View
244
Download
1
Category
Preview:
Citation preview
FUNCŢIA DE APĂRARE A SÂNGELUI
LEUCOCITE • Sunt celule complete
• Au nucleu şi toate celelalte organite– Sunt 5000
până la 9000/mm3 la om
• Au capacitate de a face mişcări ameboide
• Se găsesc în salivă, secreţiile tubului digestiv şi excretor
• În funcţie de prezenţa sau absenţa în citoplasmă a granulaţiilor vizibile în microscopia optică:
• Leucocite granulare = Granulocite– a) neutrofile
b) eozinofilec) bazofile
• Leucocite agranulare = Agranulocite
a) limfociteb) monocite
• Leucocitele sunt implicate în mecanismele de apărare celulară şi imunitară – cea mai mare parte a acestor acţiuni sunt realizate în afara torentului circulator
GRANULOCITE• Neutrofile – aprox. 65% din
toate leucocitele– 9-12 micrometri;– polimorfonucleare =
nuclei cu 2-5 lobi interconectaţi prin benzi fine (cu cât numărul de lobi este mai mic, cu atât celula este mai tânără)
– Granule fine abundente în citoplasmă, care nu se colorează preferenţial nici cu coloranţi acizi, nici bazici
– O citoplasma slab violetă– Circulă în sânge perioade
scurte (9-10 ore)
• Eozinofile – cca. 3% din toate leucocitele– 10-14 micrometri;– Nucleu de obicei bilobat
• citoplasma cu granule acidofile mari, ce se colorează în roşu cu eozină
• Acidofilie = asocierea de substanţe bazice din lizozomi cu coloranţi acizi
• Eozinofilele au roluri imunologice = fagocitează complexe antigen-anticorp formate în timpul răspunsului imun– prezente în număr mare în
reacţiile alergice– fagocitează şi distrug stadiile
larvare ale viermilor paraziţi
• Bazofile - 1% din toate leucocitele– 8-10 micrometri;– Nucleul are de obicei 2 lobi,
deseori în formă de "S";– Citoplasma prezintă granule
bazofile albastru-închis, ce conţin heparină şi histamină
• Bazofilia = asocierea substanţelor acide din celulă cu coloranţi bazici
• Nu au mişcări ameboide active • Activitate fagocitară redusă• Răspunsul caracteristic este
degranularea– Eliberarea de histamină şi
heparină – mediatori inflamatori şi anticoagulanţi
• Monocite• Cca. 6% din toate
leucocitele• Cea mai mare, cu un
diametru de 12-15 micrometri;
• Forma nucleului poate fi reniformă până la potcoavă
• Colorarea e mai uşoară decât la limfocite
• citoplasma fără granule şi colorată în albastru cenuşiu-pal
• Monocitele sunt fagocite;• Când părăsesc fluxul
sanguin se transformă în macrofage tisulare
AGRANULOCITE
AGRANULOCITE• Limfocite – cca. 35% la om• În sânge pot fi observate în trei
dimensiuni: – Mici = nuclei denşi cu
heterocromatină, foarte puţină citoplasmă
– Intermediare = nucleu similar, citoplasmă mai multă
– Mari = mai multă citoplasmă, eucromatină veziculară mai palid colorată în nucleu, rareori găsite în sânge – mai ales în ggl. Limfatici
• Citoplasma este uşor bazofilă şi nu are granule
• Există două tipuri:– Limfocite B = se diferenţiază în
măduva spinării– Limfocite T = se diferenţiază în timus
• Ambele au mare reactivitate imunologică– B - produc anticorpi– T – autorecunoştere,
hipersensibilizare, stimularea limfocitelor B
Teorii ale Hemopoiezei• Teoria monofiletică
(majoritară) = toate elementele figurate ale sângelui evoluează dintr-o singură celulă stem (hemocitoblast)
• Teoria difiletică = limfocitele şi monocitele derivă dintr-o celulă stem (limfoblast), granulocitele şi hematiile din altă celulă stem (mieloblast)
• Teoria polifiletică = o celulă stem separată există pentru fiecare element figurat
