Farmacologia II

Tema: Depresores y Analgesicos

Ponente: L. E. Andres Morales Rodriguez

DEPRESORES:

Que son?

Los depresores del SNC, a veces conocidos como sedantes o tranquilizantes, son sustancias que pueden disminuir la actividad cerebral. Esta propiedad hace que sean útiles para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y del sueño.

CLASIFICACIONLas

benzodiacepinas

no benzodiacepínico

s

sedantes-hipnoticos

Los barbitúricos Mefobarbital,

fenobarbital sódico

Diazepam, alprazolam, triazolam…

Compuestos z, zolpidem, eszopiclona, zaleplón

DIFERENCIA ENTRE UN SEDANTE Y UN HIPNOTICO?

SEDANTE:

Disminuye la actividad, modera la exitacion y calma al receptor.

HIPNOTICO:

Genera somnoliencia y facilita el inicio y la conservación del estado del sueño

ANESTESICOS GENEREALES (NO BENZODIAZEPINAS)

BENZODIAZEPINAS

Todas las benzodiazepinas que se usan en los seres humanos son capaces de estimular la unión del ácido aminobutírico (γ -aminobutyric acid, GABA) y el principal neurotransmisor inhibidor, a la subunidad GABAA de los receptores de GABA, que existen como canales de cloruro regulados por ligandos y con múltiples subunidades, y de este modo aumenta el paso de corrientes iónicas inducidas por GABA a través de dichos canales.

MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE ACCION

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Casi todos los efectos de las benzodiazepinas se producen por acciones de estos fármacos en el SNC. Los más relevantes son sedación, hipnosis, disminución de la ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada y actividad anticonvulsiva.

Sólo dos efectos de estos fármacos parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: vasodilatación coronaria, que se observa después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas benzodiazepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre sólo con las dosis muy altas.

Aunque las benzodiacepinas afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan de manera preferente. Las benzodiacepinas no pueden generar los mismos grados de depresión neuronal que los barbitúricos y los anestésicos volátiles. Todas tienen perfiles farmacológicos muy semejantes.

De todas maneras, estos medicamentos difieren en su selectividad y por tanto, varía en grado considerable la utilidad clínica de cada uno. Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina, la sedación progresa hasta hipnosis.

BLANCOS MOLECULARES DE LAS BENZODIAZEPNAS

Se cree que las benzodiacepinas ejercen la mayor parte de sus efectos al interactuar con receptores neurotransmisores inhibidores activados de manera directa por GABA. Los receptores GABA son proteínas unidas a membrana que pueden dividirse en dos subtipos principales: receptores GABA A y GABA B. Los receptores GABA A ionotrópicos están compuestos de cinco subunidades que se coensamblan para formar un canal de cloruro integral. Los receptores GABA A causan la mayor parte dela neurotransmisión inhibidora en el SNC.

En contraste, los receptores GABA B metabotrópicos son receptores acoplados a proteínas G. Las benzodiazepinas actúan en receptores GABAA, pero no en los GABAB al unirse de manera directa a un sitio específico que difiere del que se utiliza para unión de GABA. Al contrario de los barbitúricos, las benzodiacepinas no activan de manera directa a receptores GABAA, pero requieren GABA para expresar sus efectos; esto es, sólo regulan los efectos del GABA. Las benzodiazepinas y los análogos del GABA se unen a sus sitios respectivos sobre membranas cerebrales, con afinidad nanomolar. Las benzodiacepinas regulan la unión a GABA, y este último altera la fijación de benzodiazepinas de una manera alostérica.

EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Las dosis hipnóticas de benzodiazepinas carecen de efecto en la respiración en los sujetos normales, pero es necesario tener especial cuidado en el tratamiento de niños y en individuos con alteraciones de la función hepática, como los alcohólicos. En dosis altas, como las utilizadas para la medicación preanestésica o para endoscopia, las benzodiacepinas deprimen levemente la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de disminución del impulso hipóxico más que del hipercápnico; estos efectos se intensifican en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Y pueden generarse hipoxia alveolar, narcosis por CO2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepina suelen requerir asistencia respiratoria sólo cuando han ingerido también otro depresordel SNC, con mayor frecuencia alcohol.

