Dr. Tiraje Celkan 25.03.2012 Ankara - tphd.org.tr · Febril nötropenide etken spektrumunda...

Dr. Tiraje Celkan

25.03.2012

Ankara

Febril nötropenide risk

profilaksi tedavi

modifikasyon

Febril Nötropeni

Kanserli hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni

Yoğun kemoterapi alan hastaların % 80’inde nötropeni sırasında ateş

erken tanınmalı, hızla, uygun tedavi edilmeli

ateş

enfeksiyonun

Çoğu zaman ilk

Genellikle tek bulgusu

Yetersiz enfeksiyon belirtileri

nötrofil sayısı düşük

tanı oldukça zor

FN’ de %50-60’ında ateşin mikrobiyolojik nedeni saptanmıyor

%75’i geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine cevap veriyor............

ateşin nedeni gizli bakteremi

Enf ajan saptanması

ateşlerin çok büyük bir oranı enfeksiyon kaynaklı

Ancak febril nöropenik atakların sadece %30-40’ında etken gösterilebiliyor

İlk enfeksiyonlar genellikle bakteriyel

daha sonra oluşanlar ise genellikle mantar, antibiyotiklere dirençli bakteri ya da viral

İnfeksiyonun ana odakları

Gİ sistem

hasarlı mukoza ,

invazif işlemlerle hasarlanmış deri

Etkenler

Olguların 1/3’ünde ilk ateş sırasında patojen saptanır

%20-30’unda etken daha sonra saptanabilir

eğer etken 5 günden daha geç gösteriliyorsa %30-40 olasılıkla mantardır

Anaeroplar

Febril nötropenik hastalarda anaeroplar yüksek bir oran oluşturmaz(%1-4).

Ağız ve sindirim sisteminin normal florası olmaları nedeniyle her zaman potansiyel bir patojen olarak genellikle polimikrobiyal infeksiyon yapabilirler

İnfeksiyöz etkenler

Gram-pozitif bakteriler: %50-70 Sıklıkla daha sessiz infeksiyon bulguları (çoğu

türler)

Tedavinin birkaç gün gecikmesi : “fatal” değil

S.aureus, viridans streptokoklar, S.pneumoniae: hızla “fatal”

Gram-negatif bakteriler E. coli, Klebsiella:ESBL

P. aeruginosa:Çoğul direnç, panrezistans

Mantarlar: Candida, Aspergillus

Virusler: Nadir

Kanserli febril nötropenik

hastalarda etyoloji

0

5

10

15

20

25

30

35

Bakteriler Mantarlar Virüsler

Klinik olarak dökümante % 21

Kaynağı Belirisiz % 35

Mikrobiyolojik dökümante %39

İnfeksiyon dışı Kaynak % 5

%

Kolay hatırlama

%20 bakteremi

%20 mikrobiolojik dökümante

%20 klinik

%40 bilinmeyen …….. Tedavi yanıtı iyi

Febril Nötropenik Hastalarda bakteremi oranı %10-%40

Bakteremi ile ilişkili kaba mortalite oranları %18-42

Sık İzole Edilen Etkenler İçin Kaba Mortalite Oranları

Candida spp %45,

P.aeruginosa %36, E.coli %35,

VRE %34

KoNS %33,

MRSA % 17.6, MSSA %22.8,

Polimikrobiyal %38

İnvaziv fungal enfeksiyon (İFE) Riski

OTOKHN ve Akut lösemi % 5-8

ALLOKHN %7-20

Mortalite> %80

Destek tedavisinin artması ile

beklenildiği gibi enfeksiyonların azalması ile paralel gitmedi

hekimlerin daha yoğun tedavi vermelerine neden oldu

enfeksiyonlar azalacağına

tip değiştirdi ya da daha ağır olarak karşımıza çıktı

Gram pozitif bakteremilerın artışı

Sitozin arabinozid kullanılmasına bağlı oral mukozit, derin ve uzun süreli nötropeni

Uzun süre kalıcı damar içi kateterler KNS bakteremilerinde artış

Florokinolon ve kotrimoksazol profilaksisi Kinolon profilaksisi gram negatif çomak

bakteremilerini azaltıyor, gram pozitif bakteremileri önleyemiyor

Antiasit ve H2 blokerlerin kullanılması

Febril nötropenide etken spektrumunda değişiklikler

30-40 yıl önce etkenlerin 2/3 Gram- negatif çomaklar, 1/3 Gram –pozitif koklar

Gram negatif çomak oranı azalmış Wisplinghoff H et al. CID 2003; 36:1103–10

Gram pozitiflerin sıklığı artmış (%50-70) Mutad etkenlerde antimikrobik

maddelere karşı çoklu ilaç direnci önem kazanmış Ramphal R. Clin Infect Dis 2004(Suppl 1);39:S25-3.

