Dr. Sultan AYDIN KÖKERİzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Çocuk

Cerrahisi HastanesiÇocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği

TPHD OKULLARI OLGU SUNUMU

OLGU K.M.Ç

3 yaş 2 aylık, Kız Başvuru tarihi: 14 Ocak 2014 Son yatış tarihi:15 Temmuz 2014 Yakınma: Öksürük, ateş Yatış nedeni: Bronkopnömoni

ÖZGEÇMİŞ Prenatal-neonatal: Takipli gebelik, gebelikte İYE

nedeniyle anne antibiyoterapi kullanmış NSVY ile miadında hastanede doğmuş. DA:2950 gr Doğum boyu:? Beslenme: Anne sütü: 3 ay sonrasında

Formula mama Ek gıda: 6 aylıkken

ÖZGEÇMİŞ İlk kez 10 günlükken ağızda yara şikayeti başlamış. 40 günlükken pnömoni nedeniyle yatırıldığında timik aplazisi

saptanmış. Sık pnömoni geçirme öyküsü olması nedeniyle Pamukkale

ÜTF’de immun yetmezlik nedeniyle takipli

6 kez pnömoni, 1 kez otit, 1 kez İYE geçirme öyküsü mevcut.

ÖZGEÇMİŞ Hastanemize 14 Ocak 2014 tarihinde bronkopnomoni

nedeniyle Pamukkale ÜTF’den sevk edilmiş. Süt-2 servisinde yatışında yapılan cilt biyopsisi ile ektodermal displazi tanısı konmuş.

Çekilen toraks BT’de timik aplazi mevcut imiş. Sık ve ağır enfeksiyon geçirme öyküsü olması nedeniyle

immun yetmezlik düşünülerek aylık IVIG replasman tedavisi başlanmış.

SOYGEÇMİŞ Anne: 25 yaş, sağlıklı Baba: 29 yaş, sağlıklı Akrabalık yok G3P2A1K0 Ailede hala’da skleroderma mevcut.

FİZİK İNCELEME VA:10.700 gr(<3p) Boy:92 cm (10-25p)

Bel kuşağı bölgesinde anormal pigmentasyon El tırnaklarında distrofik bulgular Alopesi

Diş anomalisi var. Organomegali ve LAP yok Solunum sistemi: Yaygın ral, ronkus ve ekspriyum uzun var

Diğer sistem muyeneleri olağan

LABORATUAR Hb: 7,2 gr/dl Hct: %21,9 MCV: 100,8 fl MCH: 33 pg MCHC: 32,9 gr/dl RBC: 2,1X10⁻⁶/Μl RDW: %30,5 WBC: 14400/mm³ Trombosit:161.000/mm³

PY: eritrositler normokrom makrositer, anizositoz (+), poikoilositoz (+), polikromozi (+)

Ret: %7 Düzeltilmiş ret: %4,5 Direk coombs (-) Vit B12:567 pg/ml Folik asit:5,1 ng/ml T.bil:1,5 mg/dl LDH:615 IU/L (470-900) TFT: Normal Haptoglobulin: 88 mg/dl (20-200) Homosistein: 14,9 µmol/l (5-12) Kontrol homosistein:5,7 µmol/l (5-12)

GÖRÜNTÜLEME PAAG: Pulmoner fibrozis ile

uyumlu HRCT: Her iki akciğer

parankiminde üst loblar dışında yaygın asiner nodüleropasiteler yanısıra sağ akciğer orta lob ve sol akciğer lingulersegmentlerde hava bronkogramıiçeeren konsolidasyon alanları izlenmiştir. Sağda plevralaralıkta 2,5cm, solda 2cm kalınlıkta effüzyon mevcuttur.

