View
3
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Diabetik Nefropati
Tedavisindeki Yenilikler
Prof. Dr. Gültekin Süleymanlar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji BD, Antalya
49. Ulusal Diyabet Kongresi
17-21 Nisan 2013
Belek, Antalya
Dünyada Diyabet Sıklığı
Zimmet P, Nature 414(6865):782-7, 2001
14.2
17.5
%23
15.6
22.5
%44
26.5
32.9
%24
84.5
132.3
%57
1.0
1.3
%33
9.4
14.1
%50
DÜNYADA
2000: 151 milyon
2010: 221 milyon
%46
2011; 366 milyon (IDF )
347 milyon (DSÖ)
0
50
100
150
200
250
300
1995 2000 2010 2025
Dünyada Diyabet Sıklığı
King H, Diabetes Care 1998;21(9):1414-31
Mily
on
135 151
221
300 % 122
ABD inde Diyabet Sıklığı
N Engl J Med 2012;367:1332-40.
Türkiye’de Diyabet Sıklığı Y
üzde
TURDEP-I: Satman I, et al. Diabetes Care 2002;25:1551-6
TURDEP-II
Kronik Böbrek Hastalığı-TR (Cinse, yaşa, yerleşim yerine ve bölgelere göre KBH sıklığı)
Süleymanlar G. et al. NDT, 2011;26(6):1862-71
15.7
32.7
12.7
20.1
31.335.2
0
10
20
30
40
50
KBH HT DM OBEZİTE MSEND. SİGARA
Türkiye’de KBH ve Komorbid Hastalıklar
%
Süleymanlar G. et al. NDT, 2011;26(6):1862-71
HR % 95 CI P
Yaş (yıl) 1.02 1.01-1.03 <0.001
Erkek cinsiyet 0.70 0.59-0.83 <0.001
Kırsal yerleşim 1.18 1.02-1.36 0.034
Egzersiz yapma 0.83 0.71-0.96 0.011
Kalp hastalığı öyküsü 1.30 1.02-1.64 0.031
Hipertansiyon 1.38 1.17-1.62 <0.001
Diyabet 1.75 1.46-2.10 <0.001
Ürik asit düzeyi (mg/dl) 1.30 1.23-1.37 <0.001
Hemoglobin (gr/dl) 0.84 0.80-0.89 <0.001
CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Çalışması
Diyabet Sıklığı * Cins ve Yaş Gruplarına Göre
n: 1142
(* :Açlık Kan Şekeri, >126 mg/dl)
Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002
Dünyada RRT Gerektiren SDBH; Hasta Sayıları
1990 2003 2010
426,000
1,000,000
2,000,000
USRDS 2012
13793
118 123154
186249
188 197223 236
324
396432 446
491
578
740 756819
853809
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
İnsidens Prevelans
pmp
(Milyon nüfus başına;pmp)
Türkiye’ de SDBY
(RRT Gerektiren) Sıklığı
Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri
DOPPS 3 (2007) SDBY Nedeni Olarak Diyabetes Mellitus, Ülkelere Göre
RRT Gerektiren SDBH nda
Primer Etyoloji %
Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri
İnsident Hemodiyaliz Hastalarında
DM ve HT Oranları
%
Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri
Mikrovasküler Komplikasyonlar
Nefropati
Retinopati
Nöropati
Makrovasküler Komplikasyonlar
Koroner arter hastalığı
Periferik arter hastalığı
Serebrovasküler hastalık
Diyabetin Kronik Komplikasyonları
Yıllar -10 -5 0 5 10 15 20 25 30
350
300
250
200
150
100
50
İnsulin Düzeyi
İnsulin Direnci
Beta-hücre Yetersizliği
250
200
150
100
50
0
Re
lati
f
beta
-hü
cre
fon
ksiy
on
u (
%)
Açlık Glukozu
Postprandiyal Glukoz
Glu
ko
z
(mg
/dl)
TANI
Klinik
Bulgular
Makrovasküler Değişiklikler
Obezite IGT Diyabet Kontrolsüz hiperglisemi
Mikrovasküler Değişiklikler
Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center; 2000.
Tip 2 Diyabetin Doğal Seyri
Böbrek Hasarı ve Fonksiyon Kaybının Değerlendirilmesi
• Anamnez
• Fizik muayene
• Lab. değerlendirmesi – İdrar analizi (Alb/protein tayini, idrar
sedimenti, biyomarker’lar)
– Kan kimyası (SCr, eGFR, Na, K, HCO3, AKŞ, lipid profili vs)
– Görüntüleme (USG gibi)
– Radyonüklid görüntüleme
• Böbrek biyopsisi
Tanım:
Persistan albüminüri (>300 mg/gün
veya 300 mg/g Kreatinin),
GFH ında azalma,
Hipertansiyon,
Yüksek KV morbidite ve mortalite ile
karakterize olan bir klinik sendromdur
Sıklık: Diabetiklerin (Tip 1/2) %20-40
ında nefropati gelişmektedir.
Diyabetik Nefropati (DN)
Diabetologia. 1998;41:745-759
Kidney Int. 2001;60(5):2041-2055.
Kidney Int 2003:63;225
Nefropati yok % 87
Mikroalbüminüri % 70,8
Makroalbüminüri % 65,1
Azotemi & RRT % 8,5
Diyabetik Hastalarda 10 yıllık Sağkalım
Proteinüri, Böbrek Fonksiyon Bozukluğu
& Sağkalım (UKPDS)
Diyabetik Nefropati; Histopatoloji Bulgular
• Glomerüler – Class I: GBM da kalınlaşma
– Class II: Hafif mesangial ekspansiyon
– Class III: Ağır mesangial ekspansiyon
– Class IV: Nodüler skleroz (Kimmelstiel–Wilson lezyonu)
– Class V: İleri diabetik glomeruloskleroz
• Vasküler – Arterioloskleroz, hyalin
– Ateroskleroz
• Tübüler
J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556–563 (2010).
