View
252
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
T.CSAĞLIK BAKANLIĞI
ZEYNEP KAMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALKLARIEĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ
KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Op. Dr. Sadiye EREN
ERKEN GEBELİK KAYIPLARINDA HOMOSİSTEİN DÜZEYİNİN ROLÜ
(Uzmanlık Tezi)
Dr.Çetin KILIÇÇI
İstanbul-2004
1
ÖNSÖZ
Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ndeki eğitimim
boyunca bilgi ve deneyimleriyle bize her zaman destek olan Başhekimimiz Sayın Op. Dr.
Sadiye EREN’e, asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini her zaman paylaşan
kıymetli hocalarım Sayın Doç. Dr. Ateş KARATEKE’ye, Sayın Op. Dr. Mehmet
ULUDOĞAN’a, Sayın Op. Dr. Vedat DAYICIOĞLU’na, Sayın Doç. Dr. Özay ORAL’a, Sayın
Doç. Dr. Cem FIÇICIOĞLU’na teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım.
Asistanlığım süresince ve tez çalışmamda yardım ve önerilerini esirgemeyen Op.
Dr. İlknur AKÖZ’e ve diğer başasistanlarıma, uzmanlarıma ve tüm sevgili asistan
arkadaşlarıma, hemşire, ebe ve personelimize teşekkür ederim. .
Tüm asistanlık sürem boyunca bana gösterdiği destek ve yardımlarını hiçbirşeyle
ödeyemeyeceğim eşim Derya Ülker KILIÇÇI’ ya ve aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Çetin KILIÇÇI
2
İÇİNDEKİLER
1- GİRİŞ...........................................................................................1
2- GENEL BİLGİLER.....................................................................2
3- MATERYAL VE METOD.........................................................25
4- BULGULAR...............................................................................27
5- TARTIŞMA................................................................................35
6- SONUÇ.......................................................................................38
7- KISALTMALAR………………………………………………..40
8- KAYNAKLAR..........................................................................41
3
I-GİRİŞ
Erken ve spontan gebelik kayıpları sık karşılaşılan jinekolojik problemlerdir.
Günümüzde transvajinal ultrasonografinin kullanımının yaygınlaşması, serum BhCG ve
progesteron düzeyi gibi biyokimyasal belirteçlerin ölçülmesi ile erken gebelik kayıpları,
fizyolojik kanama, ektopik gebelik ve trofoblastik hastalıktan ayırtedilebilmektedir. Böylece
spontan gebelik kayıplarının tedavisinde cerrahi seçeneğe ilave olarak, tıbbi tedavi ve gözlem
uygulanabilmektedir. Bununla birlikte prognozu tespit edebilecek bir test bulunmamıştır.
Doğal seleksiyonun bir süreci olarak düşünüldüğünde spontan abortuslar, insan neslini
koruyan bir araç rolü oynamaktadır. Böylece canlı doğan infantlardaki kromozom anomalisi
oranı düşük olmaktadır. Bu abortusların %75’i 16 gebelik haftasından, %62’si ise 12. gebelik
haftasından önce olmaktadır. Bazı spontan abortus vakalarında etyoloji çok açık iken,
bazılarında belli değildir. Hiperhomosisteinemi ve maternal trombofililer spontan abortus
etyolojisinde suçlanmaktadır. Biz bu çalışmada etyolojisi karanlık olan erken gebelik
kayıplarında, serum HCY düzeyini inceledik.
4
II-GENEL BİLGİLER
ERKEN GEBELİK KAYIPLARI
Erken gebelik kayıpları, mekanik yada farmakolojik girişim olmaksızın gebeliğin 20.
haftadan önce sonlanmasını ifade etmek için kullanılan bir terimdir. 12. gebelik haftasına kadar
olan abortuslara erken abortus, 12-20 gebelik haftaları arasında olan abortuslar ise geç abortus
olarak adlandırılmaktadır(2).
1977 yılında dünya sağlık örgütü(WHO), gebelik ürününün ağırlığı ve gebelik sürecini kriter
alarak yeni bir abortus tanımı getirmiştir. Bu tanıma göre, 20. gebelik haftasından önce, 500
gramdan daha az embiryo veya fetüs ve eklerinin, tamamının yada birkısmının uterus kavitesi
dışına atılması olayına abortus denilmektedir(3). Bazı Avrupa ülkelerinde bu sınır 1000
gramdır. Aborus nedeniyle olan vajinal kanamalar birinci ve ikinci trimesterde olan kanamalar
arasında ilk sırayı almaktadır. Abortuslar kanama yapması dışında neden olduğu obstetrik
komplikasyonlar sebebiyle de önemli bir patolojidir.
Spontan abortusların çoğu embriyonun ölümünden sonraki 1 - 3
haftalarda gerçekleşir. Başlangıçta desidua bazaliste kanama vardır. İmplantasyon yerinde
inflamasyon ve nekroz oluşur. İmplantasyon yerinden ayrılan embriyo uterus içinde yabancı
cisim olarak algılanır ve uterin kontraksiyonlarla serviks açılır. Gebelik ürünü dışarı atılır (4).
Gebelik kesesi içerisinde sıvı ve masere embriyo görülür. Embriyo görülmezse buna
blighted ovum (anembiryonik gebelik) denir. Gebelik ürünü uzun süre dışarı atılmamışsa
etrafındaki kan pıhtıları organize olarak nodüler kırmızı kitle oluşur, buna karneöz moll, kan
molü veya breus molü denir. Amnion sıvısının rezorbsiyonu sonucu kompresyona ve
rezorpsiyona uğramış fetusa fetus papyraceus denir.
Tüm abortus meteryallerinin histolojik incelenmesinde plesental villuslarda
dejenerasyon görülmüştür(5).
Abortuslar oluş şekline göre üç guruba ayrılır;5
1) Subklinik Abortus (Belirlenemeyen Abortus): Klinik olarak tespit edilmeyen,
sadece biyokimyasal olarak gebeliğin mevcudiyeti bilinen olgulardaki, zamanında yada birkaç
gün geciken menstrüel kanama ile oluşan abortuslar (6).
2) Erken Abortuslar: 12. gebelik haftasının sonuna kadar oluşan abortuslar.
3) Geç Abortuslar: 13. gebelik haftası ve 20 gebelik haftasının sonuna kadar ki olan
süre arasında oluşan abortuslar..
Abortuslar oluş şekline göre iki guruba ayrılır.
1) Spontan Abortuslar: Hiçbir zorlama veya girişim (cerahi yada medikal) olmaksızın
oluşan abortuslar.
2) Zorlanmış(Provake, İnduced ) Abortuslar: Bu grup kendi arasında 2 alt guruba
ayrılır.
a) Terapötik Abortuslar: Bir gebelik olgusu annenin veya fetusun sağlığını tehdit ederek veya
her ikisine de olumsuz etkiler yaparak seyir gösteriyorsa, bu tür olguların 20. gebelik
haftasından önce zorunlu bir şekilde sonlandırılmasıdır.
b) İstemli (Kriminal,Elektif ) Abortuslar: Ortada anne ve fetus açısından hiçbir tıbbi sorun
yokken, istenmeyen bir gebelik olgusunun 20. gebelik haftasından önce sonlandırılmasıdır.
Abortuslar tamamlanma şekline göre 2 guruba ayrılır.
1) Komplet abortuslar: Embriyo veya fetus ve eklerinin tamamen uterus kavitesi dışına
atılmasıdır.
2) İnkomplet abortuslar: Embriyo veya fetus ve eklerinin bir kısmının uterus kavitesi dışına
atılıp, bir kısmının ise kavitede kaldığı durumdur.
Klinik seyrine göre abortuslar beş grupta incelenir;
1)Abortus imminens (Düşük tehdidi)
2)Abortus incipiens(Önlenemeyen düşük)
3)Missed abortuslar
4)Habituel abortuslar
5)Septik abortuslar
6
Abortus imminens (Düşük tehdidi): Gebeliklerin %25’inde görülür. Kanama genellikle azdır
ve bu kanama kahverenkli akıntdan, parlak kırmızıya kadar değişiklik gösterebilir. Kanama
genellikle kramp veya pelvik ağrı şeklinde görülen hafif bir ağrı ile birliktedir. Pelvik
muayenede serviks kapalı ve silinmemiştir. Düşen doku ve membran rüptürü yoktur. Uterus
beklenen haftasına uygun büyüklüktedir(7).
Abortus imminens vakalarının %50’si düşükle sonlanır. Gebeliği devam edenlerde konjenital
anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Ancak preterm doğum, düşük doğum ağırlığı ve
perinatal mortalitede artmış risk bulunmuştur(8).
Tedavi konservatiftir. Hasta yatak istirahatine alınır. Gerekirse sedatize edilir. Koitus
yasaklanır. Kan tablosuna göre kan transfüzyonu yapılır. İzole korpus luteum yetmezliği
dişındaki nadir olgular dışında progesteron preparatı vermemek gerekir. Bu olgularda da
kanama başlamadan tedaviye başlanmalıdır. Kontrolsüz progesteron tedavisi ile missed abortus
olasılığı artar. Testesterondan elde edilen progesteron preparatı dişi fetusta virilizasyona neden
olur(9).
Abortus incipiens(Önlenemeyen düşük): Abortus imminens semptomları olan, servikal
yetmezliği olmayan gebede internal servikal os’un dilate olması ile meydana gelir. Kanama
fazladır. Ammnion zarı yırtılmıştır ve pelvik ağrı vardır(10).
Abortus incompletus (Tam olmayan düşük): Embriyo veya fetus ve eklerinin bir kısmının
uterin kavite dışına atılıp bir kısmının kavitede kaldığı durumdur. Doku kaybı ile birlikte
vaginal kanama ve ağrılı uterus krampları vardır. Tedavi uterin kavitenin boşaltılmasıdır(11).
Abortus kompletus : Embriyo veya fetus ve eklerinin tamamının uterus kontraksiyonları ile
uterin kavite dışına atılmasıdır. Tedavide uterin kavite keskin küretle kontrol edilmelidir.
Missed abortus(Ölü düşük): İntrauterin fetal viabilite kaybının olduğu ancak diğer abortus
tiplerinde görülen kanama, servikal dilatasyon gibi bulguların olmadığı durumdur.
Ultrasonografide fetal viabilite saptanmaz ve takiplerde B-hCG artmaz.Tedavi uterin kavitenin
keskin küretle boşaltılmasıdır. Ciddi koagülasyon defekti ve kanama görülebilir(12).
7
Habitüel abortuslar(Rekürren abortuslar, tekrarlayan düşükler): Geleneksel olarak son
menstruasyon tarihinden itibaren 20. gebelik haftasından önce klinik olarak fark edilmiş 3 veya
daha fazla gebelik kaybı olarak tanımlanır.Tekrarlayan gebelik kayıpları yaklaşık olarak her
300 gebelikte bir görülür.Ancak gebelik kaybından önce fetal kalp aktivitesi saptanmışsa,
kadının yaşı 35’ten fazla ise veya çiftin gebelik elde etmede zorluğu varsa iki spontan
abortusun sonrasında gebelik kaybı için klinik araştırmaya başlanmalıdır.Tekrarlayan erken
gebelik kaybı nedenleri olarak ;İmmünolojik faktörler % 20-50, endokrin faktörler %17-20,
anatomik faktörler %12-16, genetik faktörler %3.5-5, enfeksiyöz faktörler 0.5-5, diğer
faktörler(trombotik fak, çevresel fak.erkek fak. v.s) %10 olarak sıralanabilir.
Septik abortus: Daha çok proveke abortuslarda nadiren spontan abortuslarda görülen yüksek
ateş, piskokulu kanlı akıntı, karın ağrısı ve uterin hassasiyetle kendini gösteren bir tablodur.
Olay endometrit ile başlar. Tedavi edilmez ise panmetrit, pelviperitonit ve septisemiye ilerler.
En sık etken olan bakteriler E.Coli, Enterik gram negatif bakteriler, B-hemolitik treptokoklar,
Stafilokoklar, Bakteroides ve Clostridyumlardır. Tedavide enfeksiyonu ortadan kaldırmak
esastır. Antibiyoterapi başlanır ve enfekte nekroze endometriuma küretaj uygulanır. Gerekirse
histerektomi yapılır. Hastanın septik şok tablosuna ilerlemesi engellenir.
8
İnsidans
İnsan üreme sisteminin çok önemli bir özelliği yüksek kayıp oranıyla çalışan bir
sistem olmasıdır. Klinik olarak tanınan gebeliklerin %10-12’si kaybedilir. Eski verileri esas
alan ve %15-40 arasında verilen oranların doğru olmadığı hem retrospektif hemde prospektif
çalışmalarla ortaya konmuş durumdadır(13).
