FARMAKOLOGISK BEHANDLING TYP 2.CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77)

Peter ForsAlingsås Lasarett

peter.fors@diabeteshandboken.se

FARMAKOLOGISK BEHANDLING

TYP 2.BACKA

2020-01-14

För 100 år sedan var DIABETES och HJÄRTINFARKT sällsynta sjukdomar.

Idag pratar vi om en global diabetesepidemi

39mNordamerika &

Karibien 37mMellanöstern& Norra Afrika

25mSyd- & Central-

Amerika

75mSydostasien

138mVästra Stilla-havsregionen

22mAfrika

52mEuropa

387 miljoner människor har diabetes, världen över…

…och förväntas öka till 592 miljoner år 2035

Leif 54 år (en av 400 miljoner)Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka

BMI 31,0Bltr 150/85Krea 69 HbA1c 63 mmol/molS-Kol 5,8 HDL 1,2LDL 3,2S-TG 1,9

Har varit hos diabetessjuksköterska och pratat kost, motion och mat men HbA1c snarare stiger. Du har kollat i NPÖ och han tar ut sina mediciner på apoteket i varje fall.

Leif 54 år (en av 400 miljoner)Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka

BMI 31,0Bltr 150/85Krea 69 HbA1c 63 mmol/molS-Kol 5,8 HDL 1,2LDL 3,2S-TG 1,9

• Är han sjuk ? • VARFÖR behandla? han mår ju fint och trivs med sitt liv ?• Hur ?

Retinopati

Nefropati

Neuropati

MIKROVASKULÄRA MAKROVASKULÄRA

CVL

Koronär hjärtsjukdom

Perifer Kärlsjd

HJÄRTSVIKT

Komplikationer

Evidensläget P-Glukos Njurar och Ögon• Ca 30% RR för HbA1c-sänkning 10 mmol/mol

Diagnos

4842 60 70 80 90

Diagnos

”Multifaktoriell Riskfaktorintervention”Riskfaktor Mål?

1.Rökning 0

2.Fysiska aktivitet Minska stillasitttande:> 7000 steg per dag

Fysisk träning 75-150 min/vStyrketräning

3 Övervikt: BMI: < 25 (27) ???Midjemått: Kvinnor: 80 cm, Män 94 cm. (”halva längden”)

4. Lipidbehandling Behandla riskgrupper1,8 mmol/l vid etablerad kärlsjuka

(diabetes plus en riskfaktor?)2,5 mmol/l ???

5. Blodtryck < 130/80Indvidualisera vid högre åldrar

6. HbA1c < 52 mmol/mol (48?)Individualisera

Alkohol, stress, ensamhet, sömnapné ??? MER?

Antal riskfaktorer och risk för död och hjärtinfarkt

Viktigaste riskfaktorerna för död

10% av befolkningen

Fysisk inaktivitet ???

• NDR ej tillförlitligt ??? Hur mäta?• 30% ökning bland ungdomar 18-30 år från

2000-2019. Ingen skillnad mot andra länder. ”Centrum för idrottsforskning”.

• Diabetes i jämförelse med icke diabetes ???

14 % i befolkningen (16-84 år)

Leif 54 år (en av 400 miljoner)Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka

BMI 31,0Bltr 150/85Krea 69 HbA1c 63 mmol/molS-Kol 5,8 HDL 1,2LDL 3,2S-TG 1,9

• Hur ska han nå målen???• Vad vill vi veta mer ?

Leif 54 årC-peptid 1,1, TSH uaPromenader ibland på helgerna med hustrun

FRUKOST Fika LUNCH Fika MIDDAG Kväll NATT

Kaffe juice 2 smörgåsar

Lagad matWichyvatten

Kaffebröd ibland

Lagad matLättöl

Macka

11 14 8-10 10 12 9 9

Alkohol: Ibland en whiskey på kvällarna, Vin eller öl på fredag och lördag.Inte godis men gillar chips och nötter (kan man äta mycket!)

Kan motion och kost och viktnedgång va nåt?

Effekter av 8% viktnedgång påöverviktiga 20-åringar!