GBM Kalınlaşması (Class 1: K; >395 nm, E; >430 nm)
Nodüler Diyabetik Glomerüloskleroz (Kimmelstiel–Wilson lezyonu)
İleri Diyabetik Glomerüloskleroz
Metabolik Hemodinamik
• Hiperglisemi
• AGE birikimi
• ROS artışı
• Glomerüler hiperperfüzyon /
Hiperfiltrasyon /hipertansiyon
• RAAS Aktivasyonu
İntrasellüler sinyal molekülleri
(PKC vs)
Büyüme faktörleri ve sitokinler
Diabetik nefropati
Diyabetik Nefropati Patogenezi
Hemodinamik Faktörler
• Aferent arteriolar vazodilatasyon
• Glomerüler hiperfiltrasyon
• İntraglomerüler hipertansiyon
• Glomerüler hipertrofi
• Hemodinamik faktörler DN’ nin hem oluşumda hem de progresyonunda çok önemlidir.
Hiperfiltrasyon Olası Mekanizmaları
• Hiperglisemi
• İleri glikasyon son ürünleri (AGE)
• Hormonlar (IGF-1 fazlalığı, glukagon fazlalığı, vs)
• İntrasellüler sorbitol birikimi
• Sodyum reabsorbsiyonunda artış ve TGF aktivasyonu
Diyabetik Glomerüloskleroz
Normal Renal Arter Stenotik Renal Arter
İlerleyici Böbrek Hasarı & RAAS
Adezyon molekülleri
Kemotaktik faktörler
Hücre büyümesi
Apoptoz
TGF-, CTGF
PAI-1
Glomerüler kapiller
basınç
Tek nefron GFH
Makrofaj
infiltrasyonu
Ang II
•Mekanik Stres
•Mezanjiyal Değişiklikler
•Oksidatif Stres
•Proteinüri
•NF-B aktivasyonu
Glomeruloskleroz
& Tübülointerstisyel
Fibrozis
Renal
hasar Nefron
Kaybı Berk B,2001
Böbrek Hasarı : Hiperfiltrasyon
Ang II
Artmış
Glomerüler
Basınç
Ang II
İdrar proteini Glukoz
AGEs
Glycoxidation (glycation)
Efferent
Arteriyolde
Konstriksiyon
=angiotensin AT1 reseptörü
HT
AFFERENT ARTERİYOL
EFFERENT ARTERİYOL
Anjiyotensin II PGC PROTEİNÜRİ
Böbrek Hasarı Klinik Göstergesi (Mikroalbüminüri / Makroalbüminüri )
Parametreler Normo-
albüminüri Mikro-
albüminüri Makro-
albüminüri
İdrar AE
(g/dk) < 20 20 - 200 >200
İdrar AE (mg/gün)
< 30 30 - 300 >300
İdrar ACR (mg/g)
< 30 30 - 300 >300
AE=Albümin ekskresyonu, ACR: İdrar albümin/Kreatinin oranı
Tip 1 Diabetin Doğal Seyri (Klinik Evreleri)
• EVRE- I: Renal hiperperfüzyon-hiperfiltrasyon dönemi; tanı konulduğunda başlar
• EVRE-II: Sessiz dönem (2-3 yıl sonra); GBM kalınlaşması ve mesangial matriks artışı
• EVRE-III: Mikroalbüminüri (Incipient nefropati) (7-15 yıl)
• EVRE-IV: Makroalbuminüri (Klinik nefropati) dönemi (176yıl)
• EVRE-V: Böbrek yetmezliği dönemi
– BY başlama: 19 5
– SDBY ne ulaşma 22 6
Tip 1 Diabetin Doğal Seyri (Klinik Evreleri)
Tip 2 Diyabetin Seyri (Klinik Evreleri)
0 2 5 10 20 30 Diyabet
başlangıcı
Sessiz nefropati (Erken) Aşikar nefropati (Geç; ileri)
KB’da yükselme Hipertansiyon
Mikroalbüminüri Proteinüri
Glomerüler hiperfiltrasyon
Renal progresyon
(GFH’da tedrici azalma)
SDBH
Yıl
Kardiyovasküler hastalık ↑
M
O
R
T
A
L
İ
T
E
Nefropati evreleri arasındaki yıllık geçiş oranları
*SCr >1.7mg/dl (>175µmol/l) veya RRT
Tip 2 Diabetik Hastalarda Böbrek Hastalığı Progresyonu (UKPDS)
20
15
0
10
5
Normoalbuminüri
2.0%
Mo
rtalite
Ora
nı (%
/yıl
)
Mikroalbuminüri
2.8%
Makroalbuminüri SDBH*
2.3%
Adler AI, et al. Kidney Int 2003; 63: 225-32.
Diabetik Nefropati; Risk Faktörleri
Modifiye edilebilir Modifiye edilemez
Hipertansiyon Yaş
Albuminüri/Proteinüri Cinsiyet
Kontrolsüz KŞ yüksekliği (Hemoglobin A1C >%7)
Irk / etnik
Dislipidemi Genetik yatkınlık
Obesite
Sigara
Anemi
Diyet (protein alımı)
Diabetik Nefropatinin Önlenmesi ve Tedavisi
• Kan şekeri kontrolü
• Sıkı KB kontrolü
• RAAS inhibisyonu
• Diyette protein kısıtlaması
• Dislipideminin tedavisi
• Sigaranın kesilmesi
“....Şu anda sadece tedaviye değil, önlemeye de zaman ayırmamız gerekir. Sonuçlar çok çarpıcı olmayabilir ve hemen alınmayabilir, ancak eminim bir gün gelecek ve çok önemli olacak....”
