Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları: Gram Negatifler - Dr. Halis

Dr.Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları Gram Negatifler

Dirençli Gram Negatif Basiller

  Pseudomonas aeruginosa

  Acinetobacter baumannii

  Klebsiella pneumoniae

  Escherichia coli

  Stenotrophomonas maltophilia

GSBL  

MYSTIC -K.pneumoniae %40.5 -E.coli %15.3

  MYSTIC 2000-2003 -K.pneumoniae %48.7 -E.coli %19.5

HITIT-II-2007 Duyarlılık

  Escherichia coli - ESBL(+)-%42   Klebsiella pneumoniae - ESBL(+)-%41   Pseudomonas aeruginosa -İmipenem %70 -Piperasilin/tazobaktam

  Acinetobacter baumannii -İmipenem %45 -CFP/Sulb %48

Escherichia coli

  CTX-M

  CTX-M-15

  CTX-M-15, 3, 1(E.coli ve K.pneumoniae)

Pseudomonas aeruginosa

  Pseudomonadaceae ailesindeki en önemli tür

  Toprak, su ve bitkilerde bulunuyor

  Dış ortam koşullarına dayanıklı

  Sağlıklı insanlarda bulunabilir

  Nemli ortamı sever, su ve su sistemleri

  Nozokomiyal enfeksiyonlar, kistik fibroz

  YBÜ’de endojen-çapraz kontaminasyon

Çok İlaca Dirençli(Çoklu Direnç) GNB

  Genellikle en az 3 antibiyotik grubuna dirençli bakterileri tanımlamaktadır

  P.aeruginosa: Sefalosporinler(sadece seftazidim veya sefepim), aminoglikozidler, florokinolonlar, karbapenemler, piperasilin

  Tüm antibiyotiklere direnç durumu için kolistin direncinin de olması gerekir Pop-Vicas AE et al. Clin Infect Dis 2005 Falagas ME et al. Cl

Direnç Mekanizmaları

  Dış membran geçirgenliğinde azalma(Opr D kaybı)

  Beta-laktamazlar(OXA-11,14,16, VİM-5,PER-1,OXA-10)

  Aktif pompa sistemleri(MexAB-OprM)

  Hedef bölgenin değişimi Livermore DM. JAC 2001 Gülay Z. ANKEM Derg 2005 Vahaboğlu H. AAC 1997 Aktaş Z. Clin Microbiol Infect 2005

Pseudomonas aeruginosa

  VIM, IMP-1

  VIM-2

  VIM-5

Dirençli P.aeruginosa-Karşılaşma Riski   25 (vaka-kontrol) çalışması -Önceden karbapenem kullanımı -Önceden florokinolon kullanımı -Önceden 3.kuşak sefalosporin kullanımı -Mekanik ventilasyon -YBÜ veya hastanede yatış süresinin uzunluğu

  17 (vaka-kontrol içermeyen) çalışma -Çevreden kontaminasyon -Musluk suyu -Eller -Önceden antibiyotik kullanımı -YBÜ’de kalmak -Bakımevinde bulunmak

  Nozokomiyal pnömoni, sepsis, peritonit

  İmipenem 4x500 mg IV

  İmipenem 4x500 mg IV + Netilmisin 2x150 mg IV

  Toplam 280 hasta

  İmipenem grubunda 91 NP hastası

  Kombinasyon grubunda 86 NP hastası

  Tedavi başlangıcında tüm etkenler imipeneme duyarlı

İmipenem: Monoterapi-Kombinasyon

Tedavi süresi Mikrobiyolojik dökümante

P.aeruginosa Tedavi yanıtı

İmipenem 10.2±5.8 46/91 17 4/9

Kombinasyon 10.5±5.1 50/86 17 6/12

Tüm olgulardaki cevap

Pseudomonas-direnç gelişimi

İmipenem 113/142(80) 5 olgu

Kombinasyon 119/138(86) 7 olgu

Meropenem – Seftazidim + Amikasin

  VİP, çok merkezli   Meropenem 3x1 g IV   Seftazidim 3x2 g IV + Amikasin 15 mg/kg IV(2 dozda)

  Değerlendirilebilen hasta sayısı Meropenem Seftaz + Amikasin Klinik 57 59 Mikrobiyolojik 51 45

Klinik başarı

(EPP)

Bakteriyolojik başarı(EPP)