Ţesuturi de origine ale elementelor figurate
• ASPECTE COMPARATIVE ALE ŢESUTURILOR HEMOPOIETICE
• Organele hemopoietice la vertebrate includ:
• Splina• Bursa Fabricius (păsări) –
diverticul ce se extinde dorsal de cloaca; produces limfocite B
• Tiflosolul (peşti)• Gonadele• Ficatul - amfibieni, reptile• Rinichi –
• Măduva osoasă apare iniţial la anure (amfibieni fără coadă – broaşte), implicată numai în producerea de leucocite)
• De la amniote devine implicată şi în producerea de hematii
• Hemocitoblastul = Celula Stem Pluripotenţială - are capacitatea de a da naştere la mai multe linii celulare– Nucleul este nediferenţiat (celula arată ca un limfocit
mare) cu acumulări dense de cromatină; – Citoplasma este bazofilă datorită prezenţei ribozomilor;– Capabilă de proliferare intensă prin mitoză– Sursă de celule sanguine de-a lungul întregii veţi
• Celulele Progenitor Restricţionate = soarta celulelor progenitoare devine din ce în ce mai restricţionată
• Aceste celule sunt încă relativ nediferenţiate şi nu prezintă caracteristici microscopice care să permită identificarea
• Proliferarea şi diferenţierea se află sub controlul factorilor de reglare specifici fiecărei linii celulare
• Într-un sfârşit, celulele devin recognoscibile optic şi atunci se vor numi precursori
GRANULOPOIEZA• Formarea leucocitelor granulare – • 1) reducerea în dimensiuni a
precursorilor• 2) întunecarea şi lobarea nucleului• 3) acumularea de granule specifice• Diferenţierea şi maturarea
granulocitelor necesită 14 zile sau mai mult
•Stadiile granulopoiezei:•1. Mieloblast = relativ mare - 15-21 micrometri; nucleu albastru-roşcat palid, 2 nucleoli, citoplasma fără granule•2. Promielocit = mai mare decât mieloblastul (18-30 um; nucleu oval, cromatina condensată; citoplasma albăstruie, cu câteva granule azurofile•3. Mielocit = 12-15 um; nucleu oval sau turtid pe o parte, cromatina în grupuri roşu închis•4. Metamielocit =12-15 um; nucleul reniform, cromatina agregată; granule specifice•5. Forma Bandă = nucleus în formă de U; •6. Granulocit matur = celulă adultă funcţională
Dezvoltarea elementelor limfoide• Are loc în ţesuturile limfoide (timus, ganglionii
limfatici, splină) • Limfocitele sunt derivate din limfoblaşti:
• Hemocitoblast• Limfoblast• Prolimfocit • Limfocit
• Maturarea implică:• 1) Condensarea cromatinei
2) Reducerea în dimensiuni• La mamifere, majoritatea limfocitelor apare prin
proliferarea pornind de la limfocite deja existente în ţesutul limfoid
Monocitele• Monocitele se dezvoltă de
asemeni în măduvă• Monoblast• Promonocite• Monocite
• Rămân câteva zile în circulaţie apoi trec în ţesuturi – MACROFAGE
• Se găsesc mai ales în ţesuturile expuse contaminării – mucoase, epiteliu alveolar, tub digestiv
Limfocitele • Trei tipuri majore de limfocite:
– Celulele NK (natural killer ) aparţin de sistemul imun înnăscut şi apără gazda de celulele tumorale şi celulele infectate viral.
– Celulele NK disting celulele infectate şi tumorale de cele normale prin alterările sistemului MHC (major histocompatibility complex) de clasa I.
– Celulele NK se activeatză ca răspuns la o familie de citokine numite interferoni.
– Celulele NK activate eliberează granule citotoxice ce distrug celulele modificate.
– Au fost numite ”ucigaşi naturali” datorită faptului că nu necesită o activare preliminară uciderii celulelor cu alterări ale MHC.