EKO: Normal

HRCT

İMMUNOLOJİK DEĞERLENDİRME IGG:1528 IGM:315 IGA:117 IGE:149 IGG1:1130 yaşına uygun normal

sınırlarda Lenfosit paneli: Normal Antitetanoz: pozitif antiHbs: pozitif Antidifteri: pozitif ANA: negatif C3: 146 mg/dl (90-180) C4: 29 mg/dl (10-40)

Fakat yapılan tetkikler ile timik aplazisi olması, sık tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olması ve ağır seyreden enfeksiyon atakları olması nedeniyle aylık IVIG replasmanına başlanmış.

MAKROSİTER ANEMİEritrosit morfolojisiPeriferik yayma

Makroovalasitozhipersegmentasyon

Makroovalist yokHipersegmentasyon yok

Megaloblastik anemi

Serum B12 ve folat

B12 Folat

normal

İlaç öyküsü

İlaça bağlı megaloblastikanemi

retikülositoz

Hemoliz, kan kaybı,düzelmekte olan aplazi

Normal veya düşük

anemi

KİA ve biyopsi

Saf eritrosit aplazi

Diamond-blackfan anemisi

hiposelüler

Kemik iliğiYetmezlikleri (FA gibi)

Hb N veya hafif düşük

İlaçlarKonjeniatal kalp hastalığıDown sendromKC hastalığıAspleni

Vit B12:567 folik asit:5,1Homosistein:14,9 (5-12) kontrol homosistein: 5,7

Düzeltilmiş ret: %4,5Direk coombs (-)T.bil:1,5LDH:615 (470-900)Haptoglobulin: 88 (20-200)

retikulosit

TFT: NKc hastalığı yokTORCH: negatifEBV : negatifCMVPCR: negatifAMS: üreme saptanmadı.

KİA VE BİYOPSİ*KİA değerlendirilmesi: Normoselüler, megakaryosit izlenmedi.

Myeloid/eritroid seri oranı artmış. Myeloid seride çok aşikar olmamakla birlikte eritroid seride (özellikle geç dönemde) megaloblastik değişiklikler, çekirdek displazi bulguları ve bazofiliknoktalanma izlendi Blast izlenmedi.

*Kİ biyopsi: Değişken selülerite gösteren Kİ (%5-75)Yoğun intertrabeküler hemoraji alanları ve her üç seriye aitprekürsör hücreler izlenmekle birlikte, myeloid/eritroid seri oranı artmış olarak gözlenmiştir. Retiküler lifler derece 1, depo demiri +1’dir. İmmunhistokimyasal incelemede tek tükolarak CD117 ve CD34 pozitif myelositer prekürsörler izlenmiştir.Neoplastik infiltrasyon yoktur.

Kemik iliği biyopsi

POZİTİF BULGULAR Öyküde tekrarlayan ağız içi lezyonları(lökoplaki?) ve AC

enfeksiyonları Alopesi Boyun ve bel kuşağı bölgesinde anormal pigmentasyon El tırnaklarında distrofik bulgular,diş anomalisi Makrositik anemi, trombositopeni Pulmoner fibrozis Kemik iliği değişken selülerite

KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ Tek hücre (unilineage) yetersizliği;

-Diamond Blackfan Anemisi-Konjenital Diseritropoetik Anemi-Pearson sendromu-Shwachman Diamond sendromu-TAR sendromu-Konjenital nötropeni-Konjenital amegakaryositik trombositopeni

3 hücre serisinde (trilineage) yetersizliği;-Fanconi Anemi-Diskeratosis Konjenita-Shwachman Diamond sendromu-Dubowitz sendromu

Anormal deri pigmentasyonu

tırnak distrofisi

lökoplaki

DİSKERATOZİS KONJENİTA

TELOMEROPATİ

SOMATİK ANORMALİLER/KOMPLİKASYONLAR

Anormaliler Hasta(%)

Anormal deri pigmentasyonu 89

Tırnak distrofisi 88

Kemik iliği yetmezliği 85,5

Lökoplaki 78

American Society of Hematology (ASH)ASH Education BookDecember 10, 2011vol. 2011 no. 1 480-486

SOMATİK ANOMALİLER/KOMPLİKASYONLARAnormaliler Hasta(%)