2000 sonrası

Tekrar gram negatifler öne çıkıyor

ESBL

Karbapenemaz

Çoklu dirençli gram negatifler

Sıklık Mortalite riski

İlk ateşlenme

Stafilokok 3+ 1+

Streptokokkus viridans 1+ 2+

Gram(-) basil 1+ 3+

Respiratuar virüsler 1+ 3+

Daha sonraki

ateşlenmelerde

Antibiyotik dirençli

bakteri

2+

Gram(+) kok 1+

Gram(-) basil 2-3+

Mantar 2-3+ 3-4+

Respiratuar virüsler 1+ 3+

RİSK?

Karşı karşıya kalınan durumun hasar görme ya da kayıp ile sonuçlanma

şansı

NEYİN RİSKİ?

İnfeksiyon gelişme riski?

Gelişen infeksiyonun kötü sonuçlanması riski?

Eğer tedavinizde değişikliğe yol açmıyorsa risk değerlendirmesi anlamsız

0

10

20

30

40

50

60

>1000 1000 500-1000 100-500 0-100

Nötropeni düzeyi (/mm3)

NÖTROPENİ DERİNLİĞİ İLE İNFEKSİYON RİSKİ İLİŞKİSİ

NÖTROPENİ SÜRESİ İLE İNFEKSİYON RİSKİ İLİŞKİSİ

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Nötropeni Süresi (gün)

MASCC’a MASCC = Multinational Association for Supportive Care in

Cancer

göre ciddi tıbbi komplikasyonlar

Hipotansiyon Solunum

yetmezliği Yoğun bakıma

alınma DIC Renal yetmezlik Kalp yetmezliği

• konfüzyon/mental durumda

bozulma

• Transfüzyon gerektiren

kanama

• Tedavi gerektiren Aritmi

/EKG değişiklikleri

• Araştırıcının belirlediği diğer

faktörler

FEBRİL NÖTROPENİDE RİSK KRİTERLERİ

DÜŞÜK RİSK (MASCC kriterleri) Semptomlar : Yok / Hafif / Orta Hipotansiyon : Yok Kronik Obs Akciğer Hastalığı : Yok Solid tümör Hematolojik maliynite (önceden fungal enf yok) Poliklinik hastası Dehidratasyon : Yok 60 yaştan küçük POS. PREDİKTİVİTE : %91, SPESİVİTE : %68, SENS : %71

» Pizzo 2006

Çocukta risk

Risk sınıflarken

• Randomised comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotics in neutropenic febrile patients. Lancet 1992 May 2;339(8801):1092-6

• Self-administered antibiotic therapy for chemotherapy- induced, low-risk febrile neutropenia in patients with nonhematologic neoplasms. Clin Infect Dis 1994 Sep;19(3):522-7

• Feasibility of outpatient management of fever in cancer patients with low-risk neutropenia: results of a

prospective randomized trial. Am J Med. 1995 Mar; 98(3):221-3.

MALİK : şartların zorlaması

Düşük risk faktörleri

1. Nötrofil sayısı ≥ 100/mm3 2. Monosit sayısı ≥ 100/mm3 3. Normal Akciğer grafisi 4. Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının normal olması 5. Nötropeni süresi < 7 gün 6. Beklenen nötropeniden çıkış süresi < 10 gün 7. İntravenoz kateter giriş yeri infeksiyon bulgusu olmayışı 8. Kİ düzelmesinin erken bulgusu 9. Remisyonda malinite 10. Zirve ateş değeri < 39.0 0C 11. Nörolojik ve mental değişiklik yok 12. Hasta görünümü yok 13. Karın ağrısı yok 14. Komorbidite komplikasyonları yok

Empirik tedavi 1

ateş saptanır saptanmaz geniş spektrumlu antibiyotiklerle empirik tedavi

Antibiyotik olarak önerilen sabit bir tip yada kombinasyon yok

Rehberler (IDSA, Japon, Alman, Türk FEN Grubu) hasta risk faktörleri, infeksiyon tipi, antibiyotik duyarlılık paternleri, nötropeni süresi vb dikkate alarak hazırlanmıştır

Antibiyotik seçiminde :

1. En sık olması muhtemel ajan,

2.Enfeksiyon bölgesi,

3.İzole edilen ajanın antibiyotik duyarlılık ve dirençleri,

4.Geniş spektrumlu olan ( gram (-) özellikle P.aeruginosa ve enterobakter gram (+) özellikle S. aureus, enterokok ve S. viridansa etkili olan

5.Daha önce var olan organ bozukluğu ve varsa daha önceki üremeler dikkate alınmalı