• Celulele T şi celulele B sunt componenţii celulari esenţiali ai răspunsului imun adaptativ– Celulele T sunt implicate
în imunitatea mediată celular
– Ca răspuns la agenţii patogeni, un subtip de celule T, numite
• Celulele T helper produc citokine care direcţionează răspunsul imun
• Celulele T citotoxice produc granule toxice care iduc moartea celulelor infectate cu patogeni
Celulele B sunt responsabile pentru imunitatea umorală –
legată de anticorpi
Celulele B răspund la patogeni prin producerea de mari cantităţi de anticorpi, care vor neutraliza obiectele străine – denumite generic antigeni
După activare, celulele B şi T lasă ”moştenire” datele asupra antigenilor întâlniţi şi a anticorpilor care-oi neutralizează, dub forma celulelor cu memorie , care sunt responsabile cu fenomenul de imunitate dobândită
Conceptele Apărării Imunitare• Rezistenţa• Factorii rezistenţei sunt prezenţi preventiv, înaintea infecţiei şi sunt
nespecifici – sunt activi în permanenţă• Factorii externi ai rezistenţei – acţionează asupra suprafeţelor
corporale• Fizici
• Bariere - piele, mucus, pei nazali• Condiţii de mediu - uscăciune• Acţiune de spălare – clipirea pleoapelor, peristaltica, micţiunile
• Chimici – activităţi produse de molecule specifice• Săruri - secretate de glandele sudoripare• Acizi - pH scăzut (HCl din stomac; acid lactic şi alţi acizi cutanaţi produşi de flora
cutanată)• Lipide – acizii graşi secretaţi de glandele sebacee• Enzime – lizozimul din secreţii, enzime digestive (stomac, intestin subţire)• Mucus - toxic pentru mulţi germeni
• Celulari – activităţi realizate de celule • microbiota normală ce intră în competiţie cu patogenii pentru siturile de fixare şi
nutrienţi, precum şi prin producerea de factori toxici pentru patogeni• Fagocitele (macrofagele; leucocitele polimorfonucleare sau or PMN) - fagocitoza
• Factorii interni ai rezistenţei - cei care acţionează în interiorul ţesuturilor• fizici – bariere precum ţesutul conjunctiv, bariera
hematoencefalică• chimici – activităţi produse prin intermediul
moleculelor specifice• enzime - lizozime şi alte entime sanguine şi din alte
lichide corporale• complementul – sistem enzimatic proteic plasmatic
activat nespecific de către lipopolizaharidele fungice şi bacteriene
– Declanşează inflamaţia şi creşte fagocitoza (opsonizare) prin stimularea cuplării particulelor la fagocite prin intermediul receptorilor
– Complexul de atac membranar (MAC) distruge virusurile capsidate şi aunele bacterii
Factori celulari – activităţi realizate de către celuleinflamaţia- sistemul de “alerta rapidă" cu semnele cardinaleFagocitoza – procesul de înglobare şi distrugere a microbilor
– adeziune (ataşare) - fagocitul şi patogenul se cuplează– ingestia (înglobarea) – pseudopodele înconjură
patogenul, apoi fuzionează pentru a forma o vacuolă numită fagozom
– Ucidere şi digestie – are loc în interiorul fagolizozomilor, care apar prin fuziunea lizozomilor cu fagozomii:
– Peroxidul de oxigen este folosit pentru distrugerea microbilor
– Enzimele digeră microbii– egestia – eliminarea de material nedigerabil
Imunitatea• Răspunsul imun este declanşat în timpul infecţiei de către
substanţe sau forme de viaţă străine ce se numesc antigeni, şi este specific numai pentru acele tipuri de substanţe ce l-au generat
• Imunitatea mediată prin anticorpi (AMI) • Răspunsuri anticorpice• Anticorpii sunt produşi de celulele B activate – plasmocite
• Fagocitele numite celule prezentatoare de antigens (APC) înglobează, procesează şi prezintă moleculele de antigen
• Limfocitele numite T helper (Th) recunsc (folosind receptori), apoi proliferează şi se diferenţiază pentru a forma o mare populaţie de celule TH producătoare de citokine
• Limfocitele numite celule B cuplează antigenii şi citokinele, apoi proliferează si se diferenţiază pentru a forma o mare populaţie de celule producătoare de anticorpi - plasmocite