P. aeruginosa

Eradikasyon

Meropenem 47/57

(%82.5)

38/51

(%74.5)

8/14(%57.1)

Seftaz + Ag 39/59

(%66.1)

24/45

(%53.3)

7/13(%53.8)

p 0.044 0.03

Pseudomonas aeruginosa - Bakteriyemiler

  Nötropenik hastalarda mortalite %48

  Nötropenik olmayan hastalarda %31 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 200

  267 P.aeruginosa bakteriyemisi   66 hasta(%24.7) bakteriyemi öncesinde P.aeruginosa’ya

etkili antibiyotik almış 66 hasta:Piperasilin, Seftazidim, İmipenem, Siprofloksasin, Gentamisin, Amikasin 54 monoterapi 8 kombinasyon 2 monoterapiyi

  Bakteriyemi öncesi antibiyotiyotik alan hastaların almayanlara göre, daha önce almış olduğu antibiyotikler dışındakilerden en az birine dirençli P.aeruginosa bakteriyemisi riski anlamlı olarak yüksek (OR,1.8;%95CI,1.0-3.4;p=0.06)

  Bakteriyemi öncesi monoterapi, antibiyotik almayanlara göre anlamlı olarak dirençli bakteriyemi riski(p=0.07)

  Bakteriyemi öncesi kombinasyon, antibiyotik almayanlara göre risk oluşturmuyor(p=0.47)

  Bakteriyemi öncesi kullanılan antibiyotik(monoterapi), kendisine dirençli P.aeruginosa bakteriyemisi için risk faktörü(OR,2.5;%95 CI,1.3-4.8;p=0.006)

  Kombinasyon için anlamlı risk artışı yok(p=0.34)   Daha sonra direnç gelişimi açısından kombinasyon ile

monoterapi arasında fark yok(p=0.59)   SONUÇ: Daha önce hastada kullanılan antibiyotiğe

dikkat-özellikle bu antibiyotiği tek başına tedavide kullanma

  305 hasta(1997-2002) – P. aeruginosa bakteriyemisi

  64 hastada mortalite(%21)

  Başlangıçtaki uygun tedavi mortaliteyi anlamlı olarak azaltıyor(%17.8-30.7,p=0.018)

  Kombinasyon tedavisi alanlarda başlangıç uygun antibiyotik tedavisi anlamlı olarak yüksek(%79.4-65.5,p=0.011)

  Kombinasyon öneriliyor Micek ST et al. Antimicrob Ag

  47 çalışmanın alındığı meta-analiz(nötropenik hastalar)

  Kombinasyon ile monoterapi arasında ölüm oranları açısından fark yok(Pseudomonas enfeksiyonları için geçerli)

  Tedavi başarısızlığı: Aynı beta-laktam için fark yok, farklı beta-laktam için monoterapide daha az

  Tedavi başarısızlığı-ölüm oranları paralellik göstermiyor

  Bazı çalışmalarda ölüm oranları yok

  64 çalışmanın alındığı meta-analiz(bağışıklığı kırılmamış hastalar)

  Gram negatiflerin neden olduğu sepsis olgularında kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok

  Genel olarak kombinasyon rejimlerinde nefrotoksisite daha sık

  P.aeruginosa’nın neden olduğu sepsis için kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok

  Çalışmaların kalitesi yeterli değil

  17 gram negatif bakteriyemi çalışması

  Meta-analiz

  P.aeruginosa için kombinasyon yararlı

P.aeruginosa Enfeksiyonlarında Tedavi

  Ciddi enfeksiyonlar Beta-laktam + Aminoglikozid veya Kinolon

  Komplike Olmayan ÜSE Mono

Çoklu Dirençli P.aeruginosa Tedavisi

  Kombinasyon(in vitro) Tikarsilin + Tobramisin + Rifampin Seftazidim veya sefepim + Kinolon Seftazidim + Kolistin Polimiksin B + Rifampin Polimiksin B + İmipenem Azitromisin + Tobramisin + Doksisiklin + TMP veya Rifampin

  Kombinasyon(klinik) Sefepim + Amikasin Polimiksin B + (karbapenem veya aminoglikozid veya kinolon veya beta-laktam)

Acinetobacter spp.