İlk antibiyotik dozu

Febril nötropenik hastalarda tedavi başarısının ateşin ilk saptanması ve ilk antibiyotik verilme süresi ne kadar kısa ise o denli iyi olduğu unutulmamalı

Kültür almayı veya antibiyotik gelmesini bekleme

İlk dozun yapıldığını görmeden hastanın yanından ayrılmayın

Empirik tedavi 2

Bu tedaviye rağmen ateş devamı yada stabil olmayan durumda …modifikasyon

glikopeptid eklemek ve gram (-) açık kalanları kapamak

Hastanın stabil olduğu durumda ikincil tedaviye 96 saatten önce sadece ateş devam ediyor diye geçilmesi önerilmiyor

Empirik Glikopeptid Kullanım

İndikasyonları • Kesin endikasyonlar

– Klinik olarak tanı konulmuş kateter infeksiyonu

• MRSA ile kolonizasyon

• Kan kültüründe henüz tanımlanmamış Gram (+) bakteri

• Başlangıçta hipotansiyon veya septik şok

• Relatif endikasyonlar – Ağır mukozal hasara yol açan kemoterapi

– Kinolon profilaksisi

– Ani başlangıçlı yüksek ateş (> 400C) Viridans streptokok sepsisi olasılığı varsa

Glikopeptit kullanımı endikasyonlarla kısıtlanmalı

1. Aşırı GP kullanılması VRE için risk faktörü

2. Gram pozitif bakteri infeksiyonları sıklıkla “gürültülü” değil

3. Sefepim, piperasilin tazobaktam, karbapenemlerin Gram pozitif etkinliği iyi

Seftazidimin Gram pozitif etkinliği yetersiz

Gram (+) etkinlik

Gram (+) enfeksiyonların çok azı hızlı gidişli

Nadiren fatal EORTC empirik vankomisin kullanımı…

ateş süresinde azalma saptamış ancak sürviye etkisi yok, karaciğer ve böbrek toksisitesini

arttırmış giderek artan VRE tehlikesi

Önerilmiyor

Gram (+) leri de çok hafife alma !!!

koagulaz negatif stafilokokların neden olduğu bakteriyemilerde mortaliteyi %13,6;

VRE nedenli olanlarda ise %37,1

Streptokokkus viridansa bağlı bakteriyemi

oranını % 15-25 ve %10’u toksik şok sendromu benzer bir tablo ile kaybedilmekte Alfa strep send

Empirik glikopeptid

tedavi başlandıktan sonra 3-4 gün içinde dirençli bir suş üremediği durumda tedaviyi sonlandır

linezolidin kemik iliği toksisitesi,

synercidin ise kas-iskelet sistemine yönelik yan etkileri

Pulmoner infiltrasyon varsa

standard tedaviye ek olarak IV amp B verilmesi düşünülmeli

mikrobiolojik dökümentasyon yapılmadan makrolid,gansiklovir,TMP-SMX başlanılmasının getirisi yok

Yakın takip, solunum yetersizliği tablosu oturmadan CPAP uygulaması yararlı

Empirik tedavi 5

GİS yada perianal enf varsa

Tedavi spekturumu anaerob ve enterokokları içermeli ( Karbapenem , piperasilin/ tazobaktam)

C. Difficile kolit bulguları varsa ( < %5 insidans) oral –IV metronidazol tercih

Oral glikopeptid VRE açısından tercih etme

Empirik tedavi 6

kateter enf varsa

S. aureus, candida yada atipik mycobak. kesin çekilmesi öneriliyor

Empirik tedavi 7

Değerlendirme

1. 72-96 saatte birincil cevap

2. tedavi kesiminden sonra

3. tedavi kesiminden 5-7 gün sonra

Empirik tedavi 8

Tedavi devamı 72-96 saatlerde cevap varsa Tedaviye 7 ardı sıra gün ateşsiz dönem elde

edinceye kadar devam( en az 4 g ateşsiz) Eğer nötrofil sayısı >500- 1000 ise 2 ek

ateşsiz gün devam etmek yeterli Tedavi kesildikten sonra 5 gün, dökümante

enfeksiyon varlığında ise 7 gün hasta yakın izlenmeli

Ann Hematol 2003 ( AGIHO, DGHO)

