Hukum Fick

Difusi dan disolusi

Arif budiman

PERTUKARAN GAS DI ALVEOLI

• Termasuk difusi pasif

• Subtansi bergerak karena adanyagradien konsentrasi menujukonsentrasi yang lebih rendah.

• O2 berpindah dari alveoli(konsentrasi O2 tinggi) ke dalamdarah (konsentrasi O2 rendah,peristiwa ini terjadi terus menerusuntuk memenuhi kebutuhanoksigen dalam tubuh)

• Sebaliknya dengan CO2....

the PROCESS of DIFFUSION

Molecule migration from region of high to low concentration

Brownian movement of solute molecule

Achieve equilibrium state

DIFUSI PASIF

• Garis putus-putus adalah membran yangpermiabel terhadap ion atau molekul yangdigambarkan sebagai RED DOTS.

• Awalnya semua titik-titik berada dalammembran, setelah beberapa waktu terjadiproses difusi dengan keluarnya red dots darimembran dengan adanya perbedaankonsentrasi.

• Ketika konsentrasi didalam dan diluarmembran sama, proses difusi pasif akanberhenti. Kadang-kadang titik-titik merahmasih tetap berdifusi keluar atau masukmembran, tapi selisih yang keluar ataumasuk adalah 0.

RATE of DIFFUSION

Gas > liquid > solid

• Jarak antar molekul dalam cairan lebih pendekdibandingkan dalam gas.

• Tubrukan lebih sering terjadi

• Perpindahan menjadi berkurang.

• Dengan demikian difusi akan melambat

6

DIFUSI Proses transfer massa molekul zat yang berkaitan

dengan perbedaan konsentrasi.

(c) Membran selulose.

(a) Membran homogen tanpa pori

(b) Membran dari bahan padat dengan pori-pori lurus

Hukum Fick-1

• Sejumlah M benda yang mengalir melalui

satuan penampang melintang (S) dalam

waktu (t) dikenal sebagai aliran (J)

• Aliran juga berbanding lurus dengan

perbedaan konsentrasi (dC/dx)

=dM

S dtJ

J = - DdC

dx

Hukum Fick-2

Perubahan konsentrasi terhadap waktu

dalam daerah tertentu adalah

sebanding dengan perubahan dalam

perbedaan konsentrasi pada titik itu

dalam sistem tersebut.

STEADY STATE DIFFUSION

• Suatu bentuk sediaan dengan aktivitas konstanmungkin tidak menunjukkan proses keadaanmasa tunak dari waktu pelepasan awal.

• Karena tahap awal itu merupakan keadaannonsteady-state.

• Selanjutnya, laju difusi konstan, kurva menjadibenar-benar garis lurus dan sistem berada padakeadaan masa tunak (steady-state)

• Molekul akan bergerak dari kompartemen donorke kompartemen reseptor

• Dalam sistem ini, larutan dalam kompartemenreseptor dipindahkan dan diganti secara terusmenerus dengan mengganti pelarut agarkonsentrasi selalu rendahSink Condition

Kondisi Kuasi Stasioner

J = DC1-C2

h

K =C1

Cd

=C2

Cr

dM

dt=

DSK (Cd-Cr)

h

Berdasarkan diagram kuasi stasioner,

Pada sink condition , Cr ~ 0

dM

dt= PSCd

P = ? (cm/detik)

Dibuat kurva antara Cd dan t untuk mendapatkan P

13

-=

=

h

CCD

dtS

dMJ 21

taspermeabiliKoefisien

sink kondisi

:P cm/sek h

DKP

tPSCM

PSCh

DSKC

dt

dM 0C :

h

CCDSK

dt

dM

d

dd

rrd

=

=

==-

=

02

2

=

z

eD

partisiKoefisien :K r

2

d

1

C

C

C

CK ==

14

Difusi Multilapis:

Gbr. Passage of a drug on the skins surface through a lipid layer, h1 and a hydrous layer, h2 and into the deeper layers of the dermis. The curve of concentration against distance changes sharply at the two boundaries because the two partition coefficients have values other than unity.

15

.distribusikoefisien : difusi;koefisien :

difusi; pada (tahanan)hambatan : tas;permeabili :

//1dan /

KD

RP

KDhPRhKDP iiiiiiiii ===

222111

22

2

11

1

2

2

2

22

2

11

1

1

2

1

112221

2211

//

6226

:state)(steady tunak masa sampai lagwaktu

KDhKDh

KD

h

KD

h

D

h

KD

h

KD

h

D

h

t

KDhKDh

KDKDP

L

=

=

16/2

1

:lapis duakulit Sistem

lainnya; satu yang suku lalu

sama, lapis kedua partisiKoefisien Jika

DhL

t

h/D

=

DISOLUSI

• Obat mengalami proses disintegrasi, deagregasi, dandisolusi sebelum obat siap diabsorpsi

• Secara umum tahapannya adalah:

– Disintegrasi dan deagregasi diikuti oleh pelepasanzat aktif

– Disolusi zat aktif dalam permukaan air

– Absorpsi melalui membran saluran cerna kesirkulasi sistemik

Tablet atau Kapsul

Granul atau

Agregat

Partikel-partikel

halus

Obat dalam larutan

(invitro atau invivo)

Obat dalam darah,

cairan tubuh, dan

jaringan lain

Disintegrasi

Deagregasi

Disolusi

Disolusi

Absorpsi

(invivo)

Proses Perjalanan Obat ke dalam Tubuh

Disolusi

• Merujuk pada proses dimana suatu fase padat(misalnya tablet atau serbuk) menuju faselarutan.

• Disolusi obat adalah proses molekul obat yang dibebaskan dari fase padat dan memasuki faselarutan

• Jika tetap dalam fase padat walaupun dalamfase larutan hasilnya suatu suspensi.

DISOLUSI adalah suatu ukuran yang menyatakanbanyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu tiapsatuan waktu. Di dalam disolusi diperhatikan terutamakecepatan berubahnya obat dalam bentuk sediaan padatmenjadi bentuk larutan molekular.

Penentuan jumlah zat aktif yang terlarut dalamberbagai waktu akan memberi informasi tentang :•Kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan padat•Jumlah maksimal zat aktif yang akan larut•Kinetika kecepatan disolusi

KECEPATAN DISOLUSI

Persamaan Noyes-Whitney

dM

dt

=DS

h

(Cs-C)

dC

dt

DS

Vh(Cs-C)=

Pada kondisi sink, C jauh lebih kecil daripada Cs;

dM

dt=

DSCs

h

K = D/h

21

Suatu granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28x104 cm2) dilarutkan dalam 500 ml air pada suhu kamar. Setelah menit pertama, 0,76 g terlarut. Jika kelarutan obat Cs =15 mg/ml. Hitung k !

cm/sek 1002,3

mg/cm 15cm 1028,0sek 60

mg 760

4

324

-=

==

k

kCSkdt

dMs

Kondisi sink:

Kondisi nonsink: Setelah 1 menit obat terlarut = 760 mg/500 ml = 1,5 mg/cm3

cm/sek 1035,3

mg/cm 5,1mg/cm 15cm 1028,0sek 60

mg 760

4

3324

-=

-=-=

k

kCCSkdt

dMs

Jika tebal lapisan difusi h pada percobaan diatas = 5x10-3 cm. Hitung D

sek./cm 1068,1cm 105cm/sek 1035,3 263-4 -- === Dh

Dk

Uji Disolusi

Obat-obat berbentuk padat yang dikonsumsi secara oralharus dilakukan uji disolusi

Uji disolusi (in vitro) dilakukan untuk mengukur jumlah zataktif yang terdisolusi dalam media cair yang diketahuivolumenya pada suatu waktu tertentu dan alat tertentu

Uji disolusiUji disolusi intrinsik Penetapan zat yang terdisolusi dalam

suatu sistem yang luas penampangnya dibuat konstan (untuk zataktif)

Uji disolusi nyata Untuk uji disolusi zat aktif dalam sediaan(Contoh: tablet) Keranjang Dayung

•Uji disolusi IntrinsikUji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

•Uji disolusi IntrinsikUji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

•Uji disolusi IntrinsikUji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

•Uji disolusi IntrinsikUji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

•Uji disolusi IntrinsikUji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

•Uji disolusi IntrinsikUji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

UJI DISOLUSI INTRINSIK

Uji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yangterdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannyadibuat selalu konstan.

Media disolusi

zat aktif yang dimampatkan

UJI DISOLUSI NYATA

Adalah metode yang digunakan oleh farmakope untukmenetapkan kecepatan disolusi zat aktif dari sediaannya(tablet atau kapsul). Uji disolusi nyata adalah jumlah zataktif yang terdisolusi dalam satu waktu tertentu.

Dalam hal ini luas permukaan zat (S) berubah denganwaktu. Tablet yang tidak berdesintegrasi menunjukanpengurangan luas permukaan sejak uji disolusi dimulai.

