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LE INFEZIONI RESPIRATORIE
RICORRENTI E IL
POTENZIALE USO DEGLI
IMMUNOSTIMOLANTI
Paola Marchisio
UOSD Pediatria ad Alta Intensità di Cura,
Università degli Studi di Milano
Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale
Maggiore Policlinico
Marinella ha 3,5 anni
29 ottobre 2014 - I visita
la mamma racconta:
• 6 - 8 episodi di otite prima dei 3 anni
• raffreddore persistente negli ultimi 5 mesi
• due episodi di bronchite asmatica
• sinusite nel precedente ottobre
• frequenta la scuola materna a tempo pieno
• ha un fratello di 6 anni
• usa il ciuccio
E’ classificabile come IRR?
6
4
2
ma
latt
ie p
er p
erso
na
per
an
no
incidenza annuale media di infezioni respiratorie per classe di età Heikkinen T & Järvinen A. Lancet 2003; 361: 51-59
età [anni]
<1 50-59 40-49 30-39 25-29 20-24 15-19 10-14 5-9 3-4 60 1-2
Dipartimento di Pediatria Università di Firenze
Fino al 25% dei bambini di età inferiore a 5 anni nei paesi industrializzati hanno infezioni respiratorie ricorrenti
Infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) : diverse definizioni
Età < 3 anni 8 IVAS /anno
6 IVAS/anno
Korppi M, Pediatr. Pulmonol. 1997
De Mattia D, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1993
Valleron AJ, Develop. Biol. Standard 1992
A.Ugazio. Il bambino con infezioni ricorrenti. 2003
Età > 3 anni
Tutte le età 2 IVAI/anno
In assenza di condizioni patologiche di base che possano giustificare la ricorrenza
≥ 6 infezioni respiratorie in un anno ≥ 1 infezione delle alte vie al mese da settembre ad aprile ≥ 3 infezioni delle basse vie in un anno
EZIOLOGIA DELLE INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI
• I virus (RVS, Rhinovirus, virus influenzali, adenovirus, parainfluenzali ma non solo ....) sono i principali agenti eziologici delle infezioni respiratorie ricorrenti (80%)
• Alcuni patogeni respiratori batterici quali Streptococcus pneumoniae (principale agente eziologico della CAP),Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes possono giocare un ruolo di rilievo
L’impatto negativo delle infezioni respiratorie ricorrenti
• malessere fisico del bambino in fase acuta di malattia
• uso inappropriato di antibiotici (aumento resistenze e effetti collaterali)
• uso inappropriato di altri farmaci (mucolitici, steroidi, CAM)
• consulti di specialisti (ORL, allergologi) e NON
• accessi in PS (20% delle consultazioni mediche)
• ospedalizzazioni frequenti
• alterata qualità di vita per la conseguente medicalizzazione
• possibile disturbo dell'evoluzione psicologica (meno giochi all’aperto!)
• malessere psicologico della famiglia
• conseguenze economiche per la famiglia e la società per le assenze da scuola e perdita di lavoro dei genitori (costo stimato di un episodio 150-200 euro in Italia)
STRATEGIE PREVENTIVE
Per ridurre l’impatto delle infezioni respiratorie in
età pediatrica abbiamo a disposizione due
strategie
1.Eliminare i fattori favorenti
2.Utilizzo degli immunostimolanti
De Martino M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3
Fattori di rischio
Quali sono?
Invariati nel tempo?
Eliminabili?