• Minskad fetthalt i levern 60%• Leverns insulinkänslighet ökar 60%• Musklernas insulinkänslighet ökar 97%

Vitola et al. Obesity (Silver Spring). 2009 September; 17(9): 1744–1748.

Leif 54 år Vad gjorde vi ?• NPH till natten 24 E och vaknar nu med värden

under 6. • Inga känningar.• HbA1c 51 (P-Glukos snitt 8,3)• Har minskat ner till en smörgås på morgonen, lagt

till ett ägg och skippat juicen. Stiger nu inte efter frukost

• Ökat 2 kg i vikt• Är vi nöjda?

• Amlodipin 5 mg och Atorvastin 40 mg

1.Metformin 1 Metformin /Glucophage Ökarinsulinkänslighetilever,muskelochfettcell

2.Insulinfrisättare 4 Glimepiride(SU)

Repaglinide (Novonorm)

Ökarinsulinfrisättning(oberoendeavP-gukos!)Motpostprandiellastegringar

3.PPAR-gamma 10 Pioglitazone (Actos) Ökarinsulinkänslighetifett- ochmuskelceller

4.Glukosoxidas 9 Acarbos (Glucobay) Fördröjerglukosupptaget

5.GLP-1analog

VidCVD

6.DPP4-hämmar

5

3

5

Byetta,Bydureon,Lyxumia,Ozempic,Trulicity,Victoza.

Victoza1,8mg

JanuviaGalvusOnglyzaTrajenta

StimulerarinsulinfrisättningHämmarglukagonBromsarmagsäckenMättnadscentrum

7.SGLT-2-hämmare

VidCVD(Njursvikt,Hjärtsvikt???)

5

3

Forxiga,Invokana,Jardiance

Jardiance,10mg,Invokana100mg

Ökarutsöndringenavglukosiurinen

8.Insulin 3 BasinsulinMåltidsinsulinMixinsulin

Minskarglykogenolys,ökarperifertglukosupptag

2015

3-point MACE

28

Empagliflozin 10 mgHR 0.85

(95% CI 0.72, 1.01)p=0.0668

Empagliflozin 25 mgHR 0.86

(95% CI 0.73, 1.02)p=0.0865

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio

CV death

29

Empagliflozin 10 mgHR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85)p=0.0016

Empagliflozin 25 mgHR 0.59

(95% CI 0.45, 0.77)p=0.0001

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

0,25 0,50 1,00 2,00

Patients with event/analysedEmpagliflozin Placebo HR 95% CI p-value

All-cause mortality 269/4687 194/2333 0.68 (0.57, 0.82) <0.0001

CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001

Non-CV death 97/4687 57/2333 0.84 (0.60, 1.16) 0.2852

All-cause mortality, CV death and non-CV death

Favours empagliflozin Favours placebo

AR: 3,6 %NNT: 33

Hospitalisation for heart failure

31

Empagliflozin 10 mgHR 0.62

(95% CI 0.45, 0.86)p=0.0044

Empagliflozin 25 mgHR 0.68

(95% CI 0.50, 0.93)p=0.0166

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

Composite of doubling of serum creatinine

initiation of renal replacement therapydeath due to renal disease

Kaplan-Meier estimates in patients treated with ≥1 dose of study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. Post-hoc analyses.

eGFR (CKD-EPI formula) over 192 weeks

Pre-specified mixed model repeated measures analysis in all patients treated with ≥1 dose of study drug(OC-AD).All participants in the study were able to reach the study visit at week 94; patient numbers declined thereafter based on study design. eGFR, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

66

68

70

72

74

76

78Ad

just

ed m

ean

(SE)

eG

FR (m

l/min

/1.7

3m2 )

Week

Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg

2323

2322

2322

2267

2264

2269

2205

2235

2216

2121

2162

2156

2064

2114

2111

1927

2012

2006

1981

2064

2067

1763

1839

1871

1479

1540

1563

1262

1314

1340

1123

1180

1207

977

1024

1063

731

785

838

448

513

524

120 4

2295

2290

2288

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

Placebo

28 52 94 10880 12266 136 150 164 178 192

7020 6996 6931 6864 6765 6696 6651 6068 5114 4443 3961 3488 2707 17037020

No. in follow-up for adverse/outcome events

No. analyzed

Total

DAPA-HF (dapagliflozin FORXIGA)