Elliot P. Joslin, 1921
GFH
yıl
50
7 6 5 3 2 1 4
100
8 9
25
75
% normal
2.5 yıl
8 yıl
Erken Girişimin Avantajı
KARDİYOPROTEKSİYON
RENOPROTEKSİYON
Diyabetik Nefropatide Kardiyorenal
Koruma
Normotansiyon
GFH Normal /
Hipertansiyon
Normoalbuminüri Mikroalbuminüri Makroalbuminüri
GFH
Tersiyer
Koruma
Sekonder
Koruma
Primer
Koruma
Kan Şekeri Kontrolü
BMJ 2001; 3221:15
ADA AACE IDF TEMD
HbA1c <7 ≤6.5 ≤6.5 ≤6.5
AKŞ 70-130 <110 <110 70-120
TKŞ <180 <140 <140 <140
Yatmadan önceki KŞ
110-150
Kan Şekeri Regülasyonunda
Hedef Değerler
Sıkı Glisemi Kontrolü (HbA1c <7g/dl)
• Hiperfiltrasyon ve renal hipertrofiyi önler
• Mikroalbüminüri gelişimini önler veya
geçiktirir
• Klinik proteinüri / aşikar nefropatiyi olumlu
etkiler
İyi Glisemik Kontrolün Komplikasyonlar
Üzerindeki Olumlu Etkileri
DCCT Kumamoto UKPDS
HbA1c %9 %7 %9 %7 %8 %7
Nefropati % 54 % 70 % 24-33
Retinopati % 63 % 69 % 17-21
Nöropati % 60 - -
Makrovasküler
hastalık
- - % 16
DCCT Research Group. N Engl J Med 329:977–986, 1993
Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 28:103–117, 1995
UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837–853, 1998
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)
DCCT Research Group: N Engl J Med 329:977-986, 1993
Mikroalbuminüri Riski Makroalbuminüri Riski
%39
%54
Tip I Diabetes Mellitusta Yoğun İnsülin Tedavisinin*
Nefropati Gelişimine Etkisi
*Hedef HbA1c: < %6.05
-50
-40
-30
-20
-10
0
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)
İnmeler Diyabete bağlı
son noktalar Diabete bağlı
ölümler Mikrovasküler
komplikasyonlar
Sıkı kan şekeri kontrolü (Açlık kan şekeri < 6 mmol/L)
UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 352: 837-853, 1998
-50
-40
-30
-20
-10
0
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)
UK Prospective Diabetes Study Group: BMJ 317: 703-713, 1998
İnmeler Diyabete bağlı
son noktalar Diabete bağlı
ölümler Mikrovasküler
komplikasyonlar
*P<0.05
*
*
*
* Sıkı kan şekeri kontrolü (Açlık kan şekeri < 6 mmol/L)
Sıkı kan basıncı kontrolü (144/82 mmHg)
UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 352: 837-853, 1998
Tip 2 DM’de Sıkı Kan Şekeri
Regülasyonu Sonuçları
• UKPDS, Kumamato, ADVANCE, ACCORD çalışmalarının ortak sonucu sıkı KŞ kontrolü mikrovasküler komplikasyonlarda primer ve sekonder korumada çok önemli kazanımlar sağlamaktadır
• HBA1c’de %1’lik azalma toplam mikrovasküler komplikasyonlarda %35 oranında azalma sağlamaktadır. Bu koruyucu etki nefropatide çok daha belirgindir.
• VADT, ACCORD ve ADVANCE çalışmalarında uzun süredir diyabeti olan hastalarda sıkı KŞ regülasyonunun KV olay ve ölüm oranlarını azaltmadığını göstermiştir,
• Tüm çalışmalarda sıkı regülasyon gruplarında ciddi hipoglisemi riski artmış olarak saptanmıştır.
Tip 2 DM’de Sıkı Kan Şekeri Regülasyonu Sonuçları
Sıkı Kan Basıncı Kontrolü
Diabetes Mellitusta Hipertansiyon Prevelansı
Evre Tip I DM (%) Tip II DM (%)
Proteinüri yok 44 70
Proteinüri 67 83
Azotemi 92 100
Ritz E, 1990
Diabetes Mellitusta Hipertansiyon Patogenezi
• Hiperinsulinemi
• Ekstrasellülar sıvı volüm artışı
• Arteriyel sertlik artışı
Otoregülasyon sağlam
Afferent arteriolar vazokonstriksiyon
Otoregülasyon bozuk
Afferent arteriolar vazodilatasyon
Sistemik Hipertansiyon Primer Renal Hastalık
Renal Ablasyon
Yaşlanma
Diabetes Mellitus
Diyet Faktörleri
GLOMERÜLER HİPERTANSİYON
ENDOTEL ZEDELENMESİ
Vazoaktif madde açığa
çıkışı
Vasküler lipid birikimi
İntrakapiller trombozis
MEZANGİAL ZEDELENME
Makromolekül birikimi
Matriks artışı
Hücre proliferasyon artışı
EPİTEL ZEDELENMESİ
Suya karşı geçirgenliğin
azalması
Proteinüri
GLOMERÜLER SKLEROZ
Norman Kaplan’ dan
Glomerüler Hipertansiyon
Hedef Kan Basıncı Düzeyleri
JNC VII (2003)
ESH/ESC (2007)
CHEP (2012)
ADA
(2013)
Kardiyovasküler Hastalık
< 140/90 < 140/90 <140/90 ---
Diabetes Mellitus < 130/80 < 130/80 < 130/80 <140/80
Böbrek Hastalığı < 130/80 < 130/80 < 140/90 ---
Proteinüri > 1 g/gün <125/75 < 125/75 < 125/75 ---
130 134 138 142 146 150 154 170 180
r = 0.69; P < 0.05
SKB (mm Hg)
GF
H
(mL
/dk
/yıl)
Tedavisiz
HT
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
– Parving HH et al. Br Med J, 1989
– Viberti GC et al. JAMA, 1993
– Klaur S et al. N Eng J Med, 1993*
– Hebert L et al. Kidney Int, 1994
– Lebovitz H et al. Kidney Int, 1994
– Moschio G et al. N Engl J Med, 1996*
– Bakris GL et al. Kidney Int, 1996
– Bakris GL. Hypertension, 1997
– GISEN Group, Lancet, 1997*
Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.
