ERİŞKİNDE ASTIM FENOTİPLERİ

ERİŞKİNDE ASTIM FENOTİPLERİ

Dr.BİLUN GEMİCİOĞLU

İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları ADİmmünoloji ve Allerji

Hastalıkları BD

Fenotip kavramı ve klinik fenotipler

Küme analizleri

Hücresel ve bronkoskopik fenotipler

Endotip Kavramı

Erişkinde astım içtipleri (Fenotip-Endotip) tedavisi

Sunum Planı

TEDAVİ ÖNCESİ KLİNİK ÖZELLİKLERSemptomlar Noktürnal

SemptomlarFEV1 veya PEF

Hafif intermitan

< Haftada 1Ataklar dışında asemptomatik, normal PEF

≤ Ayda 2 Beklenenin ≥ % 80Değişkenlik < % 20

Hafif persistan

> Haftada 1Ancak her gün değil > Ayda 2 Beklenenin ≥ % 80’i

Değişkenlik % 20 - 30

Orta persistanHer günFiziksel aktivitede etkilenme

> Haftada 1 Beklenenin % 60 – 80’iDeğişkenlik > % 30

Ağır persistanSürekliGünlük aktivitede kısıtlanma

Sık Beklenenin ≤ % 60’ıDeğişkenlik > % 30

HASTALIK AĞIRLIĞINA GÖRE SINIFLAMA

Kontrol belirlemeÖzellikler Tam Kontrol

(hepsi olmalı)Kısmi Kontrol(herhangi biri/ hafta)

Kontrolsüz

Gün içi semptom Haftada ≤2 kez yada YOK

Haftada 2’den fazla

Gece uyanma YOK Varsa

Aktivite kısıtlaması YOK Varsa

Rahatlatıcıgereksinimi

Haftada ≤2 kez yada YOK

Haftada 2’den fazla

FEV1 ya da PEF Normal < %80 veya kendi en iyisi

Alevlenme YOK 1 veya fazla/yıl Haftada 1 kez

Anket ya da testler AKT= 25ACQ ≤0.75

AKT= 20-24ACQ 0.75-1.5

AKT ≤ 19ACQ ≥1.5

Bir haftada kısmen

kontrol atındaki

astımdaki 3 veya

daha fazla

özelliğin

bulunması

Astımda basamaklı tedavi şeması

Hasta Eğitimi ve Çevresel Kontrol

Gerektiğinde hızlı etkili β2-agonist

İLK SEÇENEK KONTROL EDİCİ TEDAVİDüşük doz İKS Düşük doz İKS

+ LABAOrta-yüksek

doz İKS+LABA4. basamak tdv+ oral KS

alternatif tdv alternatif tdv ve gerektiğinde ve gerektiğinde

LTRA Orta doz İKS LTRA Anti-IgE tdv

veya ve/veya

Düşük doz İKS + LTRA

Oral teofilin

veya

Düşük doz İKS + oral teofilin

Düz

enli

kont

rol

edic

iye

gere

k yo

k1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak 4.Basamak 5.Basamak

LTRA: Lökotrien reseptör antagonistiLABA: Uzun etlili beta agonist

İKS: İnhaler kortikosteroid

azalt arttır

GOAL: oral steroid sonrası +7% kontrol artışı

20

80

100

0

60

40

Hastalar (%) SFC Faz IIFP Faz IISFC Faz IFP Faz I

Steroid kullanmamış (S1)

Düşük doz ICS (S2) Orta doz ICS (S3)

SFC ve oral kortikosteroidler

%+4

%+7

%+5

%+10

%+9%+7

Bateman ED. AJ RCCM 2004;170:836-844.

%70%78

%60

%75

%47

%62

Tedaviye beklenen yanıtı etkileyen faktörler (kontrolsüzlük nedenleri)

Yanlış tanı Duyarlı olunan ajana maruziyetin sürmesi Komorbiditelere bağlı kontrolsüzlük Tedaviye kompliansın inhaler teknik veya

uygun seçimin olmaması Zor astım fenotipleri (endotipleri ?)