DAPA-HF (dapagliflozin FORXIGA)

ÄNDRA DENNA SIDFOT VIA FLIKEN INFOGA-SIDHUVUD/SIDFOT

DAPA-HF (dapagliflozin FORXIGA)

CREDENCE (Invokana)

• Typ 2 (63 år)• e-GFR 30-90 ml/min• U-Alb/Krea > 30

• ENDPOINT:1. ESRD, Dubblering av S-Krea eller Renal död2. (Total mortalitet)

Diabetes typ 2 hjärta- kärl, hjärtsvikt och njursvikt?

www.vgregion.se/lakemedel/diabetes

• SGLT-2-hämmare förstahandsval är förstahandsval som tillägg till metformin vid etablerad hjärt kärlsjukdom, HF med EF < 40 samt vid nefropati med albuminuri.

• e-GFR < 30 ??? (60 enligt FASS)

•Vid kontraindikation eller biverkning av SGLT-2-hämmare bör man överväga liraglutid (Victoza) med måldos 1,8 mg (LEADER)

• Undvik pioglitazon vid hjärtsvikt pga. risk för vätskeretention

• HbA1c 50-60 om risk för hypoglykemier (insulinbehandlade)

SGLT2-hämmare

www.vgregion.se/lakemedel/diabetes

Fördelar Nackdelar/risker

Minskad mortalitet vid etablerad hjärt-kärlsjukdom (Jardiance)Minskad mortalitet vid EF < 45 (Forxiga)Minskad risk för inläggning på sjukhus för hjärtsvikt (alla)Troligtvis njurprotektivt (alla)

Sämre blodsockersänkande effekt vid låga HbA1c eller eGFR <60 mL/min

Risk för njursvikt vid dehydrering (???)

Effektiv blodsockersänkning vid höga HbA1c och eGFR >60 mL/min

Försiktighet till äldre >75 år pga. ökad risk för volymförlust, elektrolytrubbning

Går att kombinera med alla andra blodsockersänkande läkemedel (inklusive insulin)

Ökad risk för UVI och genitala svampinfektioner (samt Fourniers gangrän?)

Viktnedgång 2-4 kg Risk för normoglykemisk ketoacidos

Ingen risk för hypoglykemier Undvik till patienter med hög risk för gangrän pga. ökad risk för amputation

Fall Marcus 48 årPå 2 år Bantat ner sig från 150 till 120 kg med hjälp av LCHF. Trots detta insjuknat i diabetes för 3 år sedan och insatt på Metformin i fulldos.

Hba1c-80-95 men inte velat ha insulin. Vill gå ner i vikt och tillämpar LCHF vilket gör att han går ytterligare ner i vikt 20 kg på två år. Alkohol i stora mängder men endast på helgerna

Nyss återkommen från Gambia (semester).Är trött och har höga P-Glukos. HbA1c 97.

Vad göra?

Marcus 48 år (Akuten)

• För en vecka sedan insatt på Jardiance 10 mg 1x1.

• Kissat mycket och fått balanit.• Söker nu för Dyspné, frossa, illamående och

kräkningar. Trott han varit låg och fått i sig lite vingummi.

Marcus 48 år (Triage)

• P-glukos 12• Bltr 168/102, puls 102• Temp 35,5 (perifert kall och ”blå-

marmomerad)• AF 20

• Diagnos? • Prover?

Marcus 48 år (STATUS, lab)

• Hb 162, Krea 114, pH 6,79, BE -29, laktat neg

Diagnos/diffdiagnoser ?

Marcus 48 år (IVA+vårdavdelning)• Ringer-acetat och insulininfusion 4E/h.• Sjunker snabbt i P-glukos och man drar ner

insulininfusionstakten till 0,5 E/h.• Nästa dag: 5%-Glukos x 2. Äter dåligt. • Fortsatt BE -10• 10%-ig glukos och insulininfusion upp till 5 E/h varefter

BE normaliseras. • Går till avdelning och börjar med insulin • Går hem med Abasaglar 40 E och 12 E Humalog till

måltid. Pausat Metformin och Jardiance• Mår fint.

