии и нерви. Под него е разположен тънък слой rete mucosum, в който липсват кръво-носни съдове, но притежава тънки нервни влакна, които се разклоняват между клетките. Този слой се различава количествено в различните ин-

Фиг. 1.3. Мамиларни промени в нормалното развитие на гърдата. (3)

12

дивиди в зависимост от пигментацията на кожата на папилата.Кожата, която покрива мамилата е набръчкана под формата ромб. Па-пилите, които могат да се забележат над нейната повърхност са миниа-тюрни в сравнение с тези при жената. Те са обърнати нагоре от основата към върха. Когато се изпълват с артериална кръв тяхната чувствителност и възбудимост се увеличава, и въз основа на това, зърното може да реа-гира на различни дразнения и ментални възприятия. (1,3)

1.2.2. АреолаТози участък от кожата, който заобикаля мамилата в своята окръжост се нарича ареола. Диаметърът ù е от 1,5 до 3,5 см при възрастни. Повърх-ността на ареолата е по-гладка от тази на мамилата, но подобно на нея също е набръчкана, като тези гънки са по-малки по размер. Когато по-дкожието е отделено от деструкцията на тъканите, многобройните папи-ли се появяват над кожата, тъй като те съществуват и при двата пола, но са много по-малки при мъжете отколкото при жените. Подкожният слой е толкова тънък при млади хора, че дори кръвоносните съдове понякога могат да се забележат.Rete mucosum съществува както при мъжете, така и при жените, но в по-малко количество. Той има значение за пигментацията на кожата. При чернокожите този слой има голяма плътност.При юноши ареолата има розов цвят, поради малкото количество муко-зен слой, който се разполага. При възрастни тя става по-тъмна или ка-феникаво-червена, а при стари хора има кафяв цвят. Функцията на аре-олата е да удължи повърхността на чувствителност и възбудимост извън мамилата. (1,3)

1.2.3. Кожни жлези и туберкулиТуберкулите на ареолата представляват малки проекции, които понякога образуват само една, а в някои случаи, може и две окръжности над аре-олата, като едната е в своята обиколка, а другата в близост до основата на мамилата. Cooper изследва тези проекции с голямо внимание и открива, че една малка апертура или апертури (отвори) могат да бъдат забелязани в тях. През тези апертури могат да се открият космени частици. Апертурите водят до малки жлези в кожата и също до жлезистите структури на кос-мите. В центъра на туберкула е разположена пора или отвор на кожата, която се съпровожда в 3 до 5 разклонения на каналите. При жените се наблюдават понякога 5 канала в един туберкул, но при мъжете най-често той е само един.

13

Туберкулите са формирани, за да придадат допълнителна чувствителност на ареолата, а малките жлези са предназначени да произвеждат мастен секрет, който способства за овлажняване на повърността на ареолата.Кожата на гърдата около ареолата е покрита с косми при мъжете, чиято функция е да предпазват от триене и излагане на висока температура. (3,7)

1.2.4. Жлезна тъканЖлезата е локализирана непосредствено зад зърното или мамилата. Тя варира в широка степен в своята величина, като при някои хора достига до голямо грахово зърно, а при други размерът ù може да бъде под 3 см. В своите изследвания върху пациенти, Cooper установил жлези с размер над 6 см, които дори преминавали границите на ареолата.Жлезната тъкан има твърда конситенция. Тя е закръглена в своята основа, където продължава във фиброзна и мастна тъкан и постепенно намалява към върха, завършвайки в мамилата или зърното. В своята обиколка тя се състои от 15-20 радиално разположени дяла (lobi glandulae mammae), из-олирани един от друг чрез стромата на жлезата, образувайки депресии (отклонения), които ù придават пъпешоподобна форма.Жлезата се състои от два компонента – първият съдържа много малки клетки, а вторият се съставлява от малки конични дуктуси, които се раз-цепват на многобройни разклонения в жлезата и терминират в прави дуктуси, които завършват в миниатюрни отвори на мамилата. Всеки дял има собствен млечен канал (ductus lactiferus), който се насочва към ма-милата. Непосредствено преди навлизането в последната, каналът обра-зува локално разширение, млечен синус (sinus lactiferus). Терминалната стеснена част на канала се разполага в самата мамила и се отваря в една млечна пора, самостоятелно или след сливането с друг канал. Едно от съществените различия в устройството на млечната жлеза при мъжа в сравнение с анатомията при жената е липсата на Куперови лигаменти при мъжа. (фиг. 1.4)

1.2.5.Кръвоснабдяване на гърдатаКръвоснабдяването на гърдата се извършва главно от rami perforantes на a. thoracica interna, а също така и от rami cutanei lateralis на aa. intercostales posteriores и от клонове на a. thoracica lateralis. Има и клончета на a. axillaris, които кръвоснабдяват жлезата или са важни за хирурга и трябва да бъдат споменати:

• а. thoracica suprema – непостоянна артерия, преминаваща от a. axillaris към гръдната стена над горната граница на m. pectoralis minor;

14

• ramus pectoralis на a. thoracoacromialis – преминава между двата пекторални мускула и кръвоснабдява m. pectoralis minor, като след преминаването си в m. pectoralis major достигат най-дълбоката част на млечната жлеза;

• а. thoracica lateralis – клон на a. axillaris най-често, но може да из-хожда и от a. thoracoacromialis или a. subscapularis и осъществява кръвоснабдяване на латералната част на млечната жлеза;

• а. subscapularis – клон на аксиларната артерия, който след преси-чането на m. subscapularis излиза в латералната част на гръдната стена като a. thoracodorsalis. Кръвоснабдява m. latissimus dorsi и m. serratus anterior. Не е значима за кръвоснабдяването на гърдата, но е важна за хирурга, тъй като е интимно свързана с централните и скапуларните лимфни възли, които подлежат на дисекция при рак на млечната жлеза.

Фиг. 1.4. Млечна жлеза инжектирана с препарати на Cooper (3)

15

Разклоненията на отделните артериални източници се свързват помежду си, чрез богата система от анастомози.Венозните съдове следват пътя на артериите. Важността на венозния от-ток се определя от факта, че ракът на млечната жлеза (РГМ) може да метастазира по венозен път. Повърхностните подкожни вени са разпо-ложени под повърхностния лист на fascia pectoralis superficialis и нямат съществена роля в метастазирането на злокачествените заболявания. (фиг. 1.5)Дълбоките вени на гърдата се разделят на три основни групи: клоновете на v. mammaria (thoracica) interna и v. axillaris водят към белодробната ка-пилярна мрежа и така правят възможно метастазиране към белите дро-бове. Важно практическо значение има и третият път - интеркосталните вени. Те имат комуникация с vv. vertebrales и накрая достигат до v. azygos, която се влива във v. cava superior. По този начин туморни емболи мо-

Фиг. 1.5. Артерии и вени на млечната жлеза (3)

16

гат да предизвикат белодробни метастази. Честотата на метастазиране на РГМ в прешлените, тазовите и черепните кости, без наличие на па-ренхимни белодробни метастази, показва важността на вертебралната венозна система в метастазирането на карцинома на гърдата. (1,3,7)

1.3. лимфна система на млечната жлеза Към настоящия етап се смята, че лимфа-дрениращият апарат в гърдата се състои от пре-лимфатични структури и лимфни съдове.

1.3.1. Прелимфатични структури на гърдатаПри гърдата, пре-лимфатиците са многобройни, обширно комуницира-щи структури, които според Asioli S и сътр [Asioli S и сътр., 2008] могат да се определят като лимфатичен лабиринт. По своята същност те са пространства, ограничени от позитивни за vimentin и CD34 фибробласти, [Barth PJ и сътр. , 2002] известни още като “отграничителни” фиброб-ласти [Casley-Smith JR, 1973]. Пре-лимфатиците при гърдата се откриват около жлезните канали и сред специализираната строма на терминал-ните дукто-лобуларни комплекси. Пре-лимфатичните канали напрактика са трудно откриваеми на рутинни хистологични срези, сред нормалния мамарен паренхим, защото са колабирали. При възпалителни реакции обаче, пре-лимфатиците могат да се дилатират и така са в състояние да покрият възникналите функционални нужди. [Badve S и Sloane JP, 1994]. Нещо повече, според Asioli S и сътр. пре-лимфатиците при гърдата имат отношение и към интрамамарното разпространение на малигнени про-цеси [Asioli S и сътр., 2008]. (1,7)

1.3.2. лимфатични съдове на гърдата. лимфен дренажЛимфните съдове на гърдата, по своята същност, представляват повърх-ностни (кожни) лимфни съдове, които са потънали в дълбочина при ем-брионалното формиране на гърдата [Anbazhagan R и сътр., 1998 ].

Лимфата от жлезата се събира в две сплетения:• повърхностно (субареоларно) - състоящо се от лимфната

мрежа на кожата около зърното, ареолата и периареоларната зона. Тези съдове дренират лимфата от обгръщата жлезата кожа.

• дълбоко - образувано от лимфни капиляри разположени около жлезните дялове и в междудяловата съединителна тъкан.

Интрамамарните лимфни възли са разположени най често на горния външен квадрант на гърдата. Честота им в различните проучвания ва-

17

рира от 0.7 до 48%. Тяхната роля за лимфния дренаж на гърдата е важна, но не е изяснено дали те представляват истински сентинелни възли, или лимфният дренаж за тях идва от ектопични, независими лимфни пътища.Тези лимфни възли се включват в разнообразни клинични състояния, в това число доброкачествени заболявания, туморни метастази, лимфом на гърдата и други. Тяхното значение по отношение на РГМ, не е напълно определено, но има данни, че те влошават прогнозата и могат да проме-нят терапевтичните решения.

Интрамамарните лимфни възли могат да бъдат открити мамографски, ехографски и с MRI. Stomper и кол. ги установяват в 5% от нормалните мамографии, като ограничени, хомогенни, овални или кръгли плътности, с размер под 1 см. Според Araujio и кол. интрамамарните лимфни възви непринадлежат към никоя от официалните лимфни дренажни зони на гърдата /аксила, парастернална верига, субключична група/. Според някои лимфосцин-тиграфски проучвания не е открит случай с негативен интрамамарен сентинелен възел и позитивен аксиларен такъв, което подкрепя хипоте-зата, че интрамамарните лимфни възли са истински сентинелни лимфни възли. Фактори, които корелират с наличие на метастази в интрамамар-ните лимфни възли са наличие на лимфно –съдова инвазия, аксиларни метастази, мултифокалност.

Класическата класификация на Rouviere включва няколко основни групи аксиларни лимфни възли, като в нея не е включена интерпекторалната група лимфни възли. Тук са включени всички възли участващи в дренажа на млечната жлеза (1):

1. Външни възли – те са разположени по латералния ръб на m. pectoralis major, по медиалната част на аксилата, следвайки хода на a. thoracica lateralis по гръдната стена от VI-то до II-ро ребро.

2. Скапуларни възли – плътно следват субскапуларните съдове и тех-ните торакодорзални клончета от началото на v. subscapularis до m. latissimus dorsi и латералната гръдна стена.

3. Централни възли – те са разположени в мастната тъкан в центъра на аксилата. Един или няколко от тях са разположени повърхност-но между кожата и аксиларната фацсия. Това са лимфните възли, които най-често се палпират при клиничното изследване на ак-силата и следователно определят ангажирането на аксиларните лимфни възли при клиничния преглед.

4. Интерпекторални възли (възли на Rotter) – малки лимфни съдо-ве локализирани между m. pectoralis major et minor. Те получават

18

лимфа от мускулите и млечната жлеза и я доставят до аксиларния лимфен плексус. Те са малки възли и обикновено са 1 до 4.

5. Възли на v. axillaris – лежат върху латералната част на вената по каудалната и вентралната ù повърхност. При карцином те са чес-то ангажирани. Ако не са фиксирани, могат да бъдат отделени en bloc, заедно с останалата тъкан.

6. Субклавикуларни възли – това е най-високо и медиално разпо-ложената група от аксиларни лимфни възли. Те са локализирани по вентралната и каудална повърхност на v. axillaris, от точката на вливане на v. thoracoacromialis до apex axillae – там, където v. axillaris се скрива от сухожилието на m. subclavius – това е най-ви-соката точка, до която хирургът може да достигне при аксиларна дисекция.

7. Парастернални лимфни възли – нормално имат съвсем малки раз-мери – 2-5 мм в диаметър. Разполагат се в мастно-съединителната тъкан върху fascia endothoracica в пространствата между ребре-ните хрущяли. Основните еферентни лимфни съдове от млечната жлеза към парастерналната лимфна верига изхождат от дълбоки-те медиални участъци на жлезата. Парастерналната лимфна ве-рига се дренира в големите вени вляво чрез ductus thoracicus, а вдясно чрез ductus lymphaticus dexter.

Дълбокото и повърхностното сплетение анастомозират помежду си, а лимфата от тях се оттича в три главни посоки:

• Основното лимфно направление е насочено латерално и нагоре и достига до аксиларните лимфни възли. Оттук се дренира около 60-75 % от лимфата на гърдата. Първа регионална бариера тук са nodi lymphatici paramammarii разположени по страничния ръб на гър-дата на нивото на латералния участък на големия гръден мускул. На това място най-често се намират от 1 до 3 лимфни възли (най-големият, от които е т. нар. възел на Sorgius), в който обикновено се откриват първите метастази при РГМ.

• Второто направление е насочено към подключичните и субпекто-рални лимфни възли като се състои от:

а\ интерпекторален път (на Grossman), който заобикаля m.pectoralis major, влива се във възлите на Rotter, откъдето се насочва към подключичната лимфна група. Понякога този път заобикаля и m.pectoralis minor и се оттича към лимфни възли, разположени под него.

б\ транспекторален път - минава през двата гръдни мускула с по-сока към субклавикуларните лимфни възли

19

• Tретото направление се насочва медиално и достига до парас-терналните лимфни възли, разположени по хода на vasa thoracica interna. Нормално то отвежда лимфата от медиалните квадранти, но при препятствие по хода на аксиларната магистрала към него може да се насочи лимфа от цялата млечна жлеза, предимно от дълбоките й части

• Като допълнителни направления на лимфния отток са описани: - субдиафрагмален път (на Gerota) - дрениращ лимфа предимно от долновътрешният квадрант в посока към субдиафрагмалните и черно-дробни лимфни възли - повърхностните лимфни сплетения в двете млечни жлези са свързани помежду си и затова лимфа от едната гърда може да се насочи към другата и оттам към срещуположните лимфни възли. (1,7)

Днес най-често се използва предложеното от J. Berg (1955) разпределе-ние на лимфни възли на три основни групи: (1)

I ниво (долно аксиларна; латерална група) - между m. latissimus dorsiи латералния ръб на m. pectoralis minor II ниво (средна аксиларна група) - под m.pectoralis minor. Към тази

група се отнасят и интерпекторалните лимфни възли на Rotter III ниво (горно аксиларна група) - медиално от вътрешния ръб на m.

pectoralis minor. Това ниво включва подключичните лимфни възли

Тази класификация се е наложила в клиничната практика защото обеди-нява редица други предлагани по-рано и спомага за лесно интраопера-тивно ориентиране в аксилата.

Може да се обобщи, че гърдата притежава сложна и обширно кому-ницираща лимфна система, която позволява лимфооток в повече от едно направление. Въпреки, че аксиларните лимфни възли са най-често лимфните възли дренирали карциномите на гърдата, следователно са и засегнати от лимфогенни метастази, статуса на последните не бива да се приема като абсолютен индикатор на лифогенно метастазиране.

Инервацията при мъжката гърда е разделена в три направления: акси-ларно, директно или задно и стернално, отнасящо се до предните нерви. Нервите произлизат от дорзалните нерни клончета, които както при же-ната се състоят от три части:

1) От задните клончета на тези, откоито произлиза гръбначния стълб, са наречени ганглионарни нерви.

2) Предни клонове, тъй като водят началото си от предната част на

20

гръбначния стълб.3) Двете клончета се обединяват и след това се свързват чрез жлез-

ния симпатиков нерв, който ги пресича срещуположно на главата на ребрата

Дорзалните нерви след това преминават към предните ъгли на ребрата в бразди, формирани за тях и интеркосталните артерии и вени; и напред към гръдната кост те се разделят на два клона, директен и рефлектиран клон.Директният клон пенетрира през интеркосталните мускули зад гърдите, и минава покрай долните ъгли на ребрата.Рефлектираният клон продължава над вътрешната страна на гръдния кош, във вдлъбнатините на ребрата, докато достигне гръдната кост, къ-дето навлиза през интеркосталните мускули и там той е обърнат назад, над предната част на гръдния кош, за да разпръсне своите клонове над кожата и мускулите на повърхността на гърдата.(3)

Инервацията на кожата на горната част на млечната жлеза се извършва от III и IV клонове на plexus cervicalis, докато тази на долната част - от интеркосталните нерви. При извършване на аксиларната дисекция, хирургът се среща с два ва-жни нерва:

- n. thoracodorsalis – в началото си лежи върху m. subscapularis, след което върви надолу в близост с торакодорзалните съдове, като накрая навлиза в m. latissimus dorsi, който инервира. Неговото за-пазване е желателно, особено в случаите, в които този мускул ще се използва за бъдеща реконструкция на млечната жлеза.

- n. thoracicus longus (нервът на Bell) излиза в аксилата под меди-алната трета на v. axillaris и се спуска по зъбците на m. serratus anterior, лежейки на гръдната стена. С оглед на функционалните резултати запазването на този нерв при аксиларната дисекция е абсолютно задължително. (1,3,7)

1.4. Етапи в развитието на мъжката гърдаВ своето развитие (мамогенеза) млечните жлези имат редица характерни особености, които ги отличават от останалите органи на човека. В тях на-стъпват динамични изменения през целия живот на човека, като първо се развиват, след това претърпяват повтарящи се циклични промени и накрая инволюират. Освен от възрастта, тези процеси зависят от редица хормони и растежни фактори. (2,4,5)

21

При новородените се наблюдава увеличаване на обема на гърдата и прояви на функционална активност в жлезистата тъкан под влияние на хормони, преминали от бременната в плода. В резултат на това след раж-дането може да има отделяне на оскъден секрет и гърдата да бъде леко увеличена. Това явление се причислява към адаптационните синдроми в периода на новороденото. (2)

Половото различие в развитието на млечната жлеза настъпва през пу-бертета. Нарастването на жлезата при момчетата е от 13 - 21-годишна възраст. Мамилите нарастват и формират много по-голям конус, жлезата се увеличава значително, космите и туберкулите се появяват над повърх-ността на ареолата, гласът става по-твърд, оформя се брадичка по лицето и външният вид изразява мъжество. В напреднала възраст мамилата е по-малка отколкото при възрастни, а понякога жлезата нараства и може да се опипа мастната тъкан в нея. (2,6)

Книгопис:1. Гончаров, А. Иванчева, Г. Байчев. Анатомия и физиология на млечната жлеза. В: Г.

Байчев, ред. Заболявания на млечната жлеза. I-во издание. Спектър София 20132. Chinyama CN. Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition, Chinyama CN

(editor). Springer, 20143. Cooper, A. Of the Mammary Gland in the Male. In: On the Anatomy of the Breast, Cooper

A. (Ed.). Longman, London 1840, 160-1934. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-2595. Kopans DB. The Male Breast. In: Breast Imaging, 3rd edition, Kopans DB (editor). Lippincott

Williams & Wilkins, 20076. Silverberg, S.G. and S. Masood. The breast. In: Surgical pathology and cytopathology, 3rd

ed., S.G. Silverberg (ed.), Churchill Livingstone, New York, Vol. 1, 1997, 575-6177. Skandalakis LJ., and Skandalakis JE. Breast. In: Surgical Anatomy and Technique, 4th

edition, Skandalakis LJ., and Skandalakis JE, (Eds.). Springer 20148. Stavros, T. Evaluation of the Male Breast. In: Breast Ultrasound, Stavros, T. (ed.). Lippincott

Williams & Wilkins, 20049. Vetto, JT. Breast Diseases in Males. In: Jatoi, I., and Kaufmann, M.,(Eds.). Management of

Breast Diseases. 1st edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 201010. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant

male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947

22

Генетика:рак на Гърдата при мъже

ГЕНЕтИКА:РАК НА ГЪРДАтА ПРИ мЪЖЕII

Карциномът на гърдата при мъже (РГМ) е рядко заболяване, което пред-ставлява по-малко от 1% от всички случаи на рак при мъжете по света. Заболяването се определя както от рискови фактори, така и от комбина-ция от множество гени, които водят до предразположение към разви-тието му. Понастоящем карциномът на гърдата не се смята за едно за-боляване, а по-скоро за сборно понятие включващо в себе си различни болестни единици. Молекулярно-биологичните изследвания за видове рак на гърдата и техните прекурсори са доказали, че различните болест-ни единици са вследствие на промени на молекулярно ниво, които пък от своя страна са резултат от сложни генетични и епигенетични промени, въздействащи върху функциите и контрола на единични гени и клетъчни процеси. Като цяло, генетичните промени при рака на млечната жлеза обуславят различна биологична характеристика, клинично поведение и отговор към терапията. (55, 56)

Mножество гени водят до предразположение към развитието на рак на гърдата при мъже. Въпреки доказаната генетична предиспозиция, при по-голяма част от случаите с РГМ липсва фамилна обремененост. Аналогич-но, не всички мъже с фамилна обремененост развиват това заболяване. Според честотата и вида, гените, които предразполагат към рак на гърда-та, се разделят на три класа:

• Високо-пенетрантни гени като BRCA1, BRCA2, PTEN. Срещат се в по-малко от 0,1 % от населението. (51)

• Умерено-пенетрантни редки гени като CHEK2, PALB2, CYP27 са ряд-ко срещани (1 % от населението). (4, 7, 43, 44, 47)

• Ниско-пенетрантни чести гени както включително и еднонуклеид-ни полиморфизми около гени като TOX, RAD51B и SULT1A1. Обоб-щено, те са често срещани в населението до 40 %. (37, 39)

Понастоящем BRCA1, BRCA2 и други високо-рискови предразполагащи гени обуславят приблизително 20 % от фамилния риск. Нови гени, с тен-денция към рак на гърдата, продължават да бъдат откривани. (44)Предразполагащите гени са само част от проблема, значими са и рис-ковите фактори, които водят до отключване на заболяването. Възможни рискови фактори са химични, физични и биологични въздействия. Ос-

23

новните рискови фактори водещи до рак на гръдната жлеза при мъже са открити при ретроспективни проучвания. Това говори за известна степен субективност и невъзможност да се контролира експозицията. Най-ве-роятно рисковите фактори са свързани с хормоналното равновесие, но механизмите все още остават да бъдат доказани и изяснени. Доказано е значението на напредването на възрастта, радиационното излагане, високите нива на естроген, етнос и раса, безплодието. Безспорно е не-обходимо е да се извършат повече научни проучвания в тази насока, за да бъдат доуточнени рисковите фактори за заболяването. (Виж глава 5)

2.1. Фамилна обремененостФамилната анамнеза за рак на млечната жлеза носи риск от 5% до 30%. Дали се касае непременно за заболял родител или сиблинг не е от зна-чение за риска, ако има други заболели в семейството. Приблизително на всеки 5 заболели от РГМ има поне 1 мъж с родственици, страдащи от заболяването. Ето защо фамилната анамнеза както и генетичните тестове са от значение. (11, 38, 12)За да може да бъде определена фамилната предразположеност, е не-обходимо да се събират данни за рак от всяка възможна анатомична локализация. Ключови могат да бъдат данни за вродени аномалии и до-брокачествени образувания. Редно е пациентът да бъде разпитван за рак както при роднини от първа степен (родители, деца, братя и сестри), така и от втора степен (баби и дядовци, лели, чичовци), както от страна на бащата, така и от страна на майката. Информацията от по-възрастни род-нини е по-значима, защото повечето злокачествени тумори започват в зряла възраст. Необходимо е да бъдат събирани данни за възрастта, през която е открит рака, главната локализация, хисто-морфологична диагно-за, както и появата на множество първични туморни огнища (включи-телно и билатералност при чифтните органи). Тази информация е важна не само за лечението на пациента, но и за семейството му. Необходимо е клиницистите да събират колкото се може по-детайлна информация, за да могат да бъдат диагностицирани наследствените синдроми. При снемането на фамилна анамнеза за рак е абсолютно необходимо да се опише всяка анатомична локализация, тъй като наследствените ра-кови синдроми могат да бъдат диагностицирани като се разпознае мо-делът на предаване на първичните ракови огнища в семейството. Това е очевидно при синдрома на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника. Други примери включват колоректалният карцином и карци-нома на ендометриума измежду други видове рак част от синдрома на Lynch. В синдрома на Li-Fraumeni се включват: саркоми, рак на гърдата,

24

мозъка, белия дроб, левкемия, лимфома и адренокортикален карцином. (25) (фиг. 2.1.)

