尿微量蛋白在慢性肾脏病中的 ... - Beckman Coulter · • 微量蛋白尿（mau）指尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但于常规方法（尿试纸条）可检测

尿微量蛋白在慢性肾脏病中的运用

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• 慢性肾脏病的流行病学

• 慢性肾脏病的早期筛查

• 慢性肾脏病的监测及预后

• 慢性肾脏病的并发症管理

• 终末期肾脏病替代疗法的疗效监测

内容

高危因素早期发现进展期并发症期终末期

微量蛋白尿

全面监测肾损伤

发生与发展

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇

结合蛋

白


慢性肾脏病在全球的流行病学

2015年2013年


我国成人慢性肾脏病患病率高达10.8% (10.2–11.3)，患病人数高达1.195亿 (1.129-1.250亿)，但知晓率仅为12.5%。

慢性肾脏病在中国的流行病学


慢性肾脏病（CKD）的危害——死亡率高，经济负担重

• CKD病人的死亡率显著

高于非CKD病人

• 据美国肾脏病数据系统

的2011年的调查，每年

每个CKD病人将约花费

20K,USD的诊疗费。

2015 USRDS Vol 1, CKD, Ch 3

Data source: Medicare 5 percent sample. January 1 of each reported year, point prevalent Medicare patients aged 66 and older. Adj: age/sex/race. Ref:

2012 patients. Abbreviation: CKD, chronic kidney disease.

United States Renal Data System, 2013 Annual Data Report. Chapter seven, Figure 1, Volume One.


高血压和糖尿病是引起慢性肾病及终末期肾脏病的主要原因

39.5%

• 糖尿病、高血压罹患慢性肾病的比例较90年

代初明显增加，已经成为慢性肾病的主要原

因，超过慢性肾小球肾炎。

• 虽然在导致终末期肾病的因素中，目前肾小

球肾炎仍居于首位，但是糖尿病与高血压已

被单独列出，位居第二及第三


• 慢性肾脏病——沉默的“杀手型”疾病，“高患病率，低知晓率，低治疗率”

• 国际肾脏病学会（ISN）和国际肾脏基金联合会（IFKF）提出将每年3月份的第二个星期四定为“世界肾脏日”

• “慢性肾脏病——全球及中国公共健康的严重挑战” ——中华医学会肾脏病学分会

慢性肾脏病——全球及中国公共健康的严重挑战

健康肾脏，健康生活


• 慢性肾脏病的流行病学

• 慢性肾脏病的早期筛查

• 慢性肾脏病的监测及预后

• 慢性肾脏病的并发症管理

• 终末期肾脏病替代疗法的疗效监测

内容


微量蛋白尿


发生与发展

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇

结合蛋

白


• 慢性肾脏病的定义及分期（KDIGO，2012）

›对健康有影响的肾脏结构或功能异常，持续时间＞3个月

›异常包括：

–尿白蛋白水平异常：尿白蛋白与肌酐比值（AER ）> 30mg/day, ACR > 30 mg/g；

–尿沉渣异常；

–肾小管病变导致的电解质异常及其他异常；

–病史发现；

–影像学提示的结构异常；

–肾移植病史等；

›或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低的标准为＜60 mL/min/1.73m2 大于3个月

慢性肾脏病的早期筛查


慢性肾脏病的分期

（KDIGO，2012）



• 微量蛋白尿（MAU）指尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法（尿试纸条）可检测到的尿蛋白水平。

－美国糖尿病协会（ADA），2002


微量蛋白尿

全面监测肾损伤发

生与发展

尿白蛋白

尿转铁蛋

白

尿免疫球

蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇结

合蛋白时段内 20 – 199g/min

24小时尿标本 30 – 299mg/24h

ACR 30-299mg/mmol

• 血清中含量最多的蛋白质，含量35-55mg/ml，在血清pH7.4条件下带负电荷；

• 正常状态下，受滤过膜负电荷屏障的静电同性排斥作用，绝大部分的MA不能滤过；

• 肾小球滤过膜负电荷屏障损伤的传统敏感蛋白质

• 糖尿病、高血压等导致肾小球疾病的早期诊断指标


糖尿病：MAU 发生率约为39%（全球），41%（中国）；临床蛋白尿的发生率分别为10%

和12.4%

原发性高血压：MAU 发生率约为18.6%；临床蛋白尿发生率为10.2%

2型糖尿病合并高血压：MAU发生率为42.9%

-中国《高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识》，2012


KDIGO慢性肾脏病临床管理实践指南（2012）：在CKD高风险人群中，把GFR和白蛋白尿分级以及CKD预后的类似的相关风险因子一起列入到风险分级的评估中。

美国糖尿病学会（ADA）2015糖尿病诊治指南：持续的白蛋白尿是一型糖尿病肾损伤发生以及二型糖尿病肾损伤进展的早期标志物，也是心血管疾病风险上升的标志物。

中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组糖尿病肾病防治专家共识（2014）：由于尿白蛋白和GFR对糖尿病肾病的重要性，将这两个项目作为糖尿病肾病的筛检项目，一旦确诊糖尿病，应每年进行筛检。