Fall Marcus 48 år (Uppföljning)• GAD och IA-2a > 1000• C-peptid 0,98• Efter 2 månader: P-glukos stabilt mellan 4-8. Har inte

mått så bra på flera år. Börjat träna på gym och upplever att han fått ökad muskelmassa.

• + 10 kg

Normoglykem Ketoacidosdubbelt så vanligt

1/2000-4000 pat/år

Studie Aktiv beh Kontroll

EMPA-Reg 0,1% (4) < 0,1% (1)

Canvas p=0,14 0,06% / år 0,03% / år

Declarep=0,02

0,3% 0,1%

Registerstudie 0,12% / år 0, 06% / år

GLP1-RA

• LEADER (Victoza)• Rewind (Trulicity)• Sustain (Ozempic)

• BMI över 30• Etablerad CVD• Njursvikt• Behov av kraftfull HbA1c-sänkning

LEADER

Rewind Trulicity

• 5 år• 10 000 patienter• Endast 1/3 hjärt kärlsjuka

• Superiority for MACE• Publicerad 2019

REWIND

REWIND

SUSTAIN 6 (Ozempic)

SUSTAIN 7 (Ozempic/Trulicity)HbA1c VIKT

DPP-4-hämmare

• SAVOR (Onglyza)• TECOS (Januvia)• CARMELINA (Trajenta)• CAROLINA (Trajenta Vs SU)

CAROLINA

Glitazonerna

Recordstudien 20095,5 år 4 400 pat

Avandia (rosiglitazon) mot Metformin och SU

• Ingen signifikant skillnad avseende mortalitet eller hjärtsjukdom.

PROactiv (3 år 5238 pat)• Actos (pioglitazon) mot Metformin, insulin och SU• Ingen superiority för primär sammansatt endpoint (5 variabler) • 16% RR för cardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke !

Hur ska detta finansieras? 200 milj/år?

• Minskad insulinförskrivning?• Insulin utanför högkostnadsskyddet?• Minskad DPP4-förskrivning?• Ordnat införande Jardiance (2020)?• Patentutgångar?• Prioriteringar? Prioriteringsutredningen 1997? SoS? • Ändrad modell för finansiering?

Ove 60 årHypertoni, Hyperlipidemi. Slutat då läkemedlen tagit slut. Jobbar som egen företagare i byggbranschen. Senaste veckorna törstat mer än vanligt, normal urinmängd, känt sig trött.

P-Glukos 17,8HbA1c >130Urinsticka Glucos 2+ ketoner 2+Vikt 103BMI 30Bltr 180/100Puls 57

ÅTGÄRD• Metformin 500 mg 1x1• Initiala kostråd (undvik allt sött, kaffebröd

mm)• Insulin basal/bolus pga högt HbA1c• Blodtrycksläkemedel och Statin

Ove 60 år

Ove 60 år1 månad efter debut• C-peptid 1,2, GAD neg.• Vikt plus 3 kg.• Humalog 8+8+8 och NPH 24 E till natten. Metformin 2

g.• Fastesocker < 8 och dagtid < 10. HbA1c 72 • Tycker han äter bra. Vill inte ändra nåt. Har inget emot

att äta tabletter men tycker det är bökigt med insulin.• Har inte haft någon ”känning” men efter vad vi

berättat oroar han sig för det då han kör bil och jobbar mycket

• Fysiskt aktivt arbete

Ove 60 årÅb 3 månader efter debut• Haft telefonkontakt och kunnat dra ner lite

på insulindoser men inte sätta ut det. Fortfarande 4 E till frukost och middag och 16 NPH till natten

• 10 kr.- /dag• HbA1c 63 mmol/mol

• Vad nu?

Ove 60 år

6 månader efter debut• Genom att behålla metformin och sätta in

pioglitazon 30 mg och Januvia 100 mg har vi kunnat ta bort hans insulin.