1 2 3
adjusted odds ratio e limiti di confidenza al 95%
area ad elevata industrializzazione
fumo dei conviventi
scuola materna
Fattori di rischio per IRR in 286 bambini di età fra 3 e 6 anni …. 25 anni fa de Martino M, Galli L, Vierucci A. The child with recurrent respiratory infections. in: “Pathogenesis and Control of Viral Infections”, Raven Press: New York 1989
microinquinamento domestico
per ogni fratello più grande
asilo nido
Dipartimento di Pediatria
Università di Firenze
Attuali… JESENAK M et al 2012
< 20 ng/ml = < 50 nmol/L - < 30 ng/ml = < 75 nmol/L
infezioni respiratorie ricorrenti
Immaturità
immunologica
Gruppo PINF 2010
infezioni respiratorie ricorrenti
Immaturità
immunologica
Gruppo PINF 2010
infezioni respiratorie ricorrenti
Gruppo PINF 2010
Immaturità
immunologica
De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3
Infezioni virali
Aumentata suscettibilità
Fattori di rischio
“RRI children have no significant alteration of immunity … ma … la risposta immunitaria raggiunge la massima efficacia nel 5-6° anno di vita
De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007:18: 3
Infezioni virali
Immunodeficit transitorio secondario
Aumentata suscettibilità
Fattori di rischio
OMA CAP
nessun difetto [n: 6 = 10.9 %]
1 difetto [n: 20 = 36.3 %]
2 difetti [n: 21 = 38.1 %]
3 difetti [n: 8 = 14.7 %]
IgA sottoclassi di IgG C4
C2
lectina legante il mannosio
linfociti B linfociti T CD4+
cellule NK risposta ad antigeni polisaccaridici
Dipartimento di Pediatria
Università di Firenze
* deficit parziale di:
JESENAK M et al. Chapter 8 – Infectious Diseases - 2012
open access DOI: 10.5772/19422
Alterations in immune system observed in children with recurrent respiratory tract infections
STRATEGIE PREVENTIVE
Per ridurre l’impatto delle infezioni respiratorie in
età pediatrica abbiamo a disposizione due
strategie
1.Eliminare i fattori favorenti
2.Utilizzo degli immunostimolanti
GLI IMMUNOMODULANTI
Gli immunomodulanti hanno ricevuto recentemente un nuovo impulso a seguito del riconoscimento dei meccanismi che sottendono l’immunità soprattutto dopo l’identificazione dei Toll-Like Receptor TLRs riconoscono strutture
molecolari presenti sulla superficie di microrganismi diversi (batteri, virus, etc) e innescano segnali di attivazione sulle cellule dell’immunità
Gli immunomodulanti sono preparati eterogenei e vengono definiti come farmaci che producono un aumento dell’immunità non specifica e della resistenza alle infezioni
COSA DOVREBBE INDURRE UN IMMUNOSTIMOLANTE?
Tratto da Rossi GA. Opinioni a confronto 2012
Aumentare la capacità delle APC (cellule dendritiche e monociti CD14) di stimolare le T cells Ag-specifiche perché a loro volta
inducano la maturazione delle B cells in plasmacellule capace di produrre Ig specifiche
Attivazione delle T cells citotossiche e delle NK e stimolazione della fagocitosi da parte dei macrofagi e dei neutrofili verso patogeni
opsonizzati da Ig antigene-specifoche
Mimare le risposte immuni evocate dall’ingresso di un patogeno nell’organismo
(inizialmente non specifiche e successivamente specifiche)
Tratto da Rossi GA. Opinioni a confronto 2012
DERIVATI BATTERICI
Tipo di molecola: dipeptide sintetico Essendo un composto di sintesi è puro, la sua struttura è identica in tutti i lotti di produzione
Meccanismo d’azione su immunità innata ed adattativa
-Aumenta la fagocitosi e il killing intracellulare di macrofagi alveolari e neutrofili
nei confronti di batteri
-Attiva le APC affinché stimolino le cellule T
-Stimola la secrezione del fattore chemiotattico MPC-1 e TNF-α
-Stimola il metabolismo ossidativo delle cellule
-Azione mitogena direttamente sulle cellule T, aumenta la proliferazione dei CD4,
IFNγ
-Determina uno shift versa la risposta immunitaria Th1
Rossi GA. Opinioni a confronto 2012
COMPOSTI DI SINTESI: PIDOTIMOD
Del-Rio-Navarro et al. Cochrane Database Syst Rev 2011, Issue 4. Art. No.: CD004974
Del-Rio-Navarro et al.