Başlamak kolay ne zaman keseyim

Antibiyotik tedavisinin süresi

1. Nötrofil sayının düzelmesi

2. antibiyotik tedavisine verdiği cevaba

3. Enfeksiyon bölgesi ve izole edilen ajana

4. Hastanın ek immünosupresyon ( kortikosteroid) tedavi ihtiyacına bağlı

Tedavi süresi

komplike olmamış deri ve gastrointestinal sistem enfeksiyonları 5-7 gün

bakteremiler için ise 1-2 hafta

fungemilerde tedavi süresi daha uzun olmalı

Bakteriyel sinüs yada akciğer enfeksiyonlarında ise 3-4 hafta

Ps. aeruginosa yada küf enfeksiyonlarında süre daha uzun tutulmalı

antibiyotik tedavisine cevap vermeyen hasta

takibi ve tedavisi çok sorunlu

1.dirençli enfeksiyon

2.yetersiz antibiyotik düzeyi

3.kateter enfeksiyonu varlığı

4.apse varlığı

5.ikinci bir enfeksiyon varlığı

6.yavaş klinik cevap

Ateş düzelmesinde gecikme

Nötropenik hastalarda sık MD Anderson kanser merkezinde yapılan

bir çalışmada ateşin düzelmesi 5-7 gün %40’dan daha az hasta 5 günden daha kısa

ateşli Gram (-) bakteremide ateş 6.6-8.2 gün Gram (+) bakteremide 6.6-12.4 gün (KNS) enfeksiyon lokalizasyon ve izole edilen ajan

önemli

Modifikasyon

Klinik olarak stabil ancak ateşli olgu tedavisi değiştirilmeden sıkı takip edilebilir.

Ancak çoğu hematolog antibiyoterapiye rağmen >4-6 günden uzun süren ateşli durumlarda modifikasyon yapıyor

En sık empirik olarak amfoterisin B

Modifikasyon

7-10. Günde ateş Yok

A) nötropenide düzelmiş ...İlaçları güvenli şekilde kes

B)Nötropenisi düzelmemiş hasta ....7. Günde AB kesince %41’inde tekrar

C)stabil ama nötropeni 14. Gün hala devam ediyor......ab versen de vermesen de 1/3 tekrar ateşleniyor

İkincil enfeksiyonlar

Empirik tedaviden sonra gelişen Tedavi kesiminden 1 hafta içinde olan

enfeksiyonlar %50’sinde S.epidermidis, %10’nunda gram(-) basil %40’ında mantar enfeksiyonları Gram(-) basil ve mantar

enfeksiyonlarında tanı geç ve tedaviye direnç nedeniyle mortalitenin yüksek

İkincil enfeksiyonlar

1971 atak, 1720 hasta 836 hastada (%49) inisiyal empirik tedaviye

yanıt 129/836 hastada % 15 sekonder enfeksiyon 40/ 129 dokümante % 31 14/40 bakteremi % 35 ( Akova CID 2005)

İkincil enfeksiyonlar

Ortalama 10. Günde gelişir

Çok azı 5 günden önce

Gram(-) bakteriler

virülansı en fazla ajanlar

en yüksek morbidite ve mortalite

En sık Escheichia coli, Klebsiella spp. ve P. aeruginosa

Geniş spektrumlu Sefolosporin ve karbapenem kullanılması……….

β Laktamaz direnci olan Enterobakterler ve Stenotrophomonas türevlerinde artış

Nötropenik ateş

Düşük risk Yüksek risk

Oral İV GP gereksiz GP gerekli

Siprofloksasin/

levofloksasin

+

Amoksisilin

klavulanat

Monoterapi

Sefepim

Seftazidim

Piperasillin

/Tazobaktam*

Karbapenem

İkili antibiyotik

Aminoglikozit

+

Antipsöudomon

al

penisilin(APP)

Sefepim

Seftazidime

veya

Karbapenem

GP

+

Sefepim

Seftazidim

APP

Karbapenem

+

Aminoglikozi

t

Monoterapi Tek ve ikili kombinasyon tedavisi arasında fark

yok

Başarılı antibiyotikler: Seftazidim, Sefepim, Karbapenemler

Piperasilin-tazobaktam

Kinolonlar : yeterli kanıt yok, tercih edilmez

Aminoglikozit tek başına kullanımı: yeterince uygun değil

Monoterapi, kombinasyon karşılaştırması(BL, BL+AG)

Meta analiz Tüm nedenlere bağlı ölüm açısından fark yok

(RR 0.85, 95% CI 0.72-1.02)

Monoterapi heterojen olarak daha başarılı Her iki kolda farklı ß -laktamların kıyaslandığı

çalışmalarda Kanıtlanmış infeksiyonu veya hematolojik kanseri olanlarda

Aynı ß-laktamın kıyaslandığı çalışmalarda fark yok

Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Meta analiz(2)

Superinfeksiyon sıklığı aynı

Kombinasyon rejimi kullanlarda yan etki daha fazla

Monoterapi grubunda kullanılan ß -laktamlar “yeni” antibiyotikler Karbapenem, pip-tazo, sefepim, seftazidim

Kombinasyon grubundakiler “eski” Üreidopenisilin veya sefalosporin

Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Meta analiz

4795 febril atak,1029 bakteremik epizod

Monoterapi, AGli kombinasyonlar kadar etkili

Furno P et al. Lancet Infect Dis 2002;2:231

Metanaliz sonuçları

Monoterapi etkinlik ve yan etki açısından üstün

Aminoglikozitlerin avantajları ??? Sinerjistik etki Direnç gelişimini önleme

Metanalizler kombinasyon tedavisini desteklemiyor…..ECİL 4 ?????

Tedavi kararı risk durumu, bölgesel epidemiyoloji, direnç durumu,uzun süreli tedavide direnç gelişimi dikkate alınarak düzenlenmeli

Başlangıç tedavisine risk faktörlerinin etkisi

Sefepim+Amikasin çalışması Monoterapi: Üç günde alınan cevap oranı nötrofil < 500

olanlarda 500-1000’e göre daha az etkili(%27.6, %52.6, P:.038)

İkili tedavi:nötrofil ≥500 ve < 500 fark yok(%45-%50, P:0.729)

Nötrofil <100 ve nötropeniden çıkış 5 günden kısa olanlarda ikili tedavi monoterapiden etkili(%88.1- %70.9,P:0.022) İkili tedavi, nötrofil < 500 olanlarda(özellikle < 100 ise)

önerilir

Okyashiki K. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 1):S56-8

Başlangıç tedavisine risk faktörlerinin etkisi

Nötropeni ≥6 gün sürenlerde tekli/ikili tedavi farkı yok (%55-%57.1,P:0.852))

Sürekli ciddi nötropeni tedavi yetersizliği (ikili antibiyotikle bile) için önemli risk faktörü

Lösemik olanlarda monoterapi ile 3 ve 7 günde alınan cevap oranları daha düşük; bu hastalarda ikili tedavi tercih edilir

Okyashiki K. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 1):S56-8

İkili tedavi

Olumlu yanlar 1. Gram negatif bakterilere karşı potansiyel

sinerjistik etki 2.Direnç gelişimine karşı etki? Olumsuzluklar 1. Gram pozitiflere karşı etki azlığı 2.Nefrotoksisite, ototoksisite, hipokalemi 3.AG serum düzeyi izlenmesi gerekli?

İlk haftada takip

Antibiyotik başlanmasından sonraki 3-5 gün içinde etkinlik değerlendirilmelidir

Kanserli febril nötropenik hastalarda ateşin düşme zamanı : 2-7 gün (ortalama 5 gün)

Antibiyotik değiştirme endikasyonları 1. Başlangıçtan sonra 5 gün devam eden ateş 2. Klinik kötüleşme 3. Kültürde yeni üreme

Tedavinin 3-5 günü içinde ateşi düşen olgular

Etken belirlenmedi Etken belirlendi

Düşük risk Yüksek risk Uygun tedavi

belirlenir

Ardışık oral

antibiyotik

Taburcu

Aynı antibiyotikler

Devam edilir

Etken belirlenen ve 3-5 günde ateşi düşen olgular

Uygun rejim En düşük fiyat, en az toksisite,” geniş spektrum”

Tedavi süresi 1.En az 7 gün veya kültür negatif olana kadar veya

infeksiyonun semptom ve bulguları ortadan kalkana kadar ve 2. nötrofil ≥ 500/mm3

Uzamış nötropenili(nötrofil < 500/mm3) hastalarda antibiyotiklerin erken kesilmesi klinik duruma göre belirlenir

1. Yakın gözlem altında dikkatle izlenen hastalar 2. Sağlam deri ve mukoza 3. Yakın dönemde invazif işlemler ve kemoterapi yok

İnfeksiyon odağı olmayan 3-5 günde ateşi düşen olgular

Düşük riskli hastalar: İV

antibiyotikden 2 gün sonra ardışık

oral antibiyotik tedavisi

Yüksek riskli hastalar : Aynı

antibiyotiklerle devam edilir

Persistan ateş(3-5 gün): etyoloji ?

3-5 günde yeniden değerlendirme

Başlangıç

antibiyotiklerini

devam et

Antibiyotikleri

değiştir

Antifungal eklenmesi

Hastanın durumu

değişmemiş

(GP verilmişse kes

I -Hastalık ilerleyici ise

-GP verme kriterleri varsa

Ateş 5-7 gün devam

eden

Nötropeni rezolüsyonu

beklenmeyen olgular

İnfeksiyon odağı yok, ateşi 3 günden fazla devam eden

olgular 1. Bakteriyel olmayan infeksiyon 2. Kullanılan antibiyotiklere dirençli bakteri

infeksiyonu 3. Antibiyotiklere yavaş cevap 4. İkinci bir infeksiyon gelişmesi 5. Antibiyotiklerin yetersiz serum ve doku

düzeyi 6. İlaç ateşi 7. L formu (hücre duvarsız) bakteri 8. Abse, kateter infeksiyonu

Yeniden değerlendirme

1. Önceki kültür sonuçlarını gözden geçir

2. Çok dikkatli fizik muayene

3. Radyoloji Akciğer grafisi/HRCT, Karın BT(tiflit),

paranazal sinus BT

4. Kateterlerin muayenesi

5. Kan kültürlerinin yenilenmesi

6. Şüpheli organ/sistemlerin radyolojisi

7. Antibiyotik serum düzeyleri (AG, GP)

İnfeksiyon odağı olmayan, ateşi 5 gün persiste eden olgular

1. Başlangıç antibiyotiklerine devam et

2. Antibiyotik değişimi/ eklenmesi

3. Antifungal eklenmesi

4. Bütün antibiyotiklerin kesilmesi? Genel olarak önerilmez

Başlangıç antibiyotiklerini devam etme endikasyonu

1. Hastanın durumunda farkedilir değişiklik yok (ateşli, ama stabil )

2. Yeniden değerlendirmede yeni bulgu/bilgi yok

3. Nötropeni 5 gün içinde düzelecekse karar daha güçlü

Antibiyotik tedavi süresi

: 3-5 günde ateşsiz

Nötrofil ≥ 500/mm3

(ardışık 2 gün)

Nötrofil < 500/mm3

7 güne kadar

Ateşsiz ve nötrofil ≥

500/mm3

olduktan 48 -72saat sonra

antibiyotikleri kes

Başlangıç

düşük risk

Klinik olarak

iyi

Başlangıçta risk yüksek

Nötrofil< 100/mm3

Mukozit,enterokolit

Değişken bulgular

5-7 gün süreyle ateşssiz

olunca ab’ler kesilir AB’lere devam et

Tedavi kesme kararında en önemli belirteç nötrofil sayısıdır

Antibiyotik kullanım süresi:Persistan

ateş

Nötrofil ≥ 500/mm3 Nötrofil < 500/mm3

4-5 gün sonra kes

Nötrofil ≥

500/mm3

2 hafta devam et

Yeniden

değerlendir

Yeniden

değerlendir

Hastalık yok,

durum stabilse kes

* Yeniden değerlendirme:Özellikle mantar infeksiyonu?

Tamura K. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 2):S59-64

İlaç yan etkileri

Direnç gelişmesi

ECİL 4 benzer öneri !!!!!

Kan ürünleri ve ateş

Kan ve kan ürünleri infüzyon sonrasında ilk 6 saat içinde ateş olabilir.

Kan ürün ihtiyacı olan hastalar çoğunlukla nötropenik

Ateşi FNP mi yoksa kan ürününe mi bağlayalım……

Kan transfüzyonu alan hastaların %5’inde simültane enfeksiyon vardır.

Acaba hangi hastalar bu %5 içinde ??????

Mukoza hasarı????

Mukozit gelişimi engellenmeli

Sitrulline: İnce bağırsak enterosit kitlesi göstermede biokimyasal ajan

azalması KT ye bağlı mukoza hasarını gösteriyor BMT 2004

Nötropeni ve profilaksi

Nötropeni (+) ateş (-)

İmipenem tedavisi

Maliyet

Toksisite

Getirisi fazla değil

Rev Esp Quimioter 2002 İspanya

Rubnitz AML de

Survi X2

+ profil - profil

ateş 86 100

Gram

(-)

8 25

pnömoni 2 13

Septik

şok

0 3

eks 0 3,6

Nötropeni kısalırsa enfeksiyon azalacakmı ?????

Nötropeni süresini kısaltma

GF kullanımı enfeksiyona etkisi ????

Çok kısa süreli nötropenik kalmak ve mukozit varlığı erken enfeksiyon için yeterli

Büyüme faktörü

ancak nötrofil sayısında hızlı yükseliş nötropeni ilişkili enfeksiyonların azalmasına yada yaşam süresinde uzamaya neden olmamakta

ASCO Büyüme faktör kullanımını sınırlamış

G-CSF/ GM-CSF

FNP rutin G-CSF/ GM-CSF kullanılması önerilmemekte

Ancak yoğun kemoterapi alan olgularda ( Nüks ve yüksek riskli ALL ve B hücreli NHL ve primer tedavi sonrası ağır febril nötropeni atağı geçiren yoğun kemoterapi alan ileri evre solid tümörlü olgularda

