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Farmacologia Cardiovascolare_1
Farmacologia cardiovascolare
•Basi farmacologiche dei fattori di rischio delle malattie cardiovascolari (ipertensione, obesità, dislipidemie, diabete); •Basi farmacologiche della terapia dello scompenso cardiaco (ACE-I, diuretici e beta-bloccanti, inotropi positivi). •Basi farmacologiche della terapia dell’ischemia cardiaca (fibrinolitici, antiaggreganti ed anticoagulanti; antianginosi; antiaritmici); Hypertensive Vascular Disease Author: Gordon H. Williams (from Harrison’s) An elevated arterial pressure is probably the most important public health problem in developed countries. It is common, asymptomatic, readily detectable, usually easily treatable, and often leads to lethal complications if left untreated Effects of Hypertension •Patients with hypertension die prematurely; the most common cause of death is heart disease, with stroke and renal failure also frequent, particularly in patients with significant retinopathy.
Controllo della pressione arteriosa •SBP è determinata dalla gettata cardiaca e dalle resistenze periferiche. •I sistemi regolari più importanti sono: Sistema nervoso simpatico Il sistema renina-angiotensina-aldosterone
Eziologia e patogenesi dell’ipertensione essenziale •Costrizione delle arteriole e ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali •Fattori ereditari poligenici ignoti •Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesità e consumo di bevande alcoliche Principali cause patogenetiche dell’ipertensione secondaria •Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale •Endocrina: feocromacitosi, sindrome di Cushing •Gravidanza: pre-eclampsia, eclampsia •Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina
Diminuzione BP Aumento BP
Risposta simpatica(barocettori)
Risposta sistema renina-angio-aldosterone
Att. simpatica
Recettori ß1Cardiaci
Gittata cardiaca
Resistenzeperiferiche
Recettori a1vascolari
Flussorenale
renina AngioII
aldosterone
Filtrazione glomerulare
Riass. Na+ e H2O
Volume sanguneo
Principali classi di farmaci antiipertesivi e loro sito d’azioneSito d’azioneS. N. simpatico
S.renina-ATII-Aldosterone
Vasodilatatori altri
Classe farmaci• ß-antagonisti (ß-bloccanti)• a1-antagonisti
• ACE-I, AT1-antagonisti
• Diuretici• Calcio-antagonisti• Att. canali potassio• Nitrovasodilatatori
Farmaci attivi sui recettori α-adrenergici: α1-antagonisti e α2-agonisti •α1-antagonisti : prazosina, terazosina Indicazione: ipertensione con ipertrofia prostatica Effetti collaterali: ipotensione ortostatica • α2-agonisti : clonidina Indicazione: ipertensione, ma anche nel trattamento delle crisi di astinenza β-antagonisti (β-bloccanti) •Propranololo (capostipite, non selettivo) •Nadololo (t/2: 10-20h) •Pindololo (ISA+++) •Atenololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) •Metoprololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) •Carvedilolo (β e α1 bloccante) •Labetololo (β e α1 bloccante)
Alcuni effetti delle catecolamine• Recettori ß-adrenergiciCuore (ß1 e ß2)Aumento frequenza, contrattilità e velocità di conduzioneRene ap. jux.-glom. (ß1)Aumento reninaBronchi (ß2)BroncodilatazioneMuscolatura liscia vasale (ß2)Rilasciamento m. scheletrici, renali,
coronarie, Pancreas (ß2)Aumento insulinaFegato (ß2)Glicogenolisi, gluconeogenesiT.adiposo (ß3)Catabolismo trigliceridi
• Recettori a-adrenergiciMuscolatura liscia vasaleVasocostrazione arteriole, vene a1Piastrine a2AggregazioneRecettore presinaptico a2
Principali effetti collaterali β-bloccanti •Ipotensione e bradicardia •Broncospasmo (non-selettivi) •Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina •Fatica, insonnia, depressione (?), disfunzioni sessuali nel maschio (?)
OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
Propranololo
HOCHCH2NH2
Noradrenalina
Diminuzione BP
H2O
Na+
60%65%
20% 15-25%
20% 5%5%
Inibitori della Carbonico AnidrasiAcetazolamide, Metazolamide
Uso: Essenzialmente nel trattamento del glaucoma
Inibitori del simporter Na+-K+/2Cl-Furosemide, bumetanide, torasemide,ac.etacrinico
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dell’edema polmonare acuto dello scompenso cardiaco (anche endovena)
Inibitori del simporter Na+/Cl-Idroclortiazide, clortalidone, indapamide
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco congestizio
Inibitori del canale del Na+
Amiloride, triamtereme
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco congestizio
Antagonisti dell’aldosterone (Inibizione della “de novo” sintesi di canali del Na+
e sua redistribuzione sulla m. luminale, aumento e redistribuzione Na+/K+-ATPasiSpironolattone, Canrenone, canrenoato di potassio
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco congestizio
i. anidrasi carbonica
acetazolamide
5
Sito 5Ansa di HenleRiduzione riass. Na+
Diuretici osmotici
Meccanismi d’azione principali diuretici •Inibitori anidrasi carbonica (acetazolamide): inibizione produzione H+ che a livello del tubulo prossimale si scambia con Na+ (antiporter) •Diuretici osmotici (mannitolo): aumentano l’osmoticità all’interno del lume perché non sono riassorbiti •Diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide, ac. etacrinico): inibiscono il riassorbimento di Na+ e K+ che sono cotrasportati con 2Cl- (simporter) •Diuretici tiazidici (clortalidone, idroclortiazide): inibiscono il riassorbimento di Na+ che è cotrasportato con Cl- (simporter); il Na+ è scambiato con il K+ a livello basale (ATPasi) •Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene): inibisce il canale Na+ renale; (spironolattone) antagonista dell’aldosterone (l’aldosterone induce la sintesi di nuovi canali del Na+ (il K+ non è escreto perché non entra il Na+) Effetti collaterali diuretici •Ipovolemia •Perdita di K+ (escluso risparmiatori K+) con conseguente ipokaliemia; •Iperuricemia •Iperglicemia (tiazidici) in soggetti diabetici o prediabetici •Ipomagnesia ed ipocalcemia (ansa); ipercalcemia (tiazidici) •Ototossicità, aumento LDL (ansa, tiazidici)
Angiotensina e farmaci attivi sul sistema angiotensina
Pressione arteriosa
Stimolazione simpatica ß1 Renina
Deplezione Na+ Angiotensinogeno(fegato)
Angiotensina I(10 a.a.)
Angiotensina II –ATII-(8 a.a.)
ACEVasocostrizione diretta
Stim. simpatica
Secrezione ADH e aldosterone Aumento riass Na+ e H20
Arterie, vene e eff.renale
Ipertrofia cardiaca
Angiotensina e farmaci attivi sul sistema angiotensina •ACE-I •Antagonisti del recettore AT1 Antagonisti del recettore AT1 •Losartan : blocco recettori e quindi selettività (tosse stizzosa); alcune altre endopeptidasi non ACE possono formare la ATII Effetti collaterali dei farmaci attivi sul sistema angiotensina •ACE-I : tosse stizzosa, rush cutanei, angioedema, disgeusia •AT1 antagonisti : affaticamento, angioedema, affaticamento •Controindicazioni: gravidanza (malformazioni fetali)
ACE-inibitori
• Captopril (-SH) t/2 <6h• Enalapril (enalaprilat, -COOH) t/2 >8h• Fosinopril (fosinoprilat, -POOH) t/2>12h
COOH
NC
O
CH
CH3
CH2
HS
Ca2+-antagonisti: effetti collaterali •Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido onset) •Rash cutanei •Edema periferico •Emicrania •Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e velocità di conduzione (fenilalchilamine e benzotiazepine) •Stipsi
Ca2+-antagonisti
• Canale voltaggio dipendente di tipo L (long lasting)
• Muscolatura scheletrica, cardiaca, vasale, cervello
Ca2+
Ca2+ contrazione
Ca2+-antagonisti
• A secondo del voltaggio il canale si trova
Ca2+ contrazione
C A
IVerapamilDiltiazem
Nifedipina, nicardipina, amlodipina,Nimodipina, ect
Trattamento dell’ipertensione in gravidanza •Ipertensione cronica: alfa-metildopa, nifedipina e labetololo (cessare la terapia con ACE-I) •Pre-eclampsia: Mg2+ o idralazina per infusione nei casi più gravi (vasodilatatore diretto) •Eclampsia: MgSO4 per infusione nei casi più gravi per limitare le crisi convulsive
Farmaci antiipertensivi: scelte terapeutiche e possibili associazioni
• Farmaci I° scelta ß-bloccanti, diuretici
tiazidici, ACE-I, Ca2+-antagonisti (long lasting diidropiridine)
• Possibili associazioniß-bloccanti +diureticiß-bloccanti +diidropiridineACE-I +diuretici tiazidici
(The JNC 7 Report, JAMA. 2003;289:2560-2571).