Türün devamlılığı açısından ilk bakışta başarısızlık gibi görünen bu durum, türün sağlığının
korunması açısından değerlendirildiğinde yüksek bir başarıyı yansıtmaktadır. Türlerin pek
çoğunda kromazomal olarak anormal bir sperm veya ovum varlığında fertilizasyon
gerçekleşmez. Yani gametogenez anormallik potensiyeli taşıyan bireyleri ayıklama basamağı
olarak iş görür. İnsanlarda ise bu ayıklama basamağı gametogenez sürecinde son derece
yetersizdir. Bu nedenle kromazomal olarak anormal olsalar bile ovum ile
sperm yinede fertilize olabilmektedir. Fertilizasyondan sonra ise ayıklama süreci çok etkin bir
hale gelir. Bu etkinlik insanlarda spontan gebelik kayıplarının temelini oluşturmaktadır. Bu
kayıpların çoğu gebelik henüz tanınmadan gerçekleşir. Öyleki fertilizasyondan sonra ortaya
çıkan 86 embriyonun 16 ‘sı implante olmadan 27’si ise klinik olarak tanınmadan önce
kaybedilir(14). Gebe kalmaya çalışan ve geç lüteal fazda yapılan BHCG ölçümleri pozitif
sonuçlanan fertil kadınların %8-%57’sinde beklenen tarihinde mensin başlamış olması da bunu
desteklemektedir.(15) Bu bulgular kimyasal gebeliklerin sanılandan daha fazla olduğunu ve
bunların önemli bir kısmının kaybedildiğini göstermektedir.
BHCG testleriyle bir önceki siklusunda preklinik kayıp yaşadıkları saptanan olguların %35’i
bu kaybı izleyen ilk ayda, %95’i ise daha ileri dönemde çocuk sahibi olabilir(16). Bu nedenle
spontan gebelik kaybı yaşayan hastalara bunun insan türüne özgü, iyi bilinen ve aslında
sonuçları açısından son derece hayırlı bir işlev olduğunu, doğal ayıklamadan öte bir anlam
taşımadığı özellikle anlatılmalıdır.
Erken Gebelik kayıplarında Etiyoloji
Etyolojik faktörleri başlıca 3 gurupta toplayabiliriz.
9
1) Embriyoya ait faktörler
2) Maternal faktörler
3) Paternal faktörler
1)Embriyoya ait faktörler: Çoğu kez ilk trimesterde görülür. Kayıpların %65’inde
kromazomal anormallik saptanmıştır(17). Monozomi X(45X0), %14.6 oranı ile tek başına en
sık rastlanan anormalliktir. Trizomiler ise grup olarak tüm kayıpların %46’sından sorumludur.
(18) Trizomi 16 trizomiler içerisinde en sık rastlananıdır. Bir başka sık rastlanan anomali ise %
20’lik bir oranla triploidilerdir. Trizomi 16’nın hiçbir yeni doğanda görülmemesi oldukça fetal
etkili olduğunu düşündürmektedir. 21 ve 22. kromozomlardaki trizomiler ikinci siklıkta yer
alır. Yenidoğanda trizomi 21 olgularına rastlanması fetal etkili olmadığını düşündürmektedir.
Trizomi olgularında esas patoloji 1.mayoz bölunme sırasındaki homolog kromozomların
ayrılmamasıdır(nondisjunction). Trizomi olgularında daha sıklıkla anne oositi (%81), daha az
oranda ise spermiumdaki (%19) ayrılmama nedendir.
Abortuslara neden olan diğer kromozom anomalileri ise triploidi(%15.5), tetraploidi(%5.6),
translokasyonlar(%3.8) ve mosaizm(%1.5) gibi patolojiler sayılabilir.
Bazı trizomi 21(down sendromu) ve monosomi X (Turner sendromu) olguları spontan
abortusla sonlanırken, bazıları doğabilmektedir.Bunun nedeni olarak abortusa giden olgularda
bu kromozom anomalilerine eşlik eden fetal etkili başka kromozom anomalilerinin varlığından
bahsedilmektedir.
Yine ilk trimesterde spontan abortusa yol açan başka bir embriyonal faktör , konjenital
organ anomalileridir.(Nöral tüp defekti,duedonal atrezi,özefagus atrezisi v.s) Özellikle
ilktrimesterde radyasyon, bazı enfeksiyonlar ve kimyasal toksik etkili madelerde embriyoda
teratojenik etki yaratarak spontan abortusa neden olur. İkinci trimesterde spontan abortus
nedeni olarak Eritroblastosis Fetalis, plasenta anomalileri de sayılabilir.
2)Maternal faktörler: Anneye ait faktörler daha ziyade 1.trimester sonu ile 2.trimester
abortuslarına sebep olur.
10
a) Enfeksiyonlar: Enfeksiyon nedeni ile abortus olan olgularda abortusa gidiş nedeni olarak
fetusun enfeksiyondan etkilenmesinden ziyade enfeksiyonun uterus duvarını penetre etmesidir.
Transplesental yolla korion ve amnion sıvısına geçen enfeksiyöz ajanlar, korioamnionit tablosu
oluşturmakta, açığa çıkan prostaglandinler uterin kontraksiyonlara neden olmakta ve bunun
sonucunda abortus oluşmaktadır.
Ancak alt genital trakta yerleşmiş ureoplasma urealiticum, mycoplasma hominis
enfeksiyonlarında spontan abortus insidansının arttığı gözlenmiştir. Yine Listeriosis,
Toksoplazmosis, rubella , nadiren bruselloz, clamidya ve diğer bazı bakterial enfeksiyonlarda
da spontan abortus insidansının yüksek olduğunu görmekteyiz. Pyelitis, apandisitis gibi bazı
akut enfeksiyonlar genel septisemi ve yüksek ateş yaparak uterus aktivitesini arttırıp, abortusa
neden olabilirler.
Virüsler bakterilerden daha küçük olması nedeni ile transplesental yolla geçip fetusu
etkilemeleri daha kolay ve sık olur. Örneğin rubella enfeksiyonu fetal anomalilere neden olur.
Bu olgularda abortus fetal anomali nedeniyle olabilir. Sitomegalovirüs, Herpes Simpleks tip2,
İnfluenza ve kızamık enfeksiyonlarında da abortus insidansında artış olduğu gözlenmiştir.
Cinsel yolla bulaşan hastalıkların toplumsal bir sorun haline geldiği gelişmiş ülkelerde HSV en
sık saptanan etkendir. Genital enfeksiyon gebeliğin ilk yarısında veya gebelik öncesi son 18 ay
içerisinde oluştuğunda daha büyük risk oluşturmaktadır.(19)
b) Endokrin bozukluklar: Corpus luteum yetmezliğinde spontan abortus çok sık olarak
izlenir. Corpus luteum salgıladığı progesteron nedeni ile özellikle gebeliğin ilk 8 haftası için
çok gereklidir. Bu dönemde Corpus luteum herhangi bir nedenden dolayı çıkarılacak olursa 4-7
gün içerisinde abortus olur. Eğer gebeliğin 10. haftasından sonra çıkarılacak olursa plesentanın
devreye girmesi nedeni ile abortus insidansında bir artış olmaz. Böyle durumlarda sadece
Corpus luteumda sentezlenebilen ve plesentada sentezlenemiyen 17-alfa hidroksiprogesteron
düzeylerine bakılarak tanıya gitmek gerekir. Yetersiz progesteron zigotun, desidual reaksiyona
ve annenin gebeliğe olan immün cevabına kötu etkilerde bulunarak abortusa sebep olur.
11
Ayrıca tiroidin hipo veya hiper fonksiyon durumlarında da spontan abortuslar sıkça
görülmektedir. DM da kan şekeri iyi regüle edilemediği zaman intra uterin fetal ölüm ve
abortus sık görülmektedir.
c) Beslenme bozuklukları: Çok ileri derecedeki beslenme bozukluklarının abortusa
yolaçabileceği vurgulanmaktadır.
d) Toksik nedenler: Ameliyathanelerde çalışan bayanlarda, spontan abortus insidansının
yüksek olduğu belirtilmektedir. Anestezik gazların fetusa olan toksik etkisi, çevre
kirliliği, sigara ve alkol, radyasyon, talidomid, kurşun zehirlenmesi, uzun süreli maternal
hipoksi, folik asit antagonistleri, annenin X ışınlarına maruz kalması abortus ve konjenital
anomalili bebek riskini artırmaktadır. Yalnız X ışınlarının embiryotoksik etki göstermesi için
gebe kadının 5 rad üzerinde X ışınına maruz kalması gerekmektedir. Ayrıca her gün içilen
yarım paket sigara spontan gebelik kayıp riskini 1.2 kat arttırmaktadır.(20)
e) Genital organ anomalileri, pozisyon bozuklukları ve tümörleri:
Uterus kavitesini çok küçülten konjenital anomaliler (füzyon bozuklukları, bikornuat
uterus, uterin septus v.s) myom, fibromyomlar (özellikle submüköz ve intramuralolanlar) aşırı
retrofleksiyon durumundaki inkansere uterus olguları genelde geç spontan abortus insidansında
artışa neden olurlar. Yine Asherman sendromuda abortus insidansını arttırır. Konjenital uterin
anomaliler 1.trimester kayıplarının %10-15’inden sorumludur.
f) Travmalar: Gebeliğin 14. haftsından önceki dönemlerdeki laparatomiler, elektrik
çarpmaları, amniosentez girişimleri, ateşli ve delici silah yaralanmaları, trafik kazaları ve ekstra
genital orijinli peritonitis tabloları sayılabilir.
g) Trombofililer
h) Servikal yetmezlik
i) Psişik ve emosyonel nedenler
j) İmmünolojik hastalıklar: İmmün tölerans sistemi yetersiz olan olgularda fetus
immünolojik olarak reddedilir. Sorumlu immünolojik mekanizma gebeliğin sonlandığı devreye
bağlı olarak olarak değişir. Preimplantasyon döneminde ve implantasyonun sonuna kadar
12
(13.gün) hücresel immün mekanizma erken abortuslardan sorumludur. Kan grubu
uyuşmazlıklarında özellikle ABO, Rh, Kelly ve subgrup uyuşmazlıkları abortusa neden olur.
Paternal ve maternal orjinli antijenlerin bazen benzerlikleri, bazen de farklılıkları abortusa
neden olabilir. Partneri ile büyük oranda histokompabilite antijen kompleksi olan kadınlarda
abortus daha sık olarak rastlanmaktadır.
k) Annenin diğer hastalıkları
-Annede kronik renal ve hipertansif hastalık
-Tüberküloz
-Kollojen doku hastalıkları
-Endometriozis
-Wilson hastalığı
3)Paternal faktörler: Abortuslarda paternal faktörler üzerinde ki araştırmalar halen
yetersizdir. Spermiumdaki anomalilerin veya paternal kromozom anomalilerinin abortuslarda
artışa neden olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca spermiumlardaki DNA azlığının abortusa
neden olabileceği belirtilmektedir. Bugüne kadar spontan gebelik kayıpları ile açık seçik ilişkisi
konmuş tek paternal faktör spermatik kromozomal translokasyondur.
Hastalar tarafından çok merak edilmesine karşılık klinikte spontan gebelik kayıplarının nedeni
nadiren araştırılır ve genelliklede bir sonuca ulaşılamaz. Bu hastaların %60-70’i herhangi bir
tıbbi girişim yapılmazsa dahi bir sonraki gebeliklerinde canlı bir bebek
sahibi olabilirler.
Erken Gebelik Kayıplarında Semptom ve Bulgular
Spontan abortus olgularında sıkça görülen 3 semptom vardır.Bunlar;
1)Vaginal kanama: Çoğu kez sekonder bir amenoreyi takip eden bir kanamadır. Kanama
gebeliğin haftasına ve olayın ilerleyiş tarzına göre bol miktarda veya abondan vasıfta olabilir.
Rengi siyahtan kırmızıya kadar değişebilir. Kısa sürebilir veya günlerce devam edebilir. Fazla
miktarda devam edip giden bir kanama kötü prognoz için bir gösterge olarak kabul edilir.
Sonuçta giderek artan kasık ağrısı ve parça düşürmesi ile gebelik sona erer. Eğer gebelik
13
ürünleri tam olarak atıldıysa kanama ve ağrı azalır, hasta rahatlar. Bu gerçekleşmediyse kanama
ve ağrı devam eder.
2)Pelvik ağrı: Uterus kontraksiyonlarından ve servikal dilatasyondan kaynaklanır. Ağrı pelvis
orta hatta ve simfisiz pubinsin hemen arkasında künt vasıflı veya kramp tarzında olabilir.