高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识


• 尿转铁蛋白（TRU）：血清中运转铁离子的蛋白，含量2.52-

4.29mg/ml，正常状态下，受滤过膜负电荷屏障的静电同性排斥

作用，转铁蛋白不能滤过；

• 病理状态下，滤过膜负电荷下降时，终尿中转铁蛋白含量升高；

–肾小球滤过膜负电荷屏障损伤的早期敏感蛋白质；

–研究发现在2型糖尿病病人中，TRU的升高比MA早；

–对117例尿白蛋白正常的T2D病人跟踪5年，最终发展成为白蛋

白尿的病人的基准尿转铁蛋白/肌酐比显著更高。


微量蛋白尿


发生与发展

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇

结合蛋

白


肾小球损伤的潜在更早期标志物：尿转铁蛋白

对117例尿白蛋白正常的T2D病人跟踪5年，最终发展成为白蛋白尿的病人的基准尿转铁蛋白/肌酐比显著更高。

− 在11例尿蛋白正常的病人中，有6例TRU显著增高，最终发展成为白蛋白尿病人

DIABETES CARE , VOLUME 29, NUMBER 1, J ANUARY 2006：142-144


• α1-微球蛋白（A1M）：正常状态下，可自由通过肾小球滤过膜而滤

出，但绝大部分被肾近曲小管重吸收而分解，故正常尿中含量极少；

–A1M产生量恒定，较少受尿液PH变动的影响，被认为是肾小管损

伤的特异性标志蛋白；

–对590名2型糖尿病患者的研究表明尿A1M与MA直接相关，但在一

些病例中存在MA未出现，而A1M异常升高的现象；

–因此研究建议在早期筛查糖尿病肾病时，尿A1M的检测也是一项重

要的早期诊断指标。


微量蛋白尿


发生与发展

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇

结合蛋

白


• 随着研究的深入，发现慢性高血糖的损害可累及全肾，除肾小球损害外，还包括肾小管、肾间质、肾脏内血管。

• 肾小管受累的早期筛查：

• 筛查时机 : 推荐对G3a ~ 5A1 期 DKD 患者 , 即尿白蛋白阴性的 DKD 患者 , 进行肾小管受累的筛查。

• 筛查指标 : 推荐采用任意时点 ( 清晨首次尿最佳 ) 尿标本测定α1-MG。

2015 中国成人糖尿病肾病临床诊断的专家共识推荐对糖尿病肾病患者检测A1M

中华内分泌代谢杂志.2015,31(5):375-389.