EFECTOS EN EL APARATO CARDIOVASCULAR

Los efectos cardiovasculares de las benzodiazepinas son menores en sujetos normales, salvo en caso de intoxicación grave; ya antes se mencionaron los efectos adversos en sujetos con trastornos obstructivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas, todas las benzodiacepinas disminuyen la presión arterial e incrementan la frecuencia cardíaca. Con el midazolam, los efectos parecen consecutivos a disminución de la resistencia periférica, pero con diazepam se deben a reducción del trabajo del ventrículo izquierdo y del gasto cardíaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coronario, posiblemente por una acción que aumenta las concentraciones intersticiales de adenosina, y la acumulación de este metabolito cardiodepresor puede explicar también los efectos inotrópicos negativos de este último fármaco. A grandes dosis, el midazolam disminuye en grado considerable tanto el flujo sanguíneo cerebral como la asimilación cerebral de oxígeno

EFECTOS EN EL TUBO DIGESTIVO

Algunos gastroenterólogos consideran que las benzodiazepinas mejoran diversos trastornos gastrointestinales “relacionados con la ansiedad”. Son escasas las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos fármacos protegen en parte contra las úlceras por estrés en la rata, y el diazepam disminuye en grado notable la secreción gástrica nocturna en seres humanos. Otros agentes son considerablemente más eficaces en trastornos acidopépticos

ABSORCION, BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION

Las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las benzodiacepinas afectan en gran medida su utilidad clínica. En la forma no ionizada, todas tienen coeficientes altos de distribución en lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilidad varía más de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de los diversos sustitutivos.

En esencia, todas las benzodiazepinas se absorben por completo, con excepción del clorazepato; este fármaco se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N-esmetildiazepam (nordazepam), que a continuación se absorbe por completo. Algunas benzodiazepinas (p. ej., prazepam y flurazepam) llegan a la circulación general sólo en forma demetabolitos activos.

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Los fármacos activos al nivel del receptor de las benzodiacepinas se pueden clasificar en cuatro categorías, según su semivida:

1) benzodiazepinas de acción ultrabreve;

2) agentes de acción breve con semivida menor de 6 h, entre ellos el triazolam, la no benzodiazepina zolpidem (semivida de cerca de 2 h), y la zopiclona (semivida de 5 a 6 h);

3) agentes de acción intermedia con semivida de 6 a 24 h, entre ellos estazolam y temazepam

4) agentes de acción prolongada con semivida, mayor de 24 h, entre ellos flurazepam, diazepam y quazepam.

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Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan en proteínas plasmáticas. El grado de la fijación se relaciona con su solubilidad en lípidos, y varía alrededor de 70% en el caso del alprazolam y casi 99% en el del diazepam. La concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es aproximadamente igual a la que tiene el fármaco libre en el plasma.

Aunque puede haber competencia con otros medicamentos que se fijan en proteínas, no se han informado ejemplos que tengan importancia clínica

ANESTESICOS

ANESTESICOS

Anestesia: es la perdida total de la sensibilidad corporal en un área orgánica o en su totalidad, por lo general esta inducida por un fármaco o sustancia química.

GENERALES: sistémicos y mayor potencia

LOCALES: áreas especificas y menor potencia

Anestesicos locales

Los anestésicos locales (AL) son compuestos que bloquean de manera reversible la conducción nerviosa en cualquier parte del sistema nervioso a la que se apliquen.

son fármacos que, aplicados en concentración suficiente en su lugar de acción, impiden la conducción de impulsos eléctricos por las membranas del nervio y el músculo de forma transitoria y predecible, originando la pérdida de sensibilidad en una zona del cuerpo

Pasado su efecto, la recuperación de la función nerviosa es completa.

