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巨人的一击!神经退行性疾病中 Tau 和 α 型共核蛋白、淀粉样蛋白的聚集. 神经退行性疾病老年中心研究所 美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理和实验医学系. John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D. 续:图、文章来自于 Richard Robinson 的多种神经紊乱疾病中关于 α 型共核蛋白的证据(今日神经病学, 4 ( 1 ) 7-11 , 2004 ) .John Trojanowski 博士说我们认为原因在于当 α 型共核蛋白积聚时,神经就会丧失能力或失去控制,并不能作用于囊泡或神经元中其他因子,导制功能丢失以及退行性改变。. - PowerPoint PPT Presentation
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巨人的一击!神经退行性疾病中 Tau和 α型共核蛋白、淀粉
样蛋白的聚集
神经退行性疾病老年中心研究所
美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理和实验医学系
John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D.
续:图、文章来自于 Richard Robinson
的多种神经紊乱疾病中关于 α型共核蛋白的证据(今日神经病学, 4( 1) 7-
11, 2004 ) .John Trojanowski博士说我们认为原因在于当 α型共核蛋白积聚时,神经就会丧失能力或失去控制,并不能作用于囊泡或神经元中其他因子,导制功能丢失以及退行性改变。
神经退行性疾病脑特征性淀粉化
疾病 病损部位 成分
帕金森病 LBs α型共核蛋白
露氏小体痴呆 LBs α型共核蛋白
多系统萎缩 GCls α型共核蛋白
阿尔茨海默病 SPs Aβ
(最普遍的) NFTs Tau
LBs α型共核蛋白
Prion 病 SPs Prions
Tauopathies NFTs Tau
Trinucleotide Inclusions Expanded
重复扩张 PolyQ tracts
表 1解说:已经知道 α型共核蛋白在帕金森病中
起关键作用,但在阿尔茨海默病和其他近一半神
经紊乱中也有发现。 α型共核蛋白可以自身发
生沉积,也经常和 tau、 β淀粉样蛋白一起沉积
85岁及以上美国人口统计: 1950-2050
年
百万
高
中
低
α-Synucleinopathies 包括发生在晚年生活的最常见的神经退行性疾病。它们包括filamentous aggregates病损,基本在淀粉样蛋白上变化。老年斑由不同成分组成,且蛋白序列不同,但它们有共同的fibrillization机制,并且所有均来自于淀粉样沉积。
Synucleinopathies
• 家族性和散发性帕巾森氏病
• 露氏小体痴呆
• 多系统萎缩
• 脑铁积聚 -1神经退行(前 H-SD)
• 单纯自律性衰竭
• REM 睡眠行为紊乱
• Down综合征
• 阿尔茨海默病(最普遍的 α型共核蛋白脑淀粉样变性)
• 这些疾病是 tau、 Aβ和 α 共核蛋白 淀粉样沉积的三重脑淀粉样化
帕巾森氏病可能是 α-synucleinopathies的原型,但事实上阿尔茨海默病是最普遍的形式。它根据痴呆个体的老年斑和神经纤维缠结的存在而诊断。近 50%的阿尔茨海默病患者存在露氏小体。露氏小体被认为是帕巾森氏病的特征性病理现象,包含有丰富的 α-
synucleinopathies。此外,还明确了痴呆的露氏小体变异在 Down综合征中有典型的积累,同时在家族阿尔茨海默病中也是普遍的。
正常的 α型共核蛋白
• 一个大量的低Mr的突触蛋白,在核周体和轴突有少量,少突胶质神经细胞也有。
• 突触蛋白的 Synuclein家族的其他成员包括 β型共核蛋白和 γ型共核蛋白
• 功能未知,可能在突触传递中有作用
• 磷酸化蛋白,但正常功能 的 α型共核蛋白磷酸化的作用还未知。
Α型共核蛋白的作用还不明确。在 1988年发
现该蛋白,并知道在突触末端含量丰富。功
能未明,但有证据表明在突触传递中起作
用。 1997年,发现它在 Greek家
族、 Contursi kindred和家族性帕巾森病中有
积累。个人认为,正如我们所知,这种积累
能提示 PD的原因。其抗体很快被发现转染露
氏小体,而比其他曾应用到人脑组织的试剂
结合更紧密。
α型共核蛋白积累导致家族性帕金森氏病
=有 KTKEGV保护核心的 11个氨基酸的 6段不完全重复
N 端 C 端
A30P积累
A53T积累
NAC肽(氨基酸 61-95)
积累改善蛋白聚集和纤维形成
防水中部片断 反控制羧基端终末
病理性的 α型共核蛋白
• 结合淀粉样蛋白形成可溶的纤维聚集
• NAC区域的氨基酸 71-82片断是纤维化最少最基本的序列要求
• 在神经核周体、突起和神经胶质细胞有单纤维样α型共核蛋白包体形成
• 异常磷酸化、硝化和 Ubiquitinated
α型共核蛋白的病理性包体
电镜下的神经胶质细胞胞浆包体
露氏小体 露氏轴突 神经胶质细胞胞浆包体
电镜下的露氏小体
MW
DC C D D DC CH S H S/T F ASDS
α型共核蛋白功能障碍和积聚
在神经退行性疾病中起的中心作用
基因因子
α型共核蛋白
积聚或复制
APP,PS1,PS2
积聚,复制
环境和 / 或基因
危险因素
?