3)Düşen parça: Gebelik objesi ve eklerinin tamamı veya bir kısmı olabilir. Kanamaya bağlı
anemi veya preşok tablosu semptomları (halsizlik,bitkinlik,baş dönmesi,az idrar çıkarma v.s),
enfeksiyon eklenirse pis kokulu kanlı vaginal akıntı, 38 derece ve üzeri vücut ısısı, koagülasyon
bozukluğuna bağlı mukoza ve deride peteşiel kanamalar olabilir.
Ağrı ve kanamanın başladığı noktada gebeliğin geleceği büyük çoğunluğunda çoktan
belirlenmiş durumdadır ve yapılacak girişimlerin hiç birisi bu kaçınılmaz sonu değiştirmeye
yetmez. Embriyonun gelişmemiş olduğu bir gebelik, ne yapılırsa yapılsın devam etme şansına
sahip değildir. Aynı şekilde, fizyolojik bir kanama söz konusu ise gerçek bir tehlike aslında
zaten yoktur ve aslında hiçbir şey yapılmasa dahi gebelik devam edecektir. Geçmişte olduğu
gibi günümüzde de gebeliğin devamı için bilimsel dayanağı olmayan pekçok önleme
başvurulmuştur. Kanaması olan hastaya progesteron tedavisi bunlardan biridir. Böyle bir tedavi
ancak lüteal faz yetmezliği kanıtlanmış olgularda, ve bulgular ortaya çıkınca değil,
konsepsiyondan hemen sonra progesteron desteğinin başlanması gerekmektedir. Sporadik
spontan gebelik kayıplarında böyle bir tedavinin etkili olduğu gösterilememiştir(21). Yatak
istirahati de sıklıkla önerilen başka bir önlemdir, ancak etkin olduğuna dair kanıt yoktur. Cinsel
ilişkiye ara verilmesi; İlişki sırasında spermdeki prostaglandinlerle temasın uterin
kontraksiyonlara neden olabilmesi, servikal uyarı nedeniyle endojen prostaglandin salınımının
artması, orgazm ve hatta meme başı uyarılması nedeniyle teorik olarak savunulabilir. Gerçekte
sağlıklı gebelikler cinsel ilişkiden olumsuz etkilenmezler ve bu nedenle cinsel ilişki, tek başına,
gebeliğin prognozu üzerinde esaslı bir rol oynamaz. Cinsel ilişki yasağının bir başka nedeni de
serviksin açık olması nedeniyle arttığı ileri sürülen enfeksiyon riskidir. Bunu destekliyecek
verilerde yoktur. Vaginal kanamanın başladığı gün gebeliğin zaten sahip olduğu %50 ‘lik
devam etme şansı gerçekleşir ise önlemlerin işe yaradığı ve başta hekim olmak üzere bu
14
başarının herkesin başarısı olduğu; %50’lik kaybetme riski gerçekleşirse gebeliğin devam
etmesi için elden gelen her şeyin yapıldığı ve yine başta hekim olmak üzere bunda kimsenin
kusuru yada başarısızlığının olmadığı kolayca kabul edilecektir. Bu yaklaşımın gerçek adı
“beklemek ve görmek”tir.
Erken Gebelik Kayıplarında Tanısal Yaklaşım
Anamnez: Erken gebelikte vaginal kanama ile başvuran hasta değerlendirilirken, hastanın önce
menstruel, obstetrik ve jinekolojik öyküsü tam olarak alınır. Bu yapılırken, normal olarak
görülen en son mensin başlangıç tarihini, siklusların süresini, en son kullanılan korunma
yöntemini, biliniyorsa gebe kalınan günü, mevcut kanamanın başlangıç zamanını ve yapıldıysa
mevcut gebelikle ilgili önceki muayene ve labarotuar (özellikle bhcg ve usg) bulgularını
öğrenmeye çalışılır. Bilinen ürogenital anormallikler, cinsel yolla bulaşan hastalıklar, pelvik
enfeksiyonlar ve jinekolojik operasyonlar sorgulanır. Yine ayrıca düşen parça öyküsü alınabilir.
Pelvik muayene: Dış genitallerin enspeksiyonu ile üretradan veya hemoroidlerden
kaynaklanan bir kanama kolayca tanınabilir. Takiben spekulum ile kanamanın nereden olduğu
(Vulvovaginal kondillomlar veya varisler, vulvovaginal travmalar, erezyon, polip veya neoplazi
gibi servikal patolojiler, serviks portio vaginalisi, vagen duvarı, polipoid odaklar veya lezyone
sahalar), servikal dilatasyonun olup olmadığı anlaşılır. Steril bir over pensi ile serviks yüzeyi
yoklanarak frajilite olup olmadığı anlaşılır. Servikal kanalda abort meteryali görülürse forsepsle
tutularak çıkarılır ve incelenir. Abort metaryalinin incelenmesi gebeliğin ekstruterin yada
intruterin olduğu konusunda fikir verebilir. Bimanuel tuşe muayenesi ile de servikal açıklık,
uterus büyüklüğü, kıvamı ve hassasiyet varlığı araştırılır.
Laboratuar bulguları: Transvaginal ultrasonografi erken dönemdeki sağlıksız gebeliklerin
ortaya konmasında en pratik, en maliyet etkin ve en hızlı sonuç veren yöntemdir. Erken
gebelikle ilgili normal transvaginal ultrasonografi bulguları gebelik süresiyle yakın ilişkili bir
seyir gösterir. 4-5 haftalık döneme kadar uterus içinde hiçbir şey görülmez. Sonra 5. haftada
gebelik kesesi ortaya çıkar. Gebelik kesesi başlangıçta boştur ve ektopik gebeliğin
psödogestasyonel kesesiyle karışabilir. Normal bir kesenin, düzgün konturlu, yuvarlak ve
15
fundal olması beklenir. 5,5 gebelik haftasında küçük yuvarlak bir yapı olan yolk kesesi
görüntülenebilir. Yolk kesesi embryonik bir yapı olduğundan intruterin gebeliğin kesin bir
bulgusudur. 6-6,5 gebelik haftasında embryonun kendisi görüntülenebilir ve 6-8 mm ‘lik bir
büyüklüğe ulaştığında kalp hareketleri saptanabilir. Transvaginal ultrasonografi ile ölçülen
ortalama kese çapının 25 mm’in altında olduğu durumlarda tanısal ve prognostik bir
değerlendirme yapmak zordur. Sağlıklı bir gebelik kesesinin çapı hergün 1mm kadar artar.
Ortalama kese çapı 25 mm’den büyük ise kese içerisinde embriyo gözlenmelidir. Eğer
embryoda kalp atımı izlenirse bu gebeliğin canlı bir bebekle sonuçlanma şansı %97’dir.(22)
Kesenin anormal görülmesi kötü bir prognoz göstergesidir. Subkoryonik bir hemoraji
varlığında spontan gebelik kaybı riski %30’dur. Hemoraji plesentanın implantasyon yerine ne
kadar yakınsa risk okadar yüksektir. Kanamalı hastada uterus içerisinde debrisilerin bulunması
kısmi veya tam bir spontan gebelik kaybını akla getirir. Kötü prognoz göstergesi diğer faktörler
şunlardır.(23)
Gebelik kesesinin anormal bir şekle sahip olması
Ortalama kese çapının günlük 1 mm büyüme göstermemesi.
Ortalama kese çapı 20-25 mm olduğu halde embryo görülmemesi.
Embryo 5-8 mm ‘lik bir uzunluğa ulaştığı halde kalp atımının izlenmemesi.
8. haftadan sonra kalp atım hızının dakikada 85’ten az olması.(24)
Serum BHCG değeri: Serum BHCG değeri sağlıklı gelişen gebelerde gebeliğin 8 haftasına
kadar her 48 saatte bir %66 oranında artış gösterir.(25) Gebeliğin 10-14.haftalarında en yüksek
düzeylerine ulaşır ve bundan sonra azalmaya başlar. Bundan dolayı, bu dönemden sonra klinik
karar vermede değeri çok azalır. Sonucun negatif çıkması ise fetal ölümün habercisidir.
Serum progesteron düzeyleri: 25 ng/ml‘ den yüksek progesteron düzeylerinde olguların %95’
inden daha fazlasında sağlıklı bir gebelik olduğu söylenebilir. 5 ng/ml’den daha az serum
progesteron düzeyleri canlı bir gebeliğin bulunmadığını öngörebilir, fakat intrauterin mi,
ekstrauterin mi olduğunu ayırtedemez.(26) 5 ng/ml ile 25 ng/ml arasında çıkan değerler ise
şüphelidir ve bu değerlere dayanarak bir yargıya varılmamalıdır.
16
Erken Gebelik Kayıplarında Tedavi
Spontan abortus tanısı kesin olarak konduktan sonra üç yaklaşım uygulanabilir.
Cerahi tedavi(dilatasyon ve küretaj)
Tıbbi tedavi
İzleyici yaklaşım
Dilatasyon ve Küretaj: Ülkemizde ve dünyada halen en sık uygulanan tedavi şeklidir. Gebelik
canlı değilse, hastanın ateşi, infeksiyon bulguları, inatçı ve fazla miktarda kanaması varsa veya
takip olanakları kısıtlıysa gereklidir. Deneyimli ellerde çok etkili ve güvenli bir yöntemdir.
Genel veya lokal anestezi altında, mekanik vakum aspirasyon veya küretaj şeklinde yapılabilir.
Uterusun tam boşaltılamaması, perfore edilmesi, işlem sonrası enfeksiyon gelişmesi ve
anesteziye bağlı komplikasyonlar görülebilir. Ashermann sendromu riski vakum aspirasyonun
ardından keskin küretaj yapılan olgularda en fazladır. İşlemden sonra kanama kontrolü
sağlamak amacıyla her her dört saatte bir 0.2mg metil ergonovin drajeleri kullanılabilir. 24
saatlik bir uygulama genellikle yeterlidir. Şüpheli olgular dışında rutin antibiotik profilaksisine
gerek yoktur. Küretaj meteryali patolojik değerlendirmeden geçirilmeli, gerekli durumlarda
genetik değerlendirme yapılmalıdır.
Tıbbi tedavi: Cerrahi tedaviden kaçınan, spontan rezolusyon için beklemeyen olgular için bir
seçimdir. Vaginal misoprostol oral kulanıma göre daha etkilidir ve olguların çoğunda 48 saat
içerisinde gebeliğin sonuçlanmasını sağlayabilmektedir.(27) Mifepriston ile bu oran yarı
yarıyadır. (28) 7 haftadan küçük gebelerde misoprostol uygulaması ile olguların %90’ından
fazlasında tam sonuç alınabilmektedir. Ancak parite arttıkca başarı oranı azalmaktadır.(29)
Tıbbi tedaviyi tercih eden hastaların bu tedavi sırasında normalden daha fazla vaginal kanama,
kasık ağrısı ve bulantı yaşayabileceklerini bilmeleri gereklidir.
İzleyici yaklaşım: Hastada cerrahi girişimi zorunlu kılan komplikasyonların hiçbiri yoksa
konservatif kalınabilir. Olguların çoğunda 72 saat içinde olay sonuçlanır.
17
GEBELİKTE TROMBOFİLİ NEDENLERİ VE HOMOSİSTEİN METABOLİZMASI
Maternal trombofili, üçüncü trimestrde preeklampsi, dekolman plasenter, intrauterin gelişme
geriliği ve intrauterin fetal ölüme, ilk trimestrde ise erken gebelik kayıplarına neden olabilir.
Plasental perfüzyon bozukuluğuyla, trombofilinin kötü obstetrik sonuçları açıklanmaktadır(30).
Maternal trombofili nedenleri ve genel populasyondaki insidansı tablo1’de gösterilmiştir(33).
Tablo:1 Trombofili Nedenleri ve Populasyondaki İnsidansı
Trombofili Nedenleri İnsidansıAktive olmuş protein C rezistansı %3-7Faktör V Leiden mutasyonu %3-5Hiperhomosisteinemi %2-3Antikardiolipin antikor varlığı %2Lupus antikoagulanı %2Protein S eksikliği %0.2-2Protein C eksikliği %0.1-0.3Antitrombin III eksikliği %0.1
Trombofili, artmış arteriyel ve venöz trombozisle ilişkilidir. Trombozisin obstetrik
komplikasyonlar için önemli bir risk faktörüdür. İntervillöz ve spiral arterlerde oluşan
trombozis, plasental perfüzyon bozukluğuna neden olur(31). Bu açıdan bakıldığında gebelikte
trombofilinin önemi daha iyi anlaşılmaktadır. Obstetrik komplikasyonları olan kadınlarda,
trombofili %68 oranında gözlenirken, gebeliği normal olarak seyreden kadınlarda bu oran %18
olarak bulunmuştur.(32).