Se utilizan con la finalidad de suprimir los impulsos nociceptivos, (el proceso neuronal mediante el que se codifican y procesan los estímulos nocivos a través de los nociceptores o receptores del dolor que pueden detectar cambios térmicos, mecánicos o químicos por encima del umbral del sistema, sea en los receptores sensitivos, a lo largo de un nervio o tronco nervioso o en los ganglios.

CARACTERISTICAS:

POTENCIA: Determinada principalmente por la lipofilia de la molécula, ya que para ejercer su acción farmacológica, los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lípidos. Existe una correlación entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestésicos locales y su potencia anestésica.

DURACION: Determinada principalmente por la lipofilia de la molécula, ya que para ejercer su acción farmacológica, los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lípidos. Existe una correlación entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestésicos locales y su potencia anestésica.

LATENCIA: El inicio de acción de los anestésicos locales está condicionado por el pKa

ESTRUCTURA

La molécula de los anestésicos locales está estructurada en un plano y constituida por un anillo aromático y una amina terciaria o secundaria, separados por una cadena intermedia con un enlace de tipo éster o de tipo amida.

La existencia de uno u otro enlace condiciona la velocidad de metabolización y, por lo tanto, la duración de la acción.

El anillo aromático confiere lipofilia, mientras que la región de la amina terciaria es relativamente hidrófila.

REQUISISTOS

1.-Que no sea irritante para el tejido

2.-Que no dañe irreversiblemente el tejido nervioso

3.-Duración de efecto suficiente pero no excesiva

4.-Que su toxicidad sistémica sea escasa

5.-Tiempo de latencia breve

Los AL impiden la propagación del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de acción. Para ello los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa, puesto que su acción farmacológica fundamental la lleva a cabo uniéndose al receptor desde el lado citoplasmático de la misma .

CLASIFICACION

Química:Esteres: cocaína, procaína, tetracaína, benzocaína.Amidas: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, ropivacaína.

Potencia y duración:Potencia baja y duración corta: procaína, cloroprocaina.Potencia y duración intermedia: mepivacaína, lidocaína.Potencia alta y duración larga: bupivacaína, ropivacaína.

EFECTOS ENN EL SNC

Cuando se administran por vía EV, a elevadas concentraciones o cuando se absorben rápidamente, los niveles en sangre se elevan y pueden alterar otros sistemas.

En el SNC, las acciones son complejas: Excitación: nauseas, vómitos, agitación, confusión, temblores, convulsiones. Depresión: coma, paro respiratorio y muerte.

EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

La lidocaína tiene acciones antiarrítmicas, de mucha utilidad clínica. En general todos los anestésicos locales, son depresores de la actividad cardíaca y del músculo liso arteriolar, éstos efectos ocurren a concentraciones sanguíneas elevadas que solo se alcanzan por accidente o desconocimiento de las dosis que deben utilizarse.

Vasodilatación arteriolar (relajación de músculo liso vascular). Trae el problema que en cirugía se trabaja en un campo hemorrágico. Para evitar esto, se añade Adrenalina.

LIDOCAINA

Preparados: Lidocaína 2% (+ adrenalina)

Presentación: Sol. inyectable 1, 2 y 5%, Aerosol 10%, Gel 2%, Pomada 5%:

Inicio de acción: 2-3 min

Duración de efectos: dependiendo la dosis, mínimo 10-30 min y máximo de 3-4 horas

Dosis máxima: 4.4 mg/Kg (máximo 300 mg)

*niño 20 Kg 88 mg 2,4 cartuchos

*Adulto 70-90 Kg 220 mg 6,1 cartuchos

*Max. c/adrenalina 300 mg 8,3 cartuchos

1 cartucho = 1,8 ml; 1 cartucho 2% = 36 mg

MECANISMO DE ACCIÓN:

bloquea la propagación del impulso nervioso impidiendo la entrada de iones Na + a través de la membrana nerviosa.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a anestésicos locales tipo amida. La solución hiperbárica 1% presenta las contraindicaciones generales de la anestesia intratecal. Gel al 2% contraindicado en niños < 30 meses. Aerosol 10%, contraindicado en < 6 años.