  29 tür , 17’si isimlendirilmiş

  A.baumannii-A.calcoaceticus-3-13TU

  A.baumannii en sık etken

  Toprak, su ve çevrede bulunur

  Sağlıklı insanlarda bulunabilir

  Kuruluğa oldukça dayanıklıdır

Direnç Mekanizmaları

  Beta-laktamazlar -Kromozomal sefalosporinazlar(AmpC) -PER-1, VEB-1

  Karbapenem direnci -Dış membran proteinlerinde azalma -PBP’lerde değişme -A,B ve D sınıfı karbapenemazlar IMP, VIM OXA-23,24,25,26,27,40

Van Looveren M et al. Clin Microbiol Infect 2004 Vahaboğlu H et al. Antimicrob Agents Chemother 1997

Acinetobacter baumannii

  OXA-58, OXA-23

  OXA-51, OXA-58

A.baumannii-VİP

  81 VİP(41 A.baumannii)

  A.baumannii için bağımsız risk faktörü -Pnömoni öncesinde antibiyotik kullanımı

  İmipenem dirençli A.baumannii(26 olgu) -Pnömoni öncesinde imipenem kullanımı bağımsız risk faktörü

  Hastane içi mortalite -Acinetobacter baumannii 27/41=%65.9 -Diğer bakteriler 25/40=%62.5

A.baumannii-Bakteriyemi

  233 YBÜ hastasında bakteriyemi

  42 A.baumannii - 35 diğer GNB

  A.baumannii bakteriyemisi Mortalite 22/42=%52*

  Diğer GNB bakteriyemisi Mortalite 17/35=%49*

  Tüm bakteriyemiler (A.baumannii dışında) Mortalite 78/191=%41* *Fark anlamlı değil

Bağımsız risk faktörleri

  İmmün sist. bask.

  Yatışta solunum yetmezliği

  Öncesinde antibiyotik kullanımı

  Öncesinde sepsis atağı

  Günlük invazif işlem sayısı Garcia Garmendia JL et al. Clin Infect Dis 2001

A.baumannii-Tedavi

  Etkili antibiyotikler -Karbapenemler -Ampisilin/sulbaktam -Sefoperazon/sulbaktam -Polimiksin B -Polimiksin E(kolistin) -Amikasin, tobramisin -Seftazidim -Siprofloksasin, Levofloksasin, Ofloksasin Urban C et al Clin Infect Dis

A.baumannii-Tedavi

  Monoterapi ile kombinasyonu karşılaştıran klinik çalışma yok

  Ciddi enfeksiyonlarda ve/veya altta yatan hastalığı olan hastada kombinasyon tedavisi öneriliyor Urban C et al. Clin Infect Dis 2003 ATS Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2005 Murray CK et al. Curr Opin Infect Dis 2005

A.baumannii-Tedavi

  Bakteriyemilerde imipenem veya ampisilin/sulbaktam monoterapisi etkili

  HKP’de imipenem veya meropenem monoterapisi ile A.baumannii eradikasyon oranı düşük Verwaest C et al. Clin Microbiol Infect 2000 Lerma FA et al. J Chemother 2001

Fare Pnömoni Modelleri

  İmipenem ve sulbaktama dirençli(düşük düzey),Tobramisin-I, Rifampisin-R AB -İmipenem + tobramisin(en etkili) -İmipenem + sulbaktam(etkisiz, anta

  İmipenem ve sulbaktama dirençli(yüksek düzey) -İmipenem + rifampisin(etkili) -Rifampisin + tobramisin(etkili)

İn vitro Kombinasyon Sonuçları   Sinerjik etkili kombinasyonlar -Beta-laktam + aminoglikozid -Beta-laktam + kinolon -Kinolon + aminoglikozid -Meropenem + sulbaktam Akalın H. Hastane İnfeksiyonları 2003 Kiffer CRV et al. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2005

  İMP-R (düşük düzey), Sul-R (düşük düzey), Rif-R, Tob-I -İMP +(Sulbaktam, tobramisin, rifampisin)

  İMP-R (yüksek düzey), Sul-R (yüksek düzey), Rif-R, Tob-I -İMP + RİF, RİF + SUL, RİF + TOB, SUL + TOB

Karbapenem + Sulbaktam

  Karbapenem + Sulbaktam in vitro etkili fakat klinik olarak yeterli yanıt yok(%17)

VİP-A.baumannii

  Doksisiklin veya minosiklin Klinik yanıt 6/7(%85)