Bronchovaxom
Immucytal, Biomunil, Ribomunyl
Cochrane Library 2011, issue 6
Numerosità di patologie la cui prevenzione viene
contemporaneamente studiata (esiguo campione per
patologia)
Pazienti eterogenei (età. patologie associate) e
spesso campione ridotto
Diversità degli schemi di trattamento
Eterogeneità statistica
Uso di scale di rilevazione dei sintomi non validate
Lavori pubblicati su riviste a basso IF o senza referees
Numero esiguo di studi RCT di efficacia clinica con
buona qualità metodologica
Molti fattori confondenti: stagionalità, numero di
conviventi, asma/allergie, fumo passivo, comunità…
Lavori nuovi con vecchi risultati riassemblati
molte criticità
Mancanza di dati solidi e aggiornati di capacità di
immunostimolazione
THE FIRST CAUSE OF RECURRENT RESPIRATORY
INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF
(J.G. Wheeler 1996)
WAIT AND SEE
• PREVENZIONE DELLE IRR
• IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA
CON PROLUNGAMENTO DELL’EFFETTO
IN FASE CONVALESCENZIALE
Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana?
In the OM85 group significantly reduced incidence of wheezing attacks (-37.9 %)
OM-85 BV also reduced the mean incidence of ARTIs (- 31.4%)
75 children with recurrent wheezing 1 to 6 years old.
Vaccine 2014;32:2456
• supportare l‘efficacia e la sicurezza di Bronchovaxom
nella pratica quotidiana
• valutare la sua efficacia in bambini di età omogenea e
focalizzata sui primi anni di vita (da 12 mesi a 6 anni)
• Valutare l‘efficacia di formulazione in gocce
• verifica la efficacia in bambini con recidività più lieve (3
episodi documentati) rispetto a quanto descritto nei
precedenti studi
Nuovi studi su OM 85 randomizzati in doppio cieco multicentrici europei in 2007-2008 e 2010-2011
NON ANCORA DISPONIBILI I RISULTATI
Fiocchi A et al, Allergy Asthma Proc 2012;33:197
RCT multicenter study on 164 socialized children (2-5 yrs) treated with D53 or placebo for 6 months and followed-up for additional 6 months Group A: <5 episodes ARTI/yr Group B: >5 episodes ARTI/yr
• In children with five or less RRIs (group A) the duration of
the infectious episodes was significantly shorter with D53 than with placebo (1 day p = 0.015)
• The proportion of patients reporting no respiratory infectious episodes with RCIM at 6 and 12 months was also significantly larger in group A (20.4% versus 4.4% placebo; p = 0.028)
• No such differences were found in children with more than five RRIs in the preceding year (group B)”
Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli
gruppo Trattati ( 78 bambini , 400 mg/die) vs gruppo controllo (79 bambini) (età range 3- 6 anni) (50% allergici)
Schema di trattamento:
30 gg 150 gg T0 T1 T3
gr.A Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up
gr.B Amoxi+ clavulanico x 10 gg Follow Up
Proporzione di bambini con infezioni respiratorie
% p < 0.05
p < 0.05
p < 0.05
Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli
gruppo Trattati ( 45 bambini , 400 mg/die) vs gruppo non Trattati (44 bambini) (età 4.9 anni, range 3- 10 anni)
Schema di trattamento:
30 gg 30 gg 60 gg T0 T1 T2 T3
gr.A Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up
gr.B nessun trattamento Follow Up
Durata dello Studio: novembre – febbraio
Effetto protettivo di Pidotimod nel ridurre le infezioni delle alte e basse vie respiratorie
in età pediatrica (Pavia – gruppo Prof. Marseglia)
WORK IN PROGRESS
Efficacia di Pidotimod nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani: studio randomizzato, in
doppio cieco, controllato verso placebo. Protocollo sperimentale N°: 1/2013
Codice EudraCT N°: 2013-002273-22
Coordinatore GV Zuccotti con pediatri di famiglia di SICCUP LOMBARDIA e CESPER Veneto
Obiettivo principale Valutare l’efficacia di Pidotimod nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani in termini di riduzione di numero di infezioni respiratorie durante il periodo dello studio in confronto al gruppo trattato con placebo.
• PREVENZIONE DELLE IRR
• IMMUNOSTIMOLAZIONE e
IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA
CON PROLUNGAMENTO DELL’EFFETTO
IN FASE CONVALESCENZIALE
Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana?
Valutare la capacità di PIDOTIMOD di modulare le risposte immuni in bambini con sindrome di Down vaccinati con vaccino influenzale stagionale (2011-2012)
• Studio randomizzato controllato: 35 bambini affetti da Sindrome di Down, età: 3-10 anni, randomizzati (1:1) a ricevere Pidotimod 400 mg, somministrato oralmente 1/die per 90 giorni o placebo.