Febril nötropeni atağı sırasında başlanılması çok faydalı değil

Ancak ağır ve uzun nötropeni beklenildiğinde doz 5 yerine 10 μ gr/ kg

Granülosit Transfüzyonu

yeterli hücre sayısı sağlanmalı

akut transfüzyon reaksiyonlarına neden alloimmünizasyon riskini arttırıyor

CMV enfeksiyon bulaştırma riski

dirençli fungal enfeksiyonu olanlarda öneriliyor

IVIG

Gösterilmiş IG düzey düşüklüğü yoksa yararı yok

SUT sepsisde geri ödeme veriyor

FNde Mantar ve problemler

§Mantar enfeksiyonları artıyor

§Spektrum değişiyor

§Mantar direnci giderek artıyor

§Çapraz direnç artıyor

§Epidemiyolojik veriler yetersiz

Mantar enfeksiyonları artış nedeni

• Tanı daha kolay • Daha geniş spektumlu antibiyotikler • Daha yaşlı ve çocuklara kemoterapi veriliyor • Daha kompleks tedaviler - transplantasyon • Daha ağır immünosüpresifler • Diğer nedenlerden hasta kaybı azalıyor • Yüksek riskli hastalar artıyor

Mantar enf

Hematolojik malin hastalık ve transplant hastasında İMİ % 10-15 olguda

Enfazla risk allogeneik transplant hastası

GVHD

Kord HSCT

T-hücre azaltılmış HSCT

Tüm FN ataklarının <%10 İMİ

Profilaksi alanlarda kandidalar elimine olduğundan bu oran %1lere düşmeli

FN %40-50 antifungal başlanıyor

% 30-40 hasta gereksiz yere antifungal ilaç alıyor

Antifungaller antipiretik değildir ikincil enfeksiyon riskleri ???? hangi grupta empirik antifungal daha

başarılı olacak??? Nucci, Feld, ve Akova‘ nın çalışmalarında

ikincil enfeksiyonların %48-67’sinin mantar enfeksiyonları

empirik antifungal tedaviye rağmen 4.gün devam eden ateşin ikincil enfeksiyonlar için ( mantar dahil ) risk faktörü olmadığı

sebat eden ateşin empirik antifungal başlanması için yeterli bir neden olmadığını

Akova, M., Paesmans, M., Calandra, T. & Viscoli, C. (2005) A European organization for research

and treatment of cancer-international antimicrobial therapy group study of secondary infections in febrile, neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Diseases, 40, 239–245.

* Profilaksi

* Empirik

* Preemptif

* Tedavi

ANTIFUNGAL tedavi seçenekleri

Risk

Antifungal Antifungal Uygulama StratejileriUygulama Stratejileri

Asemptomatik

Fungal Fungal infeksiyoninfeksiyon

Özgül tedavi

Profilaksi>15%

0%

Uzamış febrilnötropeni

Radyoloji, kültür,seroloji

EmpirikPre-emptif

Non-spesifikİnfiltratlar, kültür

E. Annaise, 2005

neden EMPIRIK / PRE- EMPTIF tedavi yapıyoruz

Yüksek riskli hastalarda sebat eden veya tekrarlayan ateş saptandığında invazif mantar enfeksiyon olasılığı

% 20-40

mantar enfeksiyonu ile ilişkili ölüm çok yüksek % 40-80

Tanı araçlarının duyarlılık ve özgüllüğü az

Mantar Tanısı

İnfeksiyon Hastalıkları Uzmanı

Klinisyen Mikrobiolog

İlâç Endüstrisi

Patolog

i.v. Antigungal harcamaları Fransa, Italya, Almanya, İspanya, UK (2001-2004)

€ 62 million

€ 23 million

€ 0

€ 10,000

€ 20,000

€ 30,000

€ 40,000

€ 50,000

€ 60,000

€ 70,000

Quarter

(000) €

1970 Klinik olarak tanı ancak otopsilerde %68 Young, Medicine 1970; 49: 147-173

1996 Otopsi ile kanıtlı IA %68 ‘i tedavi almamış Groll, J. Infect 1996; 33: 23-32

AYNI yerde mi sayıyoruz????

invazif aspergillus tanısında güçlük

klinik bulgu spesifik değil

Konvansiyonel tanı testleri geç positiflik veriyor

invazif testlerin yapılmasında sorun

( trombositopeni, BAL vb)

Niye ilerliyemiyoruz

Yeni tanı yaklaşımları

Kültür olmayan

•Radyoloji

•Seroloji

•Nükleik asid amplifikasyonu

Mantar tanısında seroloji

Hücre

duvarı

Sitoplazmik

antijen

Metabolit

Genomik DNA

Candida Aspergillus Tanı

Mannan

1,3- -D-glucan

Kitin

Enolase

HSP-90

arabinitol

C-14 lanosterol

demethylase

Kitin sentaz

Aktin

Aspartat proteinaz

Ribosomal RNA

genes

Galactomannan

1,3- -D-glucan

kitin

D-mannitol

C-14-lanosterol

demethylase

Alkaline protease

Mitochondrial DNA

HSP-90

Ribosomal RNA

genes

LA

ELISA

RIA

Amebosit lizat

assay

Spektrofotometre

PCR

GLC

Mass spectroscopy

ELISA

Immunoblot

İMİ TANISINDA

Balgam:küf anlamlı, Candida kontaminasyon

Kan Kültürü: İA %5, kandida %50

BAL : duyarlılık %50,

Düz ac .grafisi.%10, BT.%50-60

HRCT

Halo bulgusu Air crescent bulgusu

Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99 Caillot 2001 J Clin Oncol 19: 253-9