Klebsiella pneumoniae – Karbapenem Direnci

  Karbapenem direnci -Dış membran permeabilitesinde modifikasyon -Eflüks sistemi aktivasyonu -AmpC beta-laktamaz aşırı üretimi -GSBL -Karbapenemaz

Klebsiella pneumoniae - Karbapenemaz(+)

  Metallo-beta-laktamaz(VIM, IMP)   Oksasilinaz(OXA-48)   KPC(1-7) -1996 yılında saptandı -Plazmid tarafından kodlanıyor -Tek başına direnç oluşturmaz, duyarlılığı azaltır -Direnç için dış membran permeabilitesinde azalma gerekir No

Klebsiella pneumoniae  

OXA-48 Carrer A et al. Antimicrob Agents Chemother 2008 Aktaş Z et al. Chemother 2008

  VIM-1

  OXA-48 + CTX-M + Dış membran protein kaybı Gü

KPC Saptanması

  Duyarlılık testlerine dayanarak saptamak zor   Heterojen olarak beta-laktam direncinin ortaya çıkması

  Dış membran permeabilite azalmasına gerek var

  İmipenem ve meropenem duyarlılık testi duyarlı değil

  Ertapenem duyarlılık testi rutin için uygun -Ertapenem direnci KPC için belirteç değil -Ertapenem direnci GSBL veya AmpC + Dış membran defekti

  Modifiye Hodge Test   Boronik Asid Testi

Klebsiella pneumoniae -KPC(+)-Tedavi

  Karpapenem tedavisi sırasında yüksek düzeyde karbapenem dirençli suşlar seçilebilir

  Amikasin ve/veya gentamisine duyarlı olabilir

  Kolistin

  Tigesiklin

  Kolistin + rifampisin

KPC(+) K. pneumoniae -Tedavi

  28 KPC(+) K. pneumoniae

  Tüm izolatlar ertapenem dirençli(Vitek 2)

  13(%46.4) izolat imipenem duyarlı saptanmış

  13 izolatın ikisi kolonizasyon

  9/11(%81.8) imipenem veya meropenem

  4/9(%44.4) olguda tedavi başarılı

  15(%53.6) izolat imipenem dirençli

  10/15 çeşitli tedaviler almış ve başarı %80

  5 olguda tigesiklin başarı ile kullanılmış

Stenotrophomonas maltophilia

  Doğada yaygın   Hematolojik maligniteli hastalarda taşıyıcılık   Nozokomiyal-Bağışıklığı baskılanmış hastalar   Pnömoni-Bakteriyemi   Risk faktörü: Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı

  Epidemiler yapabilir Şenol E et al. J Hosp Infect 2004 Çaylan R et al. Mikrobiyoloji Bülteni 2005 Çaylan R et al. Jpn J Infect Dis 2004

Stenotrophomonas maltophilia

  2000-2004, 153 hasta-190 izolat

  %67.9 enfeksiyon-%32 kolonizasyon

  Bakteriyemi(%36.5)-Pnömoni(%28.8)

  Mortalite %25   TMP-SMX %94

  Tik/Klav %79

  Siprofloksasin %53.3

Stenotrophomonas maltophilia

  30 bakteriyemi-30 kontrol   Hazırlayıcı faktörler: SVK, Aminoglikozid ted.   Bakteriyemi kaynağı: SVK, Akciğerler, Yumuşak doku

  Mortalite %30(Atfedilen mortalite %26.7)   İmipenem-R   TMP-SMX %89.6   Siprofloksasin %86.2

Stenotrophomonas maltophilia

  Direnç:İmipenem %98.5, Meropenem %98, TMP-SMX %28.3, Siprofloksasin %92.2 Gülmez D et al. Clin Microbiol Infect 20

  TMP-SMX + (seftazidim, siprofloksasin, gentamisin, tobramisin) > TMP-SMX Zelenitsky SA et al. Diagn Mic

  Tik/Klav + Siprofloksasin %44 sinerjik TMP + Tik/Klav %47 sinerjik

  Polimiksin A-E, 1947

  Polimiksin B ve Polimiksin E(Kolistin)

  1950-1980 yılları arasında yoğun kullanım

  Nefrotoksisite

  Kistik fibroz

Kolistin

  Kolistin sülfat Oral: Bağırsak dekontaminasyonu Topikal: Cilt enfeksiyonları

  Kolistimetat sodyum(kolistin metansülfat, pentasodyum kolistinmetansülfat, kolistin sülfonil metat) Parenteral kullanım: IV ve IM İnhal