Protein C, trombinin endotelyal hücre yüzey faktörü olan trombomodüline bağlandığı
zaman aktive olur ve böylece aktive olmuş protein C faktör Va ve faktörVIIa’ yı inaktive edip
fibrinolitik sistemi aktive ederek daha fazla trombin formasyonunun oluşmasını engeller.
Protein C eksikliği trombozisle ilişkilidir ve kötü obstetrik sonuçları olan kadınlarda %6
oranında saptanmıştır.(34)
Aktive olmuş protein C rezistansı, ailesel trombofilinin önemli nedenlerinden biri olduğu ve
bu rezistansın faktörV geninde nokta mutasyondan kaynaklandığı (506. nükleotidinde guanin
yerine adenin geçmesi) gösterilmiştir. Böylece aktive olan protein C’nin faktörV’e
bağlanmasını engelleyerek fibrinolitik sistemin aktivasyonunu engellemektedir(35). Aktive
18
olmuş protein C’ye rezistansın, kötü obstetrik sonuçlara neden olan gurupta insidansı %9
olarak saptanmıştır.
Protein S, aktive olmuş protein C nin kofaktörüdür. Protein S in majör üretim yeri
karaciğerdir. Ancak protein S önemli oranda vasküler endotel hücrelerinde,
megakaryositlerden, osteoblastlardan ve sinir dokularından, üretilmektedir. Protein S normal
olarak plazmada iki form halinde bulunmaktadır. Birincisi fonksiyonel olarak aktif olan serbest
şekil ve fonksiyonel olarak inaktif olan C4b ye bağlı kompleks şeklidir. Protein S eksikliğinin
klinik görünümü aynı protein C ve antitrombin III eksikliğindeki gibidir ve protein S eksikliği
olanlarda derin ven trombozu riski %1-8 oranındadır.(36)
Antifosfolipid antikorlar özellikle iki antikor tanımlanmıştır ki bunlar, lupus antikoagulanı ve
antikardiolipin antikorlardır. Bu antikorların kötü obstetrik sonuçlara, arteriyel ve venöz
trombotik sonuçlara neden olduğu bilinmektedir. Birçok araştırmacı grup, antifosfolipid
antikorların fosfolipdlerle etkileşime girerek aktive olmuş protein C nin protein S bağımlı anti
koagulan aktivitesini inhibe ettiğini göstermişlerdir.(37)
Son zamanlarda protrombin gen mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyonun 20210
nükleotidinde adenin yerine guanin geçerek oluştuğu saptanmıştır ve bunu takiben plazma
protrombin konsantrasyonunda artışa ve böylece bu artış tromboembolizm, myokard infarktüsü
ve serebral ven trombozuna neden olmaktadır. Genel popülasyonda bu gen mutasyonu %3,
obstetrik komplikasyonu olan grupta ise %10 olarak saptanmıştır(38).
Hiperhomosisteinemi
Homosistein: Metiyonin metabolizması ara ürünü bir aminoasittir. Proteinlerin yapısında yer
almaz. Metiyonin, esansiyel bir aminoasit olup homosisteinin tek kaynağıdır. Metiyoninden
Metiyonil adenozil transferaz (MAT) enzimi varlığında transmetilasyon reaksiyonu ile
homosistein oluşur. Homosistein metabolizmasında 3 enzim ve 3 vitamin rol oynar. B6
vitamini varlığında sistationin B sentaz (CBS) enzimi ile transsülfürasyon reaksiyonu
sonucunda sisteine, B12 ve folik asit varlığında remetillasyon reaksiyonu ile metionin sentaz
(MS) enzimi yoluyla metionine dönüştürülür. Remetilasyon için gerekli metil kaynağı ise folik
19
asittr. Yani metil tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi B6 vitamini varlığında metilen
tetrahidrofolattan sağlanır( Şekil 1) ( 43).
Homosistein kanda %3‘ü serbest, %75‘i albümine bağlı, %22’si ise disülfid
formundadır. Plazma düzeyi yüksek performanslı likid kromatografi yöntemi veya
immunoassay yöntemi ile ölçülür. Normal plazma düzeyleri 5-15 μmol/L arasında
değişmektedir (43-44).
Latent yada maskelenmiş HCY metabolizma bozukluklarını ortaya çıkarmak için metionin
yükleme testi yapılır. Metionin 0.1g/kg verildikten 6 saat sonra plazma homosistein düzeyi
ölçülür. Bu test hiperhomosisteinemiyi ortaya koymada daha duyarlı olarak görülmekte ancak
gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hiperhomosisteinemi diyebilmek
için açlık düzeyi 15 μmol/L den fazla veya metiyonin yükleme testi sonrası 51 μmol/L den
fazla olmalıdır ( 44).
Homosisteinin Fizyolojik Özellikleri
Çocuklarda erişkinlere göre %30 daha düşüktür. Erkeklerde kadınlara göre belirgin olarak daha
yüksektir. Postmenapozal kadınlarda premenapozal olanlara göre daha yüksektir ve
20
Ş e k il 1 : H O M O S İS T E İN M E T A B O L İ Z M A S I
M E T H IO N I N E
T E T R A H Y D R O F O L A T
S - A D E N O S Y L M E T H I O N IN E 2 D İ M E H Y L G L Y C I N E M E T H Y L- 5 - 1 0 - M E T H Y L E N C O B A L A M İ N T E T R A H Y D R O F O L A T B E T A İ N E 3 S - A D E N O S Y L H O M O C Y S T E 5 - M E T H Y L E N T E T R A H Y D R O F O L A T
H O M O C Y S T E İN E 1 P Y R I D O X A L 5-P H O S P H A T E
C Y S T A T H IO N I N E
P Y R I D O X A L 5 -P H O S P H A T E
C Y S T E IN E 1 : S İ S T A T Y O N B S E N T A Z 2 : 5 - M E T İL T E T R A H İ D R O F O L A T H O M O S İS T E İ N M E T İL T R A N S F E R A Z 3 : 5 ,1 0 - M E T İ L T E T R A H İ D R O F O L A T R E D Ü K T A Z
postmenapozal hormon reolasman tedavisi homosistein düzeyini %10-15 oranında düşürür.
Aynı şekilde oral kontraseptif kullanımı ve gebelikte homosistein düzeyini düşüren
faktörlerdendi (45).
21
Hiperhomosisteinemiden Sorumlu Anormallikler
HCY metabolizmasında daha öncede belirtiğimiz gibi iki yol mevcuttur: transsülfürasyon ve
transmetilasyon; bu yollardaki enzimatik anormallikler konjenital veya kazanılmış olabilir ve
hiperhomosisteinemiye sebep olur.
1)Genetik faktörler: Bazı genetik hastalıkların varlığında ve vitaminlerin eksikliği durumunda
HCY plazma ve dokularda artar. Klasik homosisteinüri otozomal resesif geçişli bir hastalık
olup sistationin B sentaz enzim eksikliğinden kaynaklanır, karekteristik olarak; çok yüksek
HCY düzeyleri, ateroskleroz, tromboembolik komplikasyonlar, iskelet anormallikleri, ektopia
lentis ve mental retardasyon tablosuna yol açar ( 45,46).
Son yıllarda spesifik ısıya ısıya duyarlı folik asit bağımlı MTHFR enziminde parsiyel eksiklik
tanımlanmıştır. Bu eksiklik MTHFR enzimini kodlayan gende nokta mutasyon sonucu yani
667. nüklotidde Timidinin yerine Sitozinin geçmesidir.(667C-T) Bu mutasyona bağlı gelişen
termolabil varyant Kanada popülasyononunda %5-15, beyazlarda %12 oranında saptanmıştır.
Bu mutasyon ile MTHFR enziminde aktivite azalması ile HCY metiyonine dönüştürülemediği
için hiperhomosisteinemi gelişir. Ancak termolabil varyant MTHFR orta derecede
Hiperhomosisteinemiye sebep olur ve kardiyovasküler anormallikler ile ilişkisi gösterilmiştir
(47).Termolabil varyant MTHFR‘ı taşıyan ve serum folik asit seviyesi düşük gebelerde
saptanan orta derecede hiperhomosisteinemi, diyetle folik asit yerine konulduğunda normal
homosistein seviyelerine getirilebilir.
2) Çevresel Faktörler:
a) Diyetle yeterli miktarda B6 vitamini, B12 vitamini ve folik asitin alınamaması.
b) İatrojenik ilaçlara bağlı:
Folik asit metabolizması üzerine etkili ilaçlar; Methotreksat, antikonvülzanlar,
fenotiazin, karbamazepın v.s.
B6 vitamini metabolizması üzerine etkili ilaçlar; Teofilin, Azarabin, oral
kontraseptifler, sigara
içimi v.s
22
B12 vitamini metabolizması üzerine etkili ilaçlar; Nitrik oksit,
c) Böbrek yetmezliğinde görülen hiperhomosisteinemi: HCY nin üriner atılımındaki
yetersizlikten değil, homosisteinin metabolizmasındaki yetersizlikten de kaynaklandığı ve bu
hastalarda sık görülen diffüz anjiopatinin de rolü olduğu düşünülmektedir.
d) Değişik hastalıklar: Karaciğer yetmezliği, Çinko eksikliği, akut lenfoblastik lösemi,
hipotroidizm, pernisyöz anemi, ciddi psöriasis, kronik alkolizm v.s (44, 48)
Hiperhomosisteinemi ve Vasküler Patolojiler
Plazma hiperhomosisteinemide zararlı etkiler başlıca iki şekilde meydana gelir.
Birincisi; HCY in oksidasyonu ile oluşan serbest radikaller damar endoteli üzerine toksik,
ikincisi; HCY nin pıhtılaşma mekanizması üzerine yaptığı bozucu etki nedeniyle normalde
antitrombotik etkisi daha baskın olan damar endoteli daha trombik hale getirmekte ve böylece
damar içinde pıhtı oluşma eğilimi artmaktadır. HCY in damar endoteli üzerine diğer olumsuz
etkisi nitrik oksit üretimi ve üretilen nitrik oksitin biyoyararlılığını azaltmasıdır. Nitrik oksit
vücudun tüm sistemlerinde (Örneğin damar direnci, trombosit agregasyonu, bağışıklık sistemi,
sinir iletimi ve çeşitli hormonların üretilmesi) yaşamsal dengenin korunmasında anahtar rol
oynamaktadır (49).
Hiperhomosisteinemi ve Gebelik
Plazma homosistein konsantrasyonu normal olarak gebelikte azalır. İlk trimesterde
azalma gösterir, ikinci trimesterde minimum seviyeye iner, gebeliğin sonuna doğru hafif
artarak ilk trimester değerine ulaşır(45). HCY konsantrasyonundaki bu azalmadan sorumlu
mekanizma bilinmemekle birlikte fetus tarafından metiyoninin artmış kullanımı olduğu
düşünülmektedir (50). Son yıllarda in vivo olarak ratlarda yapılan çalışmalarda; östrojen ve
kortizol tedavisinin HCY konsantrasyonunda azalma yarattığı görülmüştür (51-52). Bu
hormonların gebelikte artması, HCY konsantrasyonunda ki azalmayı açıklayabilir. Bunların
dışında Refsum ve arkadaşları gebelikte albümin seviyesinin düşmesi (53), Chesley ve
arkadaşları gebelikte B12 vitamini ve folat seviyesi düşüklüğü (54), Obwegeser ve arkadaşları
fizyolojik gebelik hemodilüsyonu (55) ile ilişkilendirmişlerdir.
23
Hiperhomosisteineminin gebelik üzerine etkileri geliştiği döneme göre değişir. Konsepsiyon
ve implantasyon sırasında ise fetal kromozomal anomaliler, birinci trimesterde ise konjenital
anomaliler ve tekrarlayan erken gebelik kayıpları, ileri gebelik haftalarında ise plesental
vaskülopati (plesenta dekolmanı,plesental infarktlar) şeklinde görülür.
a) Kromozomal Anomaliler: Otozomal trizomiler içinde en sık görülen Down sendromudur.
Moleküler çalışmalar göstermiştir ki; Trizomiye neden olan non disjunction %90’ı maternal
mayoz 1 deki hataya bağlı, %5 vakada paternal mayoz II deki non disjunction sonucu, %3
Down sendromlu hastada ise somatik hücrelerdeki mitotik bölünme hatası sonucu geliştiği
bilinmektedir (56).
Down sendromunun homosistein metabolizmasındaki bozukluklarla ilişkisi araştırılmış,
MTHFR genindeki 667C-T mutasyonu ile ilgili olabileceği ancak tüm Down sendromlarınında
bununla açıklanamayacağı bildirilmiştir (57).
b) Konjenital Anomaliler: HCY metabolizma bozuklukları ile nöral tüp defektleri(NTD)
arasındaki ilişkiye dikkat çeken ilk yayın Steegers tarafından 1991’de yapılmış ve ilerleyen
yıllarda başka yazarlar tarafından da teyid edilmiştir (31,58). HCY nin metiyonine
dönüşümünde anahtar rol oynayan metiyonin sentaz enzimi aynı zamanda myelin core
proteininde de rol oynamaktadır. Metiyonin sentaz enzimindeki fonksiyonel anormallikler hem
Hiperhomosisteinemi hemde myelin sentezinde ki anormalliklerle NTD ne neden olmaktadır.
Bu reaksiyonda metil kaynağı ise folik asittir. Folik asit eksikliği veya MTHFR enziminin
genetik anormallikleri de nöral tüpün kapanmasını önler. Nöral tüpün kapanma zamanı
konsepsiyonu izleyen 21-28. günler arasındaki bir haftalık dönemdir. Eğer nöral tüpte bir
defekt var ise defektin yerine göre anensefali veya spina bifida olarak adlandırılır. Ülkelere ve
etnik gruplara göre değişmekle beraber görülme sıklığı, her 1000 canlı doğum başına 0.2-8
arasındadır. Botto ve Yang 2000 yılında yayınladıkları meta analizde NTD için HCY genindeki
667C-T polimorfizminin bir risk faktörü olduğunu açıkca ortaya koydular (59).
c) İntrauterin gelişme geriliği: Hiperhomosisteineminin ile İntrauterin gelişme geriliği
arasındaki ilişkiyi araştıran ilk yayın 1992’de Burke ve arkadaşları tarafından yapıldı. CBS
24
enziminin heterozigot mutasyonu mutasyonu olan 30 kadının ortalama doğum ağırlığını
değerlendirdiler ve İntruterin gelişme geriliği ile ilişkili olmadığını saptadılar (60).
Bu konuda daha sonra yapılan çalışmalarda ise tam tersi sonuçlar yayınlandı. De Vries ve
arkadaşları açıklanamayan intruterin gelişme geriliği olan kadınların %38 ‘nde
Hiperhomosisteinemi tespit ettiklerini(24), Leeda ve arkadaşları ise İntrauterin gelişme geriliği
olan kadınlara postpartum dönemde metiyonin yükleme testi ile değerlendirdiklerini ve
hastaların %19.2 ‘sinde hiperhomosisteinemi saptadıklarını yayınladılar (62).
d) Fetal Ölüm: Burke ve arkadaşları hiperhomosisteinemi ile İntrauterin gelişme geriliği
arasında ilişki bulamadılar ancak %12 gebelik kaybı, %10 oranında perinatal ölüm saptadılar
(60). Ayrıca bu çalışma hiperhomosisteineminin fetal ve yenidoğan ölümünde birden çok
mekanizma ile ekili olduğunu, Hiperhomosisteineminili kadınlarda preeklampsi ve onun
komplikasyonlarının en sık fetal ölüm sebebi olduğunu da göstermiştir. De Vries ve
arkadaşları preeklampsi ile ilgisi olmayan in utero fetal ölüm olgularının %11 ‘nde
hiperhomosisteinemi saptadılar (24,60).
25
e) Tekrarlayan gebelik kayıpları: Wouters ve arkadaşları 1993 ‘de tekrarlayan gebelik
kayıplarında HCY etkisini araştırdılar primer tekrarlayan gebelik kayıplarında %14, araya
normal doğumların girdiği sekonder tekrarlayan gebelik kayıpları ise %33 oranında
hiperhomosisteineminin eşlik ettiğini yayınladılar (25). Bu çalışmanın temel hipotezi;
Hiperhomosisteineminin desidua ve koryon damarlarında hasara yol açtığı ve gebeliğin
implantasyonunu bozduğu şeklindeydi. HCY ile ratlarda ve tavuklarda yapılan çalışmalarda
da embriyotoksisite ortaya konuldu. Bu çalışmalara göre HCY düzeyi 15 μmol/L üzerinde ise
%75 oranında embriyoların öldüğü, yaşayanlarda ise kardiyak intrventriküler septum ve NTD
gibi anomalliler vardı (44,62). Quere ve arkadaşları düşükleri olan 100 hastada yaptıkları
etiyolojik değerlendirmede; %12’sinde hiperhomosisteinemi, %20’sinde MTHFR termolabil
mutasyon homozigositesi , %15’nde ise folik asit seviyesinde düşüklük saptadılar (63). Bu
konuda Aubard ve arkadaşları öne sürdükleri hipotez; gebeliğin erken dönemlerinde amniotik
sıvı ve çölomik sıvıda HCY den metiyonine yoğun bir dönüşüm vardır ve bu reaksiyon için
MTHFR enzimi gereklidir. MTHFR enzimindeki mutasyonlar bu dönüşümü azalttığı için HCY
periembriyotik sıvıda artmaktadır ve toksisitesi düşüğe sebep olmaktadır (44). Ancak bu
hipotezi doğrulamak için vaka kontrollü geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.
f) Preeklampsi: Preeklamsinin nedeni hala bilinmemesine rağmen öğrendiğimiz şudur ki;
Endotelyal hücre disfonksiyonu en temel özelliktir ve vasküler reaktivitede değişikliğe ve
vasküler bütünlüğün kaybına neden olmaktadır. Preeklamptik kadınlarda HCY düzeyinin
normal gebelere göre daha yüksek düzeyde olduğu birçok araştırmada kanıtlanmıştır (22-
24,32). Plazma HCY yüksekliğinde de benzer şekilde endovasküler hücre hasarı meydana gelir.
Bu etkilerden birincisi HCY in oksidasyonu ile oluşan serbest radikaller damar endoteli üzerine
toksik olması, ikincisi HCY in pıhtılaşma mekanizması üzerine yaptığı bozucu etki nedeniyle
normalde antitrombik etkisi daha baskın olan damar endotelini daha trombik hale getirmesi ve
böylece damar içinde pıhtı oluşma eğilimi artmasıdr.
g) Plesenta Dekolmanı: Goddjin-Wessel ve arkadaşları Plesenta dekolmanı gelişen hastaların
%31’ nde, kontrol grubunda ise %9 oranında metiyonin yükleme testi pozitifliği tespit ederek
26
iki grup arasında anlamlı bir fark olduğunu yayınladılar (63). De Vries ve arkadaşları
preeklampsinin eşlik etmediği plesenta dekolmanı olgularının postpartum değerlendirmesinde
hastaların %26’sında hiperhomosisteinemini saptadılar (24). Ancak günümüzde yaygın kabul
gören yorum, plesenta dekolmanının preeklamsiye sekonder geliştiği görüşüdür.
h) Venöz Tromboz: Hiperhomosisteinemi, trombofililer olarak bilinen konjenital
hiperkoagulopatiler içinde yer alır. Bu grupta ayrıca; antitrombin III, protein S ve protein C
eksikliği, aktive protein C rezstansı (Faktör V Leiden gen mutasyonu) ve Faktör II mutasyonu
vardır (64).
Den Heijer ve arkadaşları 70 yaş öncesinde venöz tromboz geçirmiş 269 hasta üzerinde
yaptıkları çalışmada; vakaların %10‘unda hiperhomosisteinemi(18 μmol/L üzerinde) tesbit
aderek kontrol grubunda bu oran %5’ in altında saptadılar (65).
Gebeliğin kendisi zaten bir trombotik risk faktörü iken birde hiperhomosisteineminin
eklenmesi tromboembolik komplikasyon oranını artırır. Hiperhomosisteineminin saptandığı bir
kadında gebelik ve postpartum dönemde profilaktik antikoagülasyon tedavisi başlanmalı mı
sorusu ise ileri araştırmalar ile cevaplananacaktır.
27
III-MATERYAL ve METOD
Çalışmamıza 10 Ekim 2002 ve 01 Haziran 2004 tarihleri arasında, hastanemiz
jinekoloji polikliniğine vajinal kanama ve/veya karın ağrısı şikayet ile başvuran 5-12. gebelik
haftaları arasındaki hastalar dahil edildi. Tüm vakaların demografik özellikleri (yaş, gravida,
parite, abortus, küretaj), son adet tarihi, daha önceden geçirilmiş bir uterin operasyon olup
olmadığı, daha önceki doğum şekli, gebelikte ilaç (folik asit v.s.) kullanımı kaydedildi
Tüm hastalara dorsolitotomi pozisyonunda pelvik muayene uygulandı. Vajinal
kanamaya neden olabilecek servikal karsinom, ülser, polip, erezyon, vajinal laserasyon, vajinit
gibi faktörler elimine edildi. Transvajinal ultrasonografik inceleme ile gebelik haftası, fetal
kalp aktivitesi değerlendirildi. Adneks ve uterusa (uterin anomaliler v.s.) ait patolojik bulgular
kaydedildi. Pelvik muayene ve ultrasonografik inceleme sonucu trofoblastik hastalık,
anembriyonik gebelik, ektopik gebelik tanısı konan gebelikler ve çoğul gebelikler çalışmadan
çıkarıldı. Abortus imminens ve abortus incipiens tanısı alanlar ile, gebe izlem polikliniğine28
kontrol amaçlı gelen ve tesadüfen fetal kalp atımı izlenmeyen abortus missedli hastalardan
çalışma grubu oluşturuldu. Rutin antenatal takipleri için gebe izlem polikliniğine başvuran
1.trimestrdeki, sağlıklı gebelerden ise kontrol grubu oluşturuldu.
Çalışmamıza alınan her gebeye, tam kan sayımı, kan gurubu tayini, açlık kan şekeri,
üre, kreatinin, Na, K, AST, ALT, LDH, aPTT, PT, fibrinojen düzeyleri tetkik edildi. Kontrol
grubu ve abortus imminens grubu 20.gebelik haftasına kadar izlendi. Kontrollerini aksatan
gebeler telefonla aranarak gebeliklerinin akibeti öğrenildi. Bulgular ekteki forma kaydedildi
(Şekil 5), missed abortus ve abortus incipiens gruplarına gerekli tıbbi girişimler yapıldı.
Tüm hastalardan 8 saat açlıktan sonra sabah venöz kan alındı. Kuru tüp içinde
laboratuvara gönderildi. Gebelerden alınan venöz kan numuneleri Labofuga 400 marka
santrifüjde 1500 devirde 10 dakika santrifüj edilerek çalışma numunesi olan serum elde edildi.
Bilirubinli, ikterik, lipemik numuneler çalışmaya dahil edilmedi. Numuneler santrifüjden
tetkikin yapılacağı zamana kadar geçen süre içinde +2ºC +8ºC derecede muhafaza edildi.
Numunelerdeki homosistein düzeyleri İmmulite 2000 cihazında ve İmmulite marka reaktifleri
ile yapılan homosistein çalışmasının ölçümünde yarışmalı immunoassay tekniği kullanıldı. İlk
işlem olarak serumdaki proteine bağlı durumdaki HCY molekülü S-adenosyl-L-Homosistein
(SAH) hidrolaz reaktifi ile 37 derecede 30 dk muamele edilerek, S-adenosyl HCY ‘e (SAH)
dönüştürüldü. Anti-SAH kaplı polystyrene boncuk içeren test tüpü içine, hasta serumu (SAH
içeren) ve alkalen fosfataz(ALP) enzimi ile işaretlenmiş antikor olan anti-SAH içeren reaktif
pipetlendi. 30 dakika süre ile test tüpü inkübasyona bırakıldı. İnkübasyon işlemi ile hasta
serumundan elde ettiğimiz SAH molekülü ile tüp içindeki polystyrene boncuk üzerindeki anti
SAH ve reaktifteki ALP işaretli anti SAH bağlanmak için yarışması ve böylece sandwich
kompleksı oluşması sağlandı. Oluşan sandwich kompleks dışındaki bağlanmamış maddeler
yıkamalı sanrifuj tekniği ile uzaklaştırıldı. İşaretli kompleks dioksetane substratı ile reaksiyona
girerek bir ışıma oluşturdu. Bu ışık chenuluminescent madde tarafından emildi. Emilen bu ışık
ışıma kanalından geçerken bulunan akımın şiddeti serumdaki SAH konsantrasyonun
bulunmasını sağladı. Normal HCY değeri 5-12 μmol/L olarak alındı.
29
İstatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapıldı. Verilerin
değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanı sıra
gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi, alt grup karşılaştırmalarında Tukey
çoklu karşılaştırma testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
Kontrol ve abortus grupları ile abortus ve normal gebelerin HCY değerleri için kestirim
noktası, duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim değerleri ve göreli risk (rölatif risk)
hesaplandı.
IV-BULGULAR
Çalışma grubu 35 abortus imminens, 36 abortus inkompletus, 30 missed abortus
hastasından, kontrol grubu ise 33 sağlıklı 1. trimestr gebeliğinden oluşmaktaydı(Tablo2).