Epifora 30,5Gelişme geriliği/Öğrenme güçlüğü/Mental retardasyon 25,4Pulmoner hastalık 20,3Kısa boy 19,5Diş çürükleri/Kayıpları 16,9Özefagial striktür 16,9Saç dökülmesi/Gri saç/Seyrek kirpikler 16,1Hiperhidrozis 15,3Malignensi 9,8İntrauterin gelişme geriliği 7,6Karaciğer hastalığı/Peptik ülser/Enteropati 7,3Ataksi 6,8Hipogonadizm/İnmemiş testis 5,9Mikrosefali 5,9Üretral sitriktür/Fimozis 5,1Osteporozis/Aseptik nekroz/Skolyoz 5,1Sağırlık 0,8

American Society of Hematology (ASH)ASH Education BookDecember 10, 2011vol. 2011 no. 1 480-486

DİSKERATOSİS KONJENİTA Klasik tanı triadının 2’sinin olması DC tanısı için gereklidir.

Median tanı yaşı: 15 yaş Mukokutanöz anormallikleri olanların median başlangıç

yaşı:6-8 yaş İlk gelişen tırnak değişiklikleri Hematolojik anomaliler bazen mukokutanöz değişikliklerden

önce gelişebilir. Pansitopeni median yaşı:10 yaş

DİSKERATOSİS KONJENİTA Hastaların yaklaşık %50’sinde aplastik anemi 40’lı yaşlarda %90’dan fazla anemi görülür MCV yüksek, fetal hemoglobin yüksek bir anemidir

Klinik olarak çok geniş bir yelpazeye sahiptir.

FİBROBLAST KÜLTÜRÜ

PATOFİZYOLOJİ DC genlerindeki mutasyonlar defektif telomeraza neden olur Telomerler kromozomu stabilize eden ve kromozom uçlarında

bulunan tekrar eden yapılardır. Telomeraz, her DNA replikasyonu ile oluşan kromozomların

ucuna DNA sekanslarını ekler. Telomeraz aktivitesi, bazal epidermis tabakası, oral kavitenin

skuamoz epiteli, hematopoetik stem cell ve progenitör gibi turnoveri hızlı olan dokularda bulunmaktadır.

Telomerler her hücre bölünmesinde kısalırlar. Telomerazlar bu kısalmayı kompanse ederler. Bu sayede

kromozomun stabilizasyonunu sağlarlar. Telomeraz olmazsa her başarılı replikasyon ile telomer kısalır Ve kritik uzunluga ulaştığında hücreler yaşlanır.Blasco MA. Telomere length, stem cells and aging. Nat Chem Biol. 2007;3:640-649

TTAGGG

TELOMER İÇEREN KOMPLEKSLER

Diskeratozis konjenita ve kemik iliği yetmezlikleri ile ilişkili gen mutasyonları ‘TELOMEROPATİLER’

GENETİK DC sorumlu birçok gen tanımlanmıştır. Bunların hepsi

telomeraz biyolojisi ile ilgilidir.

Klinik fenotipi çok değişkendir. Aynı aile üyeleri bile farklı klinik gösterebilir. Bundan da çevresel faktörler ve çeşitli genlerin etkisi olduğu öne sürülmüştür.

GENETİK 3 genetik alt grubu vardır.

En yaygın X’e bağlı resesif fakat otozomal dominant veya resesif de olabilir

X’e bağlı resesif formu Xq28 geni sorumludur. Bu gen DKC1 olarak tanımlanmıştır. DKC1 diskerini kodlar. DKC1, nukleolar RNA ile ilişkili bir proteindir. Diskerin, telomerazkompleksi ilişkilidir.

Knight SW, Heiss NS, VulliamyTJ, Greschner S, Stavrides G, Pai GS, Lestringant G, Varma N,Mason PJ, Dokal I, Poustka A. X-linked dyskeratosis congenita is predominantly caused bymissense mutations in the DKC1 gene. American Journal of Human Genetics. 1999a; 65:50–58.

