Амиодарон-индуцированное поражение легких

Работу подготовилНасибян Г.Г.

Антиаритмический препарат III класса

Блокируя инактивированные "быстрые" натриевые каналы

Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусного узла

Содержание йода составляет около 37% его мол. массы

Амиодарон

Т3

Был разработан в Бельгии в 1960х годах Его использование увеличилось вдвое с 1989 по 1994 годы В период с 1994 по 2003 назначение

амиодарона увеличивалось в четыре раза каждый год! *

Рост числа осложнений, в том числе и летальных по причине АИЛТ

*по данным ADRAC

2–10 % гипо- и гипертиреоидизм

4–25 % рефлюксэзофагит и поражения печени

20–40 % пациентов неврологические эффекты

5% -17 % амиодарон-индуцированная легочная токсичность, с летальностью 10%-23%

интерстициальный фиброз легкого воспалительный процесс в легком с

последующим развитием пневмосклероза

острый респираторный дистресс синдром

облитерирующий бронхиолит с пневмонией

единичные инфильтраты

Кашель, невысокая лихорадка, одышка

Возможны потеря веса, боли в грудной клетке

Рентгенологически выявляется усиление легочного рисунка, симптом «матового стекла»

КТ могут определяться сегментарные, билатеральные легочные инфильтраты, интерстициальная инфильтрация

Увеличение СD8 лифоцитов Полиморфноядерных клеток «Пенистых» макрофагов

Высокий уровень лактатдегидрогеназы

Гипергаммаглобулинемия

Лейкоцитоз

Возможно повышение печеночных трансаминаз

Повышенный СОЭ

изменения вентиляционной функции легких по обструктивному, иногда — по смешанному типу

ЖЕЛ — 82 %, ОФВ1 — 99 %, МОС25 — 48 %

Нарушение функций дыхательной цепи митохондрий

АМ в лизосомах, где образует комплексные соединения с фосфолипидами и подавляет действие лизосомальных фосфолипаз

Вовлечение в процесс CD8 Т-лимфоцитов Повышение продукции свободных радикалов Накоплением фосфолипидов, оказывающих

прямой цитотоксический эффект на альвеолокапиллярную мембрану легких

Биодоступность – 35%-65% TCmax - 3-7 ч Диапазон терапевтической плазменной

концентрации - 1-2.5 мг/л Объем распределения - 60 л Обладает высокой жирорастворимостью Проникает через ГЭБ и плаценту (10-

50%) Связь с белками плазмы - 95%

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон фармакологически активен.

T1/2 имеет две фазы.Начальный период - 4-21 ч, во второй фазе T1/2 - 25-110 дней

Выводится с желчью (85-95%) Почками выводится менее 1%

Дневная доза амиодарна

Суммарная доза

Длительность терапии

Возраст пациента

Наличие существующей легочной патологии

Определить, основываясь на: огромной базе данных о случаях АИЛТ сообщающихся в ADRAC (Австралийский комитет по учету НЛР) и US CDER (Комитет по учету НЛР в США) значимость вышеперечисленных факторов риска

Утвердить клиническую значимость этих результатов путём определения частоты НЛР в виде АИЛТ у когорты больных с соответствующими факторами риска

Фаза I: определение случаев НЛР к амодарону в базе данных ADRAC и CDER

Фаза II: ретроспективный анализ медицинских выписок из FHHS, с диагностированным итрерстициальным легочным заболеванием, у которых имеются обследуемые нами факты риска.

Из 1020 случаев АИ токсичности переданных в ADRAC с 1983 по 2006год, наиболее частыми были:

Нарушение функций щитовидной железы 22 %

Кожные реакции, такие как фотосенсобилизация – 13,8 %

Легочных осложнения – 11,4 %

Было зарегестрировано1196 пациентов с развитием НЛР на фоне приёма амиодарона

Аритмии – 21,5 % Нарушения состава

крови – 20,8 % Нарушения функций

щитовидной железы – 15 %

Легочных осложнения – 10,4 %

В США амиодарон назначается в более высоких дозах

Результаты полученные при анализе данных ADRAC:

Возраст Время лечения Суммарная доза принимаемого В тоже время анализ данных CDER

подтвердили лишь значимость длительности использования амиодарона возраста пациента Было решено объединить обе базы данных и

подвергнуть их анализу.

В результатом анализа объединенной базы данных стало подтверждение лишь двух факторов риска:

Возраста больных Длительность терапии

Дневная доза и суммарная доза как факторы риска АИЛТ были исключены

Из описанных семи пациентов с диагностированным АИЛТ больницы FHHS:

Все были старше 60 лет Длительность прима амиодарона более 6

месяцев

Таким образом результаты полученные в фазе1 исследований, полностью подтвердились в фазе2.

Подтвержденные факторы риска АИЛТ: возраст больных продолжительность терапии

Немедленная отмена препарата

Лечение преднизалоном Начальная доза 40 мг/сутки Поддерживающая 20 мг/сутки

Витамин Е

Выбор другого препарата данной группы для дальнейшего лечения

4 группы хомяков

Курс введения амиодарона составлял 21 день

Исследования проводились как in vivo , так и in vitro.

Снижение клеточного содержания АМ

Стабилизация клеточных мембран

Снижение степени ПОЛ

Развитие митохондриальной дисфункции происходит иным механизмом, не относящися к тому где учувствует витамин Е