Etki Mekanizması   Hedefi hücre membranıdır

1.  Katyonik peptid olan kolistin, bakteri dış membranındaki anyonik LPS ile elektrostatik olarak etkileşir

2.  Hücre membranında düzensizlik 3.  LPS’yi stabil tutan magnezyum ve

kalsiyumun yerini değiştirir 4.  Permeabilite bozukluğu sonucu ölüm   Anti-endotoksin etki   Konsantrasyona bağımlı etki

Farmakokinetik

  Kolistimetat’ın önemli bir kısmı böbrekler yolu ile atılır, bir kısmı da hidrolize uğrayarak kolistine dönüşür

  Verilişten sonra ilk 24 saat içinde %60 idrar ile atılım

  Kolistin klirensi(böbrek dışı) ?   Doku dağılımı ?   BOS’a geçiş(%25)   Dağılım hacmi düşük(moleküler ağırlığı büyük ve polarite)

Kolistin

  Cmax 2-14 μg/ml

  Proteine bağlanma %90

  Serum yarılanma ömrü 13.6 saat

  9 mü/gün : Cmax 2.3 μg/ml

Spektrum

  Acinetobacter spp.

  Pseudomonas aeruginosa

  Klebsiella spp.

  Enterobacter spp.

  Escherichia coli

  Stenotrophomonas maltophilia

Duyarlılık Testleri

  Otomatik sistemler(Vitek 2) güvenilir değil

  E-test, agar dilüsyon ile doğrulanmalı

  Disk diffüzyon güvenilir değil

  E-test ile mikrodilüsyon arasındaki uyum %98.2 Tan TY et al. Clin Microbiol Infect 2007 Tan TYet al. J Antimicrob Chemother 2006 Arroyo LA et al. J Clin Microbiol 2005

  Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 100 A.baumannii-E test-Direnç yok

  A.baumannii’de kolistine karşı heterorezistans

  K.pneumoniae’da kolistin direnci

Ülkemizde Duyarlılık Durumu   Kistik fibroz   P.aeruginosa(50)   Kolistin, amikasin ve meropeneme duyarlı   Seftazidim duyarlılığı %90

Kolistin + Amikasin 12 88 Kolistin + Seftazidim 24 76 Kolistin + Meropenem 12 88 Seftazidim + Amikasin 51 49 Meropenem + Amikasin 58

42

Kombinasyon-In vitro Sonuçlar

  A.baumannii   Kolistin + rifampisin

  Kolistin + amikasin

  Kolistin + imipenem

  Kolistin + doksisiklin

  P.aeruginosa   Polimiksin B + azitromisin

  Kolistin +

rifampisin Giamarellos-Bourboulis E et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001 Timurkaynak F et al. Int J Antimicrob Agents 2006 Haddad FA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005 Bratu S et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005

Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon

  In vitro -P. aeruginosa Kolistin + Seftazidim(S) Kolistin + Rifampisin(S) Kolistin + Siprofloksasin(S) -A. baumannii Kolistin + Rifampisin(S) Kolistin + Meropenem + Azitromisin(S)

Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon

  Hayvan Çalışmaları -P. aeruginosa Kolistin + Meropenem Kolistin + Rifampisin -A. baumannii Kolistin + Rifampisin

Klinik Çalışmalar   59 hastada 60 enfeksiyon, 1993-1994

  P.aeruginosa(21) ve A.baumannii(39)

  Sadece kolistine duyarlı

  Pnömoni(20), ÜSE(12), KDE(9), MSS(5), CAE(5)

  2.5-5 mg/kg, IV kolistin(kolistimetat sodyum), maksimum 300 mg/gün, 2-4 dozda

  Tedavi süresi 12.6±6.8(2-34)gün

  Genel başarı %58

  Pnömonide başarı %25

  Nefrotoksisite %37

Ventilatörle İlişkili Pnömoni   1997-2001, 35 VİP - A.baumannii   21 hastada sadece kolistin duyarlı-Kolistin tedavisi(kolistin sülfometat sodyum)2.5-5 mg/kg/gün, 3 doz

  14 hastada imipenem duyarlı-İmipenem(3 hastada sulbaktam, 2 hastada amikasin, 1 hastada tobramisin)