Health Outcomes Associated With Various Antihypertensive Therapies Used as First-Line Agents A Network Meta-analysis •Figure 2. Network Meta-analysis of First-Line Treatment Strategies in Randomized Controlled Clinical Trials in Hypertension •Asterisks, placed after the closed parentheses of the 95% CI, indicate that beta-blockers (P<.05), angiotensin-converting enzyme inhibitors (P<.05), calcium channel blockers (P<.05), and angiotensin-receptor blockers (P<.05) were significantly better than placebo for that outcome. alpha-Blockers were not significantly better than placebo for any outcome (P>.05). CHD indicates coronary heart disease; CHF, congestive heart failure; CI, confidence interval; CVD, cardiovascular disease; and RR, relative risk. •In this network meta-analysis, we combined clinical trial data from 42 studies that included 192 478 patients randomized to 7 major treatment strategies. For all outcomes, the network meta-analysis confirmed that low-dose diuretics were superior to placebo. While several other treatment strategies were significantly better than placebo for some end points, none of the other first-line treatment strategies– Beta-blockers, ACE inhibitors, CCBs, alpha-blockers, and ARBs–was significantly better than low-dose diuretics for any major cardiovascular disease outcome. In 8 of the 30 between-drug comparisons, however, low-dose diuretics were significantly better than other treatments for the prevention of cardiovascular disease health outcomes. Among nonsignificant between-drug comparisons, 13 favored low-dose diuretics, 5 favored other therapies, and 4 were indifferent. This network meta-analysis provides compelling evidence that low-dose diuretics are the most effective first-line treatment for preventing the occurrence of cardiovascular disease morbidity and mortality. • Beta-blockers have long been identified as another preferred first-line treatment for hypertension. In this network meta-analysis, similar to our previous article, beta -blockers were superior to placebo for the prevention of stroke, CHF, cardiovascular disease events, and total mortality. At the same time, beta-blockers were inferior to low-dose diuretics for all outcomes, significantly so for cardiovascular disease events. For uncomplicated hypertension, beta-blockers should be considered a second-line antihypertensive agent.
Box 3. Causes of Resistant Hypertension •Improper blood pressure measurement, Volume overload and pseudotolerance, Excess sodium intake, Volume retention from kidney disease, Inadequate diuretic therapy •Drug-induced or other causes •Nonadherence •Inadequate doses, Inappropriate combinations
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase 2 inhibitors •Cocaine, amphetamines, other illicit drugs •Sympathomimetics (decongestants, anorectics) •Oral contraceptives •Adrenal steroids •Cyclosporine and tacrolimus •Erythropoietin •Licorice (including some chewing tobacco) •Selected over-the-counter dietary supplements and medicines (eg, ephedra, ma haung, bitter orange) •Associated conditions •Obesity •Excess alcohol intake
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