Nefropati Progresyonuna ait Çalışmaların Özeti
Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı
Hedef KB Ulaşmak İçin Gereken
Anti-HT İlaç Sayısı
1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S–38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:895–906
1 2 3 4
Çalışma (Ulaşılan SKB)1,2
ASCOT-BPLA2 (136.9 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)
• Evre 1 Düşük KV risk
– YTD ile bekleme süresinde artış
• Diyabetiklerde ilaç tedavisine başlama
– KB >140/90 mmHg
• DM mikroalbüminüriklerde ilaç tedavisine başlama
– KB >130/80 mmHg
• Yaşlılarda hedef kan basıncı
– KB:<140 mmHg ?
• Diyabetiklerde ve yüksek KV riskli hastada
– KB hedefi 130-139/80-89 mmHg
• Kombinasyon tedavisi RASB /KKB/Diüretik
ESC/ESH-2009
Anti-HT Tedavi • Non-farmakolojik
– Ağırlık kontrolü
– Düzenli fiziksel aktivite
– Tuz kısıtlaması
– Diyet düzenlemesi
• Farmakolojik – RAS blokerleri
• ACE inhibitörleri
• ARB
• Renin inhibitörleri
– KKB • Dihidropridinler
• Nondihidropridinler
– Diüretikler
– Beta-blokerler
– Alfa-blokerler
– Santral etkili sempatolitikler
Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 2138–2141
Tuz Alımı ve Hedef Organ Hasarı
Tuz alımı
Mikroalbuminüri
Sol ventrikül hipertrofisi
MA + SVH
Cochrane Database of Systematic Reviews
He FJ, MacGregor GA
İdrar Sodyumunda Değişim
(mEq/gün)
Sistolik kan
basıncı değişimi
(mmHG) Normotansif
Hipertansif
Obezite & İdrar Sodyum (mEq/gün)
Ortalamalar farkı=22,24
P=0,003
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2008
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
<10.8 10.8-13.1 13.1-15.5 15.5-18.8 >18.8
Tuz Tüketimi ve Kalori Alımı
Kal
ori
alım
ı
Tuz tüketimi (gram/gün)
J Epidemiol 2010;20(Suppl 3):S524-S530
Tuz ve Diabet Riski
Diabetologia (2005) 48: 1477–1483
Arch Intern Med. 2006;166:79-87
SalTurkey ve INTERMAP Çalışması İdrar Sodyum (mEq/gün)
306,67
198,3
227,5
145,2162,6
0
50
100
150
200
250
300
350
Türkiye (n=1768)
Japonya (n=1145)
Çin (n=839)
İngiltere (n=501)
Amerika (n=2195)
Na intake (g/day)
100 80 60 40 20 0
Systo
lic b
loo
d p
ressu
re
220
200
180
160
140
120
100
80
" Obezite = BKI > 30
” Fazla kilo = 25-29.9-
" Normal kilo = 18.5-24.9
R Sq Linear = 0,069 R Sq Linear = 0,007 R Sq Linear = 3,76E-5
Blood Pressure 2010
Sis
toli
k k
an
basın
cı
Tuz alımı (gram/gün)
SALTURK
Yüksek tuz tüketimi
•Hipertansiyon
•Obesite
•Diyabet
Kardiyovasküler hastalık
Farmakolojik Tedavi
• RAS blokerleri
– ACE inhibitörleri
– ARB
– Renin inhibitörleri
• KKB (Nondihidropridinler)
• Diüretikler
• Beta-blokerler
• Alfa-blokerler
• Santral etkili sempatolitikler
• t-PA
•Katepsin G
•Tonin
Angiotensinogen
A I
Renin
A II
CAGE Katepsin G Kimaz Tonin
• Antiproliferasyon
• NO Salınımı
• Differensiasyon
• Vazodilatasyon
• Hipertrofi / proliferasyon
• Vazokonstriksiyon
• Aldosteron salınımı
• ADH salınımı
AT1 reseptörü AT2 reseptörü ARB
ACE Inh
ACE
Yıkım ürünleri
Bradikinin
Nitrik oksid (NO)
Renin Angiotensin Sistemi
de Gasparo M, et al. Hypertension. Pathophysiology, Diagnosis, and Management.
2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1995:1695–1720.
Dzau VJ. J Hypertens. 1989;7:933-936.
Renin inh.
AFFERENT ARTERİYOL
EFFERENT ARTERİYOL
Anjiyotensin II PGC PROTEİNÜRİ X
RAS Blokajının Antiproteinürik Etkisi
Böbrek Hasarı & Anti-HT İlaçlar
• ACE inhibitörleri
• ARB
• Beta blokerler
• Dihidropiridinler
• Diltiazem-Verapamil
• Alfa blokerler
• Santral alfa agonistler
• Direkt vazodilatörler
• Diüretikler
GFH Proteinüri Lipid
DM ta KKB lerin Renal Etkileri
Özellik Kısa
DHP
Kısa
Non-DHP
Uzun
DHP
Uzun
Non-DHP
HEMODİNAMİK
Otoregülasyon
Sempatik tonus
Albüminüri
MORFOLOJİ
Glomerüloskleroz
Mesangial artış
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
DHP
Non-DHP
Bakris et al: Kidney Int 65:1991-2002, 2004
Kalsiyum Kanal Blokerleri (KKB) Proteinüri ve Kan Basınca Olan Etkileri
P < 0.01 P = 0.28
%30
%18.5
%13
%2
PROTEİNÜRİ SİSTOLİK KB
28 Randomize Klinik Çalışmanın Değerlendirilmesi
Mitch W.E., N Engl J Med 2004;351:1934–1936; Ruilope L.M.,Acta Diabetol 2005;42:S33–S41; Schmieder R.E., J Hypertens Suppl 2006;24:S31–S35
Normo-
albuminüri
Micro
Albuminuri
Macro
Albuminuri
Bozuk
Renal
Fonksiyon
INNOVATION
IRMA-2
MARVAL
MICRO-HOPE RENAAL
AMADEO
VIVALDI
IDNT
SDBH
Kardiyovasküler hastalık ↑
RAS inhibisyonu & Renoproteksiyon BENEDICT
ADVANCE
ROADMAP
DIRECT Protect-2
ONTARGET
TRANSCEND
LIFE-Diabetes
DETAIL
0
10
20
30
40
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tip I Diabetes Mellitusu Olan Hastalarda Kaptopril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
Lewis et al.: N Engl J Med 329: 1456-1462, 1993
Bazal kre
atinin
i ik
i katına
çık
an h
asta
lar
(%)
Aylar
Plasebo (n=202)
Kaptopril (n=207)
P=0.007
Prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma
Tip I diabetes mellitusu olan 409 hasta
Bazal proteinüri > 500 mg/gün, serum kreatinini < 2.5 mg/dl
Hedef KB
< 140/90 mm Hg
Ulaşılan KB
141/82 mm Hg
• Losartan ile plasebo* karşılaştırıldı.
