View
226
Download
4
Category
Preview:
Citation preview
•Malattie poligeniche / multifattoriali
fattori di rischio
genetici+ambientali
fattori di protezione
genetici + ambientali
FATTORI DI RISCHIO
MALATTIE COMPLESSE
(Poligeniche)
MULTIFATTORIALI
GENI
AMBIENTE
Malattie complesse - Geni e ambiente
Le malattie complesse sono controllate da diversi fattori genetici e ambientali, predisponenti e protettivi
Quando il numero dei fattori o il tipo di interazione (additiva, moltiplicativa ) raggiunge la soglia critica, la malattia si manifesta
Ogni fattore coinvolto ha un basso effetto fenotipico
Numero di Fattori di Rischio
Fre
quen
za i
ndiv
idui soglia
Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela con il probando per una malattia multifattoriale
Grado di parentela con il probando
Frequenza (%)
Aumento di rischio
Frequenza di labioschisi in parenti di affetti
Estraneo Fratelli Figli Zii Nipoti Cugini I
0.1 4 4 0.7 0.7 0.3
40x 40x 7x 7x 3x
Ereditarietà nelle malattie complesse
• famiglie in cui la malattia è più frequente,
ma non secondo proporzioni fisse
• valutazione del rischio empirico di
ricorrenza
• il rischio si riduce per parenti con grado di
parentela > del 1°
prevalenza della malattia nei fratelli di malati prevalenza della malattia nella popolazione
Es. diabete di tipo 1
AGGREGAZIONE FAMILIARE
s =
0.06
0.004
= 15s =
Malattia FrequenzaPopolazione
%
FrequenzaFratelli
%
s
Diabete tipo 1 0.4 6 15
Malattia Celiaca 0.3 11 33
Sclerosi Multipla 0.1 2 20
Spondilite Anchilosante 0.13 7 54
Morbo di Chron 0.06 1.2 20
Lupus 0.1 2 20
Schizofrenia 0.8 8 10
Epilessia 0.5 5 10
Labioschisi 0.1 4 40
Palatoschisi 0.04 4 100
Lussazione dell’anca 0.1 4 40
Malattia di Alzheimer 1-6 3-14 2-3
Fibrosi Cistica 0.05 25 500
AGGREGAZIONE FAMILIARE
ANALISI DIASSOCIAZIONE
CASO-CONTROLLO
IDENTIFICAZIONE DEI GENI PREDISPONENTI
MALATI (casi) SANI (controlli)
STUDIO DI ASSOCIAZIONE CASO- CONTROLLO
Confronto frequenza alleