Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları: Gram Negatifler - Dr. Halis

Dr.Halis Akalın Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları Gram Negatifler

Dirençli Gram Negatif Basiller

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

Klebsiella pneumoniae

Escherichia coli

Stenotrophomonas maltophilia

GSBL

MYSTIC -K.pneumoniae %40.5 -E.coli %15.3

MYSTIC 2000-2003 -K.pneumoniae %48.7 -E.coli %19.5

HITIT-II-2007 Duyarlılık

Escherichia coli - ESBL(+)-%42 Klebsiella pneumoniae - ESBL(+)-%41 Pseudomonas aeruginosa -İmipenem %70 -Piperasilin/tazobaktam

Acinetobacter baumannii -İmipenem %45 -CFP/Sulb %48

Escherichia coli

CTX-M

CTX-M-15

CTX-M-15, 3, 1(E.coli ve K.pneumoniae)


Pseudomonadaceae ailesindeki en önemli tür

Toprak, su ve bitkilerde bulunuyor

Dış ortam koşullarına dayanıklı

Sağlıklı insanlarda bulunabilir

Nemli ortamı sever, su ve su sistemleri

Nozokomiyal enfeksiyonlar, kistik fibroz

YBÜ’de endojen-çapraz kontaminasyon

Çok İlaca Dirençli(Çoklu Direnç) GNB

Genellikle en az 3 antibiyotik grubuna dirençli bakterileri tanımlamaktadır

P.aeruginosa: Sefalosporinler(sadece seftazidim veya sefepim), aminoglikozidler, florokinolonlar, karbapenemler, piperasilin

Tüm antibiyotiklere direnç durumu için kolistin direncinin de olması gerekir Pop-Vicas AE et al. Clin Infect Dis 2005 Falagas ME et al. Cl

Direnç Mekanizmaları

Dış membran geçirgenliğinde azalma(Opr D kaybı)

Beta-laktamazlar(OXA-11,14,16, VİM-5,PER-1,OXA-10)

Aktif pompa sistemleri(MexAB-OprM)

Hedef bölgenin değişimi Livermore DM. JAC 2001 Gülay Z. ANKEM Derg 2005 Vahaboğlu H. AAC 1997 Aktaş Z. Clin Microbiol Infect 2005


VIM, IMP-1

VIM-2

VIM-5

Dirençli P.aeruginosa-Karşılaşma Riski 25 (vaka-kontrol) çalışması -Önceden karbapenem kullanımı -Önceden florokinolon kullanımı -Önceden 3.kuşak sefalosporin kullanımı -Mekanik ventilasyon -YBÜ veya hastanede yatış süresinin uzunluğu

17 (vaka-kontrol içermeyen) çalışma -Çevreden kontaminasyon -Musluk suyu -Eller -Önceden antibiyotik kullanımı -YBÜ’de kalmak -Bakımevinde bulunmak

Nozokomiyal pnömoni, sepsis, peritonit

İmipenem 4x500 mg IV

İmipenem 4x500 mg IV + Netilmisin 2x150 mg IV

Toplam 280 hasta

İmipenem grubunda 91 NP hastası

Kombinasyon grubunda 86 NP hastası

Tedavi başlangıcında tüm etkenler imipeneme duyarlı

İmipenem: Monoterapi-Kombinasyon

Tedavi süresi Mikrobiyolojik dökümante

P.aeruginosa Tedavi yanıtı

İmipenem 10.2±5.8 46/91 17 4/9

Kombinasyon 10.5±5.1 50/86 17 6/12

Tüm olgulardaki cevap

Pseudomonas-direnç gelişimi

İmipenem 113/142(80) 5 olgu

Kombinasyon 119/138(86) 7 olgu

Meropenem – Seftazidim + Amikasin

VİP, çok merkezli Meropenem 3x1 g IV Seftazidim 3x2 g IV + Amikasin 15 mg/kg IV(2 dozda)

Değerlendirilebilen hasta sayısı Meropenem Seftaz + Amikasin Klinik 57 59 Mikrobiyolojik 51 45

Klinik başarı

(EPP)

Bakteriyolojik başarı(EPP)

P. aeruginosa

Eradikasyon

Meropenem 47/57

(%82.5)