Tipe 1 Tipe 2

26

Disolusi Tablet, Kapsul, dan Granul

Gbr. Dissolution apparatus. (a) Hansen paddle equipment for granules and tablets. (b) Research design to ensure a constant surface area of tablet or compacted powder as the drug dissolves and diffuses out of the dosage form.

27

28

29

30

Gb. 20. Profil disolusi noretindron asetat dalam berbagai media dan metode

31

Gb.21. Profil disolusi teofilin dalam kapsul gelatin lunak dalam berbagai media.

Faktor yang mempengaruhi disolusiobat

1. Sifat fisikokimia

• Bentuk ion dan anion

• Ukuran partikel

• Bentuk kristal

• Kompleks obat

2. Faktor formulasi

3. Faktor fisiologi manusia

Bentik ion dan anion

• Garam elektrolit lemah lebih larut airdibandingkan dengan asam atau basa lemah,sehingga disolusi nya lebih cepat

• Obat yang basa lemah akan lebih cepatterdisolusi di lambung daibandingkan dengandi usus begitu pula sebaliknya.

• Ukuran partikel

semakin kecil semakin cepat terdisolusi

• Bentuk kristal

obat dalam bentuk kristal lebih lambatdibandingkan dengan amorf karena lebihbanyak energi yang diperlukan untukmemecahkan kristal

• Kompleks obat

pembentukan kompleks lebih cepat terdisolusitetapi kadang tidak efisien pada absorpsikarena ukuran molekul besar

KRITERIA SEDIAAN TABLET YANG DIUJI DISOLUSI

• Mengandung zat aktif yang digunakan untukpengobatan penyakit gawat.

• Mengandung zat aktif yang jarak terapinya relatif kecil(LD50/ED50).

• Mengandung zat aktif yang sulit atau tidak larut (asamlemah, basa lemah, neutral, dan amfoter)

• Mengandung zat aktif yang dapat berubah menjadibentuk tidak larut dalam cairan pencernaan.

• zat aktif dari tablet bersalut perlu diuji disolusinya.

FAKTOR-FAKTOR LANGSUNG YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI IN-VITRO

Pengadukan (Semakin besar intensitas pengadukan makin cepat lajudisolusi)

Ukuran partikel (ukuran partikel kecil luas penampang besar lajudisolusi meningkat)

Polimorfisa ( perbedaan polimorfisa (bentuk kristal) menyebabkanperbedaan kelarutan)

Pengaruh Udara atau Gas Yang Terlarut Dalam Media Pemasangan Alat Disolusi Sifat media disolusi pH media disolusi

Untuk zat aktif bersifat asam lemah (HA) akan lebih mudah larut/terdisolusi padasuasana basa karena akan berada dalam bentuk terionisasinya

Untuk aktif yang bersifat basa lemah akan lebih mudah larut pada suasana asam (dalambentuk terionisasi)

Suhu Viskositas Komposisi media

Absorpsi (Difusi dalam Sistem Biologis)

Absorpsi obat dalam saluran cerna(Gastrointestinal) Lambung-UsusAbsorpsi pada GIT juga terjadi melalui

mekanisme difusi pasif (melintasi sel-seldinding saluran cerna liofilik)

Obat-obatan biasanya berupa asam ataubasa lemah yang proses absorpsinyasangat dipengaruhi oleh keadaan ionisasi

Bentuk tidak terionisasi merupakanbentuk yang mudah melewati penghalangbiologik (liofilik)

Contoh: Asam lemah (HA) bisa menjadi 2 bentuk

yaitu bentuk tidak terionisasi (HA, dalamsuasana asam) dan bentuk terionisasi (A-

dalam suasana basa )

Absorpsi (Difusi dalam Sistem Biologis)

• Absorpsi Perkutan Disolusi zat aktif dalam

pembawanya, Difusi zat aktif yang telah

terlarut dari pembawanya kepermukaan kulit

Penetrasi obat ke dalamlapisan kulit terutama stratumcorneum. Lapisan kulit teratasterdiri dari sel-sel kulit matidan lemak merupakan ratelimiting step dalam absorpsiperkutan

39

Difusi proses acak atom, molekul, koloid, dan partikel kasar dan juga anggota populasi hidup berdifusi dan menyebar seiring waktu.

Termasuk: difusi dan penyebaran spora oleh angin, distribusi telur ikan dalam laut, migrasi kura-kura, faktor difusi dalam pembuatan rumah burung, kerumunan serangga atau kelompok ikan.

Gbr. Ventilation of a prairie dog’s burrow by action of the wind.