Фигура 2.1.: Диаграма за изготвяне на родословно дърво. (25)

Видът на тумора е определящ за: скрининга, поведението, възрастта на проява (често по-рано в сравнение със спорадичните видове), патолого-анатомичните резултати, ускорена канцерогенеза (което определя чес-тотата на скрининга), билатералност при чифтни органи, (което може да доведе до профилактична мастектомия на контралатералната гърда при пациенти с BRCA1 и BRCA2 мутация). Локализацията на рака може да е важна в случай на колоректален карцином и проксималната му тенден-ция в синдрома на Lynch. Важно и необходимо е информация от такъв род да бъде както събирана, така и обяснявана на пациента. (5)

2.2. Спорадичен, фамилен и наследствен рак на млечната жлеза

- Спорадичен РмЖСпорадичният РГМ е рак на млечната жлеза без наличие на заболели през две поколения братя и сестри, деца, родители както и лели по май-чина и бащина линия.

- Наследствен РмЖНаследственият РМЖ се характеризира със значително по-ранна възраст на проява (средно на 45 г., но започва през първата половина на второ-

25

то десетилетие от живота с висок риск, който продължава през целия живот), по-често срещан билатерален рак на млечната жлеза, по-голя-ма честота на множествени първични огнища както при синдрома на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника. Унаследява се по ав-тозомно-доминантен модел. Наблюдението и стратегиите за поведение при пациенти с наследствен рак на гърдата трябва да са в хармония с клиничните прояви. Необходимо е да се обърне внимание и на близките. (29, 30)

- Фамилен РмЖФамилен РМЖ е рак на млечната жлеза с фамилна анамнеза за един или повече първа или втора степен роднини, които не отговарят на го-репосочената дефиниция за наследствен РМЖ. Важно е да се отбележи, че пациенти с първа степен роднини, заболели от рак на гърдата, имат по-висок доживотен риск за развитие на РМЖ в сравнение с пациенти от населението, които нямат заболели роднини от първа степен. Понастоя-щем, колаборативен метаанализ на данни от 52 епидемиологични про-учвания е основният източник на информация за оценка на риска при фамилния рак на млечната жлеза при жената. Анализът е установил, че рисковите съотношения за рак на гърдата се повишават с нарастването на заболелите роднини от първа степен (1.8, 2.93, и 3.9 съответно за един, двама и трима роднини от първа степен) в сравнение с жени, които ня-мат заболели роднини. Понастоящем факторите на околната среда и генетичните причини не са напълно известни. Ето защо генетичните тестове не са възможни при фамилен РМЖ. Все още по-голямата част от гените с умерена пенетрант-ност трябва да бъдат открити. Засега оценката на количествения риск остава в основата за взимането на решения за химиопревенция, наблю-дение с ядрено магнитен резонанс и профилактична мастектомия. (11)

2.3. Генетична предиспозиция към РмЖ

2.3.1. Наследствен рак на млечната жлеза (НРмЖ): За първи път през 1865 г. известният френски хирург Paul Broca описва родословието на жена си, която страда от НРМЖ. Родословието разкрива четири поколения на НРМЖ и случаи на гастроинтестинален рак. Това е и първият доклад за туморната хетерогенност на НРМЖ. (7) Отнема един век докато Lynch и сътрудници обърнат внимание на хе-терогенността на НРМЖ. Те описват 34 семейства с двама или повече

26

родственика от първа степен, страдащи от рак на млечната жлеза, при-дружаван от множество други неоплазми. Тяхно е и първото описание на добре познатия синдром на наследствения рак на млечната жлеза и яйчника (НРМЖЯ). До това време рискът от рак на гърдата е изчисляван главно по положението на пациента в родословното дърво, често кога-то е имало множество роднини от първа или втора степен, страдащи от РМЖ с или без рак на яйчника (РЯ). Тези проучвания са важни, защото доказват високата хетерогенност на РМЖ. (11, 27)Силен тласък на генетичната етиология на РМЖ е даден от Hall и съ-трудници през 1990 година. Те откриват връзка между 17q хромозома и ранно настъпващ специфично локализиран РМЖ. По-късно Narod и съ-трудници показват връзка със същия локус заедно с карцином на яйчни-ка като част от синдрома на НРМЖЯ. Така се установява и клонира генът BRCA1. Впоследствие се клонира и BRCA2, който е локализиран в дългото рамо на 13-та хромозома. (34)

Фигура 2.2. Родословно дърво на едно от семействата, което е било проучено при анализа за свързаност, доказващ че BRCA-1 (17q21) и ERBB2(HER 2) (17q12) е локусът за рак на гърдата с ранна проява, кой-то също е свързан с наследствения рак на яйчника. (34)

Възможността за клонирането на BRCA1 и BRCA2 бележи началото на нова ера в генетичното консултиране. Двата гена могат да бъдат използ-

27

вани за генетични тестове. Така пациентите могат да преценят по-добре дали да прибегнат до профилактична хирургия или химиопревенция, на-пример с тамоксифен.

2.3.2. Oтношение на BRCA1 и BRCA2 към РГмТai и съдружници отбелязват, че мъже, които носят мутации в гена BRCA2 са с повишен риск от рак на гърдата в сравнение с мъже от население-то като цяло. Те са открили, че мъжете с BRCA1 мутация могат да имат по-висок риск от развитие на рак на гърдата. Въпреки това, този риск е по-нисък от този за мъжете носители на BRCA2 мутация. Те потвърж-дават данните за 1939 семейства, в които 97 мъже с рак на гърдата са били оценени. Като се имат предвид всички възрасти, общия риск от рак на гърдата се увеличава както при BRCA1, так и при BRCA2 носители в сравнение с тези, които не носят мутациите. По-конкретно, относителния риск от развитие на рак на гърдата при мъже е най-висок между 30 и 50 годишна възраст години и намалява с увеличаване на възрастта. Относи-телният и общия риск са по-висок, и при мъже с BRCA2 мутации, в срав-нение с носители на BRCA1 мутации. Различни проучвания констатират, че около 4-16% от всички мъже с рак на гърдата са носители на BRCA2 мутация. Приблизителният кумулативен риск от развитие на рак на гър-дата при мъже носители на BRCA1 мутация на 70 годишна възраст е 1,2% (95% Доверителен Интервал [ДИ] = 0,22 до 2,8% и за BRCA2 носители на мутация 6,8% (95% ДИ = 3,2% до 12%). (51)

2.3.3. BRCA1: aвтозомно доминантно унаследяванеEaston и колеги изчисляват релативните рискове (РР) за РМЖ и РЯ при жени BRCA1 носители и ги сравняват с рисковете на цялото население за Англия и Уелс от 1978 г. до 1982 г. Релативният риск за РМЖ, базиран на информация от контралатерален РМЖ, намалява значително с възрастта от над 200 пъти преди 40 годишна възраст до 15 пъти във възрастовата група от 60-69 години (P<0.0001). Релативният риск за РЯ, базиран на ин-формация от секундарен рак, също намалява значително (P<0.0001), но не толкова изявено както РМЖ. (13)Ford и сътрудници проучват рак от други анатомични локализации при болни от РМЖ или от РЯ и техните родственици от първа степен от се-мейства, свързани с BRCA1. Освен РМЖ и РЯ, те наблюдават 87 други вида рак при пациенти с РМЖ или РЯ. За сравнение разпространението в населението е 69.3 други видове рак. Повишената честота е наблюдава-на за рак на колона (относителен риск за генни носители, 4.11 [95 % До-верителен Интервал = 2,36-7,15], и рак на простата ([95 % Доверителен Интервал = 1,78-6,20]). (13, 16, 17)

28

2.3.4. BRCA1: ген и мутацииBRCA1 е голям ген, който съдържа 22 кодиращи екзона за протеин от 1863 амино- киселини. BRCA2 има 26 кодиращи екзона за протеин с 3418 аминокиселини. Съществуват 1643 различни мутации, полиморфизми и варианти за BRCA1, от които 890 са били докладвани само един път. От-носно BRCA2 са докладвани 1856 различни мутации, полиморфизми и варианти и около 975 са все още уникални за едно семейство. Случаи-те на многобройни уникални мутации имат клинично значение: когато генетичното тестване се изпълнява за дадено семейство, пълният ана-лиз на двата гена е необходим (освен ако родословието на пациента не докаже първоначални мутации на основателя). Повечето от разкритите BRCA1 мутации са от типовете: промяна на рамката на четене, нонсенс и снаждане. Тези мутации водят до преждевременно отрязване на BRCA1 протеина. Общият метод за търсене на мутации, включително и ДНК секвенирането, не могат да идентифицират големи дупликации, делеции и пренареждания, които могат да съставляват 10% от мутациите. Подо-брено тестване за установяване на тези мутации е възможно чрез MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification). Този метод подобрява чувствителността с няколко процента и е изключително важен при се-мейства с висок риск. (21, 48)

2.3.5. BRCA2: ген, мутации и унаследяванеПрез 1994 г. втори чувствителен ген: breast cancer 2, early onset (BRCA2) е идентифициран на 13q хромозома на 12.3 позиция. Повечето от BRCA-асо-циираните случаи на мъже, страдащи от рак на гърдата, са свързани със случаи на BRCA2. BRCA2 води до голям риск за РМЖ и по-нисък риск за РЯ. Рак на панкреаса, простатата и злокачественият меланом също са описа-ни като основни видове рак при BRCA. (18), (60), (61)Фигура 2.3.6 показва BRCA2 семейство с трима мъже, болни от РГМ. Два-ма от тях също развиват рак на простатата. Обърнете внимание, че ба-щата на пробанда (III-1), дядото по бащина линия (II-2) както и чичото по бащина линия (II-3) развиват РМЖ съответно на 53, 57 и 60 годишна възраст и рак на простатата на 64 и 79 годишна възраст. В това семейство е открита мутация на BRCA2. Wooster и колеги докладват идентифика-цията на BRCA2 мутация в пет различни семейства с РМЖ. Установено е, че всяка от тези мутации разрушава отворената рамка за четене на транскрипционната единица. Това води до делеция на няколко базови двойки и трункация на тумор-супресорния ген BRCA2.

29

Фиг. 2.3.6. Фамилно дърво на мъже, страдащи от РГМ

2.4. Рак на гърдата при мъже и рак на простатаRosen и сътрудници описват възможна етиологичен връзката между BRCA1 и рак на простатата. Те констатират, че фамилната анамнеза за рак на простатата повишава от два до три пъти риска от рак на простатата за роднини от първа степен на заболели мъже за разлика от мъжете, без фамилна анамнеза. Rosen и сътрудници предполагат, че само една малка част (<10%) от пациентите с фамилен рак на простатата са го развили вследствие на фамилна обремененост. Някои епидемиологични проуч-вания доказват статистически значима връзка между рака на простатата и други туморни видове като между тях са: рак на гърдата, яйчника и матката. В едно такова проучване обхващащо 143 семейства с три или повече случая на рак на яйчника, мъжете показват 4,5 пъти повишаване на относителния риск за рак на простатата, докато жените имат 2,5 пъти повишен риск за развитие на рак на гърдата и 5 пъти повишен риск за карцином на матката. (1, 9, 20, 42, 51, 52, 58)В случай на BRCA1 и BRCA2 мутации, изследователи са показали асоциа-ция на мутации между тези мутации и рак на простатата при мъже про-банди, като при тези обстоятелства рак на простатата настъпва в по-мла-да възраст, отколкото в случаите на спорадичен рак. Проучване, базирано на популация евреи ашкенази, включващо две мутации на основателя (185delAG и 5382insC), доказва повишен доживотен риск от рак на прос-татата. Носителите на тези мутации имат приблизителен риск от 20% за рак на простатата до 70-годишна възраст и 35% до 80 годишна възраст, в сравнение съответно с 5% и 10% при пациенти, които не са носители. Повишената пропорция на носители на BRCA1 и BRCA2 мутации са има-ли фамилна анамнеза за рак на простатата при роднини от първа степен

30

(14%) в сравнение с тези, които не са носители (8%, р <0.01). (50,53)Rosen и сътрудници предполагат, че съществува генетична връзка, и про-учвания за свързаност са доказали съществуването на тумор-супресорен ген на простатата, разположен на хромозома 17q при или близо до ло-куса на BRCA1 (D17S855-D17S856). Други изследвания също подкрепят тази теза. Тези проучвания констатират загуба на алел на това място при около 25% до 50% от случаите на рак на простатата. Нещо повече, фраг-менти от нормалната хромозомна област 17q включваща BRCA1 генна инхибира туморогенност на човешка простатна ракова клетъчна линия. Друг анализ на спорадично локализиран рак на простатата, предполага за съществуването на втори тумор-супресорен ген намиращ се на хро-мозома 17q дистално от BRCA1. (42) Ракът на простатата е най-често срещаният вид рак след карцинома на гърдата при седем исландски семейства, които страдат от наследствен рак на гърдата и яйчника. При изследване за свързаност, две от тези семейства показват връзка с BRCA1, като 44% от мъжете носещи предполагаеми гени за рак на гърдата имат фамилна анамнеза за рак на простатата. (46, 49)

2.5. Отношение на епигенетиката и микроРНК към РГм

В две проучвания за микроРНК, проби от рак на гръдата при мъже са сравнени с гинекомастия; Fassan и сътрудници откриват 43 вида мик-роРНК, а Lehman и сътрудници също установяват 54 вида микроРНК, които са диференциално експресирани. Освен това при сравнение на рак на гърдата при мъже и жени, са идентифицирани микроРНК експре-сирани различно между половете. (15, 24)В друго проучване, анализиращо метилирането на промотери за гените RASSF1A и RARβ и експресията на микроРНК: miR17, miR21, miR124, и let-7а при фамилен рак на гърдата от 27 мъже и 29 жени, експресира-нето на miR17 и let-7 е по-ниско при мъже отколкото при жени, докато RASSF1A е по-често метилиран при мъже (Pinto et Ал., 2013). Доказано е, че хиперметилиране на тумор-супресори гени съставлява ключова роля в развитието на тумора при рак на гърдата. (22)ДНК метилирането все още не е проучено на глобално ниво за РГМ. Kornegoor et сътрудници са проучили метилирането на 25 тумор-суп-ресорни гени при 108 тумора от РГМ. Сравнили са ги с 33 тумора от жени РМЖ. Констатирали са, че някои хиперметилирани гени съответ-стват между половете, въпреки че много от проучените гени са по-рядко метилирани при тумори от РГМ, особено ESR1, BRCA1 и BRCA2. (23)

31

2.6. Предразполагащи мутации към РмЖ с умерена и ниска пенетрантност

2.6.1. Предразполагащи мутации към РмЖ с умерена пе-нетрантност

CHEK2Meijers-Heijboer и сътрудници наскоро описаха нископенетриращ локус, предразполагащ към РМЖ. Това е CHEK2, който кодира контролнопро-пусквателна киназа на клетъчния цикъл. Тази киназа е свързана с про-цеса на ДНК поправка, в който участват BRCA1 и p53. CHEK2*1100delC е трункиран вариант, който анулира дейността на киназата. Тази мутация се среща в 1,1 % от здравото население и в 5,1 % от хора, страдащи от карци-ном на гърдата. Това откритие е базирано на проучване на 718 семейства, които не са носители на мутации в BRCA1 или BRACA2 (P=0.00000003). Важно е, че 15,5 % от лицата с РМЖ от семейства с РМЖ при мъже и без мутации в BRCA1 или BRCA2 носят CHEK2 (P=0.00015). (32)Смята се, че CHEK2*1100delC участва приблизително два пъти по-голям риск при жени и приблизително десет пъти по-голям риск при мъже. Този вариант не повишава риска от карцином на гърдата при BRCA1 и BRCA2 мутации. Интересното е, че 15,5% от лицата с рак на гърдата про-изхождащи от семейства с рак на гърдата при мъже и без мутации в BRCA1 или BRCA2 са носители на CHEK2.Посредством метаанализ на 26 000 случая и 26 000 контроли Weischer и колеги проучиха хетерозиготността на CHEK2*1100delC по отношение на рак на гърдата. Тяхното проучване откри обобщено съотношение на шансовете 2,7 (95 % ДИ 2.1 до 3.4) за неподбран РМЖ, 2,6 (95 % ДИ 1.3 до 5.5) за раннонастъпващ РМЖ, и 4,8 (95 % ДИ, 3.3 до 7.2) за фамилен РМЖ. За фамилния РМЖ това отговаря на общ риск до 70 годишна възраст при CHEK2*1100delC хетерозиготи на 37 % (95 % ДИ 25 % и 56 %). (57)CHEK2 свързани рискове за РМЖ са сравнени с рисковете, изведени от метаанализа на Chen и колеги, който дава 57 % за носители на BRCA1 му-тация и 49 % за носители на BRCA2 мутация. Тези автори стигат до извода, че CHEK2*1100delC е важен ген, предразполагащ към рак на гърдата. Те отбелязват, че при носителство рискът за развитие на злокачествено забо-ляване е увеличен 3 до 5 пъти, което е почти толкова високо, колкото ри-ска за BRCA1 и BRCA2 хетерозиготи. Тези автори смятат, че определянето на генотипа за CHEK2*1100delC и за CHEK2 трябва да бъде съвместно със скрининга за BRCA1 и BRCA2 при жени с фамилна обремененост за РМЖ.

32

Offit и Garber поддържат обратната теза. Имайки предвид наличните дан-ни, те смятат, че няма достатъчно доказателства за рутинното клинично тестване на CHEK2*1100delC, което да напътства подхода при семейства, предразположени към рак на гърдата. Според тях, въпреки че Weischer и колеги са се старали да направят извод за цялото население, тяхното предположение за горната стойност на риска е изведено от проучвания на семейства. Метаанализът на Chen и колеги включва няколко проуч-вания на населението, така че директно сравнение на приблизителната пенетрантност не може да бъде обосновано. Още повече проблемите с фенотипните копия или лица в дадено семейство, които изглеждат все едно страдат от наследствен рак, но всъщност не са носители на фамилна мутация, вариабилна пенетрантност и множество предразполагащи гени могат да направят значението на истински позитивните и истински нега-тивните тестове неясно. Аналогично все още не е ясно дали лицата, кои-то са с отрицателни тестове за фамилна CHEK2 мутация имат среден риск за развитие на рак и трябва да следват рутинните насоки за поведение. Допълнителен клас от често срещани нископенетрантни предразполага-щи алели започва да става известен на базата на проучвания, осъществя-ващи връзка в голям мащаб на кандидат гени, и проучвания за точкови мутации за целия геном. До момента само 7 предразполагащи локуса са били докладвани и убедително потвърдени. Съобщените еднонукле-идни полиморфизми могат да бъдат причинители, но могат и да бъдат във връзково неравновесие с причиняващия вариант. Не всички локуси принадлежат към региони, за които знаем какви протеини кодират съот-ветните гени. Това означава, че е възможно да съществуват неразгадани генни елементи. Увеличената стойност на относителния риск, вследствие на тези предразполагащи алели, е много ниска в сравнение с гените от висок и умерен риск. Тази стойност е между 1,07 и 1,26. Все пак в населе-нието се наблюдава широко разпространение, което е между 28 % и 87 %. Само около 4 % от фамилния риск се отдава на известни предразпо-лагащи алели от този вид. Изясняването на гените, които предразполагат към РМЖ, има потенциала да подобри настоящите методи за предсказване на риска както за отдел-ни пациенти, така и за цялото население. В момента познатите рискови фактори могат да разделят само 62 % от лицата в нискорискови и висо-корискови половини от населението. За сравнение проучване, базирано на цялото население за РМЖ, е открило, че ако всички предразполагащи гени можеха да бъдат идентифицирани, тогава ние ще можем ефикасно да правим разлика между групи с висок и нисък риск. Половината от населението, изложено на висок риск, ще съставлява 88 % от всички за-сегнати лица. (36, 57)

33

PALB2Доказано е, че моноалелни PALB2 (Partner and Localizer на BRCA2) генни мутации предразполагат към фамилния рак на гърдата. Някои семей-ствата с герминативни мутации в PALB2 представят характерна клинична картина на РГМ. Изследване на Blanco и колеги проучва приноса на гер-минативни PALB2 мутации при 131 испански BRCA1/BRCA2-негативни за гърдата и яйчника семейства с най-малко един случай на рак на гърдата при мъже. Анализът включва директно секвениране на всички кодира-щи екзони и интрон/екзонни граници както и MLPA анализ на геномни преструктурирания. За първи път изследователите идентифицират ге-номно пренареждане на PALB2 ген, включващо делеция на 7 до 11 екзон в семейството с рак на гърдата. Също така отркиват и няколко варианта на PALB2, но друга очевидна делеция в PALB2 не е била открита. Проуч-ването открива, че трункациите са в основата на патогенезата на РГМ и заключава, че трябва да се направи допълнителна оценка на интрон-ните и екзонните варианти на PALB2. По този начин, нашето изследване не поддържа обогатяване на PALB2 герминативни мутации в подгрупата на рак на гърдата както и семейства със случаи на рак на гърдата при мъжа. Идентифицирането на интронните и екзонни варианти показва необходимостта от оценка на въздействието на варианти, които не водят до PALB2 отрязване в патогенността на ген PALB2. (4, 44)CYP17На 10 хромозома (10q24.3) се намира CYP17 - ген контролиращ цитохром P450c17α , който е ензим участващ в синтеза на естрогени. P450c17α ка-тализира действието на стероидните 17 α-хидроксилаза и 17,20-лиаза. По този начин, CYP17, се явява ключов регулатор в синтеза на андрогени и естрогени от техните стероидни прекурсори. Описана е полиморфна субституция на Т към С, която създава CCACC промоторен участък, на-миращ се 34bp над мястото за траскрипционна инициация. Счита се, че така получилия се допълнителен промоторен участък може да повиши транскрипцията на гена и по този начин да увеличи действието на ен-зима. През 1999, Young и сътрудници провеждат проучване тип случай-контрола за югоизточна Шотландия. Изследователите констатират, че полиморфизъм в С алела се среща по-често при мъже с рак на гърдата. Открити са и други аналогични полиморфизми в CYP17, които водят до повишен риск от рак на гърдата. (47, 62)

2.6.2. Предразполагащи мутации към РмЖ с ниска пенет-рантност

Оrr и сътрудници извършват проучване за свързаност на целия геном за асоциация на мъжкия рак на гърдата, включващ 823 случая и 2795

34

контроли с европейски произход, с проверена независима извадка на обща стойност 438 случая и 474 контроли. Открито е, че еднонуклеоиден полиморфизм в RAD51B на локус 14q24.1, е бил значително свързан с повишен риск от РГМ (P = 3.02 × 10-13; съотношение на шансовете (OR) = 1.57). Също се констатира асоциация на 16q12.1 с еднонуклеоиден по-лиморфизм в рамките на TOX3 (P = 3.87 × 10-15; OR = 1.50). Откритите еднонуклеоиден полиморфизм водят до повишен риск от РГМ. (6)Сулфотрансферазата SULT1A1 е ензим, който метаболизира лекарства и хормони, и участва в метаболизма на различни потенциални канце-рогени от ендогенен и екзогенен произход, засягащи млечната жлеза. Интересното е, че метаболитната активност на SULT1A1 може да бъде повлияна от промените в броя на генните копия. Чрез количествен PCR в реално време с TaqMan сонди, проучване е изследвало присъствието на SULT1A1 брой генни копия и вариации в поредица от 72 случая с РГМ. Делеция на SULT1A1 ген се наблюдава в 10 от 72 случая на РГМ (13.9%). При мултивариантен анализ за свързване между BRCA2 мутации и де-леция на SULT1A1 ген се доказва. Въз основа на данните, че нивото на SULT1A1 ензимна активност е свързанo с намаление на генните копия, данни показват, че при тумори от мъже активността на SULT1A1 може да бъде намалена. По този начин, е предположено, че в част от РГМ, особе-но при BRCA2 свързани видовете РГМ, нивото на естрогените и въздейст-вието на канцерогени от околната среда може да се окаже значимо за патогенезата на РГМ. (39)

2.7. Специфични синдроми: Описаните синдроми са важни и полезни при достигане до диагноза. Все пак е необходимо да се помни, че РМЖ е хетерогенно заболяване, като приблизително от 70 % до 80 % от случаите се дължат на спорадични мутации, 15-20% могат да бъдат фамилно групирани и приблизително от 5 до 10 % от случаите на РМЖ се дължат на наследствените форми на BRCA мутации.