38/51

(%74.5)

8/14(%57.1)

Seftaz + Ag 39/59

(%66.1)

24/45

(%53.3)

7/13(%53.8)

p 0.044 0.03

Pseudomonas aeruginosa - Bakteriyemiler

Nötropenik hastalarda mortalite %48

Nötropenik olmayan hastalarda %31 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 200

267 P.aeruginosa bakteriyemisi 66 hasta(%24.7) bakteriyemi öncesinde P.aeruginosa’ya

etkili antibiyotik almış 66 hasta:Piperasilin, Seftazidim, İmipenem, Siprofloksasin, Gentamisin, Amikasin 54 monoterapi 8 kombinasyon 2 monoterapiyi

Bakteriyemi öncesi antibiyotiyotik alan hastaların almayanlara göre, daha önce almış olduğu antibiyotikler dışındakilerden en az birine dirençli P.aeruginosa bakteriyemisi riski anlamlı olarak yüksek (OR,1.8;%95CI,1.0-3.4;p=0.06)

Bakteriyemi öncesi monoterapi, antibiyotik almayanlara göre anlamlı olarak dirençli bakteriyemi riski(p=0.07)

Bakteriyemi öncesi kombinasyon, antibiyotik almayanlara göre risk oluşturmuyor(p=0.47)

Bakteriyemi öncesi kullanılan antibiyotik(monoterapi), kendisine dirençli P.aeruginosa bakteriyemisi için risk faktörü(OR,2.5;%95 CI,1.3-4.8;p=0.006)

Kombinasyon için anlamlı risk artışı yok(p=0.34) Daha sonra direnç gelişimi açısından kombinasyon ile

monoterapi arasında fark yok(p=0.59) SONUÇ: Daha önce hastada kullanılan antibiyotiğe

dikkat-özellikle bu antibiyotiği tek başına tedavide kullanma

305 hasta(1997-2002) – P. aeruginosa bakteriyemisi

64 hastada mortalite(%21)

Başlangıçtaki uygun tedavi mortaliteyi anlamlı olarak azaltıyor(%17.8-30.7,p=0.018)

Kombinasyon tedavisi alanlarda başlangıç uygun antibiyotik tedavisi anlamlı olarak yüksek(%79.4-65.5,p=0.011)

Kombinasyon öneriliyor Micek ST et al. Antimicrob Ag

47 çalışmanın alındığı meta-analiz(nötropenik hastalar)

Kombinasyon ile monoterapi arasında ölüm oranları açısından fark yok(Pseudomonas enfeksiyonları için geçerli)

Tedavi başarısızlığı: Aynı beta-laktam için fark yok, farklı beta-laktam için monoterapide daha az

Tedavi başarısızlığı-ölüm oranları paralellik göstermiyor

Bazı çalışmalarda ölüm oranları yok

64 çalışmanın alındığı meta-analiz(bağışıklığı kırılmamış hastalar)

Gram negatiflerin neden olduğu sepsis olgularında kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok

Genel olarak kombinasyon rejimlerinde nefrotoksisite daha sık

P.aeruginosa’nın neden olduğu sepsis için kombinasyon ile monoterapi arasında fark yok

Çalışmaların kalitesi yeterli değil

17 gram negatif bakteriyemi çalışması

Meta-analiz

P.aeruginosa için kombinasyon yararlı

P.aeruginosa Enfeksiyonlarında Tedavi

Ciddi enfeksiyonlar Beta-laktam + Aminoglikozid veya Kinolon

Komplike Olmayan ÜSE Mono

Çoklu Dirençli P.aeruginosa Tedavisi

Kombinasyon(in vitro) Tikarsilin + Tobramisin + Rifampin Seftazidim veya sefepim + Kinolon Seftazidim + Kolistin Polimiksin B + Rifampin Polimiksin B + İmipenem Azitromisin + Tobramisin + Doksisiklin + TMP veya Rifampin

Kombinasyon(klinik) Sefepim + Amikasin Polimiksin B + (karbapenem veya aminoglikozid veya kinolon veya beta-laktam)

Acinetobacter spp.

29 tür , 17’si isimlendirilmiş

A.baumannii-A.calcoaceticus-3-13TU

A.baumannii en sık etken

Toprak, su ve çevrede bulunur

Sağlıklı insanlarda bulunabilir

Kuruluğa oldukça dayanıklıdır

Direnç Mekanizmaları

Beta-laktamazlar -Kromozomal sefalosporinazlar(AmpC) -PER-1, VEB-1

Karbapenem direnci -Dış membran proteinlerinde azalma -PBP’lerde değişme -A,B ve D sınıfı karbapenemazlar IMP, VIM OXA-23,24,25,26,27,40

Van Looveren M et al. Clin Microbiol Infect 2004 Vahaboğlu H et al. Antimicrob Agents Chemother 1997


OXA-58, OXA-23

OXA-51, OXA-58

A.baumannii-VİP

81 VİP(41 A.baumannii)

A.baumannii için bağımsız risk faktörü -Pnömoni öncesinde antibiyotik kullanımı

İmipenem dirençli A.baumannii(26 olgu) -Pnömoni öncesinde imipenem kullanımı bağımsız risk faktörü

Hastane içi mortalite -Acinetobacter baumannii 27/41=%65.9 -Diğer bakteriler 25/40=%62.5

A.baumannii-Bakteriyemi

233 YBÜ hastasında bakteriyemi

42 A.baumannii - 35 diğer GNB

A.baumannii bakteriyemisi Mortalite 22/42=%52*

Diğer GNB bakteriyemisi Mortalite 17/35=%49*

Tüm bakteriyemiler (A.baumannii dışında) Mortalite 78/191=%41* *Fark anlamlı değil

Bağımsız risk faktörleri

İmmün sist. bask.

Yatışta solunum yetmezliği

Öncesinde antibiyotik kullanımı

Öncesinde sepsis atağı

Günlük invazif işlem sayısı Garcia Garmendia JL et al. Clin Infect Dis 2001

A.baumannii-Tedavi

Etkili antibiyotikler -Karbapenemler -Ampisilin/sulbaktam -Sefoperazon/sulbaktam -Polimiksin B -Polimiksin E(kolistin) -Amikasin, tobramisin -Seftazidim -Siprofloksasin, Levofloksasin, Ofloksasin Urban C et al Clin Infect Dis

A.baumannii-Tedavi

Monoterapi ile kombinasyonu karşılaştıran klinik çalışma yok

Ciddi enfeksiyonlarda ve/veya altta yatan hastalığı olan hastada kombinasyon tedavisi öneriliyor Urban C et al. Clin Infect Dis 2003 ATS Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2005 Murray CK et al. Curr Opin Infect Dis 2005

A.baumannii-Tedavi

Bakteriyemilerde imipenem veya ampisilin/sulbaktam monoterapisi etkili

HKP’de imipenem veya meropenem monoterapisi ile A.baumannii eradikasyon oranı düşük Verwaest C et al. Clin Microbiol Infect 2000 Lerma FA et al. J Chemother 2001

Fare Pnömoni Modelleri

İmipenem ve sulbaktama dirençli(düşük düzey),Tobramisin-I, Rifampisin-R AB -İmipenem + tobramisin(en etkili) -İmipenem + sulbaktam(etkisiz, anta

İmipenem ve sulbaktama dirençli(yüksek düzey) -İmipenem + rifampisin(etkili) -Rifampisin + tobramisin(etkili)

İn vitro Kombinasyon Sonuçları Sinerjik etkili kombinasyonlar -Beta-laktam + aminoglikozid -Beta-laktam + kinolon -Kinolon + aminoglikozid -Meropenem + sulbaktam Akalın H. Hastane İnfeksiyonları 2003 Kiffer CRV et al. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2005

İMP-R (düşük düzey), Sul-R (düşük düzey), Rif-R, Tob-I -İMP +(Sulbaktam, tobramisin, rifampisin)

İMP-R (yüksek düzey), Sul-R (yüksek düzey), Rif-R, Tob-I -İMP + RİF, RİF + SUL, RİF + TOB, SUL + TOB

Karbapenem + Sulbaktam

Karbapenem + Sulbaktam in vitro etkili fakat klinik olarak yeterli yanıt yok(%17)

VİP-A.baumannii

Doksisiklin veya minosiklin Klinik yanıt 6/7(%85)