REACCIONES ADVERSAS

Vía sistémica: hipotensión, bradicardia y posible paro cardiaco; espasmos generales, pérdida de conocimiento. En raquianestesia: dolor de espalda, cefalea, incontinencia fecal y/o urinaria, parestesia, parálisis de las extremidades inferiores y problemas respiratorios.

BUPIVACAINA

Mecanismo de acción:

bloquea la propagación del impulso nervioso impidiendo la entrada de iones Na + a través de la membrana nerviosa. Cuatro veces más potente que la lidocaína.

Presentación: Preparados al 0,25% y 0,5%, Preparados al 0,75%

Dósis:

Adultos ajustar dosis individualmente según edad y peso, técnica empleada y particularidades de cada caso.

Niños de 1-12 años y hasta 25 kg: 2 mg/kg.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a anestésicos locales tipo amida. Anestesia regional IV. Al 0,75%, contraindicada en obstetricia.

REACCIONES ADVERSAS

Hipotensión, bradicardia, náuseas, parestesia, vértigo, cefalea tras punción postdural, hipertensión, vómitos, retención urinaria, incontinencia urinaria.

ANESTESICOS GENERALES

Agentes farmacológicos que deprimen el sistema nervioso central (SNC) lo suficientemente para permitir la realización de cirugía y otros procedimientos nocivos o desagradables. (GOODMAN & GILMAN, 2008)Anestesia general: Un estado transitorio, reversible, de depresión del sistema nervioso central (SNC) inducido por drogas específicas y caracterizada por pérdida de la conciencia, de la sensibilidad, de la motilidad y de los reflejos. En este estado existe analgesia, amnesia, inhibición de los reflejos sensoriales y autónomos, relajación del músculo estriado y pérdida de la conciencia.(MALGOR, 2006).

OBJETIVOS

FASES DE LA ANESTESIA

Inducción o analgesia: sin pérdida de conciencia ni de reflejos.

Delirio o excitación: era un estado de hiperreflexia tanto somática como visceral, hipersecreción glandular, intensa motilidad, náuseas y vómitos, irregularidad cardiorrespiratoria y midriasis.

Anestesia quirúrgica: que se subdividía en cuatro planos, con progresiva pérdida de conciencia y de reflejos, regularización de la respiración y depresión creciente de esta actividad y relajación muscular. La mayor parte de las intervenciones quirúrgicas debían realizarse en los planos 2-3 de esta etapa.

Depresión medular: con depresión central generalizada que afectaba los centros bulbares hasta el paro respiratorio.

ANESTESIA BALANCEADA

CARACTERISTICAS

ELIMINACION

MECANISMO DE ACCION

ANALGESICOS

AINES & CORTICOESTEROIDES

DEFINICION

Un analgésico es aquella sustancia química capaz de reducir y/o inhibir la sensación del dolor e inflamación.

Dolor: sensación somatopsiquica no placentera, relacionada con daño potencial o real a algún tejido.

CLASIFICACION

AINES (Anti Inflamatorio No Esteroideo)

AIES (Anti Inflamatorio Esteroideo) corticoesteroides

Opiaceos

CICLOOXIGENASA

También conocida como COX, es una enzima que transforma el acido araquidonico en productos como prostaglandinas, tromboxano A2 , PGG2 y PGH2.

MECANISMO DE ACCION

Inhibe la síntesis de prostaglandinas con diferente especificidad y potencia sobre las isoformas de la ciclooxigenasa (COX)

Medios de unión de los AINES a la COX-1

Unión rápida y reversible(ibuprofeno)

Unión rápida, de baja afinidad, reversible, seguida de unión

más lenta, gran afinidad y lentamente reversible

(flurbiprofeno)

Unión rápida, reversible, seguida de modificación

irreversible(aspirina)

Sobre la COX-2 los agentes específicos producen inhibición reversible dependiente

de tiempo

PROPIEDADES

1. Antiinflamatorias

2. Analgésicas

3. Antipiréticas

4. Anti agregante plaquetario. (acido acetil)

Las prostaglandinas participan en la patogenia de la inflamación y la fiebre.