• Anticorpii se cuplează specific la antigenii care le-au indus apariţia
Funcţionarea anticorpilor (AMI)
• neutralizarea – inhibarea toxinelor, infectivităţii virale, a caacităţii de ataşare a microbilor datorită cuplării pe suprafaţă a anticorpilor
• Liza mediată de anticorpi/complement – formarea MAC – complexul de atac membranar
• opsonizarea – anticorpii şi complementul produc agregarea patogenilor
• Precipitarea complexelor antigen-anticorp
• Imunitatea mediată celular (CMI)• Limfocitele T citotoxice (CTLs) sunt activate de celulele T helper în
prezenţa antigenilor virali sau a celulelor infectate de virusuri• Fagocitele numite celule prezentatoare de antigeni (APCs) înglobează,
procesează şi "prezintă“ moleculele de antigeni pe suprafaţa lor• Celulele T helper (Th) recunosc antigenii, apoi produc citokine de
activare• Celulele Tc (precursori CTL) cuplează antigenii şi cuplează citokinele
produse de celulele Th şi apoi proliferează şi formează o mare populaţie de CTL
• Şi macrofagele sunt activate de celulele T helper • celulele prezentatoare de antigeni (APCs) înglobează, procesează şi
"prezintă“ moleculele de antigeni pe suprafaţa lor• Celulele T helper (Th) recunosc antigenii, apoi produc citokine de
activare• Macrofagele cuplează citokinele şi se diferenţiază pentru a forma
macrofage activate • Mecanisme de acţiune ale CMI
• CTL ucid celulele “ţintă“ prin distrugerea membranelor (necroză) sau prin inducerea apoptozei
• Macrofagele activate fagocitează bacteriile şi fungii mult mai eficient decât PMN, prin fenomene de starvare
“Celula potrivită la locul potrivit”• Generarea unui răspuns imun eficient necesită activarea
sistemelor imune• Procesele trebuie să aibă loc la nivelul leziunii şi nu în
altă parte• Activarea limfocitelor are loc în ganglionii limfatici• Limfocitele activate trebuie să migreze la locul infecţiei• Pentru ca celulele imune să treacă din sângele circulant
în ţesuturi• Ggl. Limfatic, ţesut normal sau inflamat• Trebuie să treacă prin bariera endotelială• Fenomenul se numeşte migrare transendotelială
Migrarea celulelor prin endoteliu este numită migraţie
transendotelială. Acesta este un proces cu mai multe etape:-
- rulare-ancorare- declanşare- cuplare fermă- extravazare
Diapedeza1. Cuplarea reversibilă a leucocitelor pe endoteliul vascular
a. Se face prin intermediul selectinelor endoteliale ce se prind de polizaharidele de pe leucociteb. Interacţiunea nu e suficient de puternică, astfel că se produce rularea
2. “Amorsarea” leucocitelor – chemokinele se cuplează pe receptorii de leucocitea. Duce la activarea integrinelor, care fixează leucociteleb. Leucocitele acoperă o zonă a peretelui vascular, fenomen numit pavimentare
3. După adeziune celulele migrează prin endoteliu – extravazare
Chemokinele sunt un grup de citokine chemotactice implicate într-o mulţime de procese fiziologice .
Chemokinele se leagă la receptori specifici, de tip serpentin, cuplaţi cu proteine G
Inflamaţia şi Reparaţia• Inflamaţia acută = durată scurtă, minute până la ore,
predomină neutrofilele, prezintă exsudat proteic. • Inflamaţia cronică = durată de ani, infiltrat mai ales
limfocitic şi macrofagic, mai puţine neutrofile.• Procesele inflamatorii acute duc la : • vasodilataţie (roşeaţă - rubor)• Creşterea metabolismului local duce la căldura locală –
calor• permeabilitate vasculară crescută (edem-tumor)• Stimularea terminaţiilor nervoase libere de către
mediatorii inflamatori – (durere-dolor)• Impotenţa funcţională (functio laesa) depinde de
dimensiunile şi durata inflamaţiei.
• Vasodilataţia apare precoce şi este considerată a fi primul răspuns – produce roşeaţă şi căldură locală.
• Modificarea presiunii hidrostatice normale duce la apariţia transsudatului, ce va produce edemul. Principalii mediatori sunt histamina şi leucotrienele.
• Celulele endoteliale se contractă pentru a permite extravazarea leucocitelor, apare numai la nivelul venulelor.
