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CLASSIFICAZIONE DI PESTICIDI ORGANICI NON-IONICI per CLASSIFICAZIONE DI PESTICIDI ORGANICI NON-IONICI per la DISTRIBUZIONE AMBIENTALE MEDIANTE DESCRITTORI la DISTRIBUZIONE AMBIENTALE MEDIANTE DESCRITTORI
STRUTTURALI TEORICISTRUTTURALI TEORICIPaola Gramatica1, Antonio Di Guardo2 ed Ester Papa1
1Unità di ricerca QSAR e di Chimica Ambientale,2Gruppo Ricerche Ambientali, Dipartimento di Biologia Strutturale e Funzionale,Università degli Studi dell’Insubria , Via J.H. Dunant 3, 21100 Varese
e.mail: paola.gramatica@uninsubria.it; web: http://fisio.dipbsf.uninsubria.it/qsar/
DATIDATI
In questo lavoro è stato utilizzato in una prima fase un gruppo
eterogeneo di 54 pesticidi organici non-ionici, rappresentativo dei
pesticidi più diffusi e di diverse classi chimiche (acetanilidi, carbammati,
dinitroaniline, organoclorurati, organofosfati, feniluree e triazine), per i
quali sono stati ricavati dalla letteratura i dati sperimentali di cinque
proprietà chimico-fisiche di interesse ambientale (LogKoc [1], LogKow,
LogH, LogVP, LogSol). Nella seconda fase del lavoro si è esteso lo studio
ad un più consistente numero di pesticidi organici (135), analizzandone la
distribuzione ambientale secondo le 5 proprietà chimico fisiche mediante
l’analisi delle componenti principali.
DESCRITTORI MOLECOLARIDESCRITTORI MOLECOLARILa struttura molecolare dei composti studiati viene descritta calcolando per ciascun composto un
numero elevato di descrittori molecolari (oltre 1400) utilizzando il software DRAGON [2] di
Todeschini et al. I descrittori con valori costanti e una coppia di variabili correlate ( correlazione =
1)
vengono esclusi dalla matrice dei descrittori. La tipologia delle variabili considerate per la
descrizione delle caratteristiche chimiche dei composti è:
OD: Descrittori Costituzionali (conteggio degli atomi)
1D: Descrittori empirici, frammenti, proprietà e gruppi funzionali
2D: Descrittori di autocorrelazione, topologici, walk count, BCUT e indici Galvez
3D: Descrittori geometrici, di carica, di aromaticità, profili molecolari di Randic, WHIM, GETAWAY,
RDF e 3D-MoRSE
ANALISI ESPLORATIVA, RANKING E CLASSIFICAZIONE ANALISI ESPLORATIVA, RANKING E CLASSIFICAZIONE
L’analisi esplorativa delle proprietà chimico fisiche dei 54 pesticidi è stata effettuata con
2 diverse tecniche di analisi multivariata: l’analisi dei Clusters e l’Analisi delle
Componenti Principali (PCA). Queste tecniche consentono di raggruppare i composti
studiati in 4 classi a priori (assorbiti, solubili, volatili, intermedi) in funzione della loro
diversa distribuzione nei comparti ambientali definita dalle proprietà chimico fisiche di tali
molecole.
PCA SULLE PROPRIETA' CHIMICO FISICHE DI 54 PESTICIDI
Cum. E.V. = 94.6% (PC1 = 70.1%)
PC 1
PC
2
1
2
3
4
56
7
89
10
11
12
13
14
15
16
17
18
1920
2122
23
24
25
26
27
28
29
3031
32
33
34
3536
37 38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
-5 -3 -1 1 3 5
1 = Soluble comp.2 = Medium comp.3 = Volatile comp.4 = Sorbed comp.
CLA 1
CLA 3
CLA 2CLA 4
1: Soluble comp. 2: Medium comp. 3: Volatile comp. 4: Sorbed comp.