IA BT BULGULARININ SEYRİ erken çekilmeyen BT yararı yok

0.gün 3.gün 7.gün 14.gün

halo

%100 %68 %22 %19

Spesifik-olmayan bulgular

- %31 %50 %18

hilal

- %8 %28 %63

Calliot et al. J Clin Oncol 2001;19

Hedefimiz

*risk belirlemek *PCR ve serolojik testler *CT ve diğer testleri birlikte kullanmak •En etkin ilaç, en iyi doz, yeterli süre •En az toksisite, en az ilaç etkileşimi •En az maliyet

“Amphotericin B-” temel taşı

Toksisite kısıtlayıcı Proflaksi & kronik

tedavide sınırlı olanaklar

Patojenlerin dağılımı sınırlı

Kombinasyon tedavisi sıklıkla zor

Maliyet

Antifungal Tedavide Eski Dönem ve Yeni Dönem

Çeşitli tedavi olanakları

Oral formülasyonlarda tolerasyon ve bulunurluk artışı

Patojenlerin dağılımında artış

Kombinasyon tedavisi bakımda standart?

Maliyet !!!

Eski Dönem Yeni Dönem

ECİL4 : Gazi Tıp !!!!!!!

Mortalite

Düşük risk OTOKHN Çocukluk ALL Lymphoma

Orta – düşük –

risk

nötropeni 0.1-0.5 x 109/l < 3 hafta Lenfosit < 0.5 x 109/l + antibiotikler yaşlı Santral venöz katater

Orta – yüksek –

risk

Kolonizasyon> 1 bölge veya 1 bölgede ağır Nötropeni < 0.5 to > 0.1 G/l >3 hafta <5 hafta AML TBI Allojeneik tam uyumlu kardeş donor KHN

Yüksek risk

Nötrofil <0.1 x 109/l > 3 hafta <0.5 x 109/l > 5 hafta Kolonizasyon ( Candida tropicalis ) Unrelated or mismatched donor KHN GVHH Kortikosteroid:>1mg/kg & nötrofile<0.1 x 109/l >1 haf Kortikosteroid: > 2mg/kg > 2 hafta High-dose cytarabine Fludarabine?

İFE Risk Faktörleri

Prentice HG, BJH 2000; 110: 273

profilaksi

Antifungal profilaksi

Sekonder profilaksi

IDSA 2008 -Ampirik Tedavi

Antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen uzamış ateşte ampirik olarak kullanılabilecek ilaçlar Vorikonazol (AI) İtrakonazol (AI) Lip AmB (AI) Caspofungin (AI)

Nötropeni süresi 10 günden kısa süren hastada

invaziv fungal infeksiyon bulgusu yoksa, ampirik antifungal tedavi önerilmez (BIII)

Empirik tedavi

ECİL 4: İA

1. basamak Vorikonazol (AI) Lip AmB (BI) Combinasyon (CIII) SSS + ………… vori BY + oral vori….IV form içinde citrodextrin

toksik

2. basamak

Caspofungin AII

L-AmB BI

Combinasyon CII

Candidemi

1. basamak Caspofungin BII Flukonazol BII Vorikonazol (BII) Lip AmB (BII) Combinasyon (CIII)

Mukor

L -AmB BII

Poso CIII

Combinasyon CIII

Cerrahi…… %92 başarı eldesi ECİL 4

Sonuç 1

standard enfeksiyon kontrol tedbirleri

Nötropeniyi önle Mukoziti önle Hastane şartlarını ve florayı iyi tanı Hastayı iyi takip et Stabil hastada devam eden ateşten

korkma Modifikasyon için acele etme

Sonuç 2 Etken ve direnç profili düzenli olarak izle

Antibiyotik seçiminde konak özellikleri(risk durumu), birimin etken spektrumu ve direnç durumu dikkate alınmalı

Direnç gelişimi, toksisite ve farmakoekonomi açısından antimikrobikleri kesmeyi sıkca düşün

SONUÇ

Bugün fn li hasta ve fungal enfeksiyon tedavi yaklaşımı tümüyle bir risk yönetimidir

Bu konuda ustalaşmak zaman alacaktır

Dileğim en az zararla bu dönemi kapatmanız …………..