Tablo 2: Olguların dağılımı
Hasta
Sayısı%
Kontrol Gr. 33 24,6Abortus imminens Gr. 35 26,1Abortus inkomplet Gr. 36 26,9Abortus Missed Gr. 30 22,4Toplam 134 100,0
Gruplar arasında maternal yaş, gebelik haftası, gravida, parite ve abortus sayıları
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi(Tablo 3)(p> 0.05)
Tablo3: Olguların demografik özellikleri
Kontrol Gr
Abortus
İmminens Gr
Abortus
İnkomplet Gr
Abortus
Missed Gr F P
30
Yaş 27,03±4,99 28,74±5,65 29,11±6,89 29,20±4,80 1,04 >0,05Gravida 1,85±1,00 2,31±1,51 2,67±2,70 2,93±2,10 1,87 >0,05Parite 0,76±0,87 0,83±1,10 1,22±2,19 1,33±1,52 1,15 >0,05Abortus 0,15±0,44 0,51±0,78 0,42±0,69 0,53±0,63 2,38 >0,05
.
HCY seviyesi açısından , kontrol grubu ile abortus gruplarının tümü karşılaştırıldığında
ileri derecede anlamlı bir fark olduğu gözlendi (p< 0.0001). Tablo 3 de görüldüğü gibi; HCY
seviyesi kontrol grubunda 4.87±1.27 µmol/L iken abortus imminens grubunda 8.78±
5.29µmol/L , abortus inkompletus grubunda 10.55±4.49µmol/L, missed abortus grubunda ise
9.03 ±4.29µmol /L olarak saptandı . Kontrol grubunun HCY değerleri tüm abortus
gruplarından anlamlı derecede düşük bulundu (p<0,0001).
Tablo 4: Kontrol grubu ile abortus gruplarının HCY ve APTT düzeyleri
Kontrol Gr
Abortus
İmminens Gr
Abortus
İnkomplet Gr
Abortus
Mised Gr F PHCY 4,87±1,27 8,78±5,29 10,55±4,49 9,03±4,29 11,50 <0,0001PT 11,24±0,97 11,03±0,80 11,35±1,18 11,48±1,11 1,04 >0,05APTT 36,13±6,00 31,12±3,12 31,70±4,78 32,47±5,81 7,72 <0,0001FİB 288,67±78,52 261,58±56,37 284,00±75,18 272,79±68,13 0,94 >0,05
Abortus gruplarının her biri ayrı ayrı kontrol grubu ve diğer abortus grupları ile
“Tukey’in çoklu karşılaştırma testi” ile değerlendirildi. Tablo 5 de görüldüğü gibi abortus
grupları içinde HCY değerleri arasında fark bulunmazken (P>0,05), konrol grubu ile her bir
abortus grubu arasında anlamlı farklılık (P< 0.001) devam etmekteydi.
Tablo 5: Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile grupların değerlendirilmesi
Tukey'in Çoklu Karşılaştırma Testi HCY APTT Kontrol vs Abortus İmminens P < 0.001 P < 0.001 Kontrol vs Abortus İnkompletus P < 0.001 P < 0.01 Kontrol vs Abortus Missed P < 0.001 P < 0.05 Abortus İmminens vs Abortus İnkompletus P > 0.05 P > 0.05 Abortus İmminens vs Abortus Missed P > 0.05 P > 0.05 Abortus İnkompletus vs Abortus Missed P > 0.05 P > 0.05
31
Abortus missed ve abortus inkompletus grubunda gebelik kaybı kesin olmakla birlikte
kontrol grubu içinde abortuslar, abortus imminens grubu içinde de sağlıklı devam eden
gebelikler vardı. Normal seyreden gebeliklerin sayısı 50, abortus ile sonuçlanan gebeliklerin
sayısı ise 84 idi (Tablo6,7). HCY normal gebelik grubunda 5.44±2.23 µmol/L iken abortus
grubunda 10.08±4.81µmol/L olarak anlamlı derecede farklı bulundu (p<0.0001)
Tablo 6: Normal seyreden gebeliklerin abortus yapanlarla karşılaştırması
Normal (n:50) Abortus (n:84) t PGebelik Haftası 9,06±2,18 8,50±1,85 1,59 >0,05Hgb 11,13±1,77 11,62±1,27 -1,84 >0,05Hct 34,00±5,17 34,02±3,64 -0,03 >0,05Trombosit 259,38±60,99 260,45±100,69 -0,07 >0,05WBC 8,77±3,19 8,53±3,22 0,42 >0,05HCY 5,44±2,23 10,08±4,81 -6,42 <0,0001PT 11,11±0,90 11,37±1,09 -1,36 >0,05APTT 34,35±6,03 31,77±4,15 2,50 <0,05FİB 284,66±72,16 272,78±69,32 0,92 >0,05
Kontrol grubu ile abortus grupları arasında bir başka anlamlı farklılık ise APTT (aktive
parsiyel tromboplastin zamanı) arasında saptandı (p< 0.0001) (Tablo4).
Tablo 7: Çalışma grubunun gebelik sonuçları
Kontrol Gr.Abortus
İmminens Gr.
Abortus
inkompletus Gr.
Abortus
Missed Gr. TotalSONUÇ Normal Sayı
Grup içindeki
%
Abort. Sayı
Grup içindeki
%
32
97,0%
18
51,4%
50
37,3%1
3,0%
17
48,6%
36
100,0%
30
100,0%
84
62,7%
Total Sayı
Grup içindeki
%
33
100,0%
35
100,0%
36
100,0%
30
100,0%
134
100,0%
32
Kontrol grubunun APTT değerleri tüm abortus grupları ile ayrı ayrı değerlendirildiğinde de
anlamlı derecede yüksek bulundu Abortus grupları kendi içinde karşılaştırıldığında ise APTT
değerleri arasında fark saptanmadı (P>0,05) ( Tablo5).
Normal seyreden gebeliklerin abortus ile sonlananlarla değerlendirilmesinde de aynı
şekilde APTT değerleri arasındaki anlamlı farklılık vardı (p<0.05). Pıhtılaşma zamanı ve
fibrinojen değerleri arasında ise istatistiksel farklılık gözlenmedi.(Tablo 6) (p>0,05).
Kontrol grunun HCY değerleri ile abortus gruplarının tümünün HCY değerleri için ROC
eğrisi belirlenmiş ve kestirim değerinin 4- 5 µmol/L de olduğu gözlenmiştir. (Tablo8)(Şekil 2).
Tablo 8: Kontrol ve tüm abortus gruplarının HCY düzeylerinin karşılaştırılması
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 0,98 0,12 0,77 0,67 0,77 2,32
3-3,5 0,97 0,15 0,78 0,63 0,77 2,073,5-4 0,95 0,24 0,79 0,62 0,78 2,064-4,5 0,92 0,39 0,82 0,62 0,79 2,164,5-5 0,83 0,55 0,85 0,50 0,79 1,715-5,5 0,85 0,50 0,88 0,44 0,73 1,585,5-6 0,78 0,82 0,93 0,55 0,79 2,076-6,5 0,73 0,91 0,96 0,53 0,78 2,036,5-7 0,66 0,94 0,97 0,48 0,73 1,867-7,5 0,61 1,00 1,00 0,46 0,71 1,857,5-8 0,53 1,00 1,00 0,41 0,65 1,708-8,5 0,49 1,00 1,00 0,39 0,61 1,638,5-9 0,40 1,00 1,00 0,35 0,54 1,549-10 0,37 1,00 1,00 0,34 0,52 1,52
Şekil 2: Kontrol ve tüm abortus gruplarında HCY düzeyleri için ROC eğrisi
33
HCY
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 1,00
1-Özgüllük
Duy
arlıl
ık
Kontrol grunun HCY değerleri ile abortus imminens grubunun HCY değerleri için ROC
eğrisi belirlendi ve kestirim değerinin 4- 5 µmol/L de olduğugözlendi.(Tablo 9)(Şekil3)
Tablo 9: Kontrol ve Abortus imminens gruplarının HCY düzeylerinin karşılaştırılması
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 0,94 0,12 0,53 0,67 0,54 1,60
3-3,5 0,89 0,15 0,53 0,56 0,53 1,183,5-4 0,86 0,24 0,55 0,62 0,56 1,424-4,5 0,86 0,39 0,60 0,72 0,63 2,164,5-5 0,83 0,55 0,66 0,75 0,69 2,645-5,5 0,80 0,64 0,70 0,75 0,72 2,805,5-6 0,71 0,82 0,81 0,73 0,76 2,986-6,5 0,69 0,91 0,89 0,73 0,79 3,316,5-7 0,60 0,94 0,91 0,69 0,76 2,937-7,5 0,54 1,00 1,00 0,67 0,76 3,067,5-8 0,46 1,00 1,00 0,63 0,72 2,748-8,5 0,43 1,00 1,00 0,62 0,71 2,658,5-9 0,34 1,00 1,00 0,59 0,66 2,43
Şekil 3: Kontrol ve Abortus imminens gruplarının HCY düzeyleri için ROC eğrisi
34
HCY (Kontrol/İmminens)
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00
1-Özgüllük
Duy
arlıl
ık
Kontrol grunun HCY değerleri ile abortus inkompletus grubunun HCY değerleri için
ROC eğrisi belirlendi ve kestirim değerinin 3-4µmol/L olduğu gözlendi. ( Tablo 10)(Şekil4)
.
Tablo 10: Kontrol grubu ve abortus inkompletus gruplarının HCY düzeylerinin
karsılaştırılması
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 0,95 0,39 0,76 0,81 0,77 4,05
3-3,5 0,89 0,55 0,80 0,72 0,78 2,853,5-4 0,88 0,64 0,83 0,72 0,80 3,004-4,5 0,82 0,82 0,90 0,69 0,82 2,934,5-5 0,76 0,91 0,94 0,65 0,81 2,715-5,5 0,70 0,94 0,96 0,61 0,78 2,445,5-6 0,65 1,00 1,00 0,59 0,77 2,436-6,5 0,58 1,00 1,00 0,54 0,72 2,186,5-7 0,52 1,00 1,00 0,51 0,68 2,037-7,5 0,42 1,00 1,00 0,46 0,31 1,86
35
Şekil 4: Kontrol ve abortus inkomplet gruplarının HCY düzeyleri için ROC eğrisi
HCY (Kontrol/İnkomplet)
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00
1-Özgüllük
Duy
arlıl
ık
Kontrol grunun HCY değerleri ile missed abortus grubunun HCY değerleri için ROC eğrisi
belirlendi ve kestirim değerinin 4-5 µmol/L de olduğu gözlend. (Tablo11)(Şekil5)
Tablo 11: Kontrol grubu ve abortus missed gruplarının HCY düzeyinin karsılaştırılması
Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 1,00 0,12 0,51 1,00 0,54
3-3,5 1,00 0,15 0,52 1,00 0,563,5-4 1,00 0,24 0,55 1,00 0,60
36
4-4,5 0,93 0,39 0,58 0,87 0,65 4,384,5-5 0,83 0,55 0,63 0,78 0,68 2,885-5,5 0,80 0,64 0,67 0,78 0,71 3,005,5-6 0,67 0,82 0,77 0,73 0,75 2,856-6,5 0,63 0,91 0,86 0,73 0,78 3,226,5-7 0,50 0,94 0,88 0,67 0,73 2,717-7,5 0,47 1,00 1,00 0,67 0,75 3,067,5-8 0,43 1,00 1,00 0,66 0,73 2,94
Şeki 5:Kontrol grubu ve abortus missed gruplarının HCY düzeyi için için ROC eğrisi
HCY (Kontrol / Mised)
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,001-Özgüllük
Duy
arlıl
ık
Tüm hasta grubu içinde 61 folik asit kullanan gebe ile kullanmayan 73 gebenin
karşılaştırmasında ise HCY düzeyi Folik asit kullanan grupta anlamlı derecede düşük olarak
saptandı (p<0.01) (Tablo 12).
Tablo 12:Gebelerde Folik asit kullanımı
Folik Asit (-) n:61 Folik Asit (+)n:73 t pHCY 9,58±5,27 7,354±3,78 2,83 <0,01PT 11,44±,98 11,14±1,06 1,61 >0,05APTT 31,96±4,99 33,66±5,41 1,58 >0,05FİB 271,91±58,72 282,46±79,44 0,83 >0,05
37
V-TARTIŞMABirinci trimestr gebeliklerinde kontrol grubu ile abortus gruplarını karşılaştırdığımız bu
çalışmada abortus gruplarının HCY seviyesi kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek
bulundu.(p<0,0001)(Tablo 3) Bunun üzerine abortus gruplarının her biri ayrı ayrı kontrol grubu
ve diğer abortus grupları ile ‘’Tukey in çoklu karşılaştırma testi ‘’ile yeniden değerlendirildi.