•Retracţia joncţională măreşte fenestrele capilare în răspuns la citokine, începe la 4-6 ore după leziune şi durează mai mult de 24 de ore.•Creşterea transcitozei se datorează creşterii numălului de canale şi transportori la nivelul celulelor endoteliale şi apare ca răspuns la VEGF.
• Cytokinele: mediatori chimici produşi de limfocitele activate şi de macrofagele cu acţiune locală
• IL-1 produsă de macrofagele activate ca răspuns la leziuni; activează celulele endoteliale, producând apariţia de receptori pe suprafaţă. Împreună cu IL-6 produce fbra şi starea de rău.
• IFN (interferon), produs de celulele T, produce semne sistemice de febră şi stare de rău. IFN-gamma activează macrofagele.
• TNF (tumor necrosis factor) este produs de macrofagele activate (alpha) şi celulele T (beta). Activează CE şi duce la febră, beutrofilie şi sinteză de NO. Induce proliferarea fibroblastelor.
• TGF-beta (transforming growth factor) produs de macrofage, celule T, endoteliu şi acţionează ca inhibitor al creşterii celulelor epiteliale. Stimulează producţia de colagen şi este mai importantă în inflamaţia cronică însoţită de fibroză.
MEDIATORII INFLAMAŢIEI• Principii generale : mediatorii solubili se găsesc în plasmă sub formă
de precursori, care se vor activa. • Mediatorii celulari se găsesc în granule şi sunt eliberaţi de obicei de
mastocite, plachete, neutrofile sau monocite.• Histamina: produce dilataţie arteriolară şi creşte permeabilitatea
vasculară prin receptorii H1.• Serotonina: are efecte similare cu histamina, eliberată de plachete;
stimulează receptorii pentru durere.• Prostaglandinele: Sintetizated din acid arahidonic pe calea
ciclooxigenazei în leucocite, plachete şi celule endoteliale– PGI2 – inhibitor a agregării plachetare şi vasodilatator. – TXA2 are efecte contrare lui PGI2, promovează agregarea şi vasoconstricţia. – PGD2, PGE2 şi PGF2 sunt vasodilatatori.
• Leucotrienele: sunt sintetizate din acid arahidonic în leucocite pe calea lipo-oxygenazei. – LTB4 pentru chemotaxia neutrofilelor. – LTC4, LTD4, şi LTE4 produc vasoconstricţie, bronhospasm şi
cresc permeabilitatea.• Lipoxinele sunt noi descoperiri în domeniul produşilor derivaţi din
AA. • Oxidul Nitric (NO): Sintetizat de macrofage şi celulele endoteliale,
are viaţă foarte scurtă, este neuromediator şi vasodilatator• Factorul de Activare Plachetară - Platelet Activating Factor (PAF)
este produs de majoritatea celulelor inflamatorii• Produce vasoconstricţie şi bronhoconstricţie• Fumul de tutun induce PAF şi astfel cauzează inflamaţia căilor aeriene.
• Bradikinina produce durere, vasodilataţie şi creşte permeabilitatea vasculară.
• Kallikreina – enzimă eliberatoare a tuturor factorilor din sistemul kininergic proinflamator.
Imunitatea Mediată Celular • Cel de-al doilea “braţ” al răspunsului imun este cel numit Imunitatea
Mediată Celular (CMIR - Cell Mediated Immunity). • Efectorii sunt diverse tipuri de celule. Funcţiile includ fagocitoza şi
distrugerea patogenilor intracelulari• Ucidere celulară directă de către celulele T citotoxice • Ucidere celulară directă de către celulele NK şi K
• Răspunsurile de acest tip sunt îndreptate către distrugerea bacteriilor intracelulare, a infecţiilor virale şi a celulelor tumorale (Citotoxicitate Mediată Celular).