• Losartan grubundaki hastaların %71’i 100 mg/gün
losartan kullandı.
• Hedef kan basıncı: < 140/90 mm Hg
• Ortalama takip süresi: 3.4 yıl
* Tek başına veya konvansiyonel antihipertansif tedavi ile birlikte
(ACE inhibitörü ve diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri hariç)
Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001
RENAAL ÇALIŞMASI (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)
-6
-5
-4
-3
Glomerüler Filtrasyon Hızında Yıllık Azalma
ml/d
ak
/1.7
3m
2/y
ıl
LOSARTAN PLASEBO
- 4.4
- 5.2 P=0.01
RENAAL ÇALIŞMASI (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)
Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001
RENAAL ÇALIŞMASI
IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)
Lewis et al.: N Engl J Med 345:851-860, 2001
İrbesartan
(n=579)
Amlodipin
(n=567)
Plasebo
(n=569)
Sistolik KB (mm Hg) 160 159 158
Diyastolik KB (mm Hg) 87 87 87
Albuminüri (g/gün) 1.9 1.9 1.9
Serum kreatinini (mg/dl) 1.67 1.65 1.69
BAZAL ÖZELLİKLER
Lewis et al.: N Engl J Med 345:851-860, 2001
Tedavi Planı
• İrbesartan (300 mg/gün), amlodipin (10 mg/gün)
ve plasebo tedavileri karşılaştırıldı.
• Hedef kan basıncı: < 135/85 mm Hg
• Ortalama takip süresi: 2.6 yıl
IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)
IDNT
İrbesartan vs. Plasebo
Risk azalması: %33 (P=0.003)
İrbesartan vs. Amlodipin
Risk azalması: %37 (P<0.001)
İrbesartan vs. Plasebo
Risk azalması: %20 (P=0.02)
İrbesartan vs. Amlodipin
Risk azalması: %23 (P=0.006)
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
• Tip 2 diabetes mellitusu olan 94 hasta
Normotansif
Mikroalbuminürik (30 – 300 mg/gün)
Serum kreatinini: <1.4 mg/dl
• Tedavi: Enalapril (10 mg/gün) veya plasebo
• Takip süresi: 7 yıl (ilk 5 yılı çift kör)
0 1 2 3 4 5 6 7
Yıl
Grup 1
(n=33)
Grup 2
(n=16)
Grup 3
(n=24)
Grup 4
(n=21)
Enalapril Enalapril
Enalapril Tedavi (-)
Plasebo Enalapril
Plasebo Tedavi (-)
Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5 6 7
Yıl
Pro
tein
üri (
mg/g
ün)
Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
Enalapril
Tedavi (-)
Enalapril
Plasebo
Tedavi (-)
Enalapril
P<0.001
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Enalapril Plasebo
Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
%
%18
%60 P<0.001
Makroalbuminüri gelişme oranları
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
MICRO-HOPE ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Cardiovascular and Renal Outcomes in Hope Study)
Lancet 355:253-259, 2000
İnme
Miyokard
İnfarktüsü
Kardiyovasküler
Mortalite
P < 0.01 P = 0.0001
P = 0.01
-33
-37
-22
Aşikar
Nefropati
-24
P = 0.027
DM olan hastalarda (n=3577) ramipril tedavisi
IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study)
Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001
Bazal Özellikler
Plasebo
(n=201)
İrbesartan
150 mg
(n=195)
İrbesartan
300 mg
(n=194)
Sistolik KB (mm Hg) 153 153 153
Diyastolik KB (mm Hg) 90 90 91
Albuminüri (g/dak) 54.8 58.3 53.4
Kreatinin klirensi
(ml/dak/1.73 m2)
109 110 108
• İrbesartan (300 mg/gün), irbesartan (150 mg/gün)
ve plasebo tedavileri karşılaştırıldı.
• Hedef kan basıncı: < 135/85 mm Hg
• Takip süresi: 2 yıl
Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001
TEDAVİ PLANI
IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
AŞİKAR NEFROPATİ GELİŞİMİ
%
Plasebo İrbesartan
(150 mg) İrbesartan
(300 mg)
Risk azalması: %39
P=0.08
Risk azalması: %70
P<0.001
14.9
9.7
5.2
Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001
IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study)
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)
Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
BAZAL ÖZELLİKLER
Valsartan
(n=169)
Amlodipin
(n=163)
Sistolik KB (mm Hg) 147.3 148.3
Diyastolik KB (mm Hg) 85.4 85.7
Hipertansiyon (%) 63.3 66.8
Albuminüri (g/dak) 57.9 55.4
TEDAVİ PLANI
• Valsartan (80 mg/gün) ve amlodipin (5 mg/gün)
tedavileri karşılaştırıldı.