Tablo 4 de görüldüğü gibi abortus grupları içinde HCY değerleri arasında fark bulunmazken
(p>0.001), kontrol grubu ile her bir abortus grubu arasında anlamlı farklılık (p<0.001) devam
etmekteydi.
Literatürde plazma HCY seviyesinin yükselmesi ile erken gebelik kayıpları arasındaki ilişki ve
bunun patogenetik mekanizması ile ilgili çok sayıda yayında; Hiperhomosisteinemi nin
desidua ve koryon damarlarında hasara yol açtığı ve gebeliğin implantasyonunu bozduğu (32),
avasküler villuslara yada vaskülarize villuslarda damarlanma yoğunluğunun azaldığı (33),
embriyotoksik olduğu (29) vurgulanmaktadır. Bizim çalışmamızda yalnızca HCY ile ile erken
gebelik kayıpları arasında bir ilişki olup olmadığı irdelenmiş, histopatolojik ve etiyolojik bir
inceleme yapılmamıştır.
Missed abortus ve inkomplet abortus grubunda gebelik kaybı kesin olmakla birlikte kontrol
grubu içinde abortuslar, abortus imminens grubu içinde de sağlıklı devam eden gebeliklerin de
var olması nedeniyle, yeniden bir değerlendirme yapıldı.(Tablo 6-7) HCY, normal gebelik
grubunda 5,44±2,23 µmol/L iken abortus grubunda 10,08±4,81µmol/L olarak anlamlı
derecede farklı bulundu.(p<0.0001) Walker ve arkadaşlarının normal gebelikte HCY seviyesini
ortaya koydukları çalışmaya göre ortalama HCY seviyesi 8-16 haftalarda 5,6 µmol/L, 20-28.
haftalarda 5,5 µmol/L, 36-42. haftalarda 7,9 µmol/L olarak değişmektedir. Bizde çalışma
grubumuzda sağlıklı seyreden gebeliklerdeki ortalama HCY seviyesini 5,44±2,23 µmol/L
olarak Walker ve arkadaşlarının bu dönem gebeliklerde tesbit ettikleri düzey ile uyumlu
olduğunu ve abortus grubundaki HCY seviyesinin ise yaklaşık iki kat yüksek olduğunu
saptadık.
Bunun üzerine gebeliğin ilk üç ayı içerisinde HCY seviyesine bakılarak gebeliğin seyri
konusunda bir öngörü sağlayabilir miyiz? Abortus imminens olarak izlediğimiz bir gebeliğin
38
nasıl sonuçlanacağını önceden tahminedebilir miyiz?Bu konuda bir ‘’cut off’’ değeri
belirleyebilir miyiz? Bu soruların cevabını verebilmek için kontrol ve abortus grupları ile
abortus ve normal seyreden gebelikler HCY değeri için kestirim noktası, duyarlılık, özgüllük,
pozitif ve negatif kestirim değeri ve rölatif risk saptanarak ROC eğrisi belirlendi.(Tablo 8-9-10-
11)(Şekil 2-3-4-5) Bu verilerin ışığı altında kontrol grubu ile abortus gruplarının tümünün
karşılaştırmasında; gebeliğin ilk üç ayında HCY seviyesi 4-5µmol/L üzerinde ise %92
duyarlılık , %39 özgüllük ve %79 doğruluk oranı ile abortus riski 2-3 kat artmaktadır şeklinde
bir sonuca vardık. Ancak her populasyonda B6 vitamini, B12 vitamini ve folik asit’in alımının
değişkenliği ve enzim defektlerinin insidansının bilinmemesi gibi nedenlerle cut-off değeri
değişebileceğinden elde ettiğimiz değer, çalışma grubumuzun cut-off değerini yansıtır. Her
populasyona uygulanamaz sonucuna vardık.
Bilindiği gibi hiperhomosisteinemi; ya HCY metabolizmasında konjenital veya kazanılmış
enzimatik anormallikler ya da diyetle yeterli miktarda B6 vitamini, B12 vitamini ve folik asitin
alınamaması sonucunda gelişir. Klasik homosistinüri otozomal resesif geçişli bir hastalık olup
sistationin B sentetaz enzim eksikliğinden kaynaklanır. Son yıllarda spesifik ısıya duyarlı folik
asit bağımlı MTHFR enziminde parsiyel eksiklik tanımlanmıştır. Bu eksiklik MTHFR
enzimini kodlayan gende nokta mutasyon sonucu yani 677. nükleotidde Timidinin yerine
Sitozinin geçmesidir ( 677 C – T ). Bu mutasyona bağlı gelişen termolabil varyant Kanada
populasyonunda %5-15, beyazlarda %12 oranında saptanmıştır. Bu mutasyon ile MTHFR
enziminde aktivite azalması ile homosistein metiyonine dönüştürülemediği için
hiperhomosisteinemi gelişir. Termolabil varyant MTHFR’ı taşıyan ve serum folik asit seviyesi
düşük gebelerde saptanan orta derecede hiperhomosisteinemi diyetle folik asit yerine
konulduğunda normal HCY seviyelerine getirilebilir. Yani MTHFR enziminde parsiyel
eksikliğin tesbitinin hiperhomosisteineminin tedavisini değiştirmediğine göre kanımızca
araştırılmasında maliyet- kazanç anlamında yarar yoktur.
Literatürde hiperhomosisteinemide folik asit takviyesi ile ilgili çok sayıda çalışma vardır. Bu
yayınlarda; gebeliğin tesbiti ile folik asite başlanmasının yeterli olmadığı gebelikten önce
kullanılmaya başlanmasının gerekli olduğu konusunda ortak görüş olmasına rağmen
gebelikten ne kadar süre önce başlanacağı ve ne kadar süreyle kullanılacağı konusunda ise fikir
birliği yoktur. Aynı şekilde önerilen folik asit dozları arasında da kesinleşmiş bir değer olmayıp
0.4 -15 mg/gün gibi geniş bir aralık vardır. Calle ve arkadaşlarının son zamanlarda yaptıkları
klinik çalışmaların sonucunda, gebelikten 4 hafta önce başlayıp gebeliğin ilk 12 haftasına kadar
kullanılan günlük 0.4 mg folik asitin erken dönem gebelik kayıplarında yararlı olduğunu
bildirmişlerdir. (44-67)
39
Hastanemiz laboratuar imkanları içinde serum folat, B6 vitamini ve B12 vitamini
düzeyleri bakılamadığı için olgularımızı yalnızca folik asit kullanımına göre karşılaştırdık ve
HCY seviyesini folik asit kullanan grupta 7,35±3,78 µmol/L, folik asit kullanmayan gurupta
9,58 ±5,27 µmol/L olarak anlamlı derecede düşük olarak saptadık .(p<0.01) (Tablo 12) Folik
asit takviyesinin yalnızca NTD profilaksisi için değil aynı zamanda hiperhomosisteinemiye
sekonder gelişebilecek erken gebelik kayıplarından da koruyucu olduğu sonucuna vardık.
Bilindiği gibi konjenital ve edinsel trombofililer hiperkoagulabilite ve tekrarlayan
tromboembolizmle seyreder, hiperhomosisteinemi de trombofili sebepleri arasındadır ve
insidansı %2-3 oranındadır.Bu konuda yapılan çalışmalarda HCY ile trombofililer arasındaki
ilişki,hiperhomosisteineminin trombozis için risk faktörü olduğu (40-41), HCY nin damar
endotelinde fonksiyon bozukluğu yarattığı(39), HCY kristallerinin endotel hücrelerinde
patolojik yüzey oluşturarak intrensek koagulasyon faktörlerini aktive ettiği(23) şeklinde
açıklanmaya çalışılmıştır. Bizde bu nedenle çalışma protokolünde incelediğimiz parametreler
arasında APTT düzeyinin tayinini planladık.
Kontrol grubu ile abortus grupları arasında HCY den sonra bir başka anlamlı farklılık
ise APTT (aktive parsiyel tromboplastin zamanı) arasında saptandı.(p< 0.0001) (Tablo4)
Kontrol grubunun APTT değerleri tüm abortus grupları ile ayrı ayrı değerlendirildiğinde de
anlamlı derecede düşük bulundu ( Tablo5). Abortus grupları kendi içinde karşılaştırıldığında
ise APTT değerleri arasında fark saptanmadı (P>0,05). Normal seyreden gebeliklerin abortus
ile sonlananlarla değerlendirilmesinde de aynı şekilde APTT değerleri arasındaki anlamlı
farklılık vardı (p<0.05). Pıhtılaşma zamanı ve fibrinojen değerleri arasında ise istatistiksel
farklılık gözlenmedi (p>0,05).(Tablo 6) APTT nin referans aralığı oldukça geniş olduğu için
istatiksel olarak bir cut-off değer verilemedi.
Bu çalışma verileri ışığında vardığımız sonuçlar:
1- Tüm abortus gruplarında HCY değerini, kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek
bulduk.(p<0,0001)
2- ROC eğrisine göre çalıştığımız populasyonda,gebeliğin ilk 3 ayında HCY seviyesi 4- 5
µmol/L üzerinde ise abortus riski 2-3 kat artmaktadır. Roc eğrisine göre çalıştığımız
populasyonda , gebeliğin ilk üç ayında HCY seviyesi 4- 5 µmol/L üzerinde ise abortus
riski 2-3 kat artmaktadır.
3- Folik asit kullanan grupta HCY seviyesini anlamlı derecede düşük olarak saptadık.
4- Tüm abortus gruplarında APTT değerlerini, kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük
bulduk. (p<0,005)
40
VI-SONUÇ
Bu çalışmada vardığımız temel sonuç: Elbette bütün abortusları hiperhomosisteinemi ile
açıklayamayız ancak hiperhomosisteinemi artmış bir abortus riski ile birliktedir ve bu risk folik
asit kullanımı ile azaltılabileceğinden gebelerde folik asit kullanımı önerilmelidir.
Bu çalışmada ayrıca cevaplanması gereken sorular da ortaya çıktı :
1-Artmış HCY seviyesi abortusun patogenezinden sorumlu pek çok faktörden biri mi yoksa
abortusun sonucu mu dur?
2-Artmış HCY seviyesi abortustan sorumlu ise, gebeliğin ilk üç ayı içersinde HCY seviyesine
bakılarak gebeliğin seyri konusunda bir öngörü sağlayabilir miyiz ? Abortus imminens olarak
izlediğimiz bir gebeliğin nasıl sonuçlanacağını önceden tahmin edebilir miyiz ?
3-Kötü obstetrik öykü (tekrarlayan gebelik kayıpları, plasenta dekolmanı, intruterin gelişme
geriliği preeklampsi vb) veren gebelerde folik asit, B6 vitamini, B12 vitamini
hiperhomosisteinemi önlemek için kullanılabilir mi ? Kullanılabilirse en uygun zaman ve doz
ne olmalıdır ?
Beklentimiz odur ki; gelecekte hiperhomosisteineminin jinekoloji ve obstetrikte
önemini belirleyecek daha çok sayıda klinik çalışma ile bu soruların cevaplarına
ulaşılacaktır .