Două celule NK atacând o celulă
tumorală
Bacterii intracelulare• În general răspunsul imun mediat
umoral (anticorpii) poate fi eficient în eliminarea multor patogeni
• Totuşi, bacteriile au evoluat , putând intra şi multiplica în celulele fagocitare• Microorganismele necapsulate sunt
uşor fagocitate şi distruse de neutrofile
• Microorganismele capsulate necesită anticorpi pentru a fi fagocitate eficient
• Există totuşi o serie de bacterii capsulate care rezistă fagocitozei şi până la urmă distrug fagocitul şi îşi continuă ciclul vital în altă localizare
• Pentru a se evita această situaţie, există răspunsurile de “activare citotoxică” ale macrofagelor, celulelor NK şi K
Limfocite T Citotoxice (CTL)• Infecţia virală sau
transformarea tumorală a unor celule modifică sistemul MHC al celulei respective
• Celula devine non-self, şi este atacată de CTL, care o programează pentru auto-distrugere
• CTL eliberează o substanţă numită perforină în spaţiul deintre CTL şi ţintă
• În prezenţa calciului, perforina polimerizează, formând canale în membrana celulei-ţintă, care vor produce liza celulei.
• Celulele NK sunt un grup numit “limfocite granulare mari” 5-16% din populaţia totală de limfocite.
• Spre deosebire de CTL, cu care sunt înrudite îndeaproape, ele atacă celulele care nu exprimă MHC.
• Sunt specifice pentru distrugerea celulelor tumorale, infectate cu virusuri, bacterii sau protozoare
• Uciderea se realizează prin mecanisme similare cu CTL - perforine
• Celulele K• Sunt celule de tip NK, cu funcţii
separate• Ele conţiin receptori pentru Fc şi
sunt implicate într-un proces numit Citotoxicitate mediată Celular dependentă de anticorpi (ADCC - Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity ).
SISTEMUL COMPLEMENT
• Un sistem proteic sintetizat de ficat şi circulant în plasmă sub formă inactivă, cărui funcţie, pe lângă altele, este de a distruge bacteriile, prin şoc osmotic
• Prezintă de asemeni şi proteine de reglare, care le inhibă riscul de activare inadecvată
• Unele celule prezintă recptori pentru complement, care oferă o serie de funcţii celulare acestui sistem
• Există două cai de activare a acestui sistem:– Calea clasică– Calea alternă
CALEA CLASSICĂ: • Molecule de tip IgM sau IgG se leagă de suprafaţa microorganismelor• Proteinele complement recunosc şi se cuplează pe anticorpi (Fc). • O serie de proteine se cuplează pe complexele imune (C1, C2, C4), ducând la apariţia
activităţii convertazei C3
CALEA ALTERNĂ:• Unele proteine ale
sistemului complement pot recunoaşte şi activa direct unele structuri polizaharidice de pe suprafaţa unor microorganisme, cu activare directă, fără anticorpi
Formarea complexului de atac membranar (MAC)• Odată ce sunt create
convertazele C3 )pe calea clasică sau alternă), apr o serie de cascade enzimatice, care duc la apariţia
• Complexului de atac membranar (MAC)– Cuplarea secvenţială a proteinelor C'6
(proteina complement 6), C'7 şi C'8 la suprafaţa celulei străine
– Acest complex va induce polimerizarea de multiple molecule C‘9.
– Aceste proteine se vor auto/asambla ]n membrana plasmatică şi vor forma un por
– Aceşti pori vor permite intrarea apei şi sărurilor în celulă , producând şoc osmotic
Sistemul reticuloendotelial (RES)• Este o parte a sistemului
imun, alcătuită din – Celule fagocitare localizate în
ţesutul conjunctiv reticular– Mai ales monocite-macrofage,
care se acumulează în nodulii limfatici şi splină
– Celulele Kupffer din ficat – Histiocitele tisulare
• Celulele RES funcţionează la nivelul organelor limfoide periferice
– Nodulii limfatici, splina "MALT" (mucosa-associated lymphoid tissue).
• MALT se împarte în – "GALT" (gut-associated
lymphoid tissue)– "BALT" (bronchus-associated
lymphoid tissue).
Celulele dendritice (CD)
• Sunt celule prezentatoare de antigen specializate – se găsesc în piele, timus şi ggl limfatici
• Formă neregulată, multe pseudopode
• Fagocitează şi procesează antigenii
• Migrează prin ţesuturi• Interacţionează cu celulele T, le
stimulează şi le direcţionează răspunsurile
• Includ celulele Langerhans (piele), CD derivate din monocite şi CD derivate din limfocite
Recommended