Klebsiella pneumoniae – Karbapenem Direnci

Karbapenem direnci -Dış membran permeabilitesinde modifikasyon -Eflüks sistemi aktivasyonu -AmpC beta-laktamaz aşırı üretimi -GSBL -Karbapenemaz

Klebsiella pneumoniae - Karbapenemaz(+)

Metallo-beta-laktamaz(VIM, IMP) Oksasilinaz(OXA-48) KPC(1-7) -1996 yılında saptandı -Plazmid tarafından kodlanıyor -Tek başına direnç oluşturmaz, duyarlılığı azaltır -Direnç için dış membran permeabilitesinde azalma gerekir No

Klebsiella pneumoniae

OXA-48 Carrer A et al. Antimicrob Agents Chemother 2008 Aktaş Z et al. Chemother 2008

VIM-1

OXA-48 + CTX-M + Dış membran protein kaybı Gü

KPC Saptanması

Duyarlılık testlerine dayanarak saptamak zor Heterojen olarak beta-laktam direncinin ortaya çıkması

Dış membran permeabilite azalmasına gerek var

İmipenem ve meropenem duyarlılık testi duyarlı değil

Ertapenem duyarlılık testi rutin için uygun -Ertapenem direnci KPC için belirteç değil -Ertapenem direnci GSBL veya AmpC + Dış membran defekti

Modifiye Hodge Test Boronik Asid Testi

Klebsiella pneumoniae -KPC(+)-Tedavi

Karpapenem tedavisi sırasında yüksek düzeyde karbapenem dirençli suşlar seçilebilir

Amikasin ve/veya gentamisine duyarlı olabilir

Kolistin

Tigesiklin

Kolistin + rifampisin

KPC(+) K. pneumoniae -Tedavi

28 KPC(+) K. pneumoniae

Tüm izolatlar ertapenem dirençli(Vitek 2)

13(%46.4) izolat imipenem duyarlı saptanmış

13 izolatın ikisi kolonizasyon

9/11(%81.8) imipenem veya meropenem

4/9(%44.4) olguda tedavi başarılı

15(%53.6) izolat imipenem dirençli

10/15 çeşitli tedaviler almış ve başarı %80

5 olguda tigesiklin başarı ile kullanılmış


Doğada yaygın Hematolojik maligniteli hastalarda taşıyıcılık Nozokomiyal-Bağışıklığı baskılanmış hastalar Pnömoni-Bakteriyemi Risk faktörü: Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı

Epidemiler yapabilir Şenol E et al. J Hosp Infect 2004 Çaylan R et al. Mikrobiyoloji Bülteni 2005 Çaylan R et al. Jpn J Infect Dis 2004


2000-2004, 153 hasta-190 izolat

%67.9 enfeksiyon-%32 kolonizasyon

Bakteriyemi(%36.5)-Pnömoni(%28.8)

Mortalite %25 TMP-SMX %94

Tik/Klav %79

Siprofloksasin %53.3


30 bakteriyemi-30 kontrol Hazırlayıcı faktörler: SVK, Aminoglikozid ted. Bakteriyemi kaynağı: SVK, Akciğerler, Yumuşak doku

Mortalite %30(Atfedilen mortalite %26.7) İmipenem-R TMP-SMX %89.6 Siprofloksasin %86.2


Direnç:İmipenem %98.5, Meropenem %98, TMP-SMX %28.3, Siprofloksasin %92.2 Gülmez D et al. Clin Microbiol Infect 20

TMP-SMX + (seftazidim, siprofloksasin, gentamisin, tobramisin) > TMP-SMX Zelenitsky SA et al. Diagn Mic

Tik/Klav + Siprofloksasin %44 sinerjik TMP + Tik/Klav %47 sinerjik

Polimiksin A-E, 1947

Polimiksin B ve Polimiksin E(Kolistin)

1950-1980 yılları arasında yoğun kullanım

Nefrotoksisite

Kistik fibroz

Kolistin

Kolistin sülfat Oral: Bağırsak dekontaminasyonu Topikal: Cilt enfeksiyonları

Kolistimetat sodyum(kolistin metansülfat, pentasodyum kolistinmetansülfat, kolistin sülfonil metat) Parenteral kullanım: IV ve IM İnhal