• 16.- kr/dag• HbA1c 45• Ingen risk för känningar• Enkelt för patienten• Mycket nöjd

Ove 60 år

9 månader efter debut• HbA1c 48• Vikt + 3 kg och ödem.• Ögonfoto visat maculaödem

Alternativ:• Byta Pioglitazone till SGLT-2 antagonist.• Byta Pioglitazone och DPP4-hämmare till GLP-1-analog.• Man kan överväga SU eller repaglinide vid stegring efter

måltider. • Annars kan man alltid börja med insulin igen.

Ove 60 år24 månader

• Bytte Januvia till Victoza• HbA1c 49 mmol/mol• 33.- kr/dag• Perifera ödem borta• Fått 4 Lucentisbehandlingar (26 000.- kr)

Jessica 47 år (remiss)• Diabetes i tre år. Svårt att tåla Metformin men kämpar

med 500 mg 2+0+1. • Fick skyhögt blodsocker när hon satte ut Metformin

och provade Januvia.• Bydureon utan effekt på sockret. • Fick känning av Glimepirid• Ätit kolhydratsnålt men tröttnat på det.• Tränar på gym och promenerar• GAD neg C-peptid 0,76• BMI 26• HbA1c 67. Vaknar runt 11.

Jessica

• Minskade metformin till 500 mg 1x2• Jardiance 10 mg• Repaglinide 2 mg till kolhydratrik måltid. • Telefon efter 2 v. Fastevärde 6-7

Jessica

• ÅB 1,5 månad• Tolererat Metformin 500 mg 1x1• Tagit repaglinide 1 mg till 1+2+2• Inga svampinfektioner, ingen UVI• HbA1c 55• Fastevärde 7-8, Oftast under 10 dagtid men

någon gång 20 (efter en pizza)

Jessica

• Talar mer om kolhydrater (snabba/långsamma och total mängd).

• Ökar repaglinide till 2 mg tabletter. (max 8 st per dag).

Jessica 6 månader• Första hon gör är att be om ursäkt för att hon slarvat

och syndat och ätit så mycket kolhydrater. Skäms och oroar sig för komplikationer. Helt slutat med allt med tillsatt socker.

• Svårt med Metforminet för magen men tar en per dag• HbA1c 62• Dagtid oftast runt 6 men drar iväg efter kolhydratrika

måltider. Pizza ger henne 17 i blodsocker. Inte tagit mer än 1 Repaglinide till maten

• Ofta fastevärden nu runt 10 ???• Gått ner 2 kg i vikt.

Jessica

• Tillsammans med väninna späker hon sig med artiklar om diabetes. Är övertygad om att hon ska amputera sina ben inom kort eftersom hon är så slarvig.

• Efter ett tag framkommer också att hon är LIVRÄDD för att hon ska få känning på natten och dö. Skyddsäter 2 smörgåsar på kvällen fast hon inte är hungrig.

Jessica

HbA1c 62 = snittsocker på ca 10 mmol/l,HbA1c 50 = snittsocker på ca 8 mmol/l

1. Mål fastande 6 och dagtid 6-102. Nuvarande behandling kan inte ge nattlig hypo.

Sluta med skyddsätande till natten !3. Ökar Jardiance till 25 mg4. Ta 2 repaglinide till kolhydratrik måltid5. Fortsätt med promenader och gym.

Jessica mail 2 veckor

• Slutat med kvällsmackorna• Fastevärden 7-8

Jessica åb 3 mån• HbA1c 49• Haft ”känning” någon gång med P-Glukos 3,5

Jessica åb 6 månaderBörjat med LCHF ?

I praktiken 60-80 g kolhydrat per dag. Pizza eller chipsleder till 15-20 i blodsockerÖkat ägg, smör och rapsolja men även grönsaker. Metformin 500 mg 1x1Minskat Jardiance till 12,5 mgSlutat med RepaglinidSlutat med atorvastatin (oklart varför?)Vikt oförändradDagliga långpromenader

Jessica åb 6 månader

HbA1c 43

Kol 7,7TG 2,7HDl 1,3LDL 5,5

Insulinbehandling vid diabetes typ 2

• Misstanke om insulinbrist (viktnedgång och stigande HbA1c)

• Vid pankreasinsufficiens (prevalens?) !!!• När vi inte når målet med övriga läkemedel (Kraftig

insulinresistens)• Äldre med njursvikt och nutritionsproblem

• 20-30% av våra patienter?