41
42
ŞEKİL 6: ERKEN GEBELİK KAYIPLARINDA TAKİP FORMU
Adı :
Soyadı :
Tanısı :
Protokol No :
Telefon No :
Yaş :
Meslek :
Gebelik haftası :
Alışkanlıkları Sigara : Kahve : Alkol :
Gebelikte folik asit kullanımı :
BMI :
Gebelik öncesi kontrasepsiyon yöntemi :
Sistemik Hastalığı
Troid hastalığ :
Hipertansiyon :
DM :
Anemi :
Hemogram : Kan grubu : Hgb : Wbc : Hct: Plt
Biyokimya : Glikoz : BUN: Kreatinin: LDH:
AST: ALT : Na : K : Cl :
Bhcg :
Troit fonksiyon testleri : TSH : fT3 : fT4 :
APTT : PT : Fibrinojen :
Homosistein Titresi :
Gebeliğin akibeti :
43
VII-KISALTMALAR1. MAT :Metyonil Adenosyl Transferaz
2. CBS :Sistation B Sentaz
3. MS :Metionin Sentaz
4. MTHFR :Metil Tetrahidrofolat Redüktaz
5. SAH :S-Adenosyl Homosistein
6. ALP :Alkalen Fosfataz
7. HCY :Homosistein
8. APTT :Aktive Parsiyel Tromboplastin
9. EDTA : Etilen diamin tetra asetik asit
10. NTD :Nöral tüp defekti
11. Na :Sodyum
12. K :Potasyum
13. AST :Alanin Aminotransferaz
14. ALT :Aspartat aminotransferaz
15. TSH :Troid Stimülan Hormon
16. FT3 :Free T3
17. FT4 :Free T4
18. BHCG :Beta Human Chorionic Gonadotropin
19. SAH :S-Adenosyl Homosistein
44
VIII- KAYNAKLAR
1. Çiçek N. Akyürek C. Çelik Ç. Haberal A. Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi Öncü
basımevi Ankara. 1. baskı 2004 ,.424
2. Atasü T. Şahmay S. Jinekoloji 2. baskı 2001 İstanbul
3. Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF,Leveno KJ, Gilstrap L, Hankins GDV,
Clark SL. Williams Obstetrics 20 th edition
4. Scoott JR, Disaia PJ, Hammond CB,Spellacy WN. Danforth’s Obstetrics and
Gynecology.7 th edition
5. Sperroff L,Glass RH,Kase NG,Clinical Gynecologic Endocrinology and İnfertility. 5
th edition
6. Kişnişci HA, Gökşin E, Durukan T,Üstay K, Ayhan A,Gürgan T, Önderoğlu LS.Temel
Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi
7. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.Cilt 1. 1991 Merk yayıncılık
İstanbul.1992;747-60
8. Kimura M,Amino N,Tamaki H,Mitsuda N. Physiologic tyroid activation in normal
early prgnancy is induced by circulating hCG,Obset Gynecol 1990;75:775
9. Edmonds DK,Lindsays KS,Miller JF.Early embryonic mortality in woman.fertil Steril
1982;38:447-451
10. Miller JF,Williamson E,Glue J.Fetal loss after implantation: A prospective study .
Lancet 1980 ;2 :554-559
11. Wilcox AH,Weinberg CR, O’Connor JF.İncidence of early loss of pregnancy. N.Engl.j
Med 1998;319:189-194
12. Boue J,Boue A,Lazar P:Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500
karyotyped spontaneous abortions.Teratology 1995;12:11-16
45
13. Salem HT,Ghaneimah SA,Shaaban MM, Prognostic value of biochemical tests in the
assessmant of fetal outcome in threatened abortion .Br.J Obstet Gynaecol 1984 ;91:382-
386
14. Deutschaman ME,Eisenger SH:First trimester vaginal bleding .İn Wolkomir
MS,Damos JR,Eisenger SH:Advanced Life Support in Obstetrics Course Syllabus, ed
3. Kansas City, American Academy of family Practice,1996,pp 5-24
15. Goldstein ST,Jacot FR,Poulin C,Documenting pregnancy and gestational age .İn Paul
M,Lichtenberg ES,Borgatta L:A clinician‘s Guide to medical and surgical
abortion.Philadelphia,Churchill livingstone ,1999,pp39-51
16. Simpson JL:Fetal wastage . İn Gabbe SG,Niebyl JR, Simpson JL:Obstetrics Normal
Problem pregnancies,ed 3.Newyork,Churchill Livingstone,1996,pp 717-742
17. Buster JE,Pisarska MD:Medical Manegement of ectopic pregnancy .Clin Obstet
Gynecol 1999;42:23-30
18. The placental hormones. İn Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF: Williams
Obstetrics, ed 20. Stamford,CT,Appleton & Lange,1997, pp 125-129
19. Child TJ,Thomas J,Rees M,MacKenzie İZ.A comparative study of surgical and
medical procedures:932 pregnancy terminations up to 63 days gestation. Hum Reprod
2001 Jan;16:67-71
20. Geyman JP,Oliver LM,Sullivan SD:Expectant,medical, or surgical treatment of
spontaneous abortion in first trimester of pregnancy. A pooled quantitative literature
evaluation.J Am Board Fam Pract 1999;12:55-64
21. Van Pampus MG,Dekker GA,Wolf H,Huijgens PC,Koopman MM,Von Blomberg
BM:High prevalence of hemostatic abnormalities in vomen .Am J Obstet Gynecol 1999
;180:1146-1150.
22. Kupferminc NJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A,Jaffa A.İncreased
frequency of genetic Thrombophlia in women with complications of pregnancy. N Engl
J Med 1999;340:9-13
46
23. Dekker GA,De Vries JIP,Doelitzsch PM,Huijgens PC,Von Blomberg BME,Jacobs
C:Underlying disorders associasted with sever early –onset preeklampsia.Am J Obstet
Gynecol 1995;173:1042-8
24. De Vries JLP, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BME, Van Geijin HP.
Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J
Obstet Gynaecol 1997; 104: 1248-54.
25. Wouters MGAJ, Boers GHJ,Blom HJ,Trijbels FJM, Thomas CMG, Borm GF:
Hiperhomocysteinemia : A risk factor in women with unexplained recurrent early
pregnancy loss. Fertil steril 1993;60:820-5
26. Steegers-Theunissen RPM, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Eskes TKAB,
Hiperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruption plesenta .
Lancet 1992 ;339:1122-3
27. Quere I, Bellet H, Hoffet M, Janbon C, Mares P, Gris JC. A woman with five
consecutive fetal deaths: case report and retrospective analysis of
hyperhomocysteinemia prevalence in 100 consecutive women with recurrent
miscarriages. Fertil Steril 1998; 69: 152-4.
28. Coumans ABC, Huijgens PC,Jacobs C,Schats R,De Vries JİP, Van Pumpus
MG:Haemostatatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent
abortion.Hum Reprod 1999;14:211-4
29. Aerts LAGJM, Klaasboer HH, Postma NS, Pertijs JCLM, Eskes TKAB:Stereospesific
in vitro embryotoxity of L- homocysteine in pre-and post-implantation rodent
embryos.Toxicol in vitro.in press.
30. Byrne J,Warburton D, Neural tube defects in spontaneouse abortions.Am j Med Genet
1986;25:327-33
47
31. Steegers-Theunissen RPM, Boers GHJ, Trijbels JMF, Eskes TKAB: Neural-tube
defects and derangement of homocysteine metabolism . N Engl J Med 1990;324:199-
200
32. Nelen WLDM,Bulten J,Steegers EAP,Blom HJ,Hanselaar AGJM,Eskes
TKAB.Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early
pregnancy loss.Hum Reprod 2000;15:954-60
33. Meegdes BHLM,Ingenhoes R, Peeters LLH,Exalto N.Early pregnancy wastage:
relationship between chorionic vascularization and embryonic development . Fertil
steril 1988;49:216-20
34. James SJ,Pogribna M,Melnyc S,Hine RJ,Gibson JB.Abnormal folat metabolism and
mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors
for Down syndrome.Am J Clin Nutr 1999;70:495-501
35. Booto LD and Yang Q. 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and
congenital anomalies:Am J Epidemiol 2000;151:862-77
36. Wong WY,Eskes TK,Spauwen PH,Steegers EA,Thomas CM.Nonsyndromic orofacial
clefts:association with maternal hiperhomocysteinemia.Teratology 1999;60:253-7
37. Martinelli M,Scapoli L,Pezzetti F,Carinci F,Stabellini G.C677T variant form at the
MTHFR gene and CL/P:a risk factor for mothers? Am J Med Genet 2001;98:357-60
38. Mills JL,Kirke PN,Molloy AM,Burke H,Conley MR. Methylenetetrahydrofolate
reductase Thermolabile variant and oral clefts. Am J Med Genet 1999;86:71-4 .
39. Richard E,Bonnette,Marie A,Caudıll,Anıta M,Boddie.Plazma homocysteine
concentrations in pregnant and nonpregnant women with controlled folate intake.Obstet
Gynecol 1998;92:167-170
40. Martin DH, Ted K,Henk J Blom,Gerard MJ Bos,Ernes B,Pıeter H,Reitsma ,Jan P .
hiperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.N Engl J Med
1996;334:759-62
48
41. Carol J,Shirly A,A.Beresford ,Gilbert S,Arno G.Motulsky.A quantitative assessment
of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.JAMA 1995;274:1049-
1057
42. Jean Christophe Gris,M.D,Ph.D:Fertility and sterility April 2001;75:823-825.
43. Cotter AM, Molloy AM, Scott JM, Daly SF. Elevated plasma homocysteine in early
pregnancy: A risk factor for the development of severe preeclampsia. Am J Obstet
Gynecol 2001; 185: 781-5.
44. Aubard Y, Darodes N, Cantaloube M. Hyperhomocysteinema and pregnancy review
of our present understanding and therepeutic implications. Eur J Obstet Gynecol, 2000:
93; 157-65.
45. Walker MC, Smith GN, Perkins SL, Keeley EJ, Garner PR. Changes in homocysteine
levels during normal pregnancy .Am J Obstet Gynecol 1999:24; 733-6.
46. Carson NAJ, Neill DW. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally
backward individuals in Northern Ireland . Arch Dis Child 1962; 37: 505-13.
47. Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, Brudin L. Common methylentetrahidrofolate
reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease; the
result of a metaanalysis. Circulation 1998; 98: 2520-6.
48. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 324:
1149-55.
49. Ledingham MA, Thomson AJ, Greer IA, Norman JE. Nitric oxide in partirution. Br J
Obstet Gynaecol 2000; 107: 581-93.
50. Malinow MR, Rajkovic A, Druell PB, Hess DL, Upson BM. The relationship between
maternal and neonatal umbilical cord plasma homocysteine suggest a potential role for
maternal homocysteine in fetal metabolism. Obstet Gynecol 1998; 178: 228-33.
51. Finkelstein J. Methionine metabolism in mammals. Effect of age, diet, and hormones
on three enzymes of the pathway in rat tissues. Arch Biochem Biophys 1972; 122: 583-
90.
49
52. Kim MH, Kim E, Passen EL. Cortisol and estradiol: non genetic factors for
hyperhomocysteinemia. Metabolism 1997; 46: 247-9.
53. Refsum H, Fiskerstrand T, Guttormsen AB, Ueland PM. Assessment of homosisteine
status. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 286-94.
54. Chesley LC. Plasma and red cell volumes during pregnancy. Am J Obstset Gynecol
1972; 112: 440-50.
55. Obwegeser R, Hohlagschwandtner MHS. Homocysteine – a pathophysiological
cornerstone in obstetrical and gynaecological disorders ? Human Reprod Update 1999;
5: 64-72.
56. Antonarakis SE, Petersen MB, Mcinnis MG, Adelsberger PA, Binkert F; et al. The
meiotic stage of nondisjunction in trisomy 21 : determination by using DNA
polymorphisms. Am J Hum Genet 1992; 50: 544-50.
57. James SJ, Pogribna M, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB, et al. Abnormal folate
metabolism and mutation in the methylentetrahydrofolate reductase gene may be
maternal risk factors for Down syndrome. Am J Clin Nutr 1999; 70: 495-501.
58. Mill JL, McPartlin JM, Kirke PN. Homocysteine metobolism in pregnancies
complicated by neural tube defects. Lancet 1995; 345-149-51.
59. Botto LD, Yang Q. 5.10- Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and
congenital anomalies: a huge review.Am J Epidemiol 2000; 151: 862-77.
60. Burke G, Robinson K, Refsum H, Drumm J, Graham I. Intrauterine growth
retardation, perinatal death and maternal homocysteine levels. New Engl J Med 1992;
326: 69-70.
61. Leeda M, Riyazi N, De Vries JLP, Jakobs C, Van Geijin HP, Dekker GA. Effects of
folic acid and vitamin B6 supplementation on women with hyperhomocysteinemia and
a history of preeclampsia or fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:
135-9.
50
62. Vanaerts L, Blom HJ, Beabreu RA et al. Prevention of neural tube defects and toxicity
of L- homocysteine in cultured postimplantation rat embryos. Teratology 1994; 50:
348-60.
63. Goddijin- Wessel TA, Wouters MG, Van DE Molen EF et al. Hyperhomocysteinemia:
a risk factor for plasental abruption or infarction.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
1996; 66: 23-9.
64. Rao AK, Kaplan R, Sheth S. Inherited thrombophilic states. Semin Thromb Hemost
1998; 24: 3-12.
65. Den Heijer M, Koster T, Blom HJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep
vein thrombosis. New Engl J Med 1996; 334: 759-62.
66. Calle M, Usandizaga R, Sancha M, Magdaleneo F, Herranz A, Cabrillo E.
Homocysteine, folic acid and B-group vitamins in obstetrics and gynaecology. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 107: 125-34.
67. Bonette RE, Caudill MA, Boddie AM, Hutson AQD, Kauwell GP, Bailey LB. Plasma
homocysteine concentrations in pregnant and nonpregnant women with controlled
folate intake. Obstet Gynecol 1998; 92: 167-70.
68. Anderson a, Hultberg B, Brattstrom I, Isaksson A. Decreased serum homocysteine in
pregnancy. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 377-9.
51
Recommended