Febril Nötropenide Sorun Organizmalar ve Direnç Değişimi

Dr. Murat AkovaHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,İç Hastalıkları Anabilim Dalı,İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

EORTC-IATG ÇalışmlarındaBakteremi Etkenleri

0

5

10

15

20

73-78

78-80

80-83

83-86

86-88

88-90

91-92

93-94

95-97

98-00

Gram(-)Gram(+)

IATG Çalışma Yılları

%

Bak

tere

rmi

Viscoli C. Eur J Cancer 2002;38(suppl 4):S82

IATG Çalışmalarında Randomize Edilen Hastalarda Mortalite (1985-2000)

0

5

10

15

Genel mortalite İnfeksiyon mortalitesi

Trial VTrial VIIITrial IXTrial XITrial XIV

P=0.001

%

C. Viscoli

Gram-negatif Bakteremili Hastalarda Mortalite

0

5

10

15

20

Genel mortalite İnfeksiyon mortalitesi

Trial VTrial VIIITrial IXTrial XITrial XIV

P = 0.009

%

C. Viscoli

Gram-pozitif Bakteremili Hastalarda Mortalite

0

5

10

15

Genel mortalite İnfeksiyon mortalitesi

Trial VTrial VIIITrial IXTrial XITrial XIV

P = 0.58

%

Courtesy, Viscoli C.

2652 Kanserli Hastada Bakteremi SCOPE Projesi

0

20

40

60

80

100

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Gram (-)Gram (+)Anaeroblar

%

has

ta

Wisplinghoff, et al. Clin Infect Dis 2003;36:1103

*

** P<.001

Kanserli Hastalarda İnfeksiyon Etkenleri-SCOPE Projesi

0

10

20

30

40 NötropenikNötropenik değil

%

has

ta

Wisplinghoff, et al. Clin Infect Dis 2003;36:1103

Kanserli Hastalarda İnfeksiyon Etkenlerinin Direnç Dağılımı

SCOPE Projesi• Metisilin direnci

– KoNS %77– S. aureus %29

• Vankomisin direnci– E. faecium %56

• Penisilin direnci – Viridans streptokoklar %27

• Seftazidim direnci– P. aeruginosa %7

• Seftriakson direnci– Enterobacter spp. %42

• İmipenem direnci– P. aeruginosa %6– K. pneumoniae %1

Wisplinghoff, et al. Clin Infect Dis 2003;36:1103

Kanserli Hastalarda İnfeksiyon Etkenleri

MDACC Eylül 2001-Şubat 2002

0

20

40

60

80

100

Hematolojik kanser Solid tümör

Gram (-)Gram (+)Polimikrobiyal

%

inf

eksi

yonl

ar

Yadegarynia, et al. Clin Infect Dis 2003;37:1145

Kanserli Hastalarda BakteremiMDACC 1998 vs 2004

0

20

40

60

80

100

Gram-pozitif Gram-negatif

19982004

%

bak

tere

mi

Safdar A, et al. ECCMID 2006, abst. P681

N=2080 kantitatif kan kültürü

Kanserli Hastalarda BakteremiMDACC 1998 vs 2004

0

20

40

60

80

100

%

izo

latla

r

Safdar A, et al. ECCMID 2006, abst. P681

0

20

40

60

80

100

Enterbact. Non-Ferm. E.coli P. aerug. S. maltoph.

1998

2004

*P<.01

**

Kök Hücre Naklinde İnfeksiyon Etkenleri

0

20

40

60

80

100

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Gram (-)Gram (+)

%

has

ta

Collin, et al. Clin Infect Dis 2001;33:947

N=517 kök hücre nakli

Kök Hücre Nakli Yapılmış Hastalarda İnfeksiyon Etkenlerinin Dağılımı

1991-97

0

10

20

30

40

%

has

ta

Collin, et al. Clin Infect Dis 2001;33:947

KİT Hastalarında Streptococcus spp. Direnç Oranları

0

20

40

60

80

100

Penicillin Imipenem Genta Cipro

1991-931994-951996-97

%

has

ta

Collin, et al. Clin Infect Dis 2001;33:947

IATG Çalışmalarında Gram (+) Etkenler İçinde Streptokokların Dağılımı

0

20

40

60

80

100

73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-90 91-92 93-94 98-00

StreptokoklarDiğer Gram(+)

%

Gram (+) Etkenler IATG Trial VIII 1988-90

36%

15%4% 2%

33%

4%

3%

3%

43%

CNSS.aureusCorynebacteriumOthersViridans strepGroup DS. pneumoniaeOther

IATCG. Ann Intern Med 1993;119:584

Kanserli Hastalarda Viridans Streptokok Direnci

% dirençAntibiyotik Carratala1 Marron2 Bruckner3

Penicillin 56 40 79Cefotaxime 45 24 -Ceftriaxone - 22 47Ceftazidime 74 56 47Cefepime - 34 58Imipenem 30 7 -Erythromycin 40 36 -Rifampin 0 - -Vancomycin 0 0 -

1CID 1995;20:1169 2CID 2000;31:1126 3J Pediatr 2002:140:20

Gram-pozitif Bakterilerde Direnç

• 513 nötropenik hastayı kapsayan çok merkezli çalışma

• % 22 gram-pozitif kok infeksiyonu– %14 stafilokoklar• KoNS %57’si metisilin dirençli• S. aureus %33’ü metisilin dirençli

– %7.8 viridans streptokok• %46’sında penisiline duyarlılık azalmış

Cordonnier, et al. Clin Infect Dis 2003;36:149

Nötropenik Hastalarda Bakteremi Etkenleri

Gaslini Institute, Genova 1988-2000

0

10

20

30

40

50

60

Gram-pozitif Gram-negatif Candida

%

bak

tere

mi

Castagnola, et al. Eur J Cancer 2005;41:1439

Gram (+) Bakteremi EtkenleriGaslini Institute, Genova 1988-2000

0

10

20

30

40

50

60

CNS S. aureus S. viridans Diğerleri

%

Gra

m (+

) bak

tere

mi

Castagnola, et al. Eur J Cancer 2005;41:1439

IATG-EORTC Çalışmalarında Süperinfeksiyonlar

• IX ve XI no.lu çalışmalar– Randomize edilen hasta sayısı 1971– İlk FEN atağı olan hasta sayısı 1673– Değerlendirme dışı 165– Empirik tedaviye yanıtsız 672 – Değerlendirmeye alınan 836– Süperinfeksiyonlu hasta sayısı 129 (15.4%)

Akova M, et al. Clin Infect Dis 2005;40:239

Mikrobiyolojik Olarak Kanıtlanmış İnfeksiyonların Dağılımı

Akova M, et al. Clin Infect Dis 2005;40:239

50%

8%

42%

Gram (+)Gram (-)Funguslar

8%12%

16%

8%4% 8% 44%

CoNSS. aureusStreptococciClostridiumCorynebacteriumBacillusE. faecalis

Mikrobiyolojik kanıtlanmış infeksiyonlar, n=50

Gram-pozitif bakteriler,n=25

n=129 süperinfeksiyon

Nötropenik Hastalarda Bakteremilerin Dağılımı

0

20

40

60

80

100

1986-1988 1991-1994 1997-2001 2004

Gram(-)Gram(+)

%

n=34/212

n=77/1011 n=136/1132 n=229/475*

*Tüm kanserli hastalarHacettepe Üniversitesi

Gram (+) Bakteremi Etkenleri Hacettepe Verileri

0

10

20

30

40

50

60

70

80

KoNS S. aureus Enterococci Viridansstrep.