Bel EH. Breath 2006; 3:2; 129-139

gen 1 + gen 2 + gen 3 ...+ çevre faktörü 1 + çevre faktörü 2 + ...

gen 1 gen 2 çevre faktörü 1

çevre faktörü 2

HASTALIK FENOTİPİ

Astım poligenik multifaktoryel farklı fenotipleri bulunan bir hastalıktır

+

Klinikte Fenotip Kavramı

Benzer klinik bulgular göstermekle birlikte;

farklı prognoz gösteren tedavisi farklı tedavi yanıtları farklı

Klinik ve fizyolojik fenotipler◦ Şiddete göre fenotipler◦ Alevlenme eğilimli◦ Tedaviye dirençli◦ Başlama yaşına göre◦ Obez◦ Fiks obstrüksiyonlu

Tetikleyicilere göre fenotipler◦ Aspirin ve/veya diğer nonsteroidal antiinflamtuar ilaçlar◦ Çevresel Allerjen◦ Mesleki allerjen veya irritan◦ Menstrüasyon◦ Egzersiz

İnflamatuar fenotipler◦ Eozinofilik◦ Nötrofilik◦ Pauci-granülositik

İlk Fenotip Sınıflamaları

Wenzel SE. Lancet. 2006, 26;368:804-13.

Wenzel SE. Lancet 2006; 368: 804-13

Klinik fenotip çalışmaları

İnflamatuar fenotipler

Nötrofilik astım

Eozinofilik astım

Karışık granülositik

astım

Paucigranülositik astım

0 5 10 15 20 25 30 35 40

%20

%41

%8

%31

Simpson JL. Respirology 2006; 11: 54-61

İnflamasyona göre fenotiplerNon-eozinofilik astım Eozinofilik astım

Normal eozinofil sayısı (<%1,9)

Yüksek eozinofil sayısı

Normal nötrofil sayısı (<%61)

PaucigranulositikKontrol altında veya intermitan astımBaşka tanı

EozinofilikTipik astım, sıklıkla atopik hastalıkla birlikteYetersiz IKS tedavisi

Yüksek nötrofil sayısı NötrofilikAkut infeksiyon (viral veya bakteriyel)Kronik infeksiyon (chlamydia, adenovirus)Hava kirliliği (ozon, NO2)Mesleksel ajanlarEndotoksin maruziyetiObezite

Karışık granülositik(Ağır) astım atağıDirençli astım

Haldar P et al JACl 2007:119;1043

Küme Analizi

1. Bir popülasyonda önceden belirlenen çok sayıdaki değişkene göre benzerlikleri belirlemek

2. Benzer özelliklerin ağırlıkta olduğu kişileri kümelerde toplamak

Çalışmaya alınan hastalar;1. Birinci basamak / hafif-orta astımlı

olgular / n:1842. İkinci basamak / zor-dirençli astımlı

olgular / n: 1873. Daha önce başka bir çalışmaya

katılmış zor astımlı olgular / n:68

Haldar P et al AJRCCM 2008;178:218-224

Küme Analizi ile Astım Fenotipleri

Küme analizinde araştırılan özellikler

Atopi Değişken havayolu obstriksiyonu İndükte balgamda eozinofil Semptomlar (modifiye astım kontrol skoru) Cinsiyet, yaş Vücut kitle indeksi Metakolin PC20 (bazı olgularda)

Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178: 218-24

Birinci basamak kümeleri(hafif-orta astımlı)

Erken başlayanAllerjikSemptom +Eozinofilik inf +

ObezKadınSemptom +Non-eozinofilik

Benign astımAktif semptom yokAtak seyrek

Küme 1 Küme 2 Küme 3

Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178: 218-24

İkinci basamak kümeleri

1. Erken başlayan allerjik astım

◦ Eozinofilik◦ Sık atak

2. Obez, kadın◦ Non-eozinofilik◦ Semptom yoğun

3. Erken başlayanAllerjikSemptom yoğunNon-eozinofilik

4. Geç yaşta başlayan

EozinofilikSık atakAz semptom

Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178: 218-24

Haldar P. Am J Crit Care Med 2008

Küme analizli fenotip çalışması

Severe Asthma Research Program’ a katılan hastalar n:726

Analizde kullanılan değişkenlerDemografik özelliklerBaşlangıç yaşı, süresiSemptomlar, ilaç gereksinimiAstım kontroluSFT, atopiSağlık harcaması

Moore WJ. Am J Crit Care Med 2010; 181: 315-23

SARP Çalışmasından Zor Astım Fenotipleri

Çoğu kadın Çoğu gençÇoğu atopikErken yaşta başlamış%40 ilaç kullanmıyor

Çoğu kadınYaşları biraz daha ileriÇoğu atopikErken yaşta başlamış%26 ilaç kullanmıyor

Obez kadınlarOrtalama yaş 50Daha az atopiGeç yaşta başlamışSFT orta derecede obstrüksiyon

K=EÇoğu atopikErken yaşta başlamışYüksek doz ilaç kul.