2.7.1. Синдром на Klinefelter (47 XXY)През 1942 г. Harry F. Klinefelter описва синдром, характеризиращ се с ги-некомастия, малки тестиси, пълна недостатъчност на сперматогенезата и лайдиговите клетки и повишено отделяне на фоликулостимулиращия хормон (FSH). Впоследствие, се установява, че заболелите пациенти са с генотип 47, XXY, и състоянието става известно като синдром на Klinefelter. В допълнение към хипогонадизма е установено, че синдрома се харак-теризира с различни промени, свързани с физическото състояние, раз-

35

витието и хормоналното равновесие. Андрогенните нива намаляват за сметка на естрогените, които се увеличават. Именно липсата на хормо-нално равновесие води до РГМ. Налице са редица доклади за РГМ и сис-темен лупус при синдрома на Klinefelter. (54)Пациенти със синдрома на Klinefelter могат да имат крипторхизъм, хи-поспадия, микропенис. Засегнатите деца и възрастни са с по-висок ръст в сравнение с връстниците им. Децата често имат когнитивни уврежда-ния, забавена реч и езиково развитие. Децата обикновено са тихи, чувст-вителни и неуверени, но личностите характеристики са вариабилни. (43)Най-често, синдромът на Klinefelter е следствие на присъствието на едно допълнително копие на X хромозомаta във всяка клетка (47, XXY). Допъл-нителни копия на гени на X хромозомата възпрепятстват мъжкото сексу-ално развитие, като често тестисите не могат да функционира нормално и нивата на тестостерон намаляват. Някои хора с признаци на синдром на Klinefelter имат повече от една допълнителна хромозома във всяка клетка (например, 48, XXXY или 49, XXXXY). Такива варианти причиняват по-тежки симптоми от класическия синдром на Klinefelter. Засегнатите с допълнителни хромозоми изпитват интелектуални затруднения, имат отличителни черти на лицето, скелетни аномалии, лоша координация и тежки проблеми с говора. С увеличаване броя на допълнителни хромо-

Фиг. 2.7.1. Синдром на Klinefelter: Кариотип 47, XXY

36

зоми се увеличава и опасността от тези здравни проблеми. (37)Някои хора с признаци на синдром на Klinefelter имат допълнителна X хромозома само в някои от клетките си. Състоянието се описва като мо-зайка Klinefelter (46, XY/47, XXY). Индивидите с мозайъчен синдром на Klinefelter, могат да имат по-леки признаци и симптоми, в зависимост от това колко клетки имат допълнителна X хромозома.Засегнатите от синдрома са 1 на 500 до 1000 момчета. Различните вари-анти на синдрома са още по-редки 1 на 50000. Изследователите смятат, че синдрома не е достатъчно проучен, защото състоянието е трудно раз-познаваемо при хора с умерена симптоматика. Също така симптома се припокрива и с други състояния. (33)Важно е да се знае, че синдрома на Klinefelter не се унаследява. Касае се за неразделяне на хромозомите при клетъчното делене.

2.7.2 Синдром на CowdenBrownstein и сътрудници описват раковоасоциирана генодерматоза, която е известна като Синдром на Cowden или множествен хамартомен синдром. Заболяването се характеризира с автозомно доминантно унас-ледяване, лезии на n. musculocutaneus, рак на гърдата, на щитовидната жлеза и на женската пикочно-полова система. (8)Синдромът е свързан с мутации в PTEN гена както и със Синдрома на Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Поради злокачественото заболяване на гър-дата и на щитовидната жлеза е важно синдромът да бъде разпознат в начална фаза посредством наблюдение. Патогномонично синдромът включва в себе си трихилемома. Тези множествени кожни лезии често са локализирани на лицето и на дорзалната и вентралната повърхност на ръцете, краката и предмишниците. Лезиите са хиперкератозни, леко кафеникави, но хистологично изглеждат доброкачествени. Допълни-телните характеристики на кожата включват множество лицеви папули, акрални и палмоплантарни кератози, множество кожни фиброепителни полипи и субкутанни липоми. Също така се наблюдават калдаръмени венци, папули по букална лигавица и папиломатозен език. Карциномът на Merkel или първичният невроендокринен карцином на кожата също е отличителна характеристика. (26, 31)Williard и сътрудници отбелязват, че 30 % от жените със Синдрома на Cowden развиват инвазивен дуктален карцином на гърдата и една трета от тях имат билатерален първичен РМЖ. Средната възраст за първично раз-витие на РМЖ е била 41-годишна възраст с диапазон от 20 до 62 годишна възраст. Ето защо някои автори препоръчват профилактична едностранна и/или двустранна мастектомия до третото десетилетие от живота. Ако па-

37

циент се откаже от хирургична профилактика, се препоръчва месечно са-моизследване на гърдите, физикален преглед на всеки три до шест месеца, двустранни мамографии на всеки шест до дванадесет месеца, които могат да бъдат редувани с ЯМР, както и биопсия на суспектни лезии. (59)В допълнение към повишения риск за развитие на РМЖ, жените могат да презентират с девическа хипертрофия на гърдите. Хамартоми на гърдите както и широк спектър от доброкачествени находки могат да бъдат от-крити като: дуктална хиперплазия, интрадуктална папиломатоза, аденоза, лобуларна хипертрофия, фиброаденоми, фиброкистични промени, плът-ни фиброкистични хиелинизирани нодули и малформации на зърното и ареолата. Рискът за фиброкистична болест достига до 67 %. (За сравне-ние със средната популация, която е 50 %). Мъжете и жените, които имат кожни лезии, могат също да имат струма, тироиден аденом и хипер- или хипотироидизъм, както и карцином на щитовидната жлеза главно от фо-

Фигура 2.7.2 Родословие със синдрома на Cowden (19)

38

ликуларен тип. Заболяванията на щитовидната жлеза се наблюдават при 5 % до 75 % от заболелите. Съществуват от 3 % до 10 % шанс за рак на щитовидната жлеза. Множество лейомиоми с ранно начало, мозъчни тумори (менингиома, глиобластома мултиформе), могат също да бъдат срещнати. Хамартомните полипи са относително чести и са наблюда-вани в целия гастроинтестинален тракт включително и в хранопровода. Аденокарциномът на дебелото черво е наблюдаван при пациенти със Синдрома на Cowden, но рискът не е изяснен. Дисморфичните черти са част от фенотипа на Cowden и са изключително полезни за диагнозата. Плейоморфичните ефекти на PTEN гена по време на развитието се отли-чават по многобройно засегнатите органни системи: неврологични (за-боляването на Lhermitte-Duclos - леко до умерено умствено изоставане в 12 %, церебеларна ганглиоцитома, характеризираща се с пристъпи и тремор); глава и шия (прогресивна макроцефалия, птичевиден фациес, високо небце, език с фисури); скелетни (pectus excavatum, сколиоза, киф-оза); пикочо-полови (хидроцеле, вариоцеле, кисти на вулвата, вагината и яйчниците и лейомиома); както и гореспоменатите ендокринни, гастро-интестинални, онкологични и дерматологични характеристики. (14), (35)Въпреки че Синдромът на Cowden се смята за рядък, ниската степен на диагностициране най-вероятно се дължи на липсата на осведоменост относно синдрома, както и на променливата експресивност и понякога на неуловими прояви. В допълнение може да липсва фамилна анамнеза. Възможно е да настъпят de novo мутации. Независимо от това дали има фамилна анамнеза, рискът на предаване от заболели лица е 50 %. Ето защо роднините на болните трябва да бъдат щателно наблюдавани. (35)На фигура 2.7.2 е показано родословие на семейство със синдром на Cowden и РГМ. Засегнати членове на семейството са представени от плътни кръгчета (жени) или квадрати (мъже). Диамантите означават не-известен пол. Защрихованите кръгове показват възможни фенокопия. Половин кръговете представляват непотвърден рак. Числата обознача-ват братята и сестрите. + / - показва, че лицето е носител на зародишна линия PTEN мутация. - / - показва, че лицето е див тип. Пробанди със синдром на Cowden, са идентифицирани с една стрелка. (A) Пробанд, III.19, е бил диагностициран със синдром на Cowden към 31 години и рак на гърдата на 41 години. Той носи зародишна линия PTEN c.802delG мутация. (B). Пробанда, II.5, е бил диагностициран с рак на гърдата на 43 години и със синдром на Cowden на 47. II.5 и II.4, са показали, че са носи-тели на PTEN зародишна линия мутация c.347-351delACAAT. (19)

39

2.8. Генетична консултация и скринингПри РМЖ за стандартни методи на скринингово изследване се приемат самоизследването, клиничният преглед и мамографията. Високориско-ви пациенти са пациентите, които са носители на герминативноклетъчна мутация или роднини от първа степен на жени, които страдат от РМЖ и/или РЯ. Тези пациенти трябва да получат специално внимание що се от-нася до скрининга и подхода за лечение. Лекарите не трябва да забравят, че тези високорискови мъже са често без изострено чувство за страх от развитие на РМЖ и поради своя пол често пренебрегват вероятността за развитие на рак на гърдата. За разлика от въведените от десетиле-тия скринингови програми за рака на гърдата при жени, до настоящия момент, поради рядкостта на заболяването няма създадена и въведена скринингова програма за мъже.Генетичната консултация е задължителна, особено когато се тестват за-родишни мутации. Такива консултации трябва да започнат преди взе-мането на ДНК проба и да бъдат предоставени отново лично, когато се съобщават резултатите. Всички проблеми, които могат да притесняват пациента, трябва да бъдат обсъдени с него.

2.9. Генетични тестове. Видове модели за генетична предразположеност: клинични изводи

Генетичните тестове за BRCA1 и BRCA2 могат да помогнат при клинич-ното поведение към пациенти с фамилна обремененост, тъй като иден-тифицират лицата с висок риск. Те могат да бъдат подложени на пре-вантивни стратегии. Въпреки това генетичните тестове са скъпи и могат да доведат до нежелани психологични ефекти. Поради тези причини е желателно генетичната консултация да бъде насочена към лицата, които най-вероятно ще са с положителни резултати.Съществуват два основни вида генетични тестове. Първият се базира на математически модел, който предсказва вероятността за носителство и съответния риск за рак. Известен брой модели се опитват да предскажат рискът за носителство на BRCA1 и BRCA2. Примерни тестове са тези на Gail et. al 1989 г., Claus et al, 1991 г., Parmigiani et al 1998 г., Apicella et al 2003 г.) Основно методите се базират на логистични регресионни модели, лес-ни са за използване и имат преимуществото да могат да включват други негенетични рискови фактори. Недостатъкът на този подход е, че не може адекватно да вземе предвид сложната фамилна анамнеза на пациентите. Вторият алтернативен подход, се базира на генетичното унаследяване на заболяването. Това успяват да направят първи Claus et al, 1994 г. за един

40

високо пенетрантен ген. По-скорошен модел е този на Parmagiani et al 1998 г., който е въведен в компютърния софтуер BRCAPRO (Berry et al, 2002 г.) и позволява да се тества едновременно възможността за носи-телство на мутации в BRCA1 и/или BRCA2 в зависимост от фамилната анамнеза на пациента за роднини от първа и втора степен. Известно вре-ме последният метод беше смятан за най-точен, но проучване от 2008 г. на Antoniou и колеги демонстрира, че методът на BRCAPRO преувелича-ва риска за носителство на мутирал ген. Интересно е да се отбележи, че през 2002 г. Berry и колеги твърдят, че BRCAPRO e високочувствителен, но пропуска приблизително 15 % от мутациите. Авторите също смятат, че в населението, което са изучавали, гените, предразполагащи към РМЖ освен BRCA1 и BRCA2, не съществуват, са редки, или са свързани с ниска пенетрантност. (40, 41)Освен BRCAPRO други методи за генетично тестване за предсказване на носителство са: BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, the Manchester scoring system и таблиците на Myriad. Antoniou и сътрудници проучват 1934 семейства от генетични клиники в Обединеното Кралство, в които първият иден-тифициран пациент преминава през скрининг за BRCA1 и/или BRCA2 мутации. Моделите са били оценени за калибриране, разграничаване и точност на прогнозите. Резултатите показват, че от петте алгоритъма BOADICEA предсказва цялостния наблюдаван брой мутации най-точно. Важно е да се подхожда с предпазливост, когато се доверяваме на такава информация. (2)

В заключение, данните свързани с РГМ са оскъдни и главно от единични научно изследователски центрове, което прави откриването и въвежда-нето на оптимална терапия трудно постижима цел. Липсват достатъчно изледвания върху транскрипционните профили и геномните аберации. Ето защо понастоящем поведението при рак на гърдата се базира основ-но на проучвания при жени. Мъжете имат по-късна възраст на проява и по-ниска преживяемост. При тях фамилната обремененост говори за по-висок риск за развитие на рак. Лобуларният карцином е по-рядко срещан, а туморите са по-често позитивни за хормонални рецептори. Също така генна предиспозиция за рак на гърдата при мъже означава и повишен риск за развитие на рак на простата. Необходимо е да се имат предвид и липса на хормонално равновесие, което води до пови-шен риск. При пациенти със синдрома на Klinefelter, рискът от рак на млечната жлеза е повишен. Рискът от рак също е повишен при пациенти с тестикуларни аномалии, чернодробни заболявания, обезитет и експо-зиция на екзогенен естроген. Разбирането на генетиката на РГМ е важна за превенцията и лечението на мъже с това заболяване. (21)

41

С бързото развитие на генетиката, генетичните изследвания, консултации и тестове придобиват все по-голямо значение. Настоящата глава пред-ставя добра отправна точка, но бъдещи открития и значими нововъве-дения тепърва предстоят. Като общество е необходимо да наваксаме в някои направления. От генетична гледна точка, въвеждането на скри-нинг за пациенти с фамилна анамнеза за рак на гърдата е изключително важно. Все пак преди това да е възможно е важно да се снема подробна фамилна анамнеза, което не трябва да бъде само задължение на лекаря, но и изразено съгласие и осъзнато желание на пациента. Необходимо е да се обърне внимание на генетичните тестове и трудните хирургически решения, които пациентите, носители на BRCA1 и BRCA2, трябва да на-правят. Подходът към всеки пациент трябва да бъде индивидуален. Материята е сложна и трудно разбираeмa за хора без медицинско образование. С всеобщата достъпност на всякаква информация е лесно за пациент да се загуби в статистически данни или в сложни програми, даващи еднозна-чен отговор. Необходимо е лекарите да подхождат с внимание и разби-ране и да напътстват пациентите, обяснявайки нюансите. Молекулярните генетични открития ще продължават да подобряват на-шите разбирания относно патогенетичните механизми и диагностичните възможности за РМЖ. Откритието на нови механизми ще доведе до нови медикаменти и подобрен контрол на наследствените ракови форми.За в бъдеще лекарите ще могат да напътстват пациентите си по-добре. Като хора, ще се отнасяме с по-голямо разбиране и толерантност към пациенти с рак на гърдата. Обществото и държавата ще намерят начини за финансиране, а законодателството ще бъде променено в съответствие с новите генетични предизвикателства. Резултатът от такива действия ще бъде един по-добър и пълноценен живот за членовете на нашето обще-ство, засегнати от рак на млечната жлеза.

42

Книгопис:1. Anderson DE, Badzioch MD: Familial breast cancer risks: Effects of prostate and other

cancers. Cancer 72:114–119, 2001.2. Antoniou A, Hardy R, Walker L et. al: Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or

BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics J Med Genet 2008;45:425-431

3. Bishop DT, Kiemeney LA: Family studies and the evidence for genetic susceptibility to prostate cancer. Semin Cancer Biol 8:45–51, 1997.

4. Blanco A., Hoya M., Balmaña J., Ramón y Cajal T. et al. Detection of a large rearrangement in PALB2 in Spanish breast cancer families with male breast cancer Breast Cancer Res. Treat., 132 (2011), pp. 307–315

5. Bland K, Copeland M et. al: The breast : comprehensive management of benign and malignant diseases, 2009

6. Boone KB, Swerdloff RS, Miller BL, Geschwind DH, Razani J, Lee A, Gonzalo IG, Haddal A, Rankin K, Lu P, Paul L; Swerdloff RS; Miller BL et al. (May 2001). "Neuropsychological profiles of adults with Klinefelter syndrome". J Int Neuropsychol Soc 7 (4): 446–56.

7. Broca PP: Traite´ des tumeurs. Paris, Asselin, 1866.8. Brownstein MH, Wolf M, Bikowski JB: Cowden’s disease: A cutaneous marker of breast

cancer. Cancer 41:2393–2398, 1978.9. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD et al: Mendelian inheritance of familial prostate cancer.

Proc Natl Acad Sci USA 89:3367–3371, 1992.10. Chodick G., Struewing J.P., Ron E., Rutter J.L., Iscovich J. Similar prevalence of founder

BRCA1 and BRCA2 mutations among Ashkenazi and non-Ashkenazi men with breast cancer: evidence from 261 cases in Israel, 1976–1999 Eur J Med Genet, 51 (2008), pp. 141–147

11. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Familial breast cancer: Collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 358:1389–1399, 2001.

12. Y.C., Steele L., Kuan C.-J., Greilac S., Neuhausen S.L. Mutations in BRCA2 and PALB2 in male breast cancer cases from the United States Breast Cancer Res. Treat., 126 (2010), pp. 771–778

13. Easton DF, Ford D, Bishop DT, and the The Breast Cancer Linkage Consortium: Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Am J Hum Genet 56:265–271, 1995.

14. Eng C: Cowden syndrome. J Genet Counsel 6:181–192, 1997.15. Fassan M., Baffa R., Palazzo J.P., Lloyd J., Crosariol M., Liu C.-G. et al. MicroRNA expression

profiling of male breast cancer Breast Cancer Res., 11 (2009), p. R5816. Ford D, Easton DF: The genetics of breast and ovarian cancer. BrJ Cancer 72:805–812, 1995.17. Ford D, Easton DF, Bishop DT, et al: Risks of cancer in BRCA1mutation carriers. Lancet

343:692–695, 1994.18. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al: Clinical characteristics of individuals with

germline mutations in BRCA1 and BRCA2: Analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol 20: 1480–1490, 2002.

19. James D Fackenthala, Deborah J Marshb, Anne-Louise Richardsonb, Shelly A Cummingsa, Charis Engc, Bruce G Robinsonb, Olufunmilayo I Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germlinePTEN mutations Olopadea J Med Genet 2001;38:159-164

20. Jishi MF, Itnyre JH, Oakley-Girvan IA, et al: Risks of cancer among members of families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer 76:1416–1421, 1995.

21. Johanssona I., Killandera F., Linderholmd, et al, Molecular profiling of male breast cancer – Lost in translation? DOI: 10.1016/j.biocel.2014.05.007

43

22. Jones P.A., Baylin S.B. The epigenomics of cancer Cell, 128 (2007), pp. 683–69223. Kornegoor R., Moelans C.B., Verschuur-Maes A.H., Hogenes M.C., de Bruin P.C., Oudejans

J.J. et al. Promoter hypermethylation in male breastcancer: analysis by multiplex ligation-dependentprobe amplification Breast Cancer Res., 14 (2012), p. R101

24. Lehmann U., Streichert T., Otto B., Albat C., Hasemeier B., Christgen H. et al. Identification of differentially expressed microRNAs in human male breast cancer BMC Cancer, 10 (2010), p. 109

25. Lenior GM, Lynch HT, Watson P, et al: Familialbreast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23, Lancet 388:82–83, 1991.

26. Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al: Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 16:64–67, 1997.

27. Lynch HT, Krush AJ: Carcinoma of the breast and ovary in three families. Surg Gynecol Obstet 133:644–648, 1971.

28. Lynch HT, Krush AJ, Lemon HM, et al: Tumor variation in families with breast cancer. JAMA 222:1631–1635, 1972.

29. Lynch HT, Lynch J, Conway T, et al: Hereditary breast cancer and family cancer syndromes. World J Surg 18:21–31, 1994.

30. Lynch HT, Watson P, Conway TA, et al: DNA screening for breast/ovarian cancer susceptibility based on linked markers: A family study. Arch Intern Med 153:1979–1987, 1993.

31. Marsh DJ, Dahia PLM, Caron S, et al: Germline PTEN mutations in Cowden syndrome-like families. J Med Genet 35:881–885, 1998.

32. Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J, et al: Lowpenetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Nat Genet 31: 55–59, 2002.

33. Morris J, Alberman E, Scott C, Jacobs P (Feb 2008). "Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing?". Eur J Hum Genet 16 (2): 163–70.

34. Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, et al: Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 388:82–83, 1991.

35. Nelen MR, van Stavernen WC, Peeters EA, et al: Germline mutations in the PTEN/MMAC1 gene in patients with Cowden disease. Hum Mol Genet 6:1383–1387, 1997.

36. Offit K, Garber JE: Time to check CHEK2 in families with breast cancer? J Clin Oncol 26:519–520, 2008.

37. Orr N., A. Lemnrau, R. Cooke, O. Fletcher, K. Tomczyk, M. Jones et al. Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk. Nat. Genet., 44 (2012), pp. 1182–1184

38. Ottini L., Rizzolo P., Zanna I., Falchetti M., Masala G., Ceccarelli K. et al. BRCA1/BRCA2 mutation status and clinical-pathologic features of 108 male breast cancer cases from Tuscany: a population-based study in central Italy Breast Cancer Res. Treat., 116 (2008), pp. 577–586

39. Palli D1, Rizzolo P, Zanna I, Silvestri V, et al. SULT1A1 gene deletion in BRCA2-associated male breast cancer: a link between genes and environmental exposures? J Cell Mol Med. 2013 May;17(5) 605-7

40. Parmigiani G, Chen S, Iversen ES Jr, et al: Validity of models for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations. Ann Intern Med 147: 441–450, 2007.

41. Parmigiani G, Berry DA, Iversen E, et al: Modeling risk of breast cancer and decisions about genetic testing. In Gatsonis C, Kass RE, Carlin B, et al (eds): Case studies in Bayesian staistics IV. New York, Springer, 1999, pp 173–268.

42. Rosen EM, Fan S, Goldberg ID: BRCA1 and prostate cancer. Cancer Invest 19:396–412, 2001.43. Röttger S, Schiebel K, Senger G, Ebner S, Schempp W, Scherer G (2000). "An SRY-negative

44

47,XXY mother and daughter". Cytogenet. Cell Genet. 91(1–4): 204–7.44. Sauty de Chalon A., Teo Z.,. Park D.J,. Odefrey F.A, Hopper J.L. et al. Are PALB2 mutations

associated with increased risk of male breast cancer? Breast Cancer Res. Treat., 121 (2009), pp. 253–255

45. Sellers TA, Potter JD, Rich SS, et al: Familial clustering of breast and prostate cancers and risk of postmenopausal breast cancer. J Natl Cancer Inst 86:1860–1865, 1994.