Etki Mekanizması Hedefi hücre membranıdır

1. Katyonik peptid olan kolistin, bakteri dış membranındaki anyonik LPS ile elektrostatik olarak etkileşir

2. Hücre membranında düzensizlik 3. LPS’yi stabil tutan magnezyum ve

kalsiyumun yerini değiştirir 4. Permeabilite bozukluğu sonucu ölüm Anti-endotoksin etki Konsantrasyona bağımlı etki

Farmakokinetik

Kolistimetat’ın önemli bir kısmı böbrekler yolu ile atılır, bir kısmı da hidrolize uğrayarak kolistine dönüşür

Verilişten sonra ilk 24 saat içinde %60 idrar ile atılım

Kolistin klirensi(böbrek dışı) ? Doku dağılımı ? BOS’a geçiş(%25) Dağılım hacmi düşük(moleküler ağırlığı büyük ve polarite)

Kolistin

Cmax 2-14 μg/ml

Proteine bağlanma %90

Serum yarılanma ömrü 13.6 saat

9 mü/gün : Cmax 2.3 μg/ml

Spektrum

Acinetobacter spp.


Klebsiella spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli


Duyarlılık Testleri

Otomatik sistemler(Vitek 2) güvenilir değil

E-test, agar dilüsyon ile doğrulanmalı

Disk diffüzyon güvenilir değil

E-test ile mikrodilüsyon arasındaki uyum %98.2 Tan TY et al. Clin Microbiol Infect 2007 Tan TYet al. J Antimicrob Chemother 2006 Arroyo LA et al. J Clin Microbiol 2005

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 100 A.baumannii-E test-Direnç yok

A.baumannii’de kolistine karşı heterorezistans

K.pneumoniae’da kolistin direnci

Ülkemizde Duyarlılık Durumu Kistik fibroz P.aeruginosa(50) Kolistin, amikasin ve meropeneme duyarlı Seftazidim duyarlılığı %90

Kolistin + Amikasin 12 88 Kolistin + Seftazidim 24 76 Kolistin + Meropenem 12 88 Seftazidim + Amikasin 51 49 Meropenem + Amikasin 58

42

Kombinasyon-In vitro Sonuçlar

A.baumannii Kolistin + rifampisin

Kolistin + amikasin

Kolistin + imipenem

Kolistin + doksisiklin

P.aeruginosa Polimiksin B + azitromisin

Kolistin +

rifampisin Giamarellos-Bourboulis E et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001 Timurkaynak F et al. Int J Antimicrob Agents 2006 Haddad FA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005 Bratu S et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005

Kolistin: Monoterapi-Kombinasyon

In vitro -P. aeruginosa Kolistin + Seftazidim(S) Kolistin + Rifampisin(S) Kolistin + Siprofloksasin(S) -A. baumannii Kolistin + Rifampisin(S) Kolistin + Meropenem + Azitromisin(S)


Hayvan Çalışmaları -P. aeruginosa Kolistin + Meropenem Kolistin + Rifampisin -A. baumannii Kolistin + Rifampisin

Klinik Çalışmalar 59 hastada 60 enfeksiyon, 1993-1994

P.aeruginosa(21) ve A.baumannii(39)

Sadece kolistine duyarlı

Pnömoni(20), ÜSE(12), KDE(9), MSS(5), CAE(5)

2.5-5 mg/kg, IV kolistin(kolistimetat sodyum), maksimum 300 mg/gün, 2-4 dozda

Tedavi süresi 12.6±6.8(2-34)gün

Genel başarı %58

Pnömonide başarı %25

Nefrotoksisite %37

Ventilatörle İlişkili Pnömoni 1997-2001, 35 VİP - A.baumannii 21 hastada sadece kolistin duyarlı-Kolistin tedavisi(kolistin sülfometat sodyum)2.5-5 mg/kg/gün, 3 doz

14 hastada imipenem duyarlı-İmipenem(3 hastada sulbaktam, 2 hastada amikasin, 1 hastada tobramisin)

Kolistin: 12 hastada klinik yanıt(%57) İmipenem: 8 hastada klinik yanıt(%57)