• Al baseline vaccinazione con una singola dose di vaccino anti-influenzale virosomiale-adiuvato.
• Le risposte immuni innate ed adattative sono state valutate al baseline e 3 mesi dopo l’arruolamento.
N F
old
• TLR 4 detects lipopolysaccharide from Gram-
negative bacteria and is thus important in the
activation of the innate immune system.
RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative
N F
old
• Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily member 1A is
one of the major receptor for the TNF-alpha and activates NF-kB
Disease Models & Mechanisms 6, 383-396 (2013)
RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative
N F
old
• Lactoferrin (LF) is a multifunctional protein of the tranferrin family
widely represented in secretory fluids, such as milk, saliva, tears,
and nasal secretions.
• LTF has antimicrobial activity (bacteriocide, fungicide) and is part of
the innate defense, mainly at mucoses.
Schematic representation of the response of neutrophils to invading pathogenic bacteria.
Biochem. Cell Biol. Vol. 90, 2012
RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative
PIDOTIMOD induce una significativa up-regolazione di geni coinvolti nella
chemiotassi, nell’attività antimicrobica e nell’infiammazione.
PIDOTIMOD modula positivamente le risposte immuni innate determinando un
più efficace controllo delle fasi iniziali dell’infezione.
POLMONITE (CAP) - epidemiologia
• La polmonite di comunità (CAP) è una delle più comuni malattie dell’età pediatrica
• La CAP è la seconda causa di morte nei bambini che vivono nei Paesi in via di sviluppo («the leading killer»)
• La CAP rappresenta una delle più frequenti ragioni di richiesta di assistenza ospedaliera nei Paesi industrializzati (in Europa 2,5 milioni casi , dal 3 al 18% dei ricoveri)
In bambini con CAP trattati solo con terapia antibiotica rispetto a bambini con CAP trattati con PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica:
• valutare la risposta clinica, in termini di raggiungimento
della stabilità; • valutare gli effetti clinici del trattamento con PIDOTIMOD in
aggiunta alla terapia antibiotica sui marker infiammatori (PCR, PCT);
• analizzare gli effetti immunomodulatori del PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica in pazienti affetti da CAP.
Studio CAP-PED - OBIETTIVI
S. Esposito, D. Trabattoni, M. Clerici, P. Marchisio Unità di Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Cattedra di Immunologia, Università degli Studi di Milano;
Fondazione don C. Gnocchi, Milano
• Studio pilota monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato – inverno 2013-2014
• 20 pazienti (età > 3 anni) ricoverati per CAP medio-grave e confermata da Rx torace e randomizzati in due schemi di trattamento: • Terapia antibiotica + PIDOTIMOD • Terapia antibiotica
• Terapia antibiotica: Amoxicillina + Acido clavulanico 80 mg/kg/die per os in 3
somministrazioni/die in associazione a claritromicina 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni /die per os per 10 - 14 giorni
• PIDOTIMOD: 400 mg x 2 volte/die per os per 10 giorni
• Valutazioni immunologiche al basale e a T3, T5 e T21 giorni
MATERIALI e METODI
CARATTERISTICHE CLINICHE al tempo 0 (basale - ricovero)
Pidotimod Controlli
N (%) N (%)
N° totale 10 10
Maschi 7 (70.0) 7 (70.0)
Età (mesi) (media) 60 64
Bambini con almeno un fratello 7 (70.0) 7 (70.0)
Esposti a fumo passivo 4 (40.0) 3 (30.0)
Frequenza comunità scolastica 7 (70.0) 8 (80.0)
Vax antipneumococcico 7 (70.0) 9 (90.0)
T° febbrile 10 (100.0) 10 (100.0)
Polipnea 10 (100.0) 10 (100.0)
Dispnea 2 (20.0) 2 (20.0)
Outcome al 5° giorno e 21° giorno
0
2
4
6
8
10
12
14
necessità O2 no febbre no dispnea no tosse risoluzione