Los principales efectos terapéuticos de los aines provienen de su capacidad de inhibir la producción de prostaglandinas.

Todos los antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivo de la COX-2 Se utilizan para el dolor leve a moderado.

COX NO SELECTIVOS

11. Meclofenamato y acido mefenico

12. Nabumetona

13. Naproxeno(flanax)

14. Oxaprozina

15. Fenilbutazona

16. piroxicam

17. Tolmetin

18. Sulindac

19. Tenoxicam

20. tiaprofeno

1. acido acetilsalicilico (aspirina)

2. Acetaminofen

3. Diclofenaco(voltaren)

4. Etodolac

5. Fenoprofeno

6. Flurbiprofeno

7. Ibuprofeno(advil)

8. Indometacina (indocin)

9. Ketoprofeno

10. Ketorolaco (dolac)

SELECTIVOS DE COX-2

1. Celecoxib (celebrex)

2. Etoricoxib

3. Meloxicam

4. valdecoxib(bextra)

5. Rofecoxib(vioxx)

6. Nimesulida

Tienen menor probabilidad de inducir una ulcera gástrica

ANESTESICOS

corticoesteriodes

QUE SON?

Son hormonas producidas por la corteza adrenal o semisintéticos.

Se utilizan clínicamente como: terapéutica sustitutiva, inmunodepresores y antiinflamatorios.

PRINCIPALES CORTICOESTEROIDES

Corticotropina

Adrenocorticotropina (ACTH)

MECANISMO DE ACCION

Los receptores esteroideos están localizados intracelularmente. Los esteroides penetran en las células por difusión pasiva y se fijan a un receptor específico estoplasmatico. En una segunda fase el complejo receptor-esteroide activado, sufre un proceso de translocación y se fija al ADN en el núcleo dando lugar a la formación de ARN y la correspondiente síntesis de proteínas que, en última instancia, median los efectos fisiológicos o farmacológicos del esteroide.

CLASES

De acción breve: cortisol.

De acción intermedia: prednisolona, metilprednisolona.

De acción prolongada: dexametaxona.

PROBLEMAS METABOLICOS

Metabolismo hidrocarbonado:

Favorecen la acumulación de glucógeno en el hígado y estimulan la gluconeogénesis. Disminuyen la captación periférica de glucosa (músculo esquelético, linfocitos, tejido graso y conjuntivo), y tienden a elevar la glucemia (efecto diabetogénico)

Metabolismo proteico:

Incremento del catabolismo, con mobilización de amino-ácidos de los tejidos y balance nitrogenado negativo.

Metabolismo lipídico:

Redistribución de las grasas, que se depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello de búfalo). Efecto lipolítico

EFECTO ANTIINFLAMATORIO

Representa la base fundamental de su uso en la clínica. Inhiben la vasodilatación, incremento de permeabilidad vascular, exudación y proliferación celular que aparecen en los procesos inflamatorios. El efecto antiinflamatorio es inespecífico e independiente del agente desencadenante sea éste de tipo físico, químico o infeccioso.

USO CONTINUO DE DOSIS SUPRAFISIOLOGICAS DE

CORTICOESTEROIDES

Anomalía de líquidos y electrolitos

Hipertensión

Hiperglucemia

Incremento de la sensibilidad a infecciones

Osteoporosis

Miopatías

Alteraciones conductuales

Cataratas

Interrupción del crecimiento

Retribución de grasa, estrías y equimosis

POTENCIA ANTIINFLAMATORIA

Cortisol 1

Cortisona 0.8

Prednisona 4

Prednisolona 4

Metilprednisolona 5

Triamcinolona 5

Betametasona 25

Dexametasona 25

Bibliografía