Kolistin: 6/9(%66.7) bakteriyolojik eradikasyon

İmipenem: 2/4(%50) bakteriyolojik eradikasyon

Kolistin: 14.7±4.1(10-21)gün

İmipenem: 13.2±4.2(10-21)gün

Kolistin: 5(%24) hastada nefrotoksisite

İmipenem: 6(%42) hastada nefrotoksisite

Mortalite: Kolistin %61.9-İmipenem %64.2

2000-2004, 50 hasta, 54 enfeksiyon atağı

%33’ü pnömoni, %28’i bakteriyemi

28 A.baumannii, 23 P.aeruginosa, 2 K.pneumoniae

1 kolistin dirençli A.baumannii

Genellikle kombinasyon

Mortalite %24(12/50)

Klinik yanıt %66.7(36/54)

Klinik yanıt Pnömoni 10/18(%55.6) Bakteriyemi 9/15(%60) A.baumannii 19/28(%67.9) P.aeruginosa 16/23(%69.6) K.pneumoniae 1/2(%50)

4 hastada(%8) nefrotoksisite

Pnömoni-İnhalasyon Tedavisi

Hasta sayısı 8 21

Ort.süre 10.5 14

Doz 1.5-6 MIU 2 MIU

Mortalite 1/8(%12.5) 10/21(%46.7)

Klinik iyileşme 7/8(%87.5) 18/21(%85.7)

Nefrotoksisite 1 0

IV tedavi Evet Evet Kwa ALH et al. Clin Infect Dis 2005 Michalopoulos A et a


Nozokomiyal pnömoni(16) Kolistin(inhalasyon, 3x1 MU) + Rifampisin(intravenöz 2x10mg/kg) Tüm hastalarda iyileşme

Bakteriyemi(9) Kolistin(intravenöz, 3x2 MU) + Rifampisin(intravenöz 2x10 mg/kg) Tüm hastalarda iyileşme

Kolistin(Polimiksin E)

Sadece kolistine duyarlı A.baumannii veya P.aeruginosa enfeksiyonları Pnömoniler Çalışma Klinik yanıt oranları(%) Levin AS. Clin Infect Dis 1999 5/20 25 Markou N. Critical Care 2003 11/15 73.3 Garnacho-Montero. Clin Infect Dis 2003 12/21 57 Linden PK. Clin Infect Dis 2003 10/18 55 Falagas ME. J Cystic Fibrosis 2005 30/45 66.7

Kolistin(Polimiksin E)

Sadece kolistine duyarlı A.baumannii veya P.aeruginosa enfeksiyonları Bakteriyemiler Çalışma Klinik yanıt oranları(%) Levin AS. Clin Infect Dis 1999 7/9 78 Markou N. Critical Care 2003 4/6 66 Falagas ME. J Cystic Fibrosis 2005 32/48 66.7

Kolistin Tedavisi

2000-2007, Atina MDR gram negatif, 258(222’si YBÜ) -170 A. baumannii -68 P. aeruginosa -18 K. pneumoniae -1 S. maltophilia -1 E. cloacae

135 izolat sadece kolistine duyarlı 155 pnömoni, 33 bakteriyemi, 22 abdominal enfeksiyon

Kolistin Tedavisi

Ortalama kolistin süresi 17.9 gün Tedavi başarısı -Kolistin, Kolistin + Meropenem %83.3 -Kolistin + Pip/Tazo %64.7 -Kolistin + Amp/Sulb %75 -Kolistin + Diğer %61.3 -Kolistin = Kolistin + Meropenem

Yüksek doz – Düşük mortalite Falagas ME et al. Int J Antimicrob Agen


Klinik çalışmalar -Kolistin monoterapisinde kolistin + meropenem kombinasyonuna göre mortalite daha düşük -Kolistin(kür veya iyileşme) %57-78 -Kombinasyon(kür veya iyileşme) %67-74