• Hedef kan basıncı: < 135/85 mm Hg
• Takip süresi: 24 hafta
Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)
20
40
60
80
100
120
MİKROALBUMİNÜRİ
%
Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta
P<0.001
Amlodipin (n=163)
Valsartan (n=169)
Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)
0
10
20
30
40
50
Valsartan Amlodipin
% 29.9
(n = 49)
% 14.5
(n = 23)
P = 0.001
NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞEN
HASTALARIN ORANLARI
Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)
20
40
60
80
100
120
Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
%
Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta
P<0.001
Amlodipin
Valsartan
MİKROALBUMİNÜRİ
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)
Hipertansif Hastalar
20
40
60
80
100
120
Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
%
Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta
P<0.001
Amlodipin
Valsartan
MİKROALBUMİNÜRİ
Normotansif Hastalar
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study)
Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998
• Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma
• Tip 2 diabetes mellitusu olan 156 hasta
Normotansif (ortalama kan basıncı <107 mm Hg)
Normoalbuminürik (<30 mg/gün)
• Tedavi: Enalapril (10 mg/gün) veya plasebo
• Takip süresi: 6 yıl
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998
Mik
roalb
üm
inüri (
mg/g
ün)
Enalapril
(n=77)
Plasebo
(n=79)
P = 0.001
Bazal Bazal 6. yıl 6. yıl
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Kre
atinin
klir
ensi (m
l/dak/y
ıl)
Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998
Enalapril
(n=77)
Plasebo
(n=79)
P = 0.04
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril
Tedavisinin Renoprotektif Etkisi
0
5
10
15
20
25
30
MİKROALBUMİNÜRİ
GELİŞME ORANI (%)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
P=0.02 P=0.02
Kan basıncı 128/75 mm Hg 137/81 mm Hg 137/81 mm Hg 128/75 mm Hg
MAKROALBUMİNÜRİ
GELİŞME ORANI (%)
Normotansif ABCD Çalışması (Appropriate Blood Pressure Control İn Diabetes)
Schrier et al: Kidney Int 61: 1086-1097, 2002
0
5
10
15
20
25
30
MİKROALBUMİNÜRİ
GELİŞME ORANI (%)
0
5
10
15
20
25
30
Nisoldipin Enalapril
MAKROALBUMİNÜRİ
GELİŞME ORANI (%)
Normotansif ABCD Çalışması (Appropriate Blood Pressure Control İn Diabetes)
Schrier et al: Kidney Int 61: 1086-1097, 2002
Nisoldipin Enalapril
• Prospektif, randomize, plasebo kontrollü çalışma
• Tip 2 diyabeti olan 129 hasta
Normotansif (<140/80-90 mm Hg)
Normo- mikroalbuminürik
• Tedavi: Valsartan veya plasebo
• Takip süresi: 2 yıl
Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun
Kan Basıncı Tedavisi
Estacio et al: AJH 17:21A, 2004
-3
-2
-1
0
Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun
Kan Basıncı Tedavisi
Estacio et al: AJH 17:21A, 2004
Alb
um
inüri (
log)
VALSARTAN
119/78 mm Hg PLASEBO
124/81 mm Hg
P<0.05
0
20
40
60
80
100
Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun
Kan Basıncı Tedavisi
Estacio et al: AJH 17:21A, 2004
%
PLASEBO
124/81 mm Hg VALSARTAN
119/78 mm Hg
NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞEN
HASTALARIN ORANLARI
P<0.05
N Engl J Med 2010;362:1575-85.
RAS Blokerleri (ACE İ /ARB)
Diabetik hipertansiflerde;
• Normoalbuminüriden Mikroalbuminüri (MA)ye geçişi azaltır (pimer koruma)
• MA den albuminüri (A) ye geçişi azaltır (sekonder koruma)
• DN li hastalarda albüminüriyi azaltır, böbrek hastalığının ilerlemesi yavaşlatır, son döneme ulaşmayı geciktirir (tersiyer koruma)
Daha Fazla RAAS Blokajı ?
• Yüksek doz ARB
• ACE İnh +ARB
• ACE İnh (ARB) +Aldosteron antagonisti
• Direkt Renin inhibitörü
NEJM 2008,358;2503-2505
Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP)
Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926
RAAS inhibisyonu & İdeal doz ?
Valsartan Dozu ve Mikroalbuminüri Azalma Derecesi
Mik
roa
lbu
min
üri
de
de
ğiş
im %
-25
-51 -49
160 mg 320 mg 640 mg
Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926
0
-60
No
rmo
alb
um
inür
iye
ula
şa
n h
asta
o
ran
ı (%
)
30
0
12.4
19.2
24.3*
160 mg 320 mg 640 mg
p<0.021
Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926
Valsartan Dozu Arttıkça Normoalbuminürik Hasta Oranı Artar
ACE-i + ARB Kombinasyonu?
• VAL - HeFT
• CHARM - Added
• VALIANT
• CALM I, CALM II
• COOPERATE
• IMPROVE
• ONTARGET/TRANSCEND
• VA NEPHRON ÇALIŞMASI (devam ediyor)
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Kandesartan
(n=66) Lisinopril
(n=64)
Kombinasyon
(n=67)
mm
Hg
-14.1 -16.7
-25.3 P = 0.02
P = 0.002
CALM (The CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study)
Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000
Sistolik Kan Basıncındaki Düşüş
Takip Süresi: 24 hafta
Hipertansiyonu ve Mikroalbüminürisi Olan
Tip 2 Diyabetik 197 Hasta
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Kandesartan
(n=66) Lisinopril
(n=64)
Kombinasyon
(n=67)
%
-24
-39
-50
P = 0.04
CALM (The CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study)
Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000
Albüminüride Azalma
Hipertansiyonu ve Mikroalbüminürisi Olan
Tip 2 Diyabetik 197 Hasta
Takip Süresi: 24 hafta
Yaş > 55
Yüksek kardiyovasküler risk
Koroner arter hastalığı
Periferik arter hastalığı
İnme veya yeni geçici iskemik atak
Hedef organ hasarı olan diyabet
ONTARGET Primer Birleşik Sonlanım Noktası
(KV Nedenlere Bağlı Ölüm, Mİ, İnme veya Kalp Yetersizliği Nedeniyle
Hastaneye Yatış)
0
1
2
3
ONTARGET
Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008
Mikroalbüminüriden Makroalbüminüriye Geçiş
Telmisartan Ramipril Telmisartan + Ramipril
% %2.12
%1.77 %1.61
*
* P=0.019 (Ramiprile göre)
4
6
8
10
12
14
ONTARGET
Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008
Mikroalbüminüri ve/veya Makroalbüminüri Gelişimi
Telmisartan Ramipril Telmisartan + Ramipril
% %11.1 %11.7
%10.4
*
* P=0.003 (Ramiprile göre)
ONTARGET
Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008
Diyaliz ve Serum Kreatininin İki Katına Çıkması
ONTARGET Renal
Lancet 2008; 372: 547–53
ONTARGET Renal
• Yüksek kardiyovasküler risk
• İleri yaş
• Düşük renal risk (<1 gr proteinüri)
ACE-i + ARB ?