Diğerleri

1986-881991-941997-20012004

%

Gra

m (+

) bak

tere

mi

Çalık N, et al. ICAAC 2005; abst K-1529

Gram (-) Bakteremi Etkenleri Hacettepe Verileri

0

10

20

30

40

50

60

E. coli Enterobacter P. aeruginosa Klebsiellae Diğerleri

1986-881991-941997-20012004

%

Gra

m (-

) etk

enle

r

Çalık N, et al. ICAAC 2005; abst K-1529

Kanserli Hastalarda İnfeksiyon EtkenleriHacettepe 1 Ocak – 31 Ağustos 2004

51,939,3 41,5

59

6,6 1,70

20

40

60

80

Gram (-) Gram (+) Fungus

Tüm izolatlar

Kan izolatları

%

Çalık N, et al. ICAAC 2005; abst K-1529

475 hasta383 inf. atağı

Kanserli Hastalardan İzole Edilen Enterobacteriaceae’da ESBL

Hacettepe 1 Ocak – 31 Ağustos 2004

3136

25 29

0

20

40

60

E. coli Klebsiella

Tüm izolatlar (n=468)Kan izolatları (n=229)

% E

SBL

(+)

Çalık N, et al. ICAAC 2005; abst K-1529

EORTC-IATG Kinolon Profilaksisi ve Gram-negatif

Bakteremi *55

38

6,19,6 9,2

14,5

38

20

0

10

20

30

40

50

60

Kinolonprofilaksisi

Alan Almayan Kinolondirençli E. coli

Trial XI (n=386)Trial XIV (n=332)

%

Gram-negatif bakteremi

* Her iki çalışmaya da katılan 14 merkezin verileriDeBock R, et al. ICAAC 2001, abst. L-773

Nötropenik Hastalarda Levofloksasin Profilaksisi ve Kinolon Direnci

• 1565 hasta– 784 plasebo, 781 levofloksasin

• E. coli bakteremisi–%1.2 vs %3.0 levo grubu lehine

• Levo direnci– E. coli izolatlarının, %77 vs %17’si,

plasebo lehine– Gram-pozitif izolatların, %91 vs %64’ü

plasebo lehineBucaneve G, et al. N Engl J Med 2005;353:977

Kanserli Hastalarda Kinolon Dirençli E. coli Bakteremisi

0

5

10

15

20

25

30

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

Kern, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:111

Kin

olon

Dire

nçli

E. c

oli (

+)

hast

a sa

yısı

6 ay süreyle FQ profilaksi durdu

SonuçlarProfilaksi

Var Durmuş Yeniden

Nötropenik atak sayısı 160 100 116Ateş sıklığı (%) 85 85 83Bakteremi (%) 28 34* 19*Gram (+) bakteremi (%) 19 13 9Gram (-) bakteremi (%) 6 13 9Toplam Gram (-) bakter. 8* 20* 9*Toplam Gram (+) bacter. 23 14 10Polimikrobiyal (%) 3 8* 1*Ölüm (%) 9 14 6İnf.la ilişkili ölüm (%) 4 7 3

*istatistiksel olara anlamlı Kern, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:111

Afebril Nötropenik Hastalarda Kinolon Profilaksisinin Dirence Etkisi

• 2005 yılına kadar yayınların metanalizi– Kinolonların kıyaslandığı randomize kontrollü

çalışmalarda • Plasebo veya hiçbir ilaç (22 çalışma)• Başka antibiyotik (35 çalışma)

– 28 çalışmada sürveyans verisi mevcut• Kinolon profilaksisi alanlarda– Kinolon dirençli bakteri kolonizasyonu artıyor

(RR 1.68 95% CI 0.71-4.0)– Kinolon dirençli bakterilerle infeksiyonda artış

yok (RR 1.04, 95% CI 0.73-1.5)

Gafter-Gvili, et al. J Antimicrob Chemother 2007;59:5

Sonuç• Nötropenik hastalarda infeksiyon etkenlerinin

merkezlere göre dağılımı farklı– Avrupa’da Gram-negatifler yeniden ortaya çıkıyor

• Gram-negatif bakterilerde beta-laktam direnci önemli sorun

• Viridans streptokokların oranı artıyor– Direnç önemli bir sorun

• Kinolon profilaksisi E. coli’de direnç artışına neden oluyor