clinica
recidiva
2
10 10
2
9
0
5
109
0
8
1
pidotimod controlli
N°
pa
zie
nti
5°giorno 21°giorno
p= 0.007
p< 0.001
p= 0.034
p= 0.031
p= 0.018
p= 0.007 p= 0.002
PIDOTIMOD up-regola l’espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche
Stimolazione con
lipopolisaccaridi (controllo
positivo) con componenti
antigeniche dei Gram negativi
terapia
p= 0.024
p< 0.001 p= 0.004
p= 0.003
p= 0.019
p= 0.042
p= 0.040
p= 0.009
p= 0.004
p= 0.050
p= 0.050 p= 0.028 p= 0.029
PIDOTIMOD up-regola l’espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche
terapia
Stimolazione con pool di peptidi
di pneumococco (antigeni
specifici per CAP)
p= 0.015
p= 0.004
p= 0.044
p= 0.007
p< 0.001
p= 0.050
p= 0.041
p= 0.002
p=0.007
PIDOTIMOD stimola la produzione di IL-12 e TNF-a* in cellule dendritiche stimolate da pneumo
* indirizzano la maturazione dei linfociti verso differenziazione Th1
p= 0.050
p= 0.015 p= 0.016
p= 0.050
PIDOTIMOD up-regola l’espressione di TLR2 e TLR4 in monociti
TLR : «allerta» per riconoscimento patogeni
• induce la maturazione delle cellule dendritiche
• up-regola l’espressione dei TLR
• stimola la produzione di IL-12 e TNF-a, attivando una risposta immune prevalentemente Th1
CONCLUSIONI
Pidotimod è in grado di esercitare un effetto immunomodulatore nel bambino con polmonite in fase acuta di malattia . L’effetto persiste nel tempo:
ALTRI IMMUNOMODULANTI
LATTOFERRINA
Antivirale Antibatterico Immunomodulante Anti-infiammatorio
RESVERATROLO
Blocca la replicazione virale Inibisce alcuni mediatori dell’infiammazione Stimola la funzione immunitaria Potente antiossidante
ZINCO
Essenziale per il funzionamento di molti enzimi e mediatori cellulari Contribuisce alla stabilizzazione della MB cellulare Regola l’apoptosi dei linfociti Coinvolto in molti meccanismi immunitari
ECHINACEA
Immunomodulante Proliferazione delle cellule del Sistema Immunitario, stimolazione della fagocitosi granulocitaria, aumentano la produzione di Citochine infiammatorie (in particolare TNFa, IL-1, IL-6, Interferon-, NO
Anti-infettivo
PROBIOTICI
Immunoesclusione, immunoregolazione, immunoeliminazione a livello locale
VITAMINA D
Ruolo nell’omeostasi del sistema immunitario regolando direttamente e indirettamente la proliferazione, la differenziazione e la funzione delle cellule immunitarie
Taylor JA et al. JAMA
2003;290:2824-30
407 children (2 to 11 yrs) – Double-blind – Echinacea or placebo for up to 3 URIs
over a 4-month period (begun at the onset of symptoms and continued throughout
the URI, for a maximum of 10 days)
EFFICACY AND SAFETY OF ECHINACEA PURPUREA
IN TREATING URTIs IN CHILDREN Taylor JA et al. JAMA 2003;290:2824-30
Echinacea purpurea, as dosed in this study, was not effective
in treating URI symptoms in patients 2 to 11 years old,
and its use was associated with an increased risk of rash
(7.1% of the URI treated with echinacea
and 2.7% in those treated with placebo, p=.008)
2013
2013
1. Esacerbazione asma
in Polonia
2. Polmonite in
Afghanistan
3. Polmonite in
Afghanistan (dose
elevata)
4. Influenza in
Giappone
5. IVAI in Mongolia
2013
NON TOLLERARE e • CONSIDERARE IL
COSTO (spesso non trascurabile)
• INCORAGGIARE MONITORAGGIO
• INCORAGGIARE ALTRE OPZIONI
E’ giusto fare qualcosa per le IRR !
come scegliere ?
sulla base di
nuove solide evidenze
studi specifici per prodotti standardizzati adatti alla nostra popolazione
evidenza di immunostimolazione
THE FIRST CAUSE OF RECURRENT INFECTIONS IN
CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF
(J.G. Wheeler 1996)
From WAIT AND SEE
To DO THE BEST YOU CAN BASED ON SHARED- EVIDENCE
grazie per l’attenzione
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