Tigesiklin

% Duyarlılık

Antibiyotik E. coli*†

Klebsiella pneumoniae*

Enterobacter cloacae*

Serratia marcescens


Amikasin 99 99 99 100 78

Amoks/Klav 79 87 4 1 NA

Sefepim 99 98 95 97 40

Seftriakson 97 97 77 92 28

Imipenem 100 99 99 99 81

Levofloksasin 79 94 93 95 43

Minosiklin 84 84 85 91 87

Pip/Tazo 96 94 82 95 68

Tigesiklin‡ 100 94 94 97 NA

26

‡ Enterobacteriaceae için sınır değeri: duyarlı ≤2 μg/mL, orta derecede dirençli 4 μg/mL,dirençli >8 μg/mL NA= Veri yok

Tygacil® (tigecycline) Prescribing Information. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals Inc. 2005. Hoban DJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:215-227. Data on File, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Tigesiklin

ÇİD A.baumannii -Tigesiklin direnci %25.8

TEST Türkiye 2006 -Acinetobacter spp. %91 MİK ≤ 2 μg/ml

Tigesiklin – ÇİD A.baumannii

25 olgu(19 VİP, 3 VİP+Bakteriyemi, 3 Bakteriyemi) Çoklu Dirençli A.baumannii Tigesiklin MİK>2 mikrogram/ml, 7/20 hastada 5 hasta tigesiklin monoterapisi Tedavi süresi ort.12.5 gün(7-20) Klinik iyileşme %84, Bakteriyel eradikasyon %80 Tigesikline duyarlılığı azalmış 7 hastanın 5’inde klinik iyileşme, 4’ünde hem klinik iyileşme hem de bakteriyel eradikasyon

ÇİD A.baumannii ve Tigesiklin

22 çalışma - Tigesiklin duyarlılığı %90

8 çalışma - 42 hasta(31 VİP)

Tigesiklin - Kombinasyon (%66.7)

Klinik başarı %76

ÇİD A.baumannii ve Tigesiklin

34 hasta, 19 tek etken, 15 polimikrobik

Tüm izolatlar karbapenem dirençli ve %53’ü sadece kolistine duyarlı

Tüm izolatlarda Tigesiklin MİK<2 mg/L

Çoğunlukla kombinasyon

23(%68) hastada klinik yanıt ve bunların 10’unda eradikasyon

ÇİD Gram Negatifler - Tigesiklin

18 hasta, ≥7 gün tigesiklin

10 A.baumannii, 8 Enterobacteriaceae

Duyarlılık testi yapılan 9 A.baumannii’den 5’inde tigesiklin(I) ve 4(%80) hasta ölmüş

4 duyarlı suş – ölüm yok

Acinetobacter dışındaki bakterilerde MİK değerleri ölümle ilişkili değil

Fosfomisin

Fosfonik asit derivesi

1969 – Streptomyces spp.

Fosfomisin tromethamine- fosfomisin kalsiyum(oral)

Fosfomisin disodyum(IV,IM)

MurA inhibisyonu

Bakterisidal

Fosfomisin

Gram pozitif ve negatiflere etkili

Pseudomonas aeruginosa dirençli olabilir

A. baumannii dirençli (fosfomisin + aminoglikozid sinerjik olabilir)

Fosfomisin

GSBL(+) E.coli %96.8(1604/1657)

GSBL(+) K.pneumoniae %81.3(608/748)

GSBL(+) E.coli %95.9(231/241)-HK %98.1(101/103)-TK

Fosfomisin

31 çalışmanın gözden geçirilmesi

Günlük doz 2-24 g/gün, 6-8 saatte bir

5-21 gün

Tek başına veya kombinasyon

Klinik başarı %81.2

Doripenem Ventilatörle ilişkili pnömoni Doripenem 3x500 mg(4 saatlik IV infüzyon) İmipenem 4x500 mg(30 dk IV infüzyon) veya 3x1000 mg(1 saatlik IV infüzyon)

Klinik başarı -Doripenem %68.3 -İmipen

Pseudomonas aeruginosa -Doripenem %80 -İmipenem %42.9

Doripenem


OXA-58(+) suşlara imipenem ve meropenemden daha etkili

Sonuçlar

Karbapenemler Sulbaktam Kolistin Tigesiklin Fosfomisin Doripenem İn vitro sinerji testleri Daha önce kullanılan antibiyotiği seçme Kombinasyon Antibiyotik yönetimi-Kollateral hasar

Documents

Dirençli Bakterilerde Tedavi Yaklaşımları: Gram Negatifler - Dr. Halis