共核蛋白功能障碍和积聚
神经退行
但坚持! Tau、 α型共核蛋白病理上通常——共同作用在神经退行性疾病 这是什么意思
呢?• 有 tau 、 α型共核蛋白和丰富 Aβ沉积的疾病
阿尔茨海默病露氏小体变异
阿尔茨海默病
家族性阿尔茨海默病
Down综合征• 有 tau 、 α型共核蛋白及少量或无 Aβ沉积的疾病
帕金森氏病 /露氏小体痴呆
多系统萎缩
关岛侧索硬化 /手足徐动症
脑铁积聚类型 1的神经退行疾病
PSP,CBD和 Pick病
正常 tau蛋白
• 丰富的低分子量微管相关蛋白,主要集中于轴突
• 改善微管聚合作用,绑定到微管并在聚合化状态
下稳定微管
• 正常情况下在 Ser和 Thr残基内磷酸化
• 磷酸化反向调节 tau对微管的绑定
选择性分裂产生的 6个人脑 tau同位素
双股螺旋形细丝 tau蛋白
• 不溶的
• 在神经细胞体和节细胞形成纤维
淀粉样沉积
• 在 Ser/Thr异常高磷酸化, Ubiquitinated
• 不能绑定到微管除非体外去磷酸化
神经元中 tau蛋白阳性包体
Tau蛋白形成的双螺旋形细丝构建了 AD脑中神经纤维缠结块
• 两条有明显的80nm周期和 8-
20nm变化宽度的拧在一起的链
• 分子组成为 Tau
蛋白
Lee等,科学( 1991) 251, 675-8
去磷酸化前后不溶于肌氨酸的 Tau蛋白条带
Tau蛋白失功能、 AD发病机理和相关的神经退行性 Tau病
Tau蛋白聚集 /MT丢失
遗传因子Tau蛋白变异
APP,PS1,PS2变异
环境因素
4R/3R比例的干扰Tau蛋白功能的缺失毒性作用的增加
高度磷酸化
去磷酸化 Tau激酶
磷酸化磷酸化 Tau
Tau蛋白功能异常
传递受损和神经退行
? ?
有 A53Tα型共核蛋白变异的病人中的 Tau病理学
α型共核蛋白集中研究小结
• α型共核蛋白易形成直径 10nm的细丝
• A53T变异促进 α 型共核蛋白聚集
• β型共核蛋白不能生成微纤维
• α型共核蛋白细丝聚集需要 71-82残基
HSP70防止 α型共核蛋白产生多巴胺能神经退行( Auluck等,科学, 2002)
α型共核蛋白转基因鼠的特征记述
( Giasson等,神经, 2002)
A53Tα型共核蛋白转基因鼠丰富的 α型共核蛋白包体
A53T转基因鼠脊髓中可溶 α型共核蛋白蓄积
α型共核蛋白细丝可从A53T转基因鼠中分离
A53T转基因鼠脊髓、中脑的 Tau蛋白病理
来自 Nicoll等的文献( Nat.Med., 2003) 为脑 Amyloidoses的治疗
• 有丰富 Tau蛋白、 α型共核蛋白和 Aβ
病 理改变疾病的患者脑中 Aβ的扣除 - 阿尔茨海默病的露氏小体变异 - 散发或家庭阿尔茨海默病 - Down氏综合征
• 会使他们转化成有丰富 Tau蛋白和 /或 α型共
核 蛋白,但少或无 Aβ病理改变的疾病的表型模拟 - 帕金森氏病 /露氏小体痴呆 - Guam Marianna痴呆 /PDC
神经退行性疾病的纤维化模型
α螺旋随机盘绕β折叠片层
蛋白错误折合的毒性结果
核蛋白体
侣伴蛋白
错误折合小低聚体
细胞死亡
细胞死亡
蛋白酶体
蛋白错误折合更多的毒性结果
微管
α型共核蛋白 Tau蛋白 囊泡
不正常的阻塞增加了大量的 Tau蛋白高度磷酸化
病理性积聚
AD临床同分数患病率和发病率的 5年延缓
课题组成员
• Mark Foman
• Benoit Giasson
• Makoto Higuchi
• Bin Zhang
• CNDR Members
• Virginial Lee
由 NIA,阿尔茨海默病协会,Michael J.Fox基金和病人家属资助
• N.Bonini, J. Duda
• J. Galvin,D. Galasko
• L. Golbe, M. Grossman
• H. Hurtig, T. lwatsubo
• C. Lippa, B. Miller
• D. Murphy, M. Stern
• Nat’l AD Coordination Center• NIA Alzheimer Disease Center• Penn Head Injury Center
否认的声明
如果你想得到这次讲座的内容,你应该多进行积极的
精神活动,并且这会降低得痴呆的危险。但是,这篇
讲座不作为治疗目的,并不保证其有治疗性利益。
• Wilson等, JAMA 287: 742-782, 2003 Verghese等, NEJM, 34: 2508-2516, 2003
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