CLUSTER ANALISI sulle PROPRIETA’ CHIMICO FISICHE
ALBERO DI CLASSIFICAZIONE
CLASSI ASSEGNATE
MW
BAL
nHD
317.69
2.53
0.50
2 3 1 4
MW : Peso Molecolare
BAL : Indice di connettività di Balaban
nHD : Numero di atomi donatori di legami idrogeno
Con diversi metodi di classificazione come CART (Classification and regression Tree) e l’ Analisi Discriminante regolarizzata
(RDA), si ottengono semplici modelli di classificazione, basati su tre soli descrittori strutturali 1D e 2D, e con buone capacità
predittive ( cioè un basso errore in predizione, validato con leave-one-out, del 17-19% rispetto ad un errore del 63% in assenza di
modello).
METHOD N. OBJ. NOMODEL E.R.% E.R.% cv E.R.% MOLEC. DESCRIPTORSCART 54 62.96 11.11 22.22 MW – BAL - nHDKNN (K=1) 54 62.96 / 16.67 MW – BAL - nHDLDA 54 62.96 16.67 24.07 MW – BAL - nHDRDA (=0.25 =0) 54 62.96 14.81 16.67 MW – BAL - nHD
PRESTAZIONI DEI MODELLI DI CLASSIFICAZIONE
Il primo scopo di questo lavoro è quello di proporre un semplice modello di classificazione che permetta di predire la
distribuzione ambientale di pesticidi anche diversi da quelli in esame o addirittura non ancora sintetizzati, utilizzando
descrittori molecolari teorici e metodi chemiometrici di classificazione predittivi.
VIn calculated
VIn
exp
erim
enta
l
1
2
3 4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
2728
29
30
31
32
33
34
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36
37
38
39
40
41
42
4344
45
46
4748
49
50
51
52 53
54
5556
57
5859
60
61
62
6364
65
66
67
68
69
70
71
7273
74
7576
77
7879
80
818283
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
Y respon
101
102
103104
105
106107
108
109
110
111
112
113
114
115
116117
118119
120
121
122
123
124125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
-4
-2
0
2
4
-4 -2 0 2 4 LIn calculated
LIn
ex
pe
rim
en
tal
1
2
3
4 5
6
7
8
910
11
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15
16
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31
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34
35
36
37
38
39
40
41 42
43 44
4546
4748
4950
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
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63
64
65
66
67
68
69
70 71
72
73
7475
76
77
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86
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91
92
93
94
95
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100
101
102
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111112
113114
115
116
117
118
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120
121
122
123124
125
126127
128129
130
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132
133134
135
-4
-2
0
2
4
6
-4 -2 0 2 4 6
LIN
VIN
1
2
34
5
6
7
8
9
10
11
12
13
1415
16
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20
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24
25
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2728
29
30
31
32
33
34
35
36
37
3839
40
41
42
4344
45
46
4748
49
50
51
52 53
54
5556
57
5859
60
6162
6364
6566
67
68
69
70
71
7273
74
7576
77
7879
80
8182 83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103104
105
106107
108
109
110
111
112
113
114
115
116117
118119
120
121
122
123
124 125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135135
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5
log VP
log Sw
log H
log Kow
log Koc
1
2
3
4
La combinazione lineare mediante PCA delle proprietà chimico fisiche in esame permette di effettuare un ranking delle molecole.
L’analisi dei loadings evidenzia che la tendenza alla ripartizione tra acqua e materia organica del suolo o del biota appare chiaramente
misurabile dalla prma componente principale (PC1score), mentre la tendenza a volatilizzare dalla seconda componente (PC2 score). I
due scores vengono quindi considerati come indice della tendenza a percolare in acque di falda (leaching) o viceversa ad essere
assorbiti dal terreno (o biota), nel caso di PC1 denominata LIN, e indice di tendenza alla volatilizzazione nel caso di PC2, denominata
VIN. Il modellamento dei due indici in un approccio QSPR (Quantitative Structure-Property Relationship) [3] si ottiene effettuando una
Regressione Lineare Multipla ai minimi quadrati ordinari (MLR-OLS), utilizzando un ampio set di descrittori molecolari teorici, ed un
efficace metodo di selezione delle variabili veramente predittive, l’Algoritmo Genetico (GA).