• α1-微球蛋白比白蛋白更早出现在糖尿病人的尿液中

Diabetes Care 26:338–342, 2003


• β2－微球蛋白（B2M）：是一种内源性低分子量血清蛋白质，由淋

巴细胞和其它大多数的有核细胞分泌，其极易通过肾小球滤过膜，

滤过的β2－微球蛋白99.9%被近曲小管细胞重吸收和降解，不再返

流入血。

–检测尿β2-MG是诊断近曲小管损害敏感而特异的方法

–当近曲小管轻度受损时，尿β2-MG 明显增加，且与肾小管重吸收

率呈正相关。


微量蛋白尿


发生与发展

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇

结合蛋

白


慢性肾脏病的进展期检查



• 免疫球蛋白G：血清中最重要的免疫球蛋白，含量7.23-

16.85mg/ml，呈电中性；

–正常状态下，受滤过膜滤网选择性屏障作用，IgG不能滤过；

–病理状态下，滤过膜受损和孔径变大时， IgG滤出进入原尿，

滤出IgG不被肾小管重吸收，结果终尿中IgG含量升高；

• 肾小球滤过膜筛网屏障损伤的标志蛋白质；

–尿IgG作为原发性膜肾病的预后指标；

–当尿排泄量>250mg/天，肾功能开始逐步恶化，所以可作为预

后指标，说明预后不良。

–糖尿病肾病的病人中，尿白蛋白、尿转铁蛋白和尿IgG同步升

高。

慢性肾脏病的监测及预后

微量蛋白尿


生与发展

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇

结合蛋

白


• 视黄醇结合蛋白是体内一类将维生素A及其各种活性代谢物从肝脏

转运至靶组织的特异转运蛋白，协助维生素A发挥生理功能。

• 近几年来随着对小分子蛋白理化特性的深入研究发现，在室温或

4℃条件下, 正常及异常尿液中RBP稳定性好, 是一个更实用可靠的

肾功指标。

• 绝大多数慢性肾脏疾病均可导致肾间质纤维化；

–检测尿液中RBP可作为一种非侵入性方法评估慢性肾脏病中肾间

质纤维化的程度；作为肾间质纤维化程度的一个独立预测指标；

–预测膜性肾病的预后；

慢性肾脏病的监测及预后

微量蛋白尿


生与发展

尿白蛋白

尿转铁蛋

白

尿免疫球

蛋白G

α1-微球

蛋白

β2-微球

蛋白

视黄醇结

合蛋白


尿RBP对判断肾纤维化特异性高

• 尿RBP特异性高，可以作

为检测肾纤维化的指标，

和微量白蛋白比较，相关

性更高（P<0.0001）。

Pallet N, Chauvet S, ChasséJF, Vincent M, Avillach P, et al. (2014) Urinary Retinol Binding Protein Is a Marker of the Extent of Interstitial Kidney Fibrosis


RBP应用肾小管间质损伤标志物 RBP/Cr：Cutoff: 20mg/g，

特异性=95%，(25%肾间质发生纤维化）


慢性肾脏病的并发症管理



• 对我国5个省市、自治区7家三级甲等医院2002年至2003年收治的1239例慢性肾脏病患者进行流

行病学调查：

–1)第2—3期轻度慢性肾脏病患者的CAD(5.9％)和CVA(1.0％)患病率已明显高于同地区一般人群；

–高达41.2％的轻度肾功能减退患者合并LVH，13.8％有充血性心衰的临床证据；CAD、LVH和

CHF的患病率随肾功能恶化而增高。

• 结论：

–慢性肾脏病患者是心血管疾病的高发人群 ;

–轻度慢性肾脏病患者心血管疾病的危险性已明显增加。



• 蛋白尿：反映内皮功能障碍和靶器官损伤的程度；诱发脂代谢异常、凝血和纤溶障碍及营养不良，促动脉粥样硬化发生。

• 白蛋白尿与心血管死亡显著相关

• 糖尿病人的心血管疾病风险

–微量蛋白尿：1.47-1.61倍;



慢性肾脏病的终末期检查



• 血液透析是最常用的肾脏替代治疗方法之一，采用弥散、超滤和对流原理清除血液中有害物质和过多水分，也可用于治疗药物或毒物中毒等。 β2微球蛋白在血液透析的地位极为重要。

• 《中国血液透析充分性临床实践指南》： β2微球蛋白是血液透析充分性指标。

–血液透析充分性评估：单次B2M下降率>30%，理想下降率>50%。

• 透析相关淀粉样变是维持性血液透析患者常见的远期并发症，β2微球蛋白是透析性淀粉样病变的前体物质。

终末期肾脏病替代疗法的疗效监测


• 血β2微球蛋白在不同方法透析患者的疗效评估

–比较高通量血液透析和低通量血液透析在肾病终末期的疗效，一共纳入33项RCT研究。

–结果：高通量血液透析更能有效降低β2微球蛋白浓度(MD -12.17 mg/L, 95% CI -15.83 to -8.51 mg/L),

终末期肾脏病替代疗法的疗效监测


微量蛋白尿全面监测慢性肾脏病的发生、发展

微量蛋白尿

尿白蛋

白

尿转铁

蛋白

尿免疫

球蛋白G

α1-微

球蛋白

β2-微

球蛋白

视黄醇

结合蛋

白


肾小球 ACR 敏感度 5.74%

肾小球 UTRF ACR 8.11%

肾小管 A1M

肾小球 UTRF ACR 9.46%

肾小管 A1M B2M RBP

微量蛋白尿的联合检测可提高慢性肾脏病的检出率

10.8%

发病率

12.5%

知晓率

提高检出率

• 美年集团296例体检标本，同时用5个尿蛋白项目联合筛查，敏感度大于单独检测ACR


贝克曼库尔特IMMAGE800的尿白蛋白准确性显著好于其它品牌

Clin Chem 60:3 471-480 (2014)

State of the Art for Measurement of Urine Albumin: Comparison of Routine Measurement Procedures to Isotope Dilution Tandem Mass Spectrometry

Lorin M. Bachmann, Goran Nilsson, David E. Bruns, Matthew J. McQueen, John C. Lieske, Jack J. Zakowski, and W. Greg Miller

• 与参考方法IDMS（同位素稀释质谱法）方法相比，

IMMAGE800的微量白蛋白偏差非常小，显著优于

其他平台


需要关注的临床科室

•肾内科

•心血管内科

•内分泌科

•血液科

肾小球 ALB TRU U-IgG

肾小管 A1M B2M RBP

透析疗效监测

血清 B2M

非侵入性

结果准确

检测快速

全面监测慢性肾脏病发生、发展

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谢谢！

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尿微量蛋白在慢性肾脏病中的 ... - Beckman Coulter · • 微量蛋白尿（mau）指尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但于常规方法（尿试纸条）可检测