Çoğu kadınDaha az atopiGeç yaşta başlamışYarısı obezNötrofil ön planda%80 ağır astım

Moore WJ. Am J Crit Care Med 2010

Mavi: Hafif atopik astımYeşil: Hafif-orta atopik astımSarı: Geç başlangıçlı non atopik astımTuruncu:Ağır atopik astım Kırmızı: Fiks hava yolu obstrüksiyonu olan ağır astım

Moore WJ. Am J Crit Care Med 2010; 181: 315-23

ECRHSIIn:1895

EGEA2n:641

19 değişken (demografik öz., semptom, atak, tedavi, başlama yaşı, atopi, SFT, BHR)

Siroux V. Et al Eur Respir J. 2011; 38: 310-17

AVRUPA KÜME ANALİZİ SONUÇLARI

Aktif, ilaç kullanan, allerjik,

çocuklukta başlayan astım

(%36/34)

Aktif, ilaç kullanan,

yetişkin yaşta başlayan astım

(%19/15)

İnaktif, hafif, ilaç

kullanmayan, allerjik astım

(%28/24)

İnaktif, hafif, ilaç

kullanmayan, nonallerjik

astım(%15/25)

Siroux V. Eur Respir J. 2011; 38: 310-17

AVRUPA KÜME ANALİZİ SONUÇLARI

Epitel fırçalamaTh2 mRNA

Hafif-orta astımN:42

Th2 yüksekN: 22

Th2 düşükN:20

KontrolN:28

Th2 negatif

Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395

Hücresel Fenotipler: Th2’ye göre ayırım

Th2 yüksek

Atopik +++ Bronş aşırı duyarlılığı

daha belirgin Serum IgE daha

yüksek Eozinofili daha fazla Subepitelial fibrozis

Th2 düşük

Atopik

Non-eozinofilik fenotip

Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395

Hücresel Fenotipler: Th2’ye göre ayırım

Th2 yüksek grupta inhaler steroide daha iyi yanıt

Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395

İndükte balgamda lökosit sayımı, IL-8, NESerumda CRP ve IL-6

Astımlı olgularN: 132

Non-nötrofilik astımN: 106

Nötrofilik astımN: 26

Kontrol N: 83

Wood LG. Chest 2012

Hücresel Fenotipler: Nötrofiliye göre ayırım

CRP ve IL-6 düzeyleri

Komorbid durumlar

Hücresel Fenotipler: Nötrofiliye göre ayırım

Wood LG. Chest 2012 prepublished

GERN: 22

SBIN: 13

EozinofiliN: 4

KombineN: 13

Nonspesifik

N: 6

Zor astımlı olgular n:58

Bronkoskopi: visuel skorlama (üst ve alt HY)BAL, endobronşial biopsi, fırçalamaTedaviye yanıt değerlendirilmesi; AKT ve FEV1

GER: gastro özofagial refluSBI: subakut bakteriel enfeksiyon

Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606

Zor Astımda Bronkoskopiye göre Fenotipleme ve Tedavi

4 aylık astım tedavisi sonrası ACT ve FEV1 de değişiklik yok, bronkoskopi sonrası tedavi yanıtı (+)

Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606

Zor Astımda Bronkoskopiye göre Fenotipleme ve Tedavi

Yanıtları

Bronkoskopik fenotipe özgün tedavi yanıtları

Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606

Endotip kavramı (Biyolojik Mekanizma)

1. Klinik özellikler

2. Biomarker’lar

3. Akciğer fizyolojisi

4. Genetik

5. Histopatoloji

6. Epidemiyoloji

7. Tedaviye cevap

Anderson GP. Lancet. 2008Lötwall J. JACI 2011

Endotip:

Hastalığın, bir moleküler mekanizma veya tedavi yanıtı aracılığı ile patolojik ve fonksiyonel olarak tanımlanmasıdır.

Egzersiz ile indükte astım

Allerjik astımKayakçı astımıElit atletlerde görülen diğer astım tipleri

Erişkin yaşta başlayan astım

Aspirin duyarlı astımEnfeksiyon ile indüklenen astım Geç başlangıçlı hipereozinofilik astım

Fikshava yolu obstrüksiyonu

Non eozinofilik (nötrofilik) astım

Steroid cevabı zayıf astım

Non eozinofilik (nötrofilik) astımSteroid duyarlı olmayan eozinofilik astımObezite ile ilişkili hava yolu obstrüksiyonu

Fenotip Endotip

Anderson GP. Lancet. 2008

Fenotip’ten endotipe sınıflama

Fenotip Endotip Eozinofilik astım Allerjik astım

Aspirin duyarlı astımCiddi, geç başlangıçlı hipereozinofilik astım Allerjik Bronkopulmoner Mikozis [ABPM]

Atak eğilimli Allerjik AstımAspirin duyarlı astımGeç başlangıçlı hipereozinofilik ağır astım API pozitif okul öncesi wheezer ABPM Viral exacerbated asthma Premenstrual astım

Obezite ile ilişkili astım Obezite ile ilişkili hava yolu obstrüksiyonuSteroid bağımlı ağır astımGeç başlangıçlı hipereozinofilik ağır astım

Anderson GP. Lancet. 2008

Aspirin duyarlı astm

ABPA Allerjik astım

API + preschool wheezer

Ağır astımGeç

başlangıçlı/ hipereozinofilik

Cross-country

kayakçılarda astım

ASTIM ENDOTİPLERİ

Lötwall J. JACI 2011

nötrofilik

  Allerjik Astım

Aspirin duyarlı astım

Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis

Geç başlangıçlı ağır astım

Klinik Rinit ve astım Sıklıkla ağır astım Mukus yapımı, sinüzit

Geç başlangıç, ağır astım

Mekanizma Th2 inflamasyon

Sisteinil lokotrien (LT) artışı

Havayolu kolonizasyonu

Non atopik inflamasyon

 Histopatoloji  Eozinofiller  Eozinofiller BronşektaziEozinofili

 Eozinofili

 Biomarker Deri prick test (+), Sp IgE(+)

 İdrar LT artmış  Total IgE artmışEozinofili

 Eozinofili

Akciğer fizyolojisi

Reversible obstrüksiyonAllerjen pozitif yanıt

Aspirin provokasyonu pozitif

Kısmi reversibilite, fiks hava yolu obstrüksiyonu

 Reverzibl değil

 Tedaviye yanıt  SteroidlerAni-IgE

Anti-lökotrienlerAspirin desensitiz.

 SteroidAntifungal

 SteroidAnti-Il-5

Lötwall J. JACI 2011

Düşük FEV1

Semptomlar

Erken Başlangıç NötrofilikHafif, Orta şiddet ve ciddi allerjik

astımABPM

Geç başlangıç,kadın

Eozinofili az

Geç başlangıç

AERD/AERD-

Eozinofilik Obez

Karakteristikler

Endotip fonksiyonel ve fizyopatolojik mekanizmalarla belirlenmiş subtiplerdir. Son yıllarda 6 endotip tanımlanmıştır. Dördü ciddi astımlı hastalardır.

Küme analizlerinde tedavi yanıtlarına göre astımlı hastalar

iki ana gruba ayrılır

Tedavi sorunları yaşanan hastalar

(%30-40)

Tedaviye iyi yanıt veren,

erken yaşta başlayan, FEV1 leri

normal veya normale dönebilen, atopik astımlı hastalar

(%60-70)

Tedavi sorunları yaşanan astım fenotipleri(Astım İçtipleri)

• Cinsiyet• Yaş ve başlangıç yaşı

• Tetikleyen etken veya risk faktörü

• Fonsiyonel patoloji

• İnflamatuar özellikleri

• Tedaviye komplansı

• Komorbit durumları

• Stabilite durumu

• Farmokogenetik problemler

Gemicioğlu B.

İçtipe göre tedavi yaklaşımı• Cinsiyet: Kadınsa premenstrüel astım: LTRA- Progesteron

• Başlangıç yaşı: Geç başlangıçlı: hızlı fonksiyonel kayıp, çok azı allerjik

• Tetikleyen etken: etken yok edilmeli, sigara içmişse teofilin, aspirinde LTRA veya

desensitiz, atipiklerde makrolid

• Fonsiyonel patoloji: Küçük hy; HFAlı steroid denenebilir, fiks obs: termoplastı

• İnflamatuar özellikleri: Eoz: Anti-IL5, Nötrof: Anti TNFa, makrolid, zayiflat

• Tedaviye komplansı: psikolojik değer., inh. tekniği

• Komorbit durumları: Var olanı tedavi et

• Stabilite durumu: Tiotropium ekle veya Brittle, nocturnal astım; SC Betaagonist

• Farmokogenetik problemler: Steroid rezistansı: Anti TNFa

Premenstrüel astım…………….. ProgesteronAllerjik astım …………………….Anti-IgE, anti IL13, desen.Smoker Astımlı .......................... Sigara bıraktırılmalı, teofilinObez Astımlı ……………………...ZayıflatAspirinle tetiklenen astım………LTRa., desens.Mesleksel astım…………………..UzaklaştırmaPersistan eozinofili………………Steroid - Anti-IL5Nötrofilik astım …………………..Makrolid, Anti-TNFα, Teof, zayıflat KHY tutulumu veya fiks obs… Steroidi kes, HFA ICS; termoplastiBrittle astım ………………………Subkütan epinefrinSteroid rezistan astım …………. Anti-TNFα, Anti-IL5

İçtipe göre tedavi yaklaşımı

Astımda kişiye özgün yaklaşım

Teşekkürler….