N Engl J Med 2008;358:2433-46.
Aliskiren + losartan vs losartan
Renin İnhibitörü + ARB
N Engl J Med 2012;367:2204-13.
Renin İnhibitörü + ACE i veya ARB
Staessen et al.: J Endocrinol 91:457-465, 1981
Aldosteron Kaçışı
Esansiyel hipertansiyon nedeniyle kaptopril tedavisi gören hastalar
Aldosteron
Anjiyotensin II
Diyabetik Nefropatide Aldosteron Kaçışı
Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003
KAÇIŞ (-) KAÇIŞ (+)
Hasta sayısı (E/K) 27 (15/12) 18 (10/8)
Yaş 64 12 64 12
Sistolik KB (mm Hg) 136 13 135 12
Diyastolik KB (mm Hg) 84 11 83 10
Na (mEq/L) 142.5 1.8 142.3 1.6
K (mEq/L) 4.1 0.3 4.3 0.2
Kreatinin (mg/dl) 0.88 0.25 0.90 0.20
Albüminüri (g/gün) 119 95 368 142*
PRA (ng/ml/saat) 3.98 1.66 3.15 1.58
Aldosteron (pg/ml) 53.2 15.1 112.0 18.7*
HbA1c 7.2 0.4 7.1 0.3
*P<0.05
Aldosteron Kaçışı Olan Diyabetik Nefropatili
Hastalarda Spironolakton* Tedavisi
0
200
400
600
Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003
0
50
100
150
200
Tedavi Öncesi Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Tedavi Sonrası
*25 mg/gün (24 hafta boyunca)
Albüminüri LVMI
P<0.05 P<0.05
mg
/gü
n
g/m
2
0
200
400
600
800
1000
Tip 1 Diyabette Spironolakton Tedavisi
Schjoedt et al.: Kidney Int 68:2829-2836, 2005
Tedavi süresi: 2 ay
Plasebo Spironolakton
25 mg/gün
P<0.001
% 30
Chrysostomou et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1:256-262, 2006
ACE İnh (±ARB) + Aldosteron Antagonisti
Diyabet ve Hiperlipidemi
Diyabet ve Hiperlipidemi
• Tüm gözlemsel çalışmalarda diyabetik hastalarda koroner arter hastalığına bağlı olay riski çok yüksek rapor edilmiştir (ortalama olarak 10 yılda %20’den fazla)
• CARE, Heart Protection ve CARDS çalışmalarında statin kullanımı ile gerçekleşen korunma, bilinen KAH’ı olan hastalardaki sekonder korunma düzeyine eşdeğer olarak saptanmıştır (5 yılda ilk KV olay görülme oranında ortalama %25 azalma)
• Bir metaanalizde ise diyabetik hastalarda statinler ile sağlanan yararın bazal LDL-K değerinden bağımsız olduğu saptanmıştır
• Bu verilere dayanarak ATP-III rehberi DM varlığını KAH eşdeğeri olarak kabul etmektedir
Diyabet ve Hiperlipidemi
Diyabetik Hastalar için ATP-III Hedefleri
• LDL-Kolesterol hedef alınmalıdır
• Diyabet varlığı, KAH eşdeğeri kabul edilip yüksek risk grubuna girdiği için LDL-K hedefi <100mg/dl olmalıdır
• Bilinen KAH+DM varlığı çok yüksek risk kabul edildiği için LDL-K hedefi <70mg/dl
• Trigliserid yüksekliği ön planda ise non HDL-K düzeyi hedef alınmalı (<130mg/dl)
Diyabet ve Sigara
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
GF
H (
ml/d
k)
Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Sigaranın Böbrek Fonksiyonlarına Etkisi
Chuahirun, Wesson: Am J Kidney Dis 39: 376-382, 2002
YIL
Sigara içmeyen (n=20)
Sigara içen (n=13)
P < 0.03
0
1
2
3
4
5
Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Sigaranın Proteinüriye Etkisi
İdra
rda p
rote
in/k
reati
nin
ora
nı
Sigara içmeyen
(n=20)
Sigara içen
(n=13)
P < 0.0001
Chuahirun, Wesson: Am J Kidney Dis 39: 376-382, 2002
Diyabetik Nefropati; Gelecekteki Tedaviler
• TGF- inhibisyonu
• Protein Kinaz C inhibisyonu
• Bazal membran onarımı
• PPAR uyarılması
• Endotelin reseptör blokerleri
• Vitamin D
TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati
Reversal of cardiac and renal fibrozis by pirfenidone
And spironolactone in streptozotocin-diabetic rats.
Miric G et all British Journal of Pharmacology, 2001
Deneysel modellerde;
Pirfenidone;
• Antifibrotik
• Antiinflamatuar
• Kardiyak ve renal fibrozu önler
Pirfenidone in diabetic nephropathy
Sharma K, et al. J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51.