GENETİK Otozomal dominant form: TERC/TERT telomerazın RNA

komponenti defektif

VulliamyT, Beswick R, Kirwan M, Marrone A, Digweed M, Walne A, Dokal I. Mutations in the telomerase component NHP2 cause thepremature ageing syndrome dyskeratosis congenita. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:8073–8078.

GENETİK Otozomoal resesif form: NOP10 (snoRNP), NHP2

Pre mRNA splicing (birleşmesi) and telomer devamlılığı sağlar

Ribonukleoprotein kompleksidir. Bu komplekste, RNA molekül ve 4 protein

(diskerin,GAR1,NOP10 ve NHP2)vardır

GENETİK

AA, aplastic anaemia; ADDC,autosomal dominant dyskeratosis congenita; AR-DC, autosomal recessive dyskeratosiscongenita; ET, essential thrombocythaemia; HH, Hoyeraal Hreidarsson syndrome; PF,pulmonary fibrosis; MDS, myelodysplastic syndrome; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinurea; RS, Revesz syndrome; S-DC, sporadicdyskeratosis congenita

SHELTERİN Son zamanlarda ise shelterin diye bir protein tanımlanmıştır. Shelterin, telomer üzerinde en az 3 etkiye sahiptir. Telomerik yapıda tanımlanmıştır. Telomeraz ile telomerik DNA sentezini kontrol eder. Shelterin aktive değilse telomerler , DNA’nın hasarlı tamir mekanizmalardan

saklanamazlar. Shelterin kompleksi içinde 6 protein var. Telomeric-repeat binding protein 1 (TERF1, TRF1), Telomeric-repeat binding protein 2 (TERF2, TRF2), TRF1-interacting nuclear factor 2 (TINF2, TIN2), TERF2-interacting protein (TERF2IP, RAP1), TIN2-interacting protein 1 (ACD, protein names include TPP1, TINT1, PIP1 and

PTOP) and Protection of telomeres (POT1, POT1)

de Lange T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres. Genes &Development. 2005; 19:2100–2110.

SHELTERİN

AA, aplastic anaemia; ADDC,autosomal dominant dyskeratosis congenita; AR-DC, autosomal recessive dyskeratosis congenita; ET, essential thrombocythaemia; HH, Hoyeraal Hreidarsson syndrome; PF,pulmonaryfibrosis; MDS, myelodysplastic syndrome; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinurea; RS, Revesz syndrome; S-DC, sporadic dyskeratosis congenita

DC PATOFİZYOLOJİSİ

Telomeraz kodlayan hücreler ve telomerazyetmezliğinde gelişen defektlerOrgan Sistemleri Telomeraz ekspre eden

hücrelerEksiklik

SaçOral kaviteDeri

Akciğer Karaciğer Bağırsaklar Testisler Kemik iliği

Saç folikülleriSkuamöz epitelEpidermis, bazal tabaka

Tip 2 alveolar hücreler?Kript hücrelerSpermatogoniaProgenitör hücreler

AlopesiLökoplakiAnormal pigmentasyon ve diskeratotik tırnaklarPulmoner fibrozisSirozEnteropatiHipogonazimKemik iliği yetmezliği

KLİNİK Oldukça değişken Kemik iliği yetmezliği; insidansı %86 Ölümlerin %67’sinden sorumlu

İkinci ölüm nedeni pulmoner fibrozis %10-15 Malignensi nedeniyle mortalite %10

KLİNİK Malignensi, DC olgularının %9’unda kanser gelişir

(MDS,AML ve Hodgkin hastalığı) En yaygın baş-boyun skuamoz hücreli karsinom takiben

anorektal, mide, akciğerin skuamöz karsinomu görülür. Bu kanserlerin normal görülme yaşına göre daha küçük

yaşlarda rastlanmaktadır.

KLİNİK Nörolojik; DC ciddi bir formu, Hoyeraal-Hreidarsson(HH)

sendromudur. Bu sendromda serebellar hipoplazi, mikrosefali, gelişme geriliği var.