46. Serova O, Montagna M, Torchard D, et al: A high incidence of BRCA1 mutations in 20 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 58:42–51, 1996.

47. Sharp L, Cardy AH, Cotton SC, Little J. CYP17 gene polymorphisms: prevalence and associations with hormone levels and related factors. a HuGE review. Am J Epidemiol. 2004 Oct 15;160(8):729-40.

48. Shattuck-Eidens D, McClure M, Simard J, et al: A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA1 breast and ovarian cancer susceptibility gene: Implications for presymptomatic testing and screening. JAMA 273:535–541, 1995.

49. Sigurdsson S1, Thorlacius S, Tomasson J, Tryggvadottir L, Benediktsdottir K, EyfjördJE, Jonsson E. BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med (Berl). 1997 Oct;75(10):758-61.

50. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 amongAshkenazi Jews. N Engl J Med 336:1401–1408, 1997.

51. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S: Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 99:1811–1814, 2007

52. Thiessen EU: Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies. Cancer 34: 1102–1107, 1974.

53. Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, et al: Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. Br Med J 305:855, 1992.

54. Visootsak J, Graham JM (2006). "Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies". Orphanet Journal of Rare Diseases 1: 42.doi:10.1186/1750-1172-1-42

55. Weigelt B, Geyer FC, Natrajan R et al (2010b) The molecular underpinning of lobular histological growth pattern: a genome-wide transcriptomic analysis of invasive lobular carcinomas and grade- and molecular subtype-matched invasive ductal carcinomas of no special type. J Pathol 220:45–57

56. Weigelt B, Reis-Filho JS (2009) Histological and molecular types of breast cancer: is there a unifying taxonomy? Nat Rev Clin Oncol 6:718–730

57. Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C, et al: CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol 26: 542–548, 2008.

58. Whittemore AS, Wu AH, Kolonel LN, et al: Family history and prostate cancer risk in black, white, and Asian men in the United States and Canada. Am J Epidemiol 141:732–740, 1995.

59. Williard W, Borgen P, Bol R, et al: Cowden’s disease: A case report with analyses at the molecular level. Cancer 69:2969–2974, 1992.

60. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al: Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 378:789–792, 1995

61. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al: Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 265:2088–2090, 1994.

62. Young I.E., Kurian K.M., Annink C., Kunkler I.H., Anderson V.A., Cohen B.B. et al. A polymorphism in the CYP17 gene is associated with male breast cancer Br. J. Cancer, 81 (1999), pp. 141–143

45

ДИАГНОСтИКА НА млЕчНАтА ЖлЕзА ПРИ мЪЖЕIII

Въпреки повишеното внимание през последните няколко десетилетия върху женската гърда и нейните патологични състояния, млечната жлеза при мъжа често пъти е пренебрегвана, поради твърдението, че е руди-ментарен орган и няма функционалност.Всъщност гърдата при мъжете може да бъде поставена в ролята на раз-нообразен източник от доброкачествени и злокачествени състояния като особено внимание трябва да се обърне на палпируемите лезии.Мамографията е традиционно използвана като диагностичен метод на избор за изследване на млечната жлеза и при отдиференциране на ги-некомастия от карцином на гърдата. Ехографията също играе важна роля за оценка на млечната жлеза при мъжа. В случай на съмнение за РГМ, прилагането на ехография е от особена важност при оценка на аксилата, тъй като аксиларната аденопатия е чес-то срещана при тези пациенти.Ехографията също може да бъде полезна в някои случаи при директни перкутани биопсии.Стереотактичните биопсии при карцином на гърдата са технически труд-ни и обикновено не се извършват при малки гърди. (3)

3.1. Клинично изследване на гърдатаСлед снемането на подробна анамнеза, включваща информация за фа-милна обремененост, минали и предхождащи заболявания, прием на медикаменти, травми и други рискови фактори се извършва внимателен локален статус на гърдата.Техниката на изследване на гърдите включва щателен оглед и палпация на цялата гърда, както и на областите, където са дрениращите лимфни възли. Лекарят стои пред пациентката като се изследват и двете гърди. Прегледът протича с положение на ръцете на пациентката настрани, с ръце над главата и ръце настрани. Трябва да се вземе предвид големина-та, формата и симетрията на гърдите. Обръща се внимание на всякакви промени по кожата, включително грапавини, протрузии или задебеля-вания. Мамилата се изследва за хлътвания или ерозии. Палпацията на

46

гърдите се извършва както в седяща позиция на пациентката, така и в легнала. Цялата гърда се изследва от ключицата до горната част на m. rectus abdominis, медиално до стернума, латерално до m. latissimus dorsi. Подобно на самоизследването, палпацията може да се проведе радиал-но, или във вертикална/хоризонтална посока, или с кръгови движения, с длани или с пръсти, като се използват три степени на натиск: леко, сред-но и дълбоко. Мамилата и ареолата трябва да се притиснат, за да се от-крие евентуално изтичане на секрет. (Фиг. 3.1) Кървав секрет от зърното се отбелязва, като се описва локализацията на секретиращия канал.

Обръща се специално внимание на регионалните лимфните възли. Това става като едната ръка на лекаря придържа тази на пациентката, а друга-та палпира аксиларната ямка. Супраклавикуларните и инфраклавикулар-ните възли се опипват най добре отзад, докато жената е седнала. Отбе-лязват се находки, които са по големи от 1 см, фиксирани към околната тъкан или „в пакет“. При наличие на опипваща се формация, се определят нейните прибли-зителни размери в 2 равнини. Също така се измерва отстоянието ради-ално от мамилата. Описанието на находката включва:

• размер към датата на изследване• болезненост• дали формацията се е променила от времето на откриването от

пациента. (1,13)

Фиг. 3.1. Клинично изследване на гърдата

47

3.2. Изобразителни методи

3.2.1. мамографияМамографски образът на млечната жлеза у мъжа се изобразява като хо-могенна радиопрозрачност с изпъкнал напред пекторален мускул. (4,8)При плътна нарастваща ретроареоларна формация се препоръчва ма-мография с тънкоиглена аспирационна биопсия за изключване на кар-цином на млечната жлеза. (5, 6, 9)Мамографията има съществена роля при поставяне на диагноза гинеко-мастия на млечната жлеза.Основните задачи при мамографското изследване са следните:

• откриване на клинично непалпируеми тумори• диференциална диагноза между доброкачествените и злокачест-

вените процеси на млечните жлези• уточняване на локализацията и разпространеността на процеса• оценка на динамиката на патологичния процес под влияние на

приложеното консервативно лечение.

Основните стандартни проекции са кранио-каудална и медиолатерал-на. При мъже с едностранно уголемяване на гърдата, контралатералната гърда може да бъде твърде малка за позициониране. Смята се, че „до-лната” проекция (каудокраниална или обърната краниокаудална) може да покаже по-добра визуализация от стандартната краниокаудална про-екция, която се оказва неефективна, ако пациентът има протрузио на аб-домена, дължащо се на обезитет или асцит. (5)

Съществуват три основни мамографски форми при гинекомастия: ноду-ларна, дендритна и дифузна. Нодуларната гинекомастия се визуализи-ра като ветрилообразна плътност радиираща от зърното, може да бъде симетрична или да проминира в горния външен квадрант. Плътността постепенно се слива със заобикалящата мастна тъкан. Патологично но-дуларният модел на мамография корелира с флоридната гинекомастия, която се характеризира с хиперплазия на интрадукталния епител в ре-хавата строма. Дендритният модел се визуализира като ретро-ареолар-на мекотъканна плътност с проминиращи екстензии, които радиират в по-дълбоките слоеве на мастната тъкан. Патологичните находки при дендритния модел се състоят от дуктална пролиферация с плътна строма, т. нар. фиброзна гинекомастия. Третият мамографски модел на дифузна гландуларна гинекомастия се характеризира с мамографски образ, който се наблюдава при хетерогенна плътност на женската гърда. (15, 19)

48

Appelbaum и кол. са направили мамографски обзор на 65 пациенти с ги-некомастия. При 61 с хистологично доказана гинекомастия , 47 (77%) от случаите са били класифицирани като нодуларни, 12 (20%) дендритни и 2 случая (3%) като дифузно-гландуларни.(цит. по 6.). Мамографски карци-номът на млечната жлеза при мъжа се различава от гинекомастията. При карцином на мъжката гърда, плътността е локализирана субареоларно. Резекционните линии могат да бъдат добре определени или спекулира-ни. Карциномът може да бъде с кръгловата, овална или неправилна фор-ма и е често лобулиран. (10)Мамографията е основен диагностичен метод, който се използва за оценка на гинекомастията при възрастни мъже, а ехографията се използ-ва предимно при препубертетна гинекомастия. (Фиг. 3.2.)

Фиг. 3.2. Мамография

3.2.2.Ехографско изследванеНормалната ехографска анатомия на гърдата при рутинен ехографски преглед включва – кожа, подкожна тъкан, жлезна тъкан, при която липс-

49

ват разпръснатите лигаменти на Купър, характерни за женската гърда, мастна тъкан под жлезната, пекторални мускули и ребра. Когато някой извършва ехография на гърда е важно да се визуализира всичко до пек-торалния мускул, по този начин се постига адекватна дълбочина на из-следването. Кожата изглежда като хомогенна хипоехосна зона между два хиперехосни слоя. Тези хиперехосни слоеве представляват разделящата повърхност между трансдюсера и подлежащата кожа и между кожата и подкожната тъкан. Нормалната дебелина на хипоехосния кожен слой е около 2 мм. Подкожната мастна тъкан изглежда като хипоехосен слой с вариабилна дълбочина точно под кожата. Поджлезната мастна тъкан, лежаща над пекторалния мускул изглежда като подкожната мастна тъкан. Пекторалният мускул се визуализира като хипоехосна зона с разпръсна-ти ребра, появяващи се като полулунни хиперрефлективни структури със силно падане на сянка зад тях. При приключване на ехографското изследване на гърдата и особено при пациенти, със суспектна малигненост, аксилата трябва да се огледа вни-мателно за абнормални лимфни възли. По принцип лимфните възли са видими в аксилата само ако в тях има патологични промени. Патоло-гичните лимфни възли може да се появат като относително хипоехос-ни структури. Диференциацията на лимфните възли от съдовете може обикновено да бъде извършено чрез завъртане на трансдюсера, за да се покаже дължината, лумена и пулсацията на съда. Ако е на разположение color-flow Doppler imaging той също може да бъде използван за доказва-не на кръвоток в съдовете. (14, 17, 18)Индикации за приложение на ултразвук при мъже:

• дискомфорт и болка в гърдата• инфилтрация или лезия в гърдата• промени в кожата, мамилата или ареолата• карцином на контралатералната гърда• лезии в аксиларната област. (17)

За да получат по-добра визуализация на ехографските аномалии при гинекомастията, Dialani и кол. ретроспективно прегледали ехографски данни на 153 мъже с гинекомастия във връзка с мамографски образи. В тази кохорта, 38 от мъжете били с болка, 95 били с формация, а 17 от мъжете – болка и опипваща се формация и трима мъже със секрет от зърното. Общо 219 ехографски образа били извършени, 66 билатерални (132 гърди) и 87 едностранни.Ехографските образи били категоризирани в 4 групи:

• Нодуларна – дискретна или овална хипоехосна зона в ретроаре-оларната област

50

• Неопределена – неясна хипоехосна зона в ретрореоларната област• Пламъкообразна форма – неравномерна хипоехосна зона с екстен-зии в заобикалящата я тъкан. (Фиг. 3.3.)• Увеличена предно-задна дълбочина в зърното (цит.по 6.)

3.2.3. томографска мамография с ядрен магнитен резонанс (MRI)

Ядрено-магнитният резонанс бързо набира популярност през последни-те години и в момента е важен инструмент при оценка на бенигнени и малигнени лезии на гърдата. Поради неговите променящи се пулс-секвенции, както и големите възможности за по-късна обработка, ме-тодът позволява триизмерна оценка на лезиите. Това включва мултифо-калност, мултицентричност и билатералност на РГМ. Крайната цел е да се допринесе за стадирането и лечението на болестта. Повишеното кръвоснабдяване на злокачествените тумори в сравнение с доброкачествените процеси е в основата на образа при този метод. MRI има висока чувствителност и специфичност при някои групи пациенти и по-специално при лезии на гърдата, богати на мастна тъкан или добре васкуларизирани. Чувствителността на това изследване варира от 88% до 100%. Специфичността му, обаче, може да се окаже ниска, тъй като много доброкачествени формации също увеличават рисунъка си.Съществуват два основни метода за извършване на MRI за оценка на ту-мори на млечната жлеза, като и при двата се използва гадолиний, който

Фиг. 3.3. Ехография на гинекомастия

51

усилва контраста – (1) двуизмерен образ със средна разделитена способ-ност по време на контрастно усилване с гадолиний, и (2) триизмерен (3D) образ с висока разделителна способност след контрастно усилване. (13)Понастоящем са разработени и други контрастни агенти с цел подобря-ване на MRI при гърдата - макромолекулярни контрастни агенти, като в прототип е включването на албумин към системата – албумин-(Gd-DTPA)35. Това спомага за значително увеличаване разпознаването на злокачествените тумори.Потенциалните предимства на MRI са:

• липса на йонизираща радиация, • плътността на гърдата е без значение • възможност за локализиране на лезии, които се виждат само в една мамографска проекция, • по-добро малигнено от бенигнено отдиференциране на лезиите• подобрена оценка на размера на тумора• следоперативно наблюдение, които са трудни за мамографско про-следяване. (12)

3.2.4. Позитронно-емисионна томография с компютърна томография (PET/CT)

Много ценен метод за първично локо-регионално и целотелесно ста-диране с изобразяване на биологичната харектеристика на малигнения процес.

3.2.5. Фотон-емисионна томография с компютърна томо-графия (SPECT/CT)

Представлява една нова възможност, осигуряваща допълнителна функ-ционална и анатомична информация и е доказано , че тя превъзхожда планарните (плоски) изображения в някои отношения:

• по-точна анатомична локализация• намалява честотата на фалшиво отрицателните резултати• дава ценна предоперативна информация преди извършване на сентинелна боипсия.

3.2.6. Други ехографски методи• Статичен образ с 3D обемен контраст• Образ с 4D обемен контраст

52

• Ехографска томография• High Definition Flow• XTD-View

Статичният образ с 3D обемен контраст прави възможно изследване-то на статични 3D данни в предварително избрана сегментна дебелина (1-10мм) едновременно в три развнини. Ползата от тази техника е да се увеличи контрастът между лезията и заобикалящата я структура. Образът с 4D обемен контраст е техника, която представя в реално време 4D ехография. Тя е способна да разграничи спикулирана в гърдата от ехографски артефакт.Ехографската томография представя диагностична информация на статични 3D данни в 2D документация, термопринт или лазерпринт, в сравнение с CT и MRI.High Definition Flow – цветна доплерова техника, която спомага за раз-познаване на забавен кръвоток и дава допълнителна информация за по-соката на кръвотока.XTD-View – инструмент за точна документация на лезията в гърдата в едно изображение. В радиална посока на сканиране (дуктален паралел) се измерва най-краткото разстояние между лезията и мамилата (разстоя-ние лезия-мамила), последвано от най-краткото разстояние между ле-зията и кожата (разстояние лезия-кожа). Създадените образи се наричат пиктограми. Чрез тази техника се създава панорамен образ за визуали-зиране на лезията. (12)

3.3. Патоморфологични (биопсични) методи

3.3.1. Цитологична диагностикаНай-често се използва т. нар. пункционна цитология на материал взет чрез тънкоиглена аспирационна биопсия (ТАБ). Тя се извършва по след-ния начин: с тънка игла (21-22 G) ветрилообразно се прониква в лезията и се аспирира със спринцовка, имаща добър вакуум.В диагностиката на мъжката гърда ТАБ се използва, за да разграничи до-брокачествените от злокачествените формации.Предизвикателство в диагностиката е да се прави разлика между гине-комастия и малигнен процес. ТАБ-базираната диагностика може да раз-граничи гинекомастия от РГМ с добра достоверност в резултата. Чувст-вителността, специфичността и точността на метода в едно проучване на Joshy и кол. било 100 %, въпреки съобщената минимална тенденция към

53

фалшиво-отрицателни резултати, поради високия целуларитет и епител-на хиперплазия, открити вторично при аспирати от гинекомастия.Поради упеха и добрите резултати на ТАБ-базираната тройна диагностика при жени, е направено проучване за точността на тройната диагностика (клиничен преглед, ТАБ и мамография), за оценка на доброкачествените и злокачествените състояния и заболявания при гърдата на мъже. Въз основа на получените резултати, авторите на проучването препоръчват използване на двустранна мамография като предоперативна оценка при случаи, където клиничният преглед заедно с ТАБ показват наличие на млигненост. Въпреки че отворената биопсия остава златен стандарт при диагностика на формации в гърдата при мъже, методът е доста скъп и в това отношение ТАБ-диагностика може спокойно да се използва в повечето случаи. (20)

3.3.2. Щанцова биопсия (Core cutting needle biopsy )Извършва се с различни дебели игли за биопсия, с които се добива пар-ченце тъкан от формацията, което се изследва хистологичноТози метод има висока (79 - 94 %) точност, но е по-трудно приложим ако туморната формация е разположена дълбоко в гърдата и при малки карциноми (по-малки от 2 cm). В такива случаи през последните години приложение намира стереотаксичната щанцова биопсия, с която се дос-тига чувствителност до 100 % .Стереотаксиса използва принципа на трангулацията (разделяне на триъ-гълници), за да се определи точно локализациата на дадена лезия. Това става въз основа промяната на позицията, която се наблюдава на два об-раза взети под различен ъгъл от средната линия. Стереотаксичната апара-тура включва допълнителни устройства, които се инсталират върху мамо-графските апарати, както и специални стереотаксични маси за биопсия.Използването на щанцова биопсия допълва информацията от ТАБ в ре-дица от случаите. (11,12,13,14,16)

3.3.3. Ексцизионна биопсияТова е стандартна процедура при затруднения в диагностиката на забо-ляванията на млечната жлеза. Широк спектър от доброкачествени, по-тенциално злокачествени и злокачествени заболявания на гърдата могат да се представят като палпираща се формация. Най-добър козметичен резултат дава разрезът по ареоларната линия.След отстраняването на находката се извършва бързо хистологично из-следване - гефрир (frozen section). Ако той не е в състояние да даде окон-

54

чателната диагноза, се изчаква трайният хистологичен резултат.Методът на замразените срезове, известен още като гефрирно изслед-ване може да потвърди малигнеността на клинично съмнителна лезия. Приложението му е оправдано в случаите, в които резултатът има пря-ко отношение към избора на лечебен подход. Съгласно съществуващите препоръки в САЩ, минималният размер на мамарната формация трябва да е не по-малък от 10 mm, за да подлежи на гефрирно изследване. (2)(Фиг. 3.4.)

Фиг. 3.4. Ексцизионна биопсия

Фиг. 3.5. Инвазивен дуктален карцином на гърдата

55

3.3.4. Следоперативни морфологични изследванияИнформацията, която носи биопсичният отговор след операция е из-ключително важна за стадирането, последващото адювантно лечение и прогнозата на заболяването. Информацията от този материал: хистоло-гичният вариант, степен на малигненост, наличие на съдова и лимфно-съдова инвация, степента на разпространение, експресия на хормонални рецептори и HER2 статус, митотичният индикс на тумора и / или неговата пролиферативна активност, Ki67, резекционните линии и състоянието на лимфните възли е най-обстойна от останалите алтернативи. (2) (Фиг. 3.5.)

3.4. лабораторните тестове Тези тестове включват изследване на чернодробната и ендокринна функ-ции, включително измерване на серумния андростенедион, 17 -ОН про-гестерон или 24 часово съдържание на 17 -кетостероиди и прегнандиол в урината; плазмен естрадиол и b човешки хорионгонадотропин (hCG), плазмени лутеинизиращ хормон (LH), тестостерон (Т) и полов хормон, свързващ глобулините (SHBG).При високи стойности на LH и нисък Т най-често се касае за тестикул-на недостатъчност. При еднoвременно ниски LH и Т причината за гине-комастията обикновено е повишена естрогенна продукция. Ако и двата хормона (LH и Т) са над нормата се касае за андроген-резистентно със-тояние или за гонадотропин секретиращ тумор. При съмнение за хипер-тиреоидизъм се препоръчва измерване на серумния тиреостимулиращ хормон (TSH) и свободния тирооксин (Т4).При високи стойности на hCG е необходима компютърна томография на гръден кош, корем и малък таз за локализиране на евентуален първичен тумор. Туморните маркери за РГМ (CA 15.3 и CEA) не помагат съществено за поставяне на първичната диагноза, но са полезни за мониториране ево-люцията на заболяването и отчитане на ефекта от терапията. (13)

3.5. Диференциална диагноза на заболяванията на гърдата

Диференциалната диагноза на „бучката” в гърдата при мъже включва РГМ и разнообразие от доброкачествени състояния и заболявания като миофибробластоми и мезенхимоми (също известни като хамартоми и ангиолипоми). Ювенилната папиломатоза се представя като локали-зирана палпируема формация, докладвана при млечната жлеза на но-

56

вородени момчета. Тази лезия често е свързана с фамилна анамнеза за карцином на гърдата и се придружава с малигненост в редица от случа-ите. Хемангиоперицитомите, които също са описани при мъжката гърда могат да вирират от доброкачествени до силно злокачествени. Подобно на доброкачествените, и злокачествените филоидни тумори са описани при мъжете. (7, 20)Диференциалната диагноза на локализирана формация в гърдата включ-ва и други малигнитети освен РГМ като първични лимфоми (особено неходжкиновият B-клетъчен лимфом, който е свързан с ХИВ инфецията), ангиосаркоми и метастази от други източници (простата, бял дроб, ма-лигнен меланом и други). Други малигнени тумори на гърдата при мъжа, които са съобщени в литературата са инвазивен сквамозен клетъчен кар-цином и аденоиден кистичен карцином.И все пак, най-честото заболяване за диференциране от карцином на млечната жлеза при мъжете е гинекомастията, която за разлика от РГМ има бимодална възрастова изява.Възрастните пациенти с гинекомастия имат подобни оплаквания каквито се срещат при мъже в средна възраст с РГМ като в 80 % от случаите нямат болка или напрежение.Въпреки че гинекомастията при палпация е с типично грапава повърх-ност и не е толкова твърда колкото формацията при РГМ, това невинаги се установява при клиничен преглед, а мамографиите от своя страна са или негативни или изобразяват гинекомастия и поради това не траябва да се изключва вероятността за малигнен процес. (20, 21)

57

Книгопис: 1. Баев, Ст., Д. Трифонов. Заболявания на млечните жлези. В: Клинична хирургия, том

2, Ст. Баев (ред.), Знание,Ст.Загора, 1998,11-362. Поповска,С.,М.Каменова. Стандарти за патоморфологично изследване на рака на

млечната жлеза.В: Онкологична хирургия-съвременен стандарт. Д.Дамянов(ред.),Медарт, 2009,30-43

3. Bonel, HM. MRI-Guided Minimally Invasive Breast Procedure. In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009

4. Cardenosa G. The Male Breast. In: Breast Imaging. Lippincott Williams & Wilkins 20045. Chantra PK., So GJ., Wollman JS et al. Mammography of the Male Breast. AJR Am J

Roentgenol, 1995, 164: 853-8586. Chinyama CN. Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition, Chinyama CN

(editor). Springer, 20147. Colfry, AJ. Miscellaneous Syndromes and Their Management: Male Breast Cancer. In:

Multidisciplinary Breast Management, 1st edition, Fuhrman, G, and King TA (Eds.). Surgical Clinics of North America 2013

8. De Paredes, ES. The Male Breast. In: Atlas of Mammography 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins 2007

9. Dronkers DJ. Diagnosis of Breast Diseases in Males. In: The Practice of Mammography: pathology, technique, interpretation, adjunct modalities. Georg Thieme Verlag 2002

10. Evans, A and Pinder, S. Invasive Carcinoma. In: Breast Calcification: A Diagnostic Manual, 1st edition. Greenwitch Medical Media 2002

11. Fehr, MK. Limitations of Minimally Invasive Breast Biopsy. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009

12. Flory, D., Fuchsjaeger MW., Weismann CF et al. Advances in Breast Imaging: A Dilemma or Progress? In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009

13. Harvey, JA., March, DE. The Male Breast. In: Making the Diagnosis: A Practical Guide to Breast Imaging 1st edition. Elsevier 2013

14. Kochli, OR. Available Stereotactic Systems for Breast Biopsy. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009

15. Kopans DB. The Male Breast. In: Breast Imaging, 3rd edition, Kopans DB (editor). Lippincott Williams & Wilkins, 2007

16. Schulz-Wendtland, R. The Vacora Biopsy System. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009

17. Sencha AN., Evseeva EV., Mogutov MS. Breast Ultrasound. In: Breast Pathology in Men. Springer-Verlag Heidelberg Berlin 2013

18. Steyaert, L.; Van Kerkhove, F.; Casselman, J. Soographically Guided Vacuum Assisted Breast Biopsy Using Handheld Mammotome. In: In: Minimally Invasive Breast Biopsy, 1st edition, Renzo Brun del Re (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009

19. 19. Van Kaick, G. and D. Von Fournier. Diagnosis of breast cancer - current radiological procedures. In: Current cancer research in DKFZ. Darmstadt, Steinkopff, 1998, 92-98

20. Vetto, JT. Chapter 25: Breast Diseases of Males. In: Management of Breast Diseases, Jatoi I., Kaufmann M. (editors). Springer, 2010

21. Wisinski, K and Gradishar, W. Male Breast Cancer. In: Diseases of the Breast, 4th edition, Harris, JR.; Lippman, ME.; Morrow, M et al. (Eds.). Lippincott Williams & Wilkins 2010

58

IV ДОБРОКАчЕСтВЕНИ зАБОляВАНИя НА ГЪРДАтА

ПРИ мЪЖА

4.1. ГинекомастияТова е най-честата причина, поради която мъжете постъпват в клиниката по диагностика и лечение на заболявания на гърдата. Гинекомастията представлява уголемяване на гръдната жлеза при мъжете в резултат на абнормена пролиферация на жлезната тъкан, проявяваща се като пал-пируема твърда формация. Обикновено е двустранна, но може да бъде и едностранна. (Фиг. 4.1.).