  Kolistin: 12 hastada klinik yanıt(%57)   İmipenem: 8 hastada klinik yanıt(%57)

  Kolistin: 6/9(%66.7) bakteriyolojik eradikasyon

  İmipenem: 2/4(%50) bakteriyolojik eradikasyon

  Kolistin: 14.7±4.1(10-21)gün

  İmipenem: 13.2±4.2(10-21)gün

  Kolistin: 5(%24) hastada nefrotoksisite

  İmipenem: 6(%42) hastada nefrotoksisite

  Mortalite: Kolistin %61.9-İmipenem %64.2

  2000-2004, 50 hasta, 54 enfeksiyon atağı

  %33’ü pnömoni, %28’i bakteriyemi

  28 A.baumannii, 23 P.aeruginosa, 2 K.pneumoniae

  1 kolistin dirençli A.baumannii

  Genellikle kombinasyon

  Mortalite %24(12/50)

  Klinik yanıt %66.7(36/54)

  Klinik yanıt Pnömoni 10/18(%55.6) Bakteriyemi 9/15(%60) A.baumannii 19/28(%67.9) P.aeruginosa 16/23(%69.6) K.pneumoniae 1/2(%50)

  4 hastada(%8) nefrotoksisite

Pnömoni-İnhalasyon Tedavisi

Hasta sayısı 8 21

Ort.süre 10.5 14

Doz 1.5-6 MIU 2 MIU

Mortalite 1/8(%12.5) 10/21(%46.7)

Klinik iyileşme 7/8(%87.5) 18/21(%85.7)

Nefrotoksisite 1 0

IV tedavi Evet Evet Kwa ALH et al. Clin Infect Dis 2005 Michalopoulos A et a

Acinetobacter baumannii

  Nozokomiyal pnömoni(16) Kolistin(inhalasyon, 3x1 MU) + Rifampisin(intravenöz 2x10mg/kg) Tüm hastalarda iyileşme

  Bakteriyemi(9) Kolistin(intravenöz, 3x2 MU) + Rifampisin(intravenöz 2x10 mg/kg) Tüm hastalarda iyileşme

Kolistin(Polimiksin E)

  Sadece kolistine duyarlı A.baumannii veya P.aeruginosa enfeksiyonları Pnömoniler Çalışma Klinik yanıt oranları(%) Levin AS. Clin Infect Dis 1999 5/20 25 Markou N. Critical Care 2003 11/15 73.3 Garnacho-Montero. Clin Infect Dis 2003 12/21 57 Linden PK. Clin Infect Dis 2003 10/18 55 Falagas ME. J Cystic Fibrosis 2005 30/45 66.7

Kolistin(Polimiksin E)

  Sadece kolistine duyarlı A.baumannii veya P.aeruginosa enfeksiyonları Bakteriyemiler Çalışma Klinik yanıt oranları(%) Levin AS. Clin Infect Dis 1999 7/9 78 Markou N. Critical Care 2003 4/6 66 Falagas ME. J Cystic Fibrosis 2005 32/48 66.7

Kolistin Tedavisi

  2000-2007, Atina   MDR gram negatif, 258(222’si YBÜ) -170 A. baumannii -68 P. aeruginosa -18 K. pneumoniae -1 S. maltophilia -1 E. cloacae

  135 izolat sadece kolistine duyarlı   155 pnömoni, 33 bakteriyemi, 22 abdominal enfeksiyon

Kolistin Tedavisi

  Ortalama kolistin süresi 17.9 gün   Tedavi başarısı -Kolistin, Kolistin + Meropenem %83.3 -Kolistin + Pip/Tazo %64.7 -Kolistin + Amp/Sulb %75 -Kolistin + Diğer %61.3 -Kolistin = Kolistin + Meropenem

  Yüksek doz – Düşük mortalite Falagas ME et al. Int J Antimicrob Agen

Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon

  Klinik çalışmalar -Kolistin monoterapisinde kolistin + meropenem kombinasyonuna göre mortalite daha düşük -Kolistin(kür veya iyileşme) %57-78 -Kombinasyon(kür veya iyileşme) %67-74