Revesz sendromu(RS) SSS kalsifikasyonu, serebellarhipoplazi, eksudatif retinopati ile karakterizedir

HH, çok sayıda gen tanımlanmıştır. Revesz sendromunda TINF2 sorumlu gendir.

KLİNİK İmmun yetmezlik; Önemli progresif bir immun yetmezlik gelişir. Öncelikli dominant olan hücresel immun yetmezlik olmasına

rağmen humoral yetmezlik ve nötropenide infeksiyonlarabaglı morbidite ve mortaliteden sorumludur.

PROGNOZ Median yaşam süresi yaklaşık 40-50 yıl Genellikle prognoz kötüdür.

TEDAVİ Küretif tedavisi yok Erken mortalite sebebi olan kemik iliği yetmezliği ve immun yetmezliği

tedavi etmek zordur. Destek tedavisi:

-kan ürünleri-antibiyotikler-antifibrinolitik ajanlar

Anabolik steroidler (0,5 mg/kg/gün oksimetholon) yanıt geçici Hematopoetik büyüme faktörleri (eritopoietin, G-CSF veya GM-CSF) Allogeneik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) Pulmoner komplikasyonu olanlarda HSCT sonuçları kötü İmmun supresyon tedavisi etkili değil

OLGU Olgunun HLA doku tipleri gönderildi. HLA doku tipi

uyumlu kardeş vericisinden HSCT yapılması planlanırken en son yatışında solunum yetmezliği nedeniyle exitus

TEŞEKKÜRLER

DİSKERATOZİS KONJENİTA VE DİĞER TELOMER DEFEKTİ İLE İLŞKİLİ HASTALIKLAR

Hoyeraal-Hreidarsson(HH) sendromu Düşük doğum agırlığı Gelişme geriliği Mikrosefali Serebellar hipoplazi

İmmun yetmezlik (T+B-NK-) Kemik iliği yetmezliği Enteropati

Hoyeraal HM, Lamvik J, Moe PJ. Congenital hypoplastic thrombocytopenia and cerebralmalformations in two brothers. Acta Paediatrica Scandinavica. 1970; 59:185–1

Revesz sendromu(RS) SSS kalsifikasyonu, Serebellar hipoplazi, Bilateral eksudatif retinopati

Kemik iliği hipoplazisi Tırnak distrofisi

İnce saç Gelişme geriliği ile karakterizedir

ReveszT, Fletcher S, al-Gazali LI, DeBuse P. Bilateral retinopathy, aplastic anaemia, and central nervous system abnormalities: a new syndrome? Journal of Medical Genetics. 1992; 29:673–675.

TERC mutasyonun farklı klinik prezantasyonları

Otozomal DC’nin nedeni olarak tanımlanmışTERC mutasyonuÇeşitli değişik prezentasyonlar

Diskeratozis konjenitaAplastik anemiMyelodisplaziPulmoner hastalıkEsansiyeltrombositopenipolimorfik

DC VE DİĞER HASTALIKLARLA İLİŞKİLİ MUTASYONLARGenler Mutasyonların Mutasyon Hastalık

sayısı tipi

Telomeraz *TERC 32 Heterozigot AA, DC, ET, MDS, PNH, PFTERT 32 Heterozigot AA, AD-DC, HH, PF

Biallelik AR-DC, HHDKC1 (Diskerin) 54 HomozigoT X-linked DC, HH NPH2 3 Biallelik AR-DCNOP10 1 Homozigot AR-DC

Shelterin**TINF2(TIN2) 18 Heterozigot AA, AD-DC, HH, RS, S-DC

* Du et al (2009)** Walne et al (2008)

Olguların yaklaşık %30’u DKC1, %10-15’iTINF2, %5-10 ‘u TERC, %5’i TERT, <%2 NHP2, <%1 NOP10 ve %40-50’si bilinmeyen

DC de telomer kısalması

TELOMEROPATİ