Състоянието може да се прояви самостоятелно или да съпътства раз-лични други болестни процеси (туморни, инфекциозни, токсични и др.). (10,11) То може да засегне всички възрастови групи.В своето развитие гинекомастията преминава през три върхови периода: неонатален период, по време на пубертета и при възрастни мъже. (9, 12, 13) Смята се, че около 60% до 90 % от новородените имат преходна гинекомастия, която най-често се дължи на трансплацентарно предаване на естрогени от майката на плода. Неонаталната гинекомастия регресира напълно в края на първата година. В пубертета уголемяването на гърдата засяга 48-64 % от момчетата, като за най-ранно настъпваща възраст се счита 10 годишната, а пикът на проява е от 13-14 години, след което на-стъпва спад в края на пубертета. Най-високата честота на изява на това заболяване е между 50-80 години.

Фиг. 4.1. Гинекомастия на дясна гърда

59

4.1.1. Хистологична и цитологична характеристикаХистологичният модел на гинекомастията прогресира от ранна, активна до постепенно неактивна, инволутивна фаза. Тази прогресия не е свърза-на с етилогията и е наблюдавана дори при продължително хормонално въздействие. В активната или флоридна фаза, има пролиферация на ка-нали с активна епителна пролиферация и хиперплазия на перидуктална строма. (Фиг. 4.2.) Мултиплицирането, разклоняването и удължаването на каналите се съпътства с развитие на дуктална пролиферация. Може също да има наличие на перидуктална или по-широко разпространена инфилтрация на плазматични клетки, лимфоцити големи мононуклеар-ни клетки. Когато се достигне неактивната фаза, се наблюдава атрофия на дукталния епител с преобладаваща фиброза. Тъй като процесът преми-нава в неактивната фаза, уголемената гърда може да намали своите раз-мери, но е малко вероято гинекомастията да регресира напълно, поради оставащата плътна фиброзна тъкан. Kono и сътр. (цит. по 30) проучили ролята на пролиферативния фактор Ki-67 по време на развитие на гине-комастията и установили, че при ранната ù фаза се експресира голямо количество от него, но неговата концентрация се понижила по време на фиброзната фаза. Те достигнали до извода, че това настъпва в отговор на хормонална манипулация. (30) (Фиг. 4.3.)

Фиг. 4.2. Флоридна гинекомастия

60

Фиг. 4.3. Изразена гинекомастия след хормонална стимулация

Образуването на лобули се среща само след продължителна естрогенова стимулация или при синдром на Klinefelter, въпреки че Anderson и Gram описват 6 случая на фокална лобуларна формация при 76 хирургични резекции, въз основа на които те не успяли да открият източника на ес-трогеновата стимулация и решили, че естрогените нямат връзка с обра-зуването на ацините. (30)

Цитологично гинекомастията показва значителна вариация.

Kapil и Verma съобщили за проучване от 389 случая на гинекомастия при пациенти над 22-годишна възраст. При 134 (34 %) от пациентите се наблюдавала флоридна гинекомастия с дуктална и стромална проли-ферация, често с фокална цитологична атипия и многобройни оголени миоепителни ядра. При някои типове също имало наличие на кубични и апокринни клетки. Останалите 255 случая показали доброкачествени дуктални клетки. При второ проучване те открили същите промени при секрет от зърното при мъжката гърда. Цитопатологията на гинекомасти-ята е толкова различна, че в миналото диагнозата често е била обърква-на с карцином на млечната жлеза. (30)

Съществуват данни за наличие на атипична дуктална хиперплазия (АДХ)

61

при гинекомастия. Наблюдавани са парциални включвания на дуктал-ните пространства от равномерно разположени клетки с малки кръгли ядра и бледа цитоплазма. Тъй като мъжката гърда е съставена само от канали, точните критерии за АДХ не могат да бъдат приложени напълно, но все пак те трябва да бъдат адаптирани към непълно развит процес. При наличие на АДХ в гърдата, трябва да се извърши тотална мастекто-мия, поради последващия риск за развитие на карцином на гърдата. (40)

4.1.2.Етиология и класификация на гинекомастиятаВодещ в етиопатогенезата на заболяването е хормоналният дисбаланс между андрогени и естрогени, като в над 35% от случаите е налице тес-тикулна недостатъчност.

Този дисбаланс е между стимулиращият ефект на естрогена и съответно от инхибиращия ефект на андрогена. Естрогените стимулират дукталната епителна пролиферация, дукталната елонгация и разклоняване, проли-ферация на перидукталните фибробласти и увеличаване на васкуларите-та. Отговорът от експозицията на мъжката гърда от естрогени е подобен на този при млечната жлеза при жената. (9, 30)

Тестисите отделят само 6-10 мг естрадиол и 2.5 мг естрон на ден. Тъй като това включва само една малка част от естрогените при конверсия (т.е. 15% от естрадиол и 5% от естрон), а останалата част на естрогена при мъжете се получава от екстрагландуларната трансформация на тестос-терон и андростендион до естрон и естрадиол под действие на ензима ароматаза, което се извършва предимно в мускули, кожа и мастна тъкан. (25, 44) По този начин, всеки случай на излишък на естроген от свръх-производството към периферната трансформация на андрогени може да инициира развитието на жлезата.

Особено значение има при едностранната гинекомастия и вродената по-вишена мастна тъканна чувствителност на гърдата към нормалното ко-личество естрогени, циркулиращи в кръвта. Високите стойности на сома-тотропен хормон (STH) също имат хиперпластичен ефект върху жлезната тъкан на гърдата. В някои случаи (след психотравма, епилепсия, менин-гоенцефалит) за развитието на заболяването имат и неврогенни фактори. (9, 45)

62

Класификация на гинекомастията1. Тип I (пубертетна или доброкачествена адолесцентна хи-пертрофия на гърдата) Клинично се представя като плътна субареоларна формация с диаме-тър от 2 до 5 см. Често тя може да бъде болезнена, но в 90% от случаите претърпява спонтанна регресия за 1-2 години. Повечето автори опреде-лят тази гинекомастия като физиологична. Тя се среща през пубертета и засяга до 60% от момчетата. По време на този период се наблюдава по-вишение на лутеинизиращия (LH) и фоликулостимулиращия (FSH) хормо-ни при свързване на растежния хормон и инсулино-подобния растежен фактор-1 (IRF-1), които стимулират тестостероновата продукция в Лай-диговите клетки. Нивата на естрогена се увеличават тройно достигайки своя връх по-рано от концентрациите на тестостерона и постепенно се увеличават като достигат ниво на концентрация до над 30-пъти. Обаче остава неизяснено дали гинекомастията възниква в резултат на забаве-ната тестостеронова продукция, временното повишаване на ароматаз-ната активност, различната чувствителност към естроген или в резултат на комбинация от трите фактори. (9) (Фиг.4.4.)

Фиг. 4.4. Пубертетна гинекомастия

2. Тип II. ПатологичнаВъпреки че гинекомастията е идиопатична в 50 % от пациентите, пато-логичната гинекомастия се причинява от увеличената концентрация на естроген и намаленото производство на тестостерон при свързване с по-вишената ароматизация.

63

Понижена андрогенна активност се среща при:• Намалена продукция на андрогени• Увеличена концентрация на секс-хормон, свързващ глобулините (SHBG)• Андроген рецепторен антагонист

Увеличените нива на естроген се срещат при:• Увеличена ароматизация на адрогени към естрогени• Увеличени андрогенни прекурсори (дехидроепиандростерон (DHEA) и андростендион• Повишени нива на SHBG, който свързва тестостерона и по този на-чин благоприятства за повишената активност на естрогените• Естроген рецепторен агонист. (5,9,30)

Патологичната гинекомастия представлява едностранно или по-често двустранно (52 - 75%), обикновено неболезнено увеличение на парен-хима на гърдата. Размерите могат да варират като изпъкналостта ù над повърхността на гръдния кош може да бъде от 1,5 до 6 см, а диаметърът в основата на гърдата от 4 до 15 см. Мамилите почти винаги са уголемени. Еволюцията на заболяването най-често има тласъчен характер, с перио-дично нарастване и намаляване на жлезния паренхим. Според обуславя-щите я причини Тип II гинекомастията може да бъде: а) Идиопатична. В 25 -50% от случаите причините за уголемяване на жлезите не могат да бъдат установени. б) Гинекомастия при някои вродени заболявания: хипогонадизъм (първичен и вторичен); псевдохермафродизъм и др.

Първичният хипогонадизъм се дължи най-често вследствие на орхит, поради заушка; травма, цитотоксична химиотерапия или вродена анома-лия, такава като синдром на Klinefelter, при която е налице хормонален дисбаланс, водещ до гинекомастия. Понижените нива на тестостерона увеличават нивата на серумния лутеинизиращ хормон (LH). Излишъкът на LH стимулира ензима ароматаза в тестикулните клетки на Лайдиг, кое-то води до продукция на повече естроген от тестостерон. Освен това, периферната ароматизация на надбъбречните андрогени, андростенди-он до естроген, остава непроменена. Около 80 % от пациентите със синд-ром на Klinefelter (хромозомна аномалия с генотип XXY, дължаща се на неправилно свързване на родителните хромозоми) развиват гинекомас-тия. Вторичният хипогонадизъм, който се развива в резултат на аномалия в хипоталамуса или хипофизата, е рядка причина за гинекомастия. Тези пациенти имат понижена продукция на LH, резултираща в понижена

64

концентрация на тестостерон и естрадиол в тестиса при продължителна ароматизация на андрогените от надбъбречния кортекс. (9, 30) в) Съпътстваща редица други заболявания като: синдром на Klinefelter (първичен хипогонадизъм); феминизиращата форма на адрено-гениталния синдром; злокачествени тумори; левкемия; хемофилия; хрони-чен глумерулонефрит; хипертиреоидизъм; чернодробна цироза и др. Много тумори, които отделят хормони, могат да бъдат свързани с гине-комастия. Тератомите и семиномите при тестиса, могат да продуцират достатъчно количество естрогени, които да доведат до гинекомастия. В едно проучване от 636 пациенти с тестикуларен тумор, 10 % от тях са презентирали екстратестикуларни оплаквания и гинекомастия или мас-талгия (болка в гърдата) като вторична причина. Бронхогенният карци-ном се характеризира с продукция на ектопичен хормон и може също да произвежда хормони с естрогенова активност. Човешкият хорион гонадотропин (HCG) – продуциращи тумори имат връз-ка с гинекомастията. HCG имат подобно действие като LH и стимулират клетките на Лайдиг за производство на естрадиол. Туморите, които отделят HCG са главно тестикуларни герминативно-клетъчни тумори, карцином на белия дроб, карцином на черния дроб и стомашен карцином. (30)Други състояния, свързани с гинекомастия са хронична бъбречна недос-татъчност, цироза на черния дроб, хипертиреоидизъм и малнутриция.Мъжете, които се намират в краен стадий на бъбречно заболяване имат понижени нива на тестостерон и повишени гонадотропни хормони, кои-то предизвикват уголемяване на млечната жлеза. Гинекомастията при цироза се среща поради нарушен катаболизъм на андрогените, които се конвертират в естрогени в периферната тъкан. Хипертиреоидизмът уве-личава ароматазната активност и нивата на SHBG. SHBG свързва андро-гените, позволявайки по-високи свободни нива на естрогените, които действат както въху периферната тъкан, така и върху гърдата. Малнутри-цията (недохранването) и глада намаляват гонадотропните хормони и тестостероновите нива и при допълнително захранване, концентрацията на естрадиол изпреварва покачването на гонадотропни хормони и тес-тостерон, и предизвиква гинекомастия. (5, 9, 30) г) След прием на някои медикаменти: амфетамини; анаболни сте-роиди; естрогени; кортикостероиди; дигиталисови препарати; алкилира-щи цитостатици; резерпин; инсулин; антидепресанти; метадон и някои наркотици (марихуана). При лечение на авансирал простатен карцином, известният лекарствен препарат диетилстилбестрол може да индуцира гинекомастия. (9,14,42)

65

3. Тип III. Псевдогинекомастия при общо затлъстяване (обезитас)

Увеличението на мастната тъкан без истинско разрастване на жлезния паренхим се нарича още и липомастия.

4. Тип IV. Псевдогинекомастия дължаща се на хипертрофия на m.pectoralis major.

Табл.4.1. Класификация на гинекомастията.(10)

Автори Класификация

Nydick 1961Жлезната тъкан е ограничена до ретроареоларната областЖлезната тъкан се простира до ръба на ареолатаУвеличаване на обема на жлезата до ръба на ареолата

Tanner 1971

Стадий I – мамилата проминираСтадий II – обемът на гърдата и мамилата са леко увеличени и диаметърът на ареолата нарастваСтадий III - Допълнително нарастване на гърдата и ареолата без отделяне на краищата имСтадий IV – Ареолата и мамилата са уголемени и формират вто-рична издутина над гърдатаСтадий V – Има изпъкналост на мамилата след ретракция на ареолата от повърхността на гърдата

Simon 1973

Малко видимо уголемяване на гърдите, без отпускане на кожатаУмерено уголемяване на гърдите без отпускане на кожатаУмерено уголемяване на гърдите с отпускане на кожатаЗначително уголемяване на гърдите

Cohen 1987

Гландуларна гинекомастияГландуларна гинекомастия с птозаАдипозна гинекомастияАдипозна гинекомастия с наличие на жлезист компонент

Rohrich 2003

Стадий I - Минимална хипертрофия (<250 г от гръдната тъкан) без птозаСтадий II - Умерена хипертрофия (200-500 г от гръдната тъкан) без птозаСтадий III - остра хипертрофия (>500 г от гръдната тъкан) + Ста-дий I и птозаСтадий IV – остра хипертрофия + Стадий II и птоза

66

4.1.3. Генетични модификации при гинекомастияКакто вече споменахме, гинекомастията е състояние, което се развива вследствие на дисбаланс между нивата в концентрациите на андрогени-те и естрогените при млечната жлеза у мъжа. Функцията на ароматазния цитохром P45019 ( ароматаза CYP19) е важна при поддържане на този баланс. Ензимът цитохром P450 конвертира андрогените андростендион и тестостерон до естрон и етрадиол. Тази трансформация се развива пре-димно в подкожната мастна тъкан и костите, и при мъже с гинекомастия в стромалните клетки на гърдата.Czajka-Oraniec и кол. (цит. по 9) съобщили за високи нива на CYP19 по-лиморфизми при мъже с гинекомастия, в сравнение с контролите, което показало, че това може да доведе до гинекомастия. Също така синдромът на ароматазния излишък, който води до фамилна препубертетна гинеко-мастия (рядко автозомно доминантно унаследено състояние), се среща поради увеличена концентрация на естроген, причинен от повишена ароматазна активност. Състоянието възниква в резултат на хетерозигот-на инверсия или полиморфизъм на p450 ароматазния ген. Човешкият ароматазен ген p450 e локализиран в хромозома 15q21. (9, 41)

4.1.4. ДиагностикаПсевдогинекомастията или липомастията се срещат често при мъже с обезитас и трябва да се разграничават от истинската гинекомастия, коя-то се характеризира с твърда дискретна субареоларна тъкан или дифуз-на фиброжлезиста тъкан, която наподобява на женската гърда. Гинеко-мастията може да бъде едностранна или двустранна. Едностранната се среща по-често от лявата, отколкото от дясната страна. Гинекомастията обикновено е асимптоматична и се открива като случайна находка по време на клиничен преглед. Тя може да се представи с болка и чувстви-телност, особено ако състоянието е в остър стадий. (5, 33, 46)След снемането на подробна анамнеза, включваща информация за предхождащи заболявания и прием на медикаменти, се извършва вни-мателен локален статус целящ отдиференцирането на истинската гине-комастия от псевдогинекомастията (тип III и IV) и евентуален карцином на гърдата. При всички пациенти задължително се извършва и преглед на тестисите.Повечето пациенти с гинекомастия са асимптоматични при провежда-не на клиничен преглед. При тези с гинекомастия, причинена след при-ем на лекарствени препарати или в резултат на различни патологични състояния могат да се проявяват с карцином или болка в мамилата и напрежение. Приблизително 10 % до 15 % от мъжете с гинекомастия съ-

67

общават за анамнеза на травма на гърдата точно преди или по време на разпознаването на състоянието. Не е ясно дали травмата на гърдата сама по себе си може да причини гинекомастия. Възможно е при много от пациентите с предшестваща травма да има дразнене на гърдата от травматичната увреда, която всъщност да доведе до откриване на съ-ществуващата гинекомастия. Въпреки че половината от пациентите имат клинично проявена двустранна гинекомастия, хистологичните студии са показали, че на практика всички пациенти имат двустранно уголемяване на гърдата. Тази разлика може да се обясни с асинхронен растеж на двете гърди и разликите в количеството на жлезната и стромалната пролифе-рация. (6, 8)Гинекомастията трябва да бъде разграничена от другите състояния, които причиняват уголемяване на гърдата. Въпреки наличието на доброкачест-вени състояния като неврофибром, дермоидна киста, липом, хематом и лимфангиом, тези абнормалитети анамнестично и клинично обикновен-но могат да бъдат разграничени от гинекомастия. Двете състояния, които имат важна роля за отдиференциране от гинекомастията са псевдогинеко-мастия и карцином на гърдата. Псевдогинекомастията се отнася до уголе-мяване на гърдата поради мастно отлагане, а не поради жлезна пролифе-рация. Пациентите с това заболяване често имат генерализиран обезитет и нямат оплаквания от болка и дразнене на гърдата. Освен изследването на млечната жлеза трябва да се постави и правилна диагноза. (5)Диференцирането на гинекомастия от карцином на гърдата обикновено може да бъде постигнато чрез внимателно физикално изследване. Кар-циномът на гърдата при мъже най-често е екцентричен по локализация и едностранен, (вместо субареоларен или билатерален), и е с твърда по-върхност, за разлика от гинекомастията, която има тенденция към по-ръбава повърхност. Пациентите с карцином също могат да имат при-дърпване на кожата и ретракция на мамилата, като в 10 % от случаите се открива секрет от зърното, докато тези с гинекомастия могат да се проявяват с аксиларна лимфаденопатия. Ако двете състояния не могат да бъдат отграничени клинично, трябва да се извърши мамография, ТАБ за цитологично изследване и отворена биопсия. В продължение на 20 и повече години не е установена тенценция за повишен риск от карцином на гърдата при мъже с гинекомастия. (28, 29, 35)Данните обаче показват, че честотата на синдрома на Klinefelter е увели-чена до 50 пъти при мъже с рак на гърдата. В противоречие на това, не са открити други изследвания за увеличаване на риска от карцином на гърдата при пациенти с този синдром. (1, 5, 9, 21, 32)

68

лабораторни показателиЛабораторните тестове включват изследване на чернодробната и ендо-кринна функции, включително измерване на серумния андростенедион, 17 -ОН прогестерон или 24 часово съдържание на 17 -кетостероиди и прегнандиол в урината; плазмен естрадиол и човешки хорионгонадот-ропин (hCG), плазмени лутеинизиращ хормон (LH), тестостерон (Т) и по-лов хормон, свързващ глобулините (SHBG).При високи стойности на LH и нисък Т най-често се касае за тестикул-на недостатъчност. При едневременно ниски LH и Т причината за гине-комастията обикновено е повишена естрогенна продукция. Ако и двата хормона (LH и Т) са над нормата се касае за андроген-резистентно със-тояние или за гонадотропин секретиращ тумор. При съмнение за хипер-тиреоидизъм се препоръчва измерване на серумния тиреостимулиращ хормон (TSH) и свободния тирооксин (Т4). (9, 30)

мамографияМамографията има съществена роля при поставяне на диагноза гинеко-мастия на млечната жлеза. (Фиг.4.5.)

Фиг. 4.5. Мамография при гинекомастия на дясна гърда

Съществуват три основни мамографски форми при гинекомастия: ноду-ларна, дендритна и дифузна. Нодуларната гинекомастия се визуализи-ра като ветрилообразна плътност радиираща от зърното, може да бъде симетрична или да проминира в горния външен квадрант. Плътността постепенно се слива със заобикалящата мастна тъкан. Патологично но-дуларният модел на мамография корелира с флоридната гинекомастия,

69

която се характеризира с хиперплазия на интрадукталния епител в ре-хавата строма. Дендритният модел се визуализира като ретро-ареолар-на мекотъканна плътност с проминиращи екстензии, които радиират в по-дълбоките слоеве на мастната тъкан. Патологичните находки при дендритния модел се състоят от дуктална пролиферация с плътна строма, т. нар. фиброзна гинекомастия. Третият мамографски модел на дифузна гландуларна гинекомастия се характеризира с мамографски образ, който се наблюдава при хетерогенна плътност на женската гърда.Appelbaum и кол. (цит. по 9) са направили мамографски обзор на 65 па-циенти с гинекомастия. При 61 с хистологично доказана гинекомастия, 47 (77%) от случаите са били класифицирани като нодуларни, 12 (20%) дендритни и 2 случая (3%) като дифузно-гландуларни. Мамографски карциномът на млечната жлеза при мъжа се различава от гинекомасти-ята. При карцином на мъжката гърда, плътността е локализирана суба-реоларно. Границите могат да бъдат добре определени или спекулирани. Карциномът може да бъде с кръгловата, овална или неправилна форма и е често лобулиран. Калцификатите се проявяват с пръчковидна форма.Мамографията е основен диагностичен метод, който се използва за оценка на гинекомастията при възрастни мъже, а ехографията се използ-ва предимно при препубертетна гинекомастия.