Tigesiklin

% Duyarlılık

Antibiyotik E. coli*†

Klebsiella pneumoniae*

Enterobacter cloacae*

Serratia marcescens

Acinetobacter baumannii

Amikasin 99 99 99 100 78

Amoks/Klav 79 87 4 1 NA

Sefepim 99 98 95 97 40

Seftriakson 97 97 77 92 28

Imipenem 100 99 99 99 81

Levofloksasin 79 94 93 95 43

Minosiklin 84 84 85 91 87

Pip/Tazo 96 94 82 95 68

Tigesiklin‡ 100 94 94 97 NA

26

‡ Enterobacteriaceae için sınır değeri: duyarlı ≤2 μg/mL, orta derecede dirençli 4 μg/mL,dirençli >8 μg/mL NA= Veri yok

Tygacil® (tigecycline) Prescribing Information. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals Inc. 2005. Hoban DJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:215-227. Data on File, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Tigesiklin

  ÇİD A.baumannii -Tigesiklin direnci %25.8

  TEST Türkiye 2006 -Acinetobacter spp. %91 MİK ≤ 2 μg/ml

Tigesiklin – ÇİD A.baumannii

  25 olgu(19 VİP, 3 VİP+Bakteriyemi, 3 Bakteriyemi)   Çoklu Dirençli A.baumannii   Tigesiklin MİK>2 mikrogram/ml, 7/20 hastada   5 hasta tigesiklin monoterapisi   Tedavi süresi ort.12.5 gün(7-20)   Klinik iyileşme %84, Bakteriyel eradikasyon %80   Tigesikline duyarlılığı azalmış 7 hastanın 5’inde klinik iyileşme, 4’ünde hem klinik iyileşme hem de bakteriyel eradikasyon

ÇİD A.baumannii ve Tigesiklin

  22 çalışma - Tigesiklin duyarlılığı %90

  8 çalışma - 42 hasta(31 VİP)

  Tigesiklin - Kombinasyon (%66.7)

  Klinik başarı %76

ÇİD A.baumannii ve Tigesiklin

  34 hasta, 19 tek etken, 15 polimikrobik

  Tüm izolatlar karbapenem dirençli ve %53’ü sadece kolistine duyarlı

  Tüm izolatlarda Tigesiklin MİK<2 mg/L

  Çoğunlukla kombinasyon

  23(%68) hastada klinik yanıt ve bunların 10’unda eradikasyon

ÇİD Gram Negatifler - Tigesiklin

  18 hasta, ≥7 gün tigesiklin

  10 A.baumannii, 8 Enterobacteriaceae

  Duyarlılık testi yapılan 9 A.baumannii’den 5’inde tigesiklin(I) ve 4(%80) hasta ölmüş

  4 duyarlı suş – ölüm yok

  Acinetobacter dışındaki bakterilerde MİK değerleri ölümle ilişkili değil

Fosfomisin

  Fosfonik asit derivesi

  1969 – Streptomyces spp.

  Fosfomisin tromethamine- fosfomisin kalsiyum(oral)

  Fosfomisin disodyum(IV,IM)

  MurA inhibisyonu

  Bakterisidal

Fosfomisin

  Gram pozitif ve negatiflere etkili

  Pseudomonas aeruginosa dirençli olabilir

  A. baumannii dirençli (fosfomisin + aminoglikozid sinerjik olabilir)

Fosfomisin

  GSBL(+) E.coli %96.8(1604/1657)

  GSBL(+) K.pneumoniae %81.3(608/748)

  GSBL(+) E.coli %95.9(231/241)-HK %98.1(101/103)-TK

Fosfomisin

  31 çalışmanın gözden geçirilmesi

  Günlük doz 2-24 g/gün, 6-8 saatte bir

  5-21 gün

  Tek başına veya kombinasyon

  Klinik başarı %81.2

Doripenem   Ventilatörle ilişkili pnömoni   Doripenem 3x500 mg(4 saatlik IV infüzyon)   İmipenem 4x500 mg(30 dk IV infüzyon) veya 3x1000 mg(1 saatlik IV infüzyon)

  Klinik başarı -Doripenem %68.3 -İmipen

  Pseudomonas aeruginosa -Doripenem %80 -İmipenem %42.9

Doripenem

  Acinetobacter baumannii

  OXA-58(+) suşlara imipenem ve meropenemden daha etkili

Sonuçlar

  Karbapenemler   Sulbaktam   Kolistin   Tigesiklin   Fosfomisin   Doripenem   İn vitro sinerji testleri   Daha önce kullanılan antibiyotiği seçme   Kombinasyon   Antibiyotik yönetimi-Kollateral hasar