SIDD (Severe Insulin Dependent Diabetes)17,5%

• Ålder è• GAD -• BMI è• HbA1c ééé• HOMA2-B ê• HOMA2-IR ê

30% insulin vid debutMycket metformin vid debutSnabbast till oralt läkemedel nr 2Längst tid till måluppfyllelse HbA1c

Stor risk för retinopatiÖkad risk för CVD jfrt SAID

Rekommenderade insuliner Övriga insulinerNPH-insulinInsuman Basal SoloStar, 100 E/mL ca 6,50 kr Humulin NPH KwikPen, 100 E/mL ca 6,90 kr

Insulatard FlexPen, 100 E/mL ca 6,90 kr

Långverkande insulinanaloger (andrahandsval efter NPH-insulin)Toujeo SoloStar*, 300 E/mL ca 11,20 kr Lantus SoloStar, 100 E/mL ca 14,40 krAbasaglar KwikPen, 100 E/mL ca 12,10 kr Tresiba FlexTouch, 100/200 E/mL ca 17,70/17,50 kr

Direktverkande insulinanalogerInsulin lispro Sanofi SoloStar, 100 E/mL ca 6,80 kr Apidra SoloStar, 100 E/mL ca 8,40 kr

Fiasp FlexTouch, 100 E/mL ca 8,40 krHumalog KwikPen, 100/200 E/mL ca 8,40/7,80 krNovoRapid FlexPen, 100 E/mL ca 8,80 kr

Mixinsulin Insuman Basal 70% (28E) + Insulin lispro Sanofi 30 % (12E) HumalogMix25 KwikPen ca 9,40 kr

ca 6,50 kr NovoMix30 FlexPen ca 9,40 kr

*Vid byte från insulin glargin 100 E/mL (Abasaglar, Lantus) till insulin glargin 300 E/mL (Toujeo) kan enligt Fass en högre dos (10-18%)av Toujeo krävas för samma blodsockersänkande effekt (motsvarar ca 12,30-13,20 kr/dygn)

Insulinerna

1E = 1 EDyrare insuliner är inte ”starkare”

Gun 87 år

Inkommer i ambulans pga hypoglykemi med förvirring i hemmet när morgonpersonalen kommer hem till henne. P-Glukos 1,8 och fått glukos av ambulansen. Nu stabilt 7 men fortsatt förvirrad.

Behandling Metformin 500 mg 2+0+2. Novonorm 2mg x 3. Lantus 40+0+40.

Gun 87 år

Haft hjärtinfarkt. Hemtjänst sedan 1 år med matlevereranser, städning och medicinansvar. Sköter sina mediciner själv.

Status väs ua förutom konfusion ?Na 143K 5,1Krea 121CRP 8Hb 123Vikt 78 kg.

Gun 87 år

Repaglinide och Metformin kryssas. Inlägges. Beställer papper från vct. HbA1c senast 54 för 6 månader sedan. Uppgifter saknas om blodsocker. Aktuell medicinlista saknas.

Klarnar till under dagen och P-glukos ligger runt 10-12.

Nästa morgon 1,9

Gun 87 år

Flyttar allt insulin till morgonen Lantus 60 E

P-glukos på dagen 8-12

Nästa morgon 2,3

Gun 87 år

Byter till NPHinsulin på morgonen och sänker till 45 E

Dagtid P-Glukos 7-10Morgon 5,2

Nattliga hypoglykemierCarl Johan Östberg et al 2009

• 98 patienter i särskilt boende med insulin och HbA1c < 6%

• Blodsockerkurvor under 3 dygn• 69% någon hypoglykemier• 50% av dessa nattetid• Peroral behandling sattes ut och

insulindoserna halverades• Fungerade för 75 % efter 3 månader