ЕхографияЕхографски образ на гинекомастията може да се прояви като ретроаре-оларна триангуларна хипоехогенна маса. При ранната нодуларна гинеко-мастия ехографският образ може да се прояви като субареоларен хипое-хогенен възел или диск заобиколен от нормална мастна тъкан. При дру-гите типове се наблюдават дендритни и нодуларни форми, заобиколени от хиперехогенна фиброзна гръдна тъкан.( 47) (Фиг.4.6).Ехография на на тестисите се провежда, ако нивото на серумния естра-диол е повишен и резултатите от клиничния преглед дават съмнение за тестикуларно новообразувание. Ramadan и кол., правят оценка на кръвоснабдяването на гърдата при 54 пациенти от мъжки пол, на възраст 11-27 години, с гинекомастия. Тях-ното заключение е, че съдовите структури би трябвало да се разглеждат като прогностичен белег на гинекомастията. Използвайки ехографско изследване, авторите откриват силна корелация между прогресията на развитие на гърдата и повишаването на артериалния и венозен кръвен поток. (38)Ехографското и евентуално биопсично изследване на тестисите е задъл-жително при клинично.

70

При високи стойности на hCG е необходима компютърна томография на гръден кош, корем и малък таз за локализиране на евентуален първичен тумор.При всички пациенти задължително се извършва и преглед на тестисите.

4.1.5. лечение

4.1.5.1. Нехормонално лечение.

Физиологичната гинекомастия обикновено не изисква някакви специ-фични мероприятия. Само когато уголемяването на гърдите е съпро-водено със силна болка се препоръчва да се спазва диета, прием на аналгетици, локално приложение на нестероидни противовъзпалителни средства, физиотерапия. Описани са случаи на психична депресия при младежи с чувство но малоценност, което налага консултация с психолог.

• ДиетаИма проучвания, които доказват, че при ограничаване на приема на мазнини и кофеин чувствително се повлияват субективните оплаквания. Смята се, че намаляването на телесното тегло също има благоприятно отражение (5,45).Връзката между кофеина и масталгията е добре проучена. Установено е, че повишеното ниво на цикличен аденозин монофосфат (цАМФ) води до увеличена клетъчна пролиферация в гърдата и до поява на болка. Въпреки че кофеинът има непряко действие върху цАМФ, той може да увеличи нивото на катехоламините, които от своя страна повишават кон-центрацията на цАМФ. Пациентите с болки в гърдите могат да имат по-вишена чувствителност към катехоламини, с повишени нива на бета-ад-ренергични рецептори. Нивата на катехоламините могат да нарастнат от никотин, тирамин и стрес (емоционален или физически). (9, 17)

• Екстракт от иглика. (Primrose oil).Установено е, че той е богат източник на есенциални мастни киселини и по този начин с приемането му се коригират нарушенията в липидния метаболизъм.Има проувания за връзката между липидите и болките в гърдите. Първо-начално се смятало, че повишеното телесно тегло води до увеличаване на нивото на естрогена и съответно болка. Това може да бъде обяснено с дисбаланс в съотношението между наситените и ненаситените мастни киселини. Много пациени с данни за масталгия имат по-ниски плазме-ни нива на есенциалната мастна киселина – гама линоленова киселина (GLA). Това може да се дължи на инхибиране на конверсията на линолова

71

киселина и GLA от увеличените нива на наситените мазнини. Този дефи-цит на есенциални мастни киселини може да повлияе на мембранните рецептори в гърдата, което води до увеличена чувствителност. В доза 3 пъти дневно по 1.0 g за 4-месечен период е отчетено обективно повлияване. Важно е да се отбележи и много добрата му поносимост (само в 1 % от случаите има гадене), за разлика от хормонотерапията. (23)

• Витамини (А, В6 и Е).Препоръчват се от повечето автори, но не винаги ползата от тях по отно-шение на масталгията е статистически достоверна. Независимо от това, заедно с Primrose oil това са най-често използваните средства като първа терапевтична линия.

4.1.5.2. Хормонално лечение

Вторичната гинекомастия се повлиява добре от лечение на основното заболяване. При пациенти с хипогонадизъм парентералното или тран-сдермално приложение на Testosteron обикновено дава добри резултати. Дозировката за възрастни е 200-300 mg i.m. през 2-4 седмици, а за юно-ши 10 -25 mg 2-3 пъти седмично. Контраиндикации за това лечение са чернодробна или бъбречна недостатъчност, декомпенсирана сърдечна недостатъчност, карцином на простатата.Други препарати, използвани като втора линия медикаментозна терапия са: Tamoxifen, Danazol и Clomiphen.Tamoxifen е естрогенов антагонист, който прилаган в доза 10-20 mg per os 2 пъти дневно за 3 месеца води до частична или пълна ремисия в 80% от случаите. Страничните ефекти от това лечение са сравнително редки и се проявяват най-често с гадене и епигастрален дискомфорт. (2, 9, 27) Лечението с тамоксифен намалява болката и обемът на гърдата при 40-80 % от момчетата с пубертетна гинекомастия и мъже с простатен карци-ном, лекувани с андроген-рецепторния блокер бикалутамид.Локалната лъчетерапия и тамоксифенът могат също да бъдат използвани за лечение на бикалутамид-индуцирана гинекомастия. Widmark и кол. в едно скандинавско проучване използвали профилактична лъчетерапия при пациенти с карцином на простатата, подложени на терапия с бика-лутамид. Те приложили единична фракция от 12-15 грея. Честотата на симптомите намаляла от 81 % при контролите до 28 % при лекуваните пациенти. От направените проучвания се доказало, че ползвата от ед-нократно приложена профилактична лъчетерапия при гинекомастие е много малка и незначителна. (2, 9, 30)Danazol е синтетичен дериват на тестостерона потискащ секрецията на

72

LH и FSH и по този начин намаляващ синтезата на естрогени от тестисите. Препоръчваната дозировка е 2 пъти дневно по 200 mg per os. Странич-ните ефекти включват наддаване на тегло, акне, мускулни крампи, гадене.Clomiphen стимулира освобождаването на питуитарни гонадотропини и намира приложение в случаи с резидуална гинекомастия, след лечение на първичното заболяване. Противопоказания за Clomiphen чернодроб-ни, бъбречни и тиреоидни заболявания, както и тумори на хипофизата. (4, 9, 30, 37)Трябва де се обърне сериозно внимание при пациенти със следните симптоми: размер на гърдата по-голяма от 5 см (т.нар. макромастия), палпируем тумор , който е с различна големина , скорошно начало, прогресиращ растеж, или с неизвестна продължителност, признаци на злокачествено заболяване (например, твърди или фиксирани лимфни възли или положителни резултати в лимфните възли).

4.1.5.3. Хирургично лечение

Кандидати за хирургично лечение са пациенти с персистираща гинеко-мастия, неповлияваща се от медикаментозна терапия, особено в случаи-те с козметични и/или психологични проблеми, както и при съмнения за малигнена дегенерация. Целта на операцията е да се отстрани абнорм-ната хипертрофична мамарна тъкан. (15, 16)В случаите на липомастия не се налага терапия, а се извършва аспира-ционна липoсукция на ретроареоларната мастна тъкан. (3, 11, 22, 39) Целите на хирургичното лечение са:

• Премахване на хипертрофиралата жлеза• Премахване на излишната ретромамарна мастна тъкан• Повдигане на гърдата (при налична птоза) • Премахване на инфрамамарната гънка (при налична такава)• Симетризиране на гръдните жлези • Правилно позициониране на комплекса ареола-мамила • Оперативна интервенция с минимални белези

Според вида, (различно съотношение на жлезната и мастната тъкан), и степента на гинекомастията, с налична в различна степен птоза и нали-чието на субмамарна гънка и нейната изразеност, се определя типа на оперативната интервенция.

73

Предоперативна подготовка

Предоперативни и следооперативни грижи за пациентаПредоперативната оценка насърчава пациента към безопасно поведе-ние, както по време на операцията, така и при постоперативните грижи след нея, за да се избегнат потенциални усложнения. Пациентите трябва да бъдат обучени за грижите, които трябва да полагат за постоператив-ната рана, за да се предотврати кървенето и образуването на отоци, как-то и за да се стимулира по-бързото зарастване. Необходимо е да бъде направена многостранна оценка на пациента, за да се гарантира, че ре-зултатите от процедурата ще съответстват на очаквания краен резултат.

Предоперативна оценкаОт съществено значение за хирурга е да получи подробна информация за всеки пациент, за да може да осигури подходящи грижи за него и да отговори адекватно на неговите нужди. Информацията, получена преди началото на лечението, оказва незабавен и продължителен ефект върху крайните резултати за пациента. Историята на заболяването е необходи-ма, за да се идентифицират различни фактори, които могат да повлияят върху грижите за пациента, сред които са антикоагуланти, имуносупре-сия, промени в храненето, кръвообращението или неврологичния ста-тус. Задължение на хирурга е да потвърди, че пациентът е получил ин-формирано съгласие преди началото на лечението и че той има реално разбиране за курса на лечение. Участие на членовете на семейството в този процес е друг въпрос, който често изисква внимание, особено ако пациентът не е в състояние да усвои информацията поради намаляване на нивото на познание или увеличаване на степента на тревожност. Дру-ги важни съображения включват употребата на наркотици, наличието на алергии, възможността на пациента да се съобразява с ограниченията, свързани с лечението, запис на жизнените показатели по време на анес-тезията (следене на насищането на тъканите с кислород – оксиметрия и пулсът и кръвното), данни за предишни усложнения при използването на локални анестетици и начинът на поставянето им по време на операция-та. След оценка на тези фактори, хирургът е в състояние да състави план за курса на лечение, постоперативните грижи и справянето с нуждите на пациента през всички етапи на процеса .

Предоперативна подготовка за предотвратяване на ус-ложнения

Да се избегне приемането на аспирин и нестероидни противовъзпали-

74

телни средства 7-10 дни преди операцията. Доказано е, че времето на кървене се удължава с около 25% при пациенти, взимащи аспирин и с около 10% при пациенти, приемащи нестероидни противовъзпалителни лекарства. Пациентите задължително трябва да се консултират със своя лекар преди спирането на аспирина или антикоагулантите.

Предоперативна антибиотична терапияСериозните септични състояния са рядкост при хирургичните операции на гърдите. Американската Кардиологична Асоциация препоръчва ан-тибиотична профилактика при пациенти със сериозни клапни заболява-ния. Също така, антибиотична профилактика се препоръчва при пациен-ти със ставно протезиране.

Предоперативна подготовкаПациентът задължително се снима предоперативно като му се изготвя фотоалбум на историята на болестта след информирано съгласие на па-циента. Следоперативните снимки се правят при свалянето на конците и след един месец от операцията. Фотографират се и евентуалните услож-нения.Предварително в изправено положение се маркират точките на мак-симална елевация използвайки техниката на топографската карта. Кон-центрацията на излишен паренхим също се отбелязва. При наличие на голямо увеличение на гърдата, степента на птозата и в различна степен изразена инфрамамарна гънка, те също се маркират. (Фиг. 4.7.)

Фиг. 4.7. Предоперативно маркиране при гинекомастия

75

Фиг. 4.8. Локална анестезия при операция за гинекомастия

Анестезия:Операцията може да се извърши под локална, локална анестезия с ве-нозна седация или под обща анестезия.При локалната анестезия използваме р-р на Klein. Прилага се предимно при умерена гинекомастия с предимно увеличение на мастната тъкан. (Фиг. 4.8.)

При гинекомастия III-IV степен се оперира под обща анестезия, като за-дължително се инфилтрира гърдата със серум с Adrenanline 1:100000, за намаляване на кървенето.

Оперативни методи : В зависимост от техниката на операция имаме три вида основни опера-тивни намеси.1. Стандартният метод - с периареоларен достъп (Webster) - екстир-пация на жлезата и излишната мастна тъкан,с или без поставяне на дре-нажи. (22)( при този метод имаме продължителна операция, по-трудно симетризиране на гърдите и по-голяма кръвозагуба).

2. Премахване на увеличените жлези и мастна тъкан само чрез липо-аспирация. При тази операция имаме значително скъсяване на опера-тивното време. За аспирация на жлезната тъкан трябва да се използват специални аспирационни канюли със заострени краища, не се поставят дренове или обикновено използването им е недостатъчно. (Фиг. 4.9.)

76

Фиг. 4.9. Липосукция

При тази тактика в някои случаи има трудности с адекватното премахване на жлезата и опастност от хематоми и некрози на надлежащата кожа. (3)

3. Комбинация от горните две операции като предварително се прави липосукция на излишната мастна тъкан и след това чрез параареоларен достъп се ексцизира субмамиларната излишна жлезна тъкан. (Фиг. 4.10; Фиг. 4.11.) При тази операция може да прецизираме липоаспирацията, жлезната ексцизия и да направим адекватна хемостаза. Тук също имаме прецизна симетризация на гърдите.

Фиг. 4.10. Параареоларна ексцизия

77

Фиг. 4.11. Финален етап на операцията

При значително увеличени гърди прилагаме оперативните техники за редукционна мамапластика и мастопексия, които също се комбинират с аспирационна липосукция. (Фиг. 4.12.)

Фиг. 4.12. Макропрепарат след операция на двустранна гинекомастия.

Съществуват и методи на ултразвукова и лазерна липосукция, съчетани с ендоскопски техники на екстирпация на жлезата, които са само модифи-кация на изброените по-горе основни методи. (20, 43)

78

Хирургичното лечение на различните стадии на гинекомастия e както следва:I –ви стадий на гинекомастия Може да бъде едностранна или двустранна. Най – често се наблюдава в пубертетна възраст, като се засяга предимно ареолата, която е изпъкнала ( и понякога болезнена), рядко има оформена субмамарна гънка и из-разена мастна тъкан. При този стадий обикновено се извършва мамар-на аденектомия с периареоларен достъп. Липосукция се извършва при наличие на субмамарна гънка и данни за наличие на излишна мастна тъкан. Не е наложително поставяне на дренажи след извършване на ща-телна хемостаза.II-ри стадий гинекомастия При него се включват всички случаи на гинекомастия, при които ма-мило-ареоларния комплекс е над инфрамамарната гънка, независимо от нарастването на обема на гърдата. Успешно се прилагат хирургични техники със запазване на кожата. Извършва се липосукция, като се на-бляга на ликвидирането на инфрамамарната гънка с последваща мамар-на аденектомия чрез полукръгъл периареоларен, интраареоларен или ендоскопски разрез. Вакуум или ултразвуковата-асистирана липосукция има важно място в хирургичното лечение на гинекомастията чрез по-стигане на хомогенно изравняване на гръдната стена и намаляване на белезите и постоперативните усложнения. (10) По преценка се поставят аспирационни дренажи тип Redon.Ill - ти стадий гинекомастия При този стадий първоначално се започва с липосукция която обхваща по-широко поле под и на гърдата до получаване на хармоничен вид и симетризиране на двете гърди, последвано от полуциркулярна мамарна аденектомия и след това се извършват периареоларни или ареоларни кожни резекции по типа на round-пластиката.(10) Задължително се по-ставя аспирационен дренаж.IV-ти стадий гинекомастия Включва най-сложните типове гинекомастия, които за щастие не се среищат често. Те се характеризират с наличие на значителна птоза в ареоло-мамиларния комплекс и са разположени на повече от 1 см под субмамарната гънка. (Фиг. 4.13.) Пациентите обикновено са с наднорме-но тегло. Прилага се обширна липоаспирация обхващаща почти цялата гръдна стена, различни видове на редукционна мамапластика и масто-пексия с репозициониране на ареоло-мамиларния комплекс, дори със техниката на свободната ареола и ликвидиране на субмамарната гънка. Задължително се поставят аспирационни дренове. Хирургичното лече-

79

ние при този стадий на гинекомастия невинаги е задоволително, поради остатъчните белези. (Табл. 4.2.)

Фиг. 4.13. IV-ти стадий на гинекомастия

Табл. 4.2. Алгоритъм за лечение на гинекомастията (10)

80

Следоперативни грижиСледоперативно се поставя суха или мазева превръзка ,като по прецен-ка се използва антибиотичен унгвент (напр. Bactroban ). Върху тази пре-връзка може да се сложи еластичен бинт. При наличие на аспирационен дрен се следи количеството, което се отделя и по преценка на оператора се сваля след 24 до 48 часа. В срок до един месец от операцията се използва компресионно облек-ло. Конците се свалят между седмия и десетия ден. До тогава пациента пази оперативните рани от намокряне при тоалет. При гинекомастия III-IV степен облеклото се носи шест седмици. Позволява се на пациента да го сваля за няколко минути дневно за необходимия тоалет. Ограничава се активността на пациента до свалянето на дренажите, а умерено се ограничава до свалянето на конците. Не се препоръчват силовите уп-ражнения за гръдни мускули за един месец, както и излагането на пряка слънчева светлина.

Рискове и усложненияИнтраоперативно кървене

Кървенето е рутинна част от всяка операция. То не може да бъде считано за усложнение, ако е контролирано и не е резултат от голяма кръвоза-губа или хематом. Кървенето от малките съдове се спира чрез електро-коагулация, трипсия или с помощта на хемостатични агенти. Кървенето при по-големите съдове може да се контролира чрез електрокоагулация или клампиране с последваща лигатура. Както посочихме по-горе, ин-траоперативното кървене може да бъде резултат от смущения в коагула-цията. От хемостатичните агенти, които използваме, могат да се прилагат Gelfoam, Surgicel, микрофибриран колаген, тромбин или Trombostat (ак-тивира кожния тромбопластин). Също така може да се използва и фи-бриново лепило (Tissucol).

Следоперативни усложненияСледоперативно кървене

Следоперативното кървене се появява, след като хирургичната интервен-ция е завършила и то може да бъде резултат от отпускането на артери-олите, след като е преминал вазоконстриктивният ефект на адреналина. Щателната хемостаза е много важна, за да може то да бъде предотвра-тено. За контрол на следоперативното кървене се поставят гофрирани, тръбни или аспирационни дренажи.

81

ХематомиХематомът е по-често срещано усложнение при гръдната хирургия и представлява колекция от кръв в областта на оперативната рана. Мал-ките хематоми обикновено се абсорбират без никакви проблеми. По-го-лемите хематоми могат да компрометират витални структури, да се ин-фектират или да предизвикат загуба на ламба и дехисценция на опера-тивната рана. При по-малките хематоми реабсорбцията се извършва без хирургично лечение. При наличие на по-големи хематоми, предизвиква-щи инфекция, те трябва да се евакуират, ако не са поставени дренажи и да се приложи локално и общо антибактериално лечение.

СеромиСеромата е постоперативна колекция на серум в оперативните кухини и под кожните ламба. За предотвратяването им задължително се използват компресиращи превръзки или компресиращи дрехи. При възможност да се образуват сероми при по-големи оперативни интервенции при гине-комастия е добре да се използват вакуум-дренажи (Redon-дренаж)

Дехисценция на оперативната ранаДехисценцията представлява отваряне на оперативната рана след пре-махване на шевовете. Дехисценцията обикновено е резултат от недоб-рото адаптиране на ръбовете на раната от некроза, когато шевовете са по-силно стегнати, девитализиране на ръбовете на раната вследствие на травма, хематом, инфекция или при трудно зарастване на раната вслед-ствие на метаболитни проблеми. Трябва да се използва атравматична тех-ника при шиене, с добро адаптиране на тъканите и навременно сваляне на конците, да се прилагат съвременни шевни техники, включително да се изпозлва Steristrip, за да се подсигури допълнително оперативната рана.

Некроза Некрозата на кожните ламба се дължи на исхемия, венозен застой или лошо лечение на оперативната рана. Може също така да се дължи на агресивна липосукция с нараняване на надлежащата дерма или използ-ване на ултразвукова липосукция. Некроза може да наблюдаваме и на ареолата при прекалено повърхностна аденектомия. Лошото хранене, имуносупресивната терапия, предхождаща радиотерапия, диабет и на-предналата възраст могат да доведат до трудно заздравяващи рани и некрози. Доказан е прекият ефект на тютюнопушенето върху заздравя-ването на оперативните рани. Препоръчва се спиране на пушенето две седмици преди операцията.

82

ИнфекцииИнфекциите, вследствие на операциите по повод гинекомастия не са често срещани. Най-често срещаните инфекции се причиняват от Staphylococcus или Streptococcus bacteria. Лечението на инфекциите е стандартно: дренаж, превръзка с антисептици (Йодасепт или Бетадин), материал за микробиологично изследване и според антибиограмата се назначават антибиотици. Използването на антибиотична профилакти-ка при хирургията на гърдите е добре дефинирано. За постоперативна профилактика се препоръчват антибиотици с депо характер, например Sumamed (азитромицин), по 500мг дневно за 3 дни.

Келоиди и хипертрофични цикатриксиКелоидите и хипертрофичните цикатрикси са възможни усложнения при всички хирургични интервенции. Хипертрофичните цикатрикси обикнове-но се появяват около 4 седмици след хирургията и евентуално претърпяват спонтанно обратно развитие, докато килоидите започват своето образува-не около 3 месеца след хирургичната интервенция и нямат самостоятелно обратно развитие. За тяхното предотвратяване, трябва да се вземат някои следоперативни мерки. Най-често се препоръчва използването на сили-конов гел или силиконови плаки, като при неповлияване се препоръчва интрацикатрициално инжектиране на стероиди, например Тriamcinolone.

Промяна в пигментацията на кожатаХиперпигментацията е често срещан проблем вследствие на оператив-ни интервенции по повод на гинекомастия. Задължително трябва да се препоръча на пациентите постоперативно да покриват цикатриксите си с протектиращи кремове с най-висока UV-защита. При вече появила се хиперпигментация, с променлив успех може да се използва лазерната терапия. При „узряването” цикатриксът е с нормален червен или виоле-тов цвят в продължение на 6-12 месеца. При промени в цвета може да се изпозлват избелващи кремове или макиажи, които да прикрият вре-менната промяна в цвета на цикатриксите.В заключение съвременната пластична хирургия отбелязва сериозен на-предък при оперативното лечение на гинекомастията. Прилагането на новите миниинвазивни методи на аденектомия и липоаспирация допри-насят за отлични естетични резултати.

83

4.2. Други доброкачествени заболявания на гърдата при мъжа

Доброкачествените тумори, произлизащи от каналите и перидукталната стромална тъкан на мъжката гърда са редки. Бенигнените лезии произ-лизащи от стимулираните канали в млечната жлеза при мъжа включват интрадуктални и интракистични папиломи. Техните ехографски данни наподобяват папиломите при женската гърда. Редки случаи на ювенил-на папиломатоза също са били докладвани при мъжката гърда. Добро-качествените лезии, които произлизат от перидукталните стромални елементи са фибросклероза, диабетна мастопатия, псевдоангиоматозна стромална хиперплазия. Лезиите, които нормално произлизат от лобули-те като фиброаденоми и филоидни тумори са описани при мъжете, но те се появяват дори по-рядко от доброкачествените лезии на дукталната и перидукталната строма, тъй като зрелите лобули рядко се развиват при мъжката гърда. (47)

4.2.1. липом на гърдатаТова е второто по честота след гинекомастията доброкачествено образу-вание на гърдата при мъжа. Касае се за добре ограничени мастни фор-мации, които могат да бъдат асимптомни, но често се представят като меки палпируеми формации. В единични случаи могат да достигат до големи размери (над 10 см). (Фиг. 4.14.)( 24)

Фиг. 4.14. Ехография на липом на млечната жлеза

84

Мамографски липомите понякога трудно се разграничават от околния нормален паренхим, особено при млечни жлези с преобладаваща маст-на тъкан. В тези случаи единствено тънката заобикаляща капсула позво-лява визуализацията на мастната лезия.Лечението е липосукция или ексцизия на липома. (19)

4.2.2. Епидермална растежна кистаТези кисти представляват третата по честота доброкачествена лезия на мъжката гърда. Обикновенно се причиняват от запушени космени фо-ликули или са посттравматични. Достигат до различна големина, като в литературата има съобщения за размери над 9 см. (47)Ехографски се проявяват като повърхностни ограничени, овални хипое-хогенни маси. Лезията често граничи с кожата и понякога има директен контакт с нея. (Фиг.4.15.)