DETERMINAZIONE degli INDICI di RIPARTIZIONE AMBIENTALE DETERMINAZIONE degli INDICI di RIPARTIZIONE AMBIENTALE LINLIN e e VINVIN
LIN= -3.04--0.96nX-2.28nNO2+3.42Ms-1.74ICR--0.45nS
R2=87.0% Q2=85.8% Q2LMO=85.7%
In entrambi i modelli i descrittori selezionati sono relativi a parametri strutturali (nS, nX), alla
presenza di gruppi funzionali (nNO2), di anelli nella struttura molecolare (nCIC) e alla geometria
del composto (ASP, asphericity). In paricolar modo nel modello LIN la polarizzabilità della
molecola rappresentata dal descrittore Ms sembra essere un parametro determinante nel
definire la tendenza della molecola all’assorbimento o al leaching nel terreno, come pure la
dimensione molecolare rappresentata invece dai contatori. Nel modello VIN la variabile
predominante è HY, correlata alla presenza di gruppi OH, di conseguenza la possibilità di creare
dei legami idrogeno intermolecolari sembra essere una proprietà correlata alla volatilizzazione
potenziale delle molecole.VIN= 2.35-1.58HY-0.230v-0.28nBM-0.40nCIC
-1.42ASP+0.971IVDE
R2=77.1% Q2=74.1% Q2LMO=72.6% CONCLUSIONICONCLUSIONI
L’applicazione di questi semplici modelli QSPR consente di prevedere dalla sola struttura molecolare , quindi prima ancora della sintesi, la tendenza dei L’applicazione di questi semplici modelli QSPR consente di prevedere dalla sola struttura molecolare , quindi prima ancora della sintesi, la tendenza dei
pesticidi (ma anche di altri composti organici) a ripartirsi nei diversi comparti ambientali e costituisce quindi un valido metodo di approccio pesticidi (ma anche di altri composti organici) a ripartirsi nei diversi comparti ambientali e costituisce quindi un valido metodo di approccio
modellistico alla stima del rischio. modellistico alla stima del rischio. Il lavoro è stato realizzato con i fondi della Comunità Europea (progetto BEAM-EVK1-CT-1999-00012).
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI:[1] Gramatica, P., Corradi, M. and Consonni, V., 2000. Modeling and prediction of soil sorption coefficients of non-ionic organic pesticides by molecular descriptors. Chemosphere, 41, 763-777. [2] Todeschini, R. and Consonni, V., 2000. DRAGON – Milano Chemometrics and QSAR Research Group. Free download available at: http://www.disat.unimib.it/chm.[3] Gramatica, P. e Di Guardo, A., 2002. Screening of pesticides for environmental partitioning tendency, Chemosphere 47,947-956.
INTRODUZIONEINTRODUZIONE
I pesticidi giocano un ruolo molto importante nel mantenere la produttività agricola, ma possono anche essere la causa di inquinamento di aria, acqua
e suolo con possibili effetti nocivi sulla salute di uomini ed animali. Di notevole importanza è la possibilità di conoscere la loro distribuzione
ambientale, cioè la capacità di assorbirsi nel suolo, di percolare nella falda acquifera, di volatilizzare in atmosfera. Il destino dei pesticidi nei diversi
comparti è influenzato dalle proprietà chimico-fisiche degli stessi composti, in particolare la solubilità in acqua (Sw), la tendenza alla volatizzazione
(tensione di vapore Vp e costante di Henry H) ed I vari coefficienti di ripartizione tra l’acqua e la materia organica (del suolo, Koc [1], o del biota, Kow).
Queste proprietà sono state modellate e predette con un approccio matematico di tipo QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships).
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