TGF-β İnhibisyonu (Pirfenidone) &
Diabetik Nefropati
• Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma
• n= 77
• Albuminüri ve GFH 20-75 ml/dk
• 1 yıllık izlem
• Primer sonlanım; GFH hızında değişim
• Grup 1 (n=26); Plasebo
• Grup 2 (n=26; pirfenidone 1200 mg/gün
• Grup 3 (n=25); pirfenidone 2400 mg/gün
TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati
5-
4-
3-
2-
1-
0-
-1-
-2-
-3-
-4-
-5-
GFH’da
değişim
(ml/dk) Plasebo
1200 mg/gün
2400 mg/gün
-2.2
+3.3
-1.9
J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51.
Protein Kinaz C İnhibisyonu (Ruboxistaurin)
The effect of ruboxistaurin on nephropathy
in type 2 diabetes
Diabetes Care, 2005
•Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü deneme
•Hastalar: Tip 2 diyabetik ve proteinürik 123 kişi
•İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün
•Süre: 1 yıl
•Son Nokta: Albümin / kreatinin oranında değişim,GFR’de değişim
Ruboxistaurin 32 mg/gün ile;
• Üriner albumin/keratinin oranında azalma (26 vs -121)
• GFH’da daha az azalma (-4.8 vs -2.5)
Protein Kinaz C inhibisyonu (Ruboxistaurin)
The effect of ruboxistaurin on urinary TFG- in patients
with diabetic nephropathy and type 2 diabetes
Diabetes Care, 2007
•Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışma
•Hastalar: Tip 2 diyabetik
•İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün
•Son Nokta: idrarda TDF- atılım
Ruboxistaurin 32 mg/gün ile;
İdrar TGF-/kreatinin oranı;
ruboxistaurin vs plasebo (19 vs 43) (p>0.005)
Bazal Membran Onarımı (Sulodexide)
Heparin benzeri oral alındığında antikoagülan etkisi olmayan
glukozaminoglikan
135 tip 2 DM
Mikroalbuminürik
ACE-i/ARB ACE-i/ARB
200 mg
sulodexide
ACE-i/ARB
400 mg
sulodexide
6 ay izlem
A/K <20/1 veya albuminüride > % 50 azalma Collabrotative study group, 2005
Bazal Membran Onarımı (Sulodexide)
35-
30-
25-
20-
15-
10-
5-
0- Primer
sonlanım Normoalbuminüri
Albuminürde
> % 50 azalma
Plasebo
200 mg sulodexide
400 mg sulodexide
%
Collabrotative study group, 2005
PPAR- stimülasyonu (thiazolidinedionlar)
• Kan şekeri kontrolü
• Kan basıncı kontrolü
• TG düzeyinde düşme
• HDL düzeyinde artış
• Antiinflamatuar etki
• Antifibrotik etki
• PAI-1 düzeyinde azalma
PPAR- stimülasyonu (thiazolidinedionlar)
• Thiazolidinediones ameliorate diabetic nephropathy via
cell-cycle dependent mechanisms Diabetes, 2006
• Protection of the kidney by thiazolidinediones;
an assessment from bench to bedside
Kidney Int 2006
• PPAR- agonist, rosiglitazone, protects against
nephropathy and pancreatic islet abnormalities
in zucker fatty rats
Diabtes, 1998
• İnsan ve hayvan çalışmalarında;
Albuminüri ve proteinüride azalma
• Serum kreatinin artışı ve SDBY’ni
inceleyen sonucu açıklanan çalışma yok
• Bu bağlamda devam eden çalışma var
Vitamin D & Diyabetik Nefropati
RAS
1,25 VD
Hiperglisemi
Hemodinamik
değişiklikler
Glomerüler
volüm
Mezengial
proliferasyon
Glomerüloskleroz
TGF-
Tüboluinterstisyel
fibrozis
VDR (-)
(-)
“....Şu anda sadece tedaviye değil, önlemeye zaman ayırmamız gerekir. Sonuçlar çok çarpıcı olmayabilir ve hemen alınmayabilir, ama eminim bir gün gelecek ve çok önemli olacaktır”
Elliot P. Joslin, 1921
Sonuçlar
• DM, dünyada ve ülkemizdeki en önemli halk sağlığı sorunlarından birisidir.
• Diabetiklerde böbrek tutulumu morbidite ve mortaliteyi ciddi düzeyde arttıran bir organ tutulumudur.
• Tedavi, erken dönemde kardiyorenal hastalığı önlemeye yönelik yaklaşımları kapsamalıdır
Sonuçlar
• Böbrek hastalığı metabolik ve hemodinamik faktörlerin bir arada işlediği kompleks bir mekanizma ile oluşur
• Patogenezde RAAS aktivasyonu aktif rol oynar. Bu temelde RAAS blokajı hem KB hem de böbrek ve kalp damar sistemindeki yapısal değişiklerin kontrolünü sağlar
• DN nin progresyonunda sıkı KŞ kontrolü, KB kontrolü (özellikle RAAS blokajı ile), protein kısıtlaması, dislipidemi tedavisi ve sigaranın bırakılması kanıtlanmış yaklaşımlardır.
Sonuçlar
Diyabetik hastalarda yoğun KB ve sıkı KŞ
kontrolünün özellikle yüksek KV riski olan olgularda
yeniden değerlendirilmesi gerekir.
DN li hastalarda ACE inhibitörü veya ARB
tedavisinin etkinliğine karşın ikili ve üçlü RAAS
kombinasyonlarının etkinliği ve güvenilirliği ait
kanıtlar yetersizdir. Rutin uygulama için kuşkular
devam etmektedir.
DN oluşumunda rol oynayan mekanizmalar daha
iyi anlaşıldıkca hedefe yönelik daha güvenli ve
etkin tedavi seçenekleri bulunacaktır. Bu bağlamda
ileri klinik çalışmalara gereksinim vardır.
TEŞEKKÜR EDERİM
Recommended