Фиг. 4.15. Мамография и ехография на епидермална растежна киста на гърдата

4.2.3. Псевдоангиоматозна стромална хиперплазия (PASH)Касае се за доброкачествено състояние, характеризиращо се с пролифе-рация на стромални клетки, най-често под влияние на хормонални при-чини. Тази хиперплазия най-често се открива „между другото” при би-опсии на гърдата направени по друг повод, най-често за гинекомастия.Това състояние се наблюдава по-често при по-млади мъже, и често се

85

асоциира с дуктална хиперплазия и образуване на лобули, което под-сказва участие на хормонални стимули. (34)(Фиг. 4.16.)

Фиг. 4.16. Мамографска находка и хистология при PASH (47)

В някои случаи PASH се проявява като палпираща се формация (PASH тумор). При образна диагностика обикновено те трудно се различават от гинекомастията.Въпреки, че не се счита за преканцероза, тя може локално да рециди-вира. При ексцизия с резекционна линия до 1-2 см в околен паренхим вероятността от рецидивиране се свежда до мимимум. (24, 34)

4.2.4. Интрадуктален папиломКасае се за доброкачествена пролиферация на интрадукталния епител на гърдата. Понякога единственият симптом на заболяването е изтичане на хеморагичен секрет от зърното.Поради факта, че папиларният карцином при мъжа е по-чест от този при жените, се препоръчва хирургична ексцизия и подробна хистологична оценка на отстранената лезия. (24)

4.2.5. Дуктална ектазияТова е рядко клинично състояние, при което при аутопсионни проучва-ния при над 500 мъже е установено, че 6% от находките са имали хисто-логични данни за дуктална ектазия.В литературата има единични описания на перидуктален мастит при мъже. В някои от тези случаи той е бил провокиран от прием на андро-

86

гени. Хистологични изследвания в тези случаи установяват дуктална ек-тазия с перидуктално възпаление.Въпреки изложените дотук примери не всички периареоларни инфек-ции при мъже се дължат на дуктална ектазия. Най-често възпаленията в областта на мамилата при мъжете се резултат на ретенционни кисти или инфекции на съседните кожни структури. (18, 24)

4.2.6. Субареоларен абсцесНай-често той се оформя след мастит в зони с ектазия на каналите. Тази диагноза най-често се поставя след анамнеза и клиничен преглед, защо-то при образна диагностика мамографски може да прилича на гинеко-мастия, а ехографски да имитира злокачествено заболяване на гърдата. Наличието на удебеляване на кожата, както и някои възпалителни про-мени подпомагат ехографската диагноза. (Фиг. 4.17.)

Фиг. 4.17. Мамография и ехография при субареоларен абцес на гърдата (24)

Перкутанният дренаж на абсцеса може да подобри ефективността на антибиотичната терапия, но при персистиране на инфекцията се налага ексцизия. (47)

87

4.2.7. ХИВ и заболявания на млечната жлеза при мъжеКъм момента са известни две причини, които водят до подуване на гър-дата при ХИВ позитивни мъже. При първата има увеличена честота на дуктална ектазия при ХИВ позитивни мъже, които имат тенденция за раз-витие на субареоларни абсцеси. Инфекциите на гърдата и абсцесите са често наблюдавани при ХИВ позитивни и имунокомпрометирани мъже.Втората причина е свързана с антиретровирусната терапия, която често води до гинекомастия. Тези пациенти трябва да бъдат проследени вни-мателно, тъй като някои от тях имат лимфома на гърдата. (30)

4.2.8. ХематомХематомите на гърдата най-често се свързват с данни за неотдавна пре-търпяна травма, употреба на антикоагуланти и хемостазни нарушения. Ехографската диагноза на течна колекция потвърждава диагнозата. (Фиг. 4.18.)

Фиг. 4.18. Ехография при хематом на гърдата

4.2.9. ФиброаденомСреща се изключително рядко поради липсата на лобули в гърдата при мъжа. В малкото публикувани такива случаи най-често се е касаело за състояние след естрогенна стимулация.Фиброаденома обикновенно се разполага ретроареоларно и ехограф-

88

ските и мамографските му характеристики са сходни с тези, наблюдавани при жените. (30)

4.2.10. Аденом на мамилатаAzzopardi споменава за 7 случая с това заболяване, които открил в лите-ратурата и един собствен случай. Поведението на това състояние е както при жени.

4.2.11. миофибробластомКасае се за стромален доброкачествен тумор на гърдата, който се среща при възрастни мъже. Мекотъканните тумори на съединителната тъкан на гърдата са съставени от миофибробласти.Тези мезенхимни клетки се срещат в различни състояния, включително възпалителни реакции, фиброматоза и някои саркоми.Мамографски се установява добре ограничена овална формация, с диа-метър от 1 до 4 см. Ехографското изследване установява добре ограни-чена хомогенна леко хипоехогенна маса, приличаща на фиброаденом.Въпреки, че пункционната цитология може да подпомогне диагнозата, поради широкия спектър от клетъчни характеристики, в тези случаи се препоръчва ексцизия на тумора и последващо хистологично изследване. В редица от случаите определящо за диагнозата е имунохистологичното изследване (положителни за виметин, дезмин и CD 34). (31, 36) (Фиг. 4.19.)

Фиг. 4.19. Мамография, ехография и хистологична картина на Миофибробластом

89

4.2.12. Филоидни тумори на гърдата (Cystosarcoma phylloides)

Понятието Cystosarcoma phylloides е предложено от J. Muller през 1938 година, който е автор на една от най-ранните класификации на неоплаз-мите на млечната жлеза. За дефинирането на този фиброепителиален тумор са използвани над 60 различни определения. В класификацията на СЗО от 1981 година той е отбелязан като „филоиден тумор”.Заболяването се среща рядко, като в литературата са представени спора-дични случаи при мъже.(7,26)Характеризира се с начален бавен растеж и последващо бързо развитие, при което може да достигне големи размери. Според биологичните си и хистологични характеристики филоидните тумори се делят на доброка-чествени, гранични и злокачествени. Лечението е оперативно.

Книгопис:1. Am N.,D.Dissanayake,C.Metcalf et al. Clinical and imaging features of male breast disease,

with pathological correlation: a practical essay. J Med Imaging, 2014,58,2,189-1982. Bedognetti D, Rubagotti A, Conti G, et al. An open, randomised, multicentre, phase 3 trial

comparing the efficacy of two tamoxifen schedules in preventing gynaecomastia induced by bicalutamide monotherapy in prostate cancer patients. Eur Urot. May 19 2009;[Medtine].

3. Benito-Ruiz J, Raigosa M, Manzano M, et al. Assessment of a suction-assisled cartilage shaver plus liposuction for the treatment of gynecomaslia. Aesthet Surg J. Jul-Aug 2009;29(4):302-9. [Medline].

4. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, et al. Evaluation oftamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. J Ctin Oncot. Feb 1 2005;23(4):808-15. [Medllne].

5. Braunstein GD. Chapter 9: Management of Gynecomastia. In: Diseases of the Breast 4th edition, Harris, JR.; Lippman, ME.; Morrow, M. et al. (Eds.). Lippincott Williams & Wilkins 2010

90

6. Braunstein GD. Gynecomastia. N Engt J Med. Feb 18 1993;328(7}:490-5. [Medline]. 7. Campagnato EL.,KJ Woodside,SY Xiao et al. Cystosarcoma phyllodes of the male breast.

Surgery, 2003,133,6,689-6918. Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Ctin Endocrinol Metab. Jan

2011:96(1):15-21. [Medline]. 9. Chinyama CN. Chapter 15: Male Breast Lesions. In: Benign Breast Diseases, 2nd edition,

Chinyama CN. (Ed.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 201410. Cordova A., Moschella F. Algorithm for clinical evaluation and surgical treatment of

gynaecomastia. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2008), 61, 41-4911. Davanco RA, Sabino Neto M, Garcia EB, et al. Quality of life in the surgical treatment of

gynecomastia. Aesthetic Ptast Surg. Oct 25 2008;[Medline]. 12. Den Hand Е, Dhooge W, Bruckers L, et al. Internal exposure to pollutants and sexual

maturation in Flemish adolescents. J Expo Sci Environ Epidemiol. Mar 3 2010;[Medline]. 13. Durmaz E, Ozmert EN, Erkekoglu P, el al. Plasma phthalate levels in pubertal gynecomastia.

Pediatrics. Jan 2010;125(1}:e122-9. [Medline]. 14. Eckman A, Dobs A. Drug-induced gynecomastia. Expert Opin Drug Saf. Nov 2008;7(6}:691-

702. [Medline]. 15. El Noamani S, Thabet AM, Enab AA, et al. High Grade Gynecomastia: Surgical Correction

and Potential Impact on Erectile Function. J Sex Med. Mar 2 2010;[Medline]. 16. Fan L, Yang X, Zhang Y, et al. Endoscopic subculaneous maslectomy for Ihe treatment of

gynecomastia: a report of 65 cases. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. Jun 2009;19(3}:e85-90. [Medline].

17. Glass AR. Gynecomastia. Endocrinot Metab din North Am. Dec 1994;23(4):825-37. [Medline].

18. Goehring, C. and A. Morabia. Epidemiology of Benign Breast Disease, with special attention to histologic types. Epidemiol. Rev., 19, 1997,2, 310-326

19. Grol O.,K Hof. Giant lipoma of the male breast: case report and rewiew of literature. Eur J Plast Surg, 2012,35,5,407-409

20. Gruntmanis U, Braunstein GD. Treatment of gynecomastia. Curr Opin investig Drugs. May 2001 ; 2(5):6439. [Medline].

21. Gulzman Jhl, Miller KK, Schuler LA. Endogenous human prolactin and not exogenous human prolactin induces estrogen receptor alpha and prolaclin receptor expression and increases estrogen responsiveness in breast cancer cells. J Steroid Biochem Mot Bioi. Jan 2004;88(1 ):69-77. [Medline].

22. Hammond DC. Surgical correction ofgynecomastia. Ptast ReconstrSurg. Jul 2009;124(1 Suppl):61e-68e. [Medline].

23. Henley DV, Lipson N, Korach KS, Bloch CA. Prepubertal gynecomastia linked to lavender and tea tree oils. NEnglJMed. Feb 1 2007;356(5):479-85. [Medllne].

24. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-25925. Jones DJ, Holt SD, Surtees P, et al. A comparison ofdanazol and placebo in the treatment

of adult idiopathic gynaecomaslia: results of a prospective study in 55 patients. Ann R Coit Surg Engt. Sep 1990;72(5):296-8. [Medline]. [Full Text].

26. Konstantakos AK.,DJ Graham. Cystosarcoma phyllodes tumors in men. Ann Surg, 2003,69,9,808-811

27. Laituri СА, Garey CL, Ostlie DJ, et al. Treatment of adolescent gynecomastia. J Pediatr Surg. Mar 2010;45(3):650-4.[Medline].

28. Macintosh RF, Merrimen JL, Barnes PJ. Application of the probabilistic approach to

91

reporting breast fine needle aspiration in males. Acta Cytol. Sep-Oct 2008;52(5):530-4. [Medline].

29. Mahoney CP. Adolescent gynecomastia. Differential diagnosis and management. Pediatr Ctin North Am. Dec 1990;37(6):1389-404. [Medllne].

30. Mansel RE., Webster DJT., Sweetland HM. Chapter 16: The Male Breast. In: Benign Disorders and Diseases of the Breast, 3rd edition. Elsevier Limited 2009

31. Margo G., Mammary myofibroblastoma. Arch Pathol Lab Med, 2008,132,1813-182032. Mathew J, Perkins GH, Stephens T, et al. Primary breast cancer in men: clinical, imaging, and

pathologic findings in 57 patients. AJR Am J Roentgenol. Dec 2008;191(6}:1631-9. [Medline]. 33. Mauras N. Treatment of adolescents with gynecomastia. J Pediatr. Apr 2005; 146(4):576;

author reply 5767. [Medline]. 34. Milanezi MF.,FP Saggioro,SG Zanati et al. Pseudoangiomatous hyperplasia of mammary

stroma associated with gynaecomastia. J Clin Pathol, 1998, 51,204-20635. Ormandy CJ, Hall RE, Manning DL, et al. Coexpression and cross-regulation of the

prolactin receptorand sex steroid hormone receptors in breast cancer. J Clin Endocrinol Metab. Nov 1997:82(11};3692-9. [Medline].

36. Pina L.,L.Apestequia,F Coio et al. Myofibroblastoma of male breast: report of three cases and review of the literature. Eur Radiol, 1997,7,6,931-934

37. Plourde PV, Kulin HE, Santner SJ. Clomiphene in the treatment of adolescent gynecomastia. Clinical and endocrine studies.Am J Dis Child. Nov 1983;137(11}:1080-2. [Medline].

38. Ramadan SU, Gokharman D, Kacar M, etal. Assessment ofvascularitywith color Doppler ultrasound in gynecomastia. Diagn tnterv Radiot. Mar2010;16(1):38-44. [Medline]. [Full Text].

39. Ridha H, Colville RJ, Vesely MJ. How happy are patients with their gynaecomastia reduction surgery?. J Piast Reconstr Aesthet Surg. Aug 28 2008;[Medline].

40. Sanders ME., and Simpson JF. Chapter 11: The Male Breast. In: Breast Pathology, Vol. 6. Demos Medical Publishing 2014

41. Shozu M, Sebastian S, Takayama K, et al. Estrogen excess associated with novel gain-of-function mutations affecting the aromatase gene. NEnglJ Med. May 8 2003:348(19):1855-65. [Medline].

42. Thompson DF, Carter JR. Drug-induced gynecomastia. Pharmacotherapy. Jan-Feb 1993;13(1}:37-45. [Med line].

43. Trelles МА, Mordon SR, Bonanad E, Moreno Moraga J, Heckmann A, Unglaub F, et al. Laser-assisted lipolysis in the treatment of gynecomaslia: a prospective study in 28 patients. Lasers Med Sci. Feb 2013;28(2}:375-82. [Mediine].

44. Tseng A Jr, Horning SJ, Freiha FS, Resser KJ, Hannigan JF Jr, Torti FM. Gynecomastia in testicular cancer patients. Prognostic and therapeutic implications. Cancer. Nov 15 1985;56(10):2534-8. [Medline].

45. Vetto JT. Chapter 25: Breast Diseases in Males. In: Management of Breast Diseases, 1st edition, Jatoi I. Kaufmann M. (Eds.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010

46. Volpe CM, Raffetto JD, Collure DW, et al. Unilateral male breast masses: cancer risk and their evaluation and management. Am Surg. Mar 1999;65(3):250-3. [Medline].

47. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947

92

злОКАчЕСтВЕНИ зАБОляВАНИя НА

ГЪРДАтА ПРИ мЪЖАV5.1. Карцином на млечната жлеза

5.1.1. Епидемиология и рискови факториНай-ранният регистриран случай на мъж с рак на гърдата (РГМ) е описан от Едвин Смит от египетски папирус (3000 – 2500 г.пр.н.е.)Касае се за рядко заболяване, независимо, че има тенденция за увели-чаване на заболеваемостта през последните 25 години. Честотата му е около 100 пъти по-рядка от тази при жената и е под 1% от всички случаи на рак при мъжете изобщо. (1,40,45)Заболяването е наблюдавано при пациенти от 5 до 93 годишна възраст, като честотата му се увеличава с напредване на възрастта до 80 години, след което тя не се променя. По данни на SEER за САЩ за периода 1973-2005 година средната възраст при диагностицирането е малко по-напреднала при мъжете в сравнение с жените (67 срещу 61 години).Карциномът засяга по-често лявата гърда на мъжа и е по-чест при цвет-нокожите отколкото при бялата раса. В някои части на Африка може да достигне до 15% от всички неоплазми на гърдата. (2,26,40)Съществуват големи различия в честотата на РГМ в различните географ-ски райони на света, които варират от 0,1/100000 до 3,4 случая/100000. За САЩ през 2014 година по данни на ACS се очакват 2,360 новодиагно-стицирани случая със заболяването, и около 430 смъртни случая. (7)

За развитието на заболяването се допуска влиянието на различни факто-ри, до момента почти всички данни идват от сравнително малки проуч-вания на единични институции. За подобряването на нашите разбирания са необходими мултицентрични изследвания и разработване на между-народни програми за рака на гърдата при мъжа.Приблизително от 15 до 20% от случаите с РГМ съобщават за фамилна анамнеза (родственички с карцином на млечната жлеза или яйчниците).При мъжете с BRCA2 мутации рискът от последващ рак е от 5 до 10 %, в сравнение с общата популация, където този риск е 0,1%. Що се касае

93

до BRCA1 мутациите този риск е от 1 до 5 %. Мутациите в CHEK 2 и PTEN гените също могат да бъдат отговорни за някои случаи с рак на гърдата при мъжа.Независимо от тази статистика е необходима допълнителна информация за взаимодействията с други гени и фактори на околната среда. (3,12,26)Повишените нива на естрадиол също водят до риск от последващ РГМ. Например при синдрома на Klinefelter (вродено заболяване с XXY хромо-зома) вероятността от развитието на последващ карцином на гърдата е 1:100. Това се дължи на по-ниските нива на андроген и повече естрогени при тези мъже. (Виж глава II)Пациентите с чернодробна цироза също имат относително по-ниски нива на андрогени и по-високи на естрогени, което увеличава риска от гинекомастия и РГМ. Според редица автори, честота на рак на гърдата при мъже с цироза ще бъде висока, ако тези пациенти живеят по-дълго.Транссексуалните лица, които приемат екзогенни естрогени също имат повишен риск от тези заболявания.Има данни , че затлъстяването също леко повишава вероятността от пос-ледващ РГМ. (46)Пациенти след орхиектомия, както и такива с някои заболявания с тес-тикуларна хипофунция имат риск от развитие на карцином на гърдата. Безплодието, е проблем описан в много случаи, и доказва значението на хормоналения дисбаланс в патогенезата на РГМ.

Повишен риск е доказан при работещи мъже продължително при висо-ка околна температура (стомано-добивни и други производства), което може да повлияе на тестисите и нивата на андрогените в организма.Що се отнася до гинекомастията , тя е описана като рисков фактор, но не е ясно дали тя повишава риска за последващ рак на гърдата, или риско-вите фактори за РГМ са същите, както и за гинекомастията. (23,40)Леко завишен е рискът и при повишена консумация на алкохол, тютюно-пушене и лъчево облъчване в млада възраст.Допълнително интересно откритие е, че наличието на костна фрактура след навършване на 45 годишна възраст е рисков фактор (релативен риск - 2,20) за последващ РГМ. (26)Обобщавайки , може да се каже, че редицата установени фактори, които могат да повишат риска от последващ карцином, причината за много от новодиагностицираните случаи е все още неизвестна. Заболяването има редица общи характеристики с рака млечната жлеза при жената, но има и значителни епидемиологични и биологични разлики между тях.

94

5.1.2. Биологична характеристика и патоморфология на РГм

Както вече отбелязахме, гърдата на мъжа се развива до пубертета, по начин подобен при жената. Поради липсата на естрогенна стимулация през пубертета развитието на гърдата при мъжа спира на този етап. Така нормалната гърда на възрастен мъж прилича на незрялата гърда при девойката.Приблизително при около 57% от мъжкото население над 44 годишна възраст се опипва осезаема жлезна тъкан в областта на гърдата.Въпреки , че най-често срещаната болестна единица е гинекомастията, мъжете могат да развият и много други доброкачествени и неопластич-ни заболявания, в това число и първичен рак на гърдата.РГМ е хетерогенно заболяване, включващо два основни компонента: локо-регионален: заболяване на гърдата и регионалните лимфни възли и систе-мен: микрометастази и/или клинично доказани разсейки в далечни фокуси.

Диагнозата се поставя най-често с цитологично изследване или с щан-цова (core cutting needle biopsy) биопсия. Туморите най-често са разпо-ложени ретроареоларно и обикновено се идентифицират палпаторни и с ехо/мамография. За отбелязване е факта, че тук по-рядко се откриват микрокалцификати , в сравнение с рака на гърдата при жената.Неинвазивните карциноми на гърдата при мъжа са редки. Честотата на DCIS варира от 5 до 8%, като най-често се касае за папиларен или кри-бриформен вариант. Лобуларният ин ситу (LCIS) е много рядък , защото в мъжката гърда липсват терминални лобули. (4, 20, 22)

Фиг. 5.1 DCIS (А) и инвазивен дуктален карцином на гърдата (В)

95

Що се касае до инвазивните тумори, по данни на SEER, в 93,7% от случа-ите се касае за инвазивни дуктални или некласифицируеми карциноми , в 2,6% папиларни, в 1,8% муцинозни и само в 1,5% лобуларни карцино-ми (за разлика от жените, където тяхната честота достига 12-13%). (4, 23)(Фиг. 5.1., Фиг. 5.2. , Фиг. 5.3. и Фиг. 5.4.)

Фиг. 5.2. Инситу карцином - крибриформен вариант

Фиг. 5.3. Интракистичен папиларен карцином на гърдата при мъжа (42)

96

Фиг. 5.4. Мамография и макро препарат при инвазивен карцином на гърдата при мъжа

Фиг. 5.А. HER-2 отрицателен карцином на гърдата при мъжа

97

Фиг. 5.В. Естроген рецептор отрицателен карцином на гърдата при мъжа

Фиг. 5.С. Прогестерон рецептор отрицателен карцином на гърдата при мъжа

За отбелязване е и факта, че карциномите при мъжете имат по-високи нива на хормонрецепторна експресия: 90% са естроген рецептор пози-тивни и 81% са прогестерон рецептор позитивни. За разлика от жените, тук се отчита много по-рядко HER-2 свръхекспресия (в около 5% от слу-чаите). Данните за експресия на р53 варират от 3,7% до 20.8% в различ-ните проучвания. (17, 26), (Фиг. 5.А., Фиг. 5.В., Фиг. 5.С. Рядък случай на тройно-негативен РГМ)

98

Ролята на андрогенния рецептор в мъжката гърда не е уточнена. Отчете-ни са нива от 34 до 95% , но този рецептор не се асоциира с прогнозата на заболяването. (26). Високата честота на Bcl-2 позитивни РГМ може да предполага антиапоптотични механизми в канцерогенезата на заболя-ването, а краткият период до прогресията при MIB-1 положителните ту-мори подкрепя ролята на пролиферативната активност като негативен прогностичен фактор при мъже с карцином на гърдата. (39)Като цяло, данните за конвекционалните маркери не се различават зна-чително от тези при жените.Настоящите данни показват, че РГМ прилича на постменопаузалният рак на гърдата при жената , но е необходима повече информация и по-ясно разбиране на молекулярната биология, за да се потвърди тази констатация.Вече са идентифицирани две различни подгрупи рак на гърдата при мъже, луминална М1 и луминална М2, които се различават от добре установе-ните присъщи подвидове рак при жената. В момента се проучват някои нови биомаркери за РГМ (например NAT1). Това налага необходимостта от допълнителни проспективни проучвания, за да се създаде основа за опти-мално лечение на пациенти в ерата на персонализираната медицина. (38)

Клинична картинаВсяка промяна в гърдите, гръдната стена, около тях или в зърното може да бъде предопредителен симптом за рак , а именно :

• бучка, твърд възел или удебеляване в областта на гърдите (по-чес-то неболезнено) - това е най-честият симптом, който според някои автори достига до 85,6% . (40)

Важно е да отбележи,че в 6 до 38% от случаите с РГМ се установява и наличие на съпътстваща гинекомастия. (10)

• кожни промени (зачервяване, разязвяване) в областта на гърдата. За отбелязване е и факта, че кожата и гръдната стена при рака на мъжа са заангажирани от заболяването по-често (20-30%) отколко-то при жените.

• сърбеж, обрив или болка в областта на зърното• придръпване на зърното или други части от гърдата• секрет от зърното• уголемени, плътни аксиларни лимфни възли (по-често отколкото

при рака при жената)

Диагностика на РГмПознаването и правилната интерпретация на образуванията на млечни-те жлези при мъже е от съществено значение за определянето на по-на-

99

татъчното поведение и проследяване на тези пациенти. Според препо-ръките на NCCN носителите на BRCA (BRCA 1 или 2 или и двете) мутации, както и при първа линия фамилно обременени за рак на млечната жлеза подлежат на участие в скринингови програми.До момента няма NCCN указания за скрининг на РГМ при мъже с други наследствени заболявания с повишен риск, включително при синдрома на Klinefelter. Независимо от, това някои автори препоръчват двукратно годишно клинични прегледи и ежегодна мамография при такива паци-енти. (28)Ако анамнезата и клиничния преглед предполагат възможен карцином на гърдата е необходимо допълнително уточняване на диагнозата чрез:

• Ехо- /мамография. Поради рядкостта на заболяването не се налага въвеждането на масов мамографски скрининг при мъже. (Фиг. 5.6.)

• Ядреномагнитен резонанс• Цитологично изследване на секрет от зърното• Биопсично изследване чрез: тънкоигленна аспирационна, щанцова

или отворена биопсия• Биопсия на палпиращ се лимфен възел• Класически серумни туморни маркери: CEA, CA-15-3• Циркулиращи туморни клетки в кръвта - тяхната роля все още е

обект на проучване.

Фиг. 5.6. Мамография при карцином на гърдата при мъжа

За съжаление, според едно изследване на Prechtd и колектив, времето между първите симптоми и операцията е средно 42 седмици, т.е. лече-

100

нието започва по-късно отколкото при жените с това заболяване. (38) Според същите автори при РГМ в момента на поставянето на диагнозата, два пъти по-често се касае за Т4 тумори и по-често са засегнати аксилар-ните лимфни възли.

При поставяне на диагнозата карцином на гърдата, стадирането на забо-ляването се извършва по приетата през 1987 година от СЗО TNM-систе-ма и нейната последна ревизия от 2009 година (AJCC).По данни на Американският Раков Институт за периода 1985-1994 годи-на разпределението на РГМ по стадии е както следва : 0 стадий-7,1% 1 стадий-36,9% 2 стадий-41,9% 3 стадий-9,6% 4 стадий-4,5%

5.1.5 лечениеЦелта на терапията при карцином на гърдата е да се излекува или да се забави прогресията на заболяването (и така да се увеличи преживяе-мостта), да овладее симптомите и да подобри качеството на живот при минимум странични действия от приложеното лечение.Поведението е мултидисциплинарно , като главните лечебни подходи са локорегионални (хирургия и лъчетерапия) и системени (химио- и/или хормонотерапия).С някои малки вариации, РГМ се лекува по същия начин както карцино-ма на млечната жлеза при жената. Стандартната оперативна процедура при рак на гърдата при мъже е модифицираната радикална мастектомия (Фиг. 5.7.)В редки случаи се извършва семпла мастектомия или лумпектомия с лъ-четерапия. (13)Отстраняването на регионалните лимфни възли е рутинна част от хирур-гията на РГМ. Аксиларни метастази се установяват в повече от полови-ната от случаите , като при 40% от пациентите има повече от 3 засегнати лимфни възли.Биопсията на сентинелни (първите дрениращи тумора) лимфни възли е проучвана в малко случаи , като този метод е възможен и точен при се-лектирани (ранно диагностицирани) пациенти. (28, 32)Следоперативната лъчетерапия се провежда при всички случаи с акси-ларни метастази. Ретроареоларната локализация , както и честата мус-

101

кулна инвазия на първични тумори при мъже са допълнителни индика-ции за лъчетерапия.По литературни данни честотата на локалните рецидиви при РГМ варира от 3 до 29%. (9, 31)Ключов момент в съвременното комплексно лечение е използването на противотуморни лекарствени средства. Видът на системната терапия (хи-мио-, хормоно- и таргетна) се определя от стадия на карцинома и зависи от различни прогностични фактори от страна на тумора и пациента.Приложението на химиотерапия най-често е свързано с по-младата въз-

Фиг. 5.7. Етапи на модифицираната радикална мастектомия

102

раст, наличието на аксиларни метастази, нискодиференцирани тумори (G3 ) и хормононегативни карциноми. Рецептор-позитивните тумори подлежат на хормонотерапия. Според един голям френски анализ на 489 случая с РГМ 72% от пациентите са по-лучавали хормони (85% от тях - Tamoxifen). На този етап ароматазните ин-хибитори се използват главно в клинични проучвания или при метаста-тичен, тамоксифен-резистентен РГМ, в комбинация с LHRH агонисти. (11)При HER-2 позитивни пациенти лечението се провежда с трастузомаб, комбиниран с химиотерапия с таксани.Заболяването изисква познаване не само на биологичните му харак-теристики, но също така и на по-финните психологически и социални аспекти. Според едно американско проучване 80% от мъжете посетили клиники за диагностика и лечение на млечната жлеза не са знаели, че могат да развият РГМ, въпреки че всички от тях имат поне една родстве-ничка със заболяването. (44)Информираността на здравните специалисти, както и на самите мъже по отношение на проблемите с мъжката гърда е от ключово значение за подобряване на поведението и прогнозата. През последните години има тенденция към увеличаване на насочването на мъже към клиники занимаващи се с проблеми на млечната жлеза. Повечето от тях имат до-брокачествени заболявания, но при някои от тях се диагностицира и кар-цином. Каквато и патология да имат, те се нуждаят от внимание и грижи, съобразени с техните проблеми.Според някои проучвания 25% от пациентките с рак на млечната жлеза имат клинично значим дистрес в първата година след поставяне на диа-гнозата. Докато за мъже с РГМ липсват такива проучвания. Резултатите от подобни изследвания при пациенти с рак на простатата установяват про-яви на тревожност, депресия, усещане за изолация и застрашено чув-ство за мъжественост от 0 до 38% от случаите. Познаването на факторите, свързани със стреса при мъже с РГМ, е важно, както е важна и нуждата от повишена емоционална подкрепа. Усилията за създаване на международен регистър на РГМ и последващи-те рандомизирани клинични проучвания ще подобрят нашите разбира-ния за превенцията, диагностиката и лечението на заболяването.

5.1.6. Прогноза и преживяемостАнализирайки регистрите на Националния Раков Регистър на САЩ (SEER) за периода 1973-1998 година 5 годишната обща преживяемост при мъ-жете с рак на гърдата е 63%, съответно 66% за бели, 57% за цветнокожи

103

и 75% за мъжете от други раси (43). Съответно 5 годишната преживяемот при тези пациенти е както следва: 0 стадий - 100% 1 стадий - 100% 2 стадий - 91% 3 стадий - 72% 4 стадий - 20%Заангажирането на регионалните лимфни възли, големината на първич-ния тумор и туморният грейдинг (степен на злокачественост), са едни от най-важните прогностични фактори, определящи риска от рецидив и далечни метастази. Така например при негативна аксила 10 годишната преживяемост е около 70% , докато при над 10 позитивни лимфни възли тя е под 10%. (2, 43) Важно е да се отбележи, че мъжете с карцином на гърдата имат 93 пъти по-висок риск от развитие на контралатерален рак в сравнение със здра-вите мъже. (17). Честотата на някои други неоплазми , и по-специално на карцинома на простатата, също е по-високо при пациенти с РГМ. (21, 28). Независимо, че съществува тенденция за увеличаване на преживяемост-та от заболяването през последното десетилетие, все още прогнозата при мъже е по-неблагоприятна в сравнение с жените-пациентки, което се дължи на по-напредналата възраст при диагностицирането, по-високия стадий, и някои различия в туморната биология между мъжа и жената. По-малката осведоменост за заболяването, също допринася то да бъде пренебрегвано в редица случаи, както погрешното му интерпретиране като гинекомастия. (17, 21, 43)

5.2. Други първични злокачествени заболявания на гърдата

5.2.1. Първичен лимфомСреща се рядко, поради малкият обем лимфоидна тъкан в гърдата. По-често се касае за В-клетъчен лимфом, докато фоликуларния лимфом е рядък.Въпреки че в литературата са описани сравнително малко случаи, лим-фома трябва да се счита като възможна причина за туморна формация в гърдата и да се има предвид в диференциалната диагноза на злокачест-вените неоплазми при пациентите.За първичен лимфом на гърдата се говори, когато първата клинична

104

изява на заболяването е в гърдата, без заангажиране на други органи. Първичният В-клетъчен лимфом представлява по-малко от 1% от всички Нехочкинови лимфоми, и от 1,7 до 3% от всички екстранодални нехоч-кинови лимфоми. (24)Клинично обикновенно се касае за палпираща се неболезнена форма-ция, подвижна и кръгла, без фиксиране към кожа или мускули.При анализа на 36 случая с първичен лимфом на гърдата, средната обща преживяемост е 8,1 години , а средният свободен от заболяване период е 3,9 години. Като цяло лечебната тактика следва терапевтичните препо-ръки както при другите локализации на лимфома. (24)

5.2.2. малигнен меланом на гърдатаМалигненият меланом и гърдата при мъжа могат да бъдат свързани по-между си в различни аспекти: първичен меланом на кожата на гърдата, метастази от меланом в гърдата, интранзитни метастази и първичен ме-ланом в гърдата.Високата фенотипна пластичност на метастатичния меланом, както и не-пълна клинична информация или недостатъчния биопсичен материал могат да доведът до диагностични затруднения в тези случаи. Диферен-циалната диагноза тук включва едроклетъчен лимфом , лейомиосарком, злокачествен шваном, липосарком и медуларен карцином на гърдата.Използването на панел от антитела помага за правилната диагноза на тези лезии. Туморните клетки на меланома са отрицателни за цитокера-тин и са положителни за S 100 протеин, HMB-45 и Melan-A. Негативно оцветяване се отчита за епителен мембранен антиген , CD45 , десмин, естроген и прогестерон рецептори и HER 2. (5, 27). Компютърната томо-графия с контраст при тези пациенти също помага за диагнозата и стади-рането на тези случаи.

5.2.3. Базоцелуларен карцином на гърдатаБазоцелуларните карциноми на кожата са едни от най-често срещаните злокачествени заболявания. Те обаче рядко засягат кожата на мамилоаре-оларния комплекс на гърдата като честотата между мъже и жени е 1:1. (41)По принцип заболяването има ниска склонност към метастазиране (0,03-0,5%), но при локализация в областта на гърдата има увеличен метаста-тичен потенциал (9-11,5%). Смята се, че тази агресивност се дължи на богатата съдово-лимфна мрежа в субареоларния регион, което може да доведе до разпространение на тумора в лимфните възли. (36, 41)Диференциалната диагноза включва болестите на Paget, на Bowmen,

105

контактен хроничен дерматит, екзема, аденом на зърното, малигнен ме-ланом, инвазивен дуктален карцином на гърдата.Лечението варира от фотодинамична терапия, до лазерна микрохирур-гия или локална ексцизия с/или без аксиларна дисекция. Ролята на сен-тинелната биопсия (на стражевите лимфни възли) при тази локализация е във фаза на проучване. (25, 41)

5.2.4. Аденосквамозен карцином на гърдатаАденосквамозните карциноми на гърдата са редки тумори, включени в последното издание на СЗО класификацията като подтип на метаплас-тичните карциноми. В литературата са известни още като сирингоматоз-ни карциноми или аденокарцином с плоскоклетъчна диференциация. Заболяването има склонност към локално рецидивиране, но много ряд-ко метастазира. Диференциалната диагноза със сирингоматозен аденом на мамилата по-някога е трудна. В такива случаи е необходимо да се потвърди наличието на миоепителен слой имунохистохимично (p 63, S 100 или друг миоепи-телен маркер) (Фиг. 5.8.)

Фиг. 5.8. Хистологична картина на аденосквамозен карцином на гърдата

5.2.5. Първичен лейомиосарком на гърдатаКасае се за рядко заболяване , включващо около 1% от всички злокачест-вени тумори на млечната жлеза. Предоперативната диагноза е трудна, но точната хистопатологична оценка е важна, с оглед определянето на обема на хирургичната интервенция. Независимо от малкият брой слу-

106

чаи, публикувани до сега , се препоръчва максимално широка локална ексцизия. Аксиларната лимфна дисекция, химио- и лъчетерапията не са подобрили свободния от заболяване период и общата преживяемост. (6, 33) (Фиг. 5.9.)

Фиг. 5.9. Мамография и ехография при първичен лейомиосарком на гърдата (6)

Фиг. 5.10. Мамография при първичен липосарком на гърдата

107

5.2.6. Първичен липосарком на гърдатаСреща се рядко, като описаните случаи са по малко от 1% от всички неоплазми на гърдата. Обикновенно се касае за добре диференциран липосарком, по-рядко миксоиден или плейоморфен субтип. (Фиг.5.10.)Диагностиката и стадирането на този тип саркоми с ядреномагнитен резонанс са по-чувствителни от компютърната томография. Лечението включва широка локална ексцизия.

5.2.7. ХемангиосаркомХемангиосаркомът на гърдата на мъжа е много рядко заболяване (0.04% от всички тумори на млечната жлеза). Първичният се развива при мъже без предходно онкологично заболяване, а вторичният се развива след лечение по повод на предходен карцином, най-често от 5 до 10 години след приложената лъчетерапия. (14)Лечението в тези случаи е модифицирана радикална мастектомия и адю-вантна химиотерапия при нискодиференцираните неоплазми. Прогноза-та на заболяването зависи от размера на тумора и неговата диференци-ация. Необходимо е диагнозата да бъде поставена възможно най-рано, защото 10-годишната преживяемост е 80% за високодиференцираните (G1) и само 20% за нискодиференцираните (G3). (19)Въпреки, че хемангиосаркома се среща много рядко, с нарастващото из-ползване на лъчетерапията в съвременната онкология, следрадиацион-ните кожни лезии не трябва да се игнорират.

5.2.8. малигнен шваном (неврофибросарком) на гърдатаШваномът е тумор с произход от нервните обвивки и се среща обикно-венно в областта на шията, главата и флексорните повърхности на край-ниците. Неговата поява в областта на гърдата е много необичайна.Ехографската и мамографската находка не са описани подробно, поради факта, че в литературата са съобщавани само единични случаи.Рядко срещаната локализация на шванома в областта на гърдата може да създаде диференциалнодиагностични затруднения, поради неправил-ното тълкуване на някои морфологични аспекти. (29)Лечението включва мастектомия и последващо лъче- и химиотерапия.

5.2.9.Аденоиднокистичен карциномТези тумори най-често се диагностицират в слюнчените жлези, а по-ряд-

108

ко в белите дробове, кожата, бъбреците и простатата. В млечната жлеза се локализират много рядко - по-малко от 0,1% от всички злокачествени тумори на гърдата.Клинично се проявяват като субареоларна формация, като засягането на регионалните лимфни възли и далечното метастазиране е много рядко. Публикуваните в литературата размери на първичния тумор варират от 1,8 до 3,7см. (8, 48)Поради рядкостта на заболяването няма приет консенсус относно опти-малното му лечение. По принцип в тези случаи се препоръчва мастекто-мия. Ролята на аксиларната дисекция и адювантната терапия все още не е добре уточнена.

5.3. метастатични лезии в мъжката гърдаНай-често в тези случаи първичната локализация е малигнен меланом, простата или от групата на лимфомите/левкемия. В литературата са опи-сани единични случаи на метастази от карцином на белия дроб, стомах, панкреас, карциноидни тумори и хипернефром. (15)Ехография на лява гърда - недобре ограничена туморна маса, хипоехо-генни зони и перитуморна инфилтрация, наподобяваща инвазивен дук-тален карцином.

Фиг.5.11.А. Пациент с метастатичен аденокарцином на белия дроб. (15)

Фиг.5.11.В. КАТ на лява гръдна половина на същият пациент - белодробен карцином. (15)

109

Фиг. 5.12. Метастази в гърда от карцином на простатата. (15)

Предполага се , че те се дължат на хематологична или лимфогенна дисе-минация от основното заболяване.Тези лезии трудно могат да бъдат разграничени от първично злокачест-вено заболяване на гърдата, както и от някои доброкачествени състоя-ния, което прави биопсичното изследване задължително, като по този начин могат да се избегнат ненужно големи операции. (15, 35)

Книгопис:1. Български Национален Раков Регистър. Заболеваемост от рак в България, 2011. Том

XXII, 2013. www.sbaloncology.bg2. Тенев В., И.Гаврилов, Е.Кръстева и кол. Злокачествени новообразувания на млечната

жлеза. В: Диагностика, лечение и проследяване на болните със злокачествени новообра-зувания. (второ издание), Тер Арт, Сф, 2003, 231-232

3. Agrawal A., AA Ayantunde, R.Rampaul. Male breast cancer: a review of clinical management. Breast Cancer Res Treat, 2007, 103, 11-21

4. Am N., D.Dissanayake, C.Metcalf et al. Clinical and imaging features of male breast disease, with pathological correlation: a practical essay. J Med Imaging, 2014, 58,2,189-198

110

5. Bach CE., SC Wludarski, AB Ambaye et al. Metastatic melanoma presenting as an isolated breast tumor: a study of 20 cases with emphasis on several primary mimickers. Arch Pathol Lab Med, 2013,137,1,41-49

6. Boehm D., K.Keller, M.Schidt et al. Primary leiomyosarcoma of the male breast. World J Oncol, 2010, 1,5, 210-212

7. Breast cancer in men. American Cancer Society, 2013, www.cancer.org8. Canylmaz E., G.Uslu,Y.Metis et al. Adenoid cystic carcinoma of the breast: a case report

and literature review. Oncol Letters, 2014, 7,1599-16019. Chakravarthy A., CR Kim. Post-mastectomy radiation in male breast cancer. Radiother

Oncol, 2002,65,99-10310. Colombo-Benkmann M., J Stern,C Herfarh. On the neglected entity of unilateral

gynecomastia. Ann Plast Surg, 2006, 56,34611. Cutuli B., Strategies in treating male breast cancer. Expert Opin Pharmacother,

2007,8,2,193-20212. Donegan WL.,PN Redlich,PJ Lang et al. Carcinoma of the breast in males. Cancer, 1998,

83,3,498-50913. Fields EC., P.DeWitt,CM.Fisher et al. Management of male breast cancer in the United

States: a surveillance, epidemiology and end results analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 87,4,747-752

14. Fluce U., L.Requena,T.Mentzel. Radiation-induced vascular lesions of the skin: an owerview. Adv Anat Pathol, 2013,20,6,407-418

15. Genc B.,A.Solak,N.Sahin et al. Metastases to the male breast from squamous cell lung carcinoma. Case Rep Oncol Med, 2013,1-4

16. Giordano SH., A review of the diagnosis and management of male breast cancer. The Oncologist, 2005, 10,47-79

17. Giordano SH.,DS Gohen,AU Buzdar et al. Breast carcinoma in men: a population-based study. Cancer, 2004,101,1,51-57

18. Glassman LM., Pathology of the male breast. 2009, www.radiologyassistant.nl19. Granier G.,MC Lemoine,C.Piqnodel et al. Primary angiosarcoma of the male breast. Ann

Pathol, 2005,25,3,235-23920. Hotko YS. Male breast cancer : clinical presentation, diagnosis, treatmen. Exp Oncol,

2013,35,4,303-31021. Iorfida M.,V.Bagnardi,N.Rotmensz et al. Outcome of Male Breast Cancer: A Matched

Single-Institution Series. Clin Breast Cancer ,201422. Ishida M.,T.Umeda,Y Kawai et al. Mucinous carcinoma occuring in the male breast.

Oncology Letters, 2014, 7, 378-38023. Iuanow E.,M.Kettler,P.Slanetz. Spectrum of disease in male breast. AJR,2011,196,247-25924. Jung SP.,KM Han,SJ Kim et al. Primary follicular lymphoma in a male breast: a case report.

Cancer Res Treat, 2014,46, 1, 104-10725. Kalyani P.,BR Vani,MV Srinivas et al. Pygmented basal cell carcinoma of nipple and areola

in a male breast. Int J Biomed Sci, 2014,10,1,69-7226. Korde LA.,JA Zujwski,L.Kamin et al. Multidisciplinary meeting on male breast cancer:

summary and research recommendations. Clin Oncol, 2010,28,2,2114-212127. Kurul S.,F.Tas,N.Buyukbabani et al. Different manifestations of malignant melanoma in the

breast: a report of 12 cases and a review of the literature. Jpn J Clin Oncol, 2005,35,4,202-20628. Landero J.,T.Khasha,BP Glick. Invasive ductal breast carcinoma underneath a lipoma in

male patient. J Clin Aesthet Dermatol, 2012, 5,10,33-37

111

29. Lattin GF.,RA Jesinger,R.Mattu et al. From the radiologic pathology archives: diseases of the male breast: radiologic-pathologic correlation. Radiographics, 2013,33,2,461-489

30. Lorphelin H.,I.Mortemousque,H.Marret et al. Men with breast cancer have increased risk of other cancers. Presse Med, 2014

31. Madden NA.,OK.Macdonald,JA.Call et al. Radiotherapy and Male Breast Cancer: A Population-based Registry Analysis. Am J Clin Oncol ,2014

32. Maraz R.,G.Boross,J.Pap-Szekeres et al. The role of sentinel node biopsy in male brest cancer. Brest cancer, 2014

33. Masannat Y.,H.Sumrien,Y.Sharaida. Primary leiomyosarcoma of the male breast: case report. Case Rep Med. 2010,1-3

34. Meguerditchian AN.,M.Falardeau,G.Martju. Male breast carcinoma. J Can Chir, 2002,45,4,296-302

35. Mun SH.,EY Ko,BK Han et al. Breast metastases from extramammary malignancies: typical and atypical ultrasound features. Korean J Radiol, 2014,15,1,20-28

36. Nouri K.,CJ Ballard,N Bouzan et al. Basal cell carcinoma of the areola in a man. J Drugs Dermatol, 2005,4,3,352-354

37. Phatak SV., Malignant melanoma of male breast. Ind J Radiol Imag, 2006,16,4,919-92038. Prechel K.,V.Prechel. Breast carcinoma in the man.Current results from the viewpoint of

clinic and pathology. Pathologe, 1997,18,1,45-5239. Rayson D.,C.Erlichman,V Suman et al. Molecular markers in male breast carcinoma.

Cancer, 1998,83,1947-195540. Shah S.,S.Bhattacharyya,A.Gupta et al. Male breast cancer: a clinicopathologic study of 42

patients in Eastern India. Ind J Surg Oncol, 2012, 3,3,245-24941. Sharma A.,RM Tambat,A.Singh et al. Basal cell carcinoma of the nipple areola complex. J

Midlife Health, 2011, 2,2,89-9042. Sinha S.,RG Hughes,NG Pyley. Papillary carcinoma in a male breast cyst: a diagnostic

challenge. Ann R Coll Surg Engl,2006, 81,1-343. Soliman AA.,AT Denewer,WE Sadda et al. A retrospective analysis of survival and prognostic

factors of male breast cancer from a single center. BMC Cancer, 2014, 14,22744. Thomas E. Original research: men’s awareness and knowledge of male breast cancer. Am

J Nurs, 2010, 110, 32-3745. Weiss JR.,KB Moysish,H.Swede. Epidemiology of male breast cancer.Cancer Epid

Biomarkers Prev, 2005,14,1,20-2646. Yager JD.,NE Davidson. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N Eng J Med, 2006,

270-28047. Yitta S.,CI Singer,HB Toth et al. Sonographic appearances of bening and malignant

male breast disease with mammographic and pathologic correlation. J Ultrasound Med, 2010, 29,931-947

48. Yoo SL.,DS Lee,HS Oh et al. Male breast adenoid cystic carcinoma. Case Rep Oncol, 2013,6,514-519

Авторски колектив: Г. Байчев, В. Василев, И. Инков, Н. Кючуков

Рецензенти: проф. Ев. Белоконски, доц. С. Поповска

Художествено оформление: Павел Нинов

Предпечатна подготовка: Поля Митева

Печат: „СПЕКТЪР” АД

зАБОляВАНИя НА ГЪРДАтА ПРИ мЪЖА

Българска, Издание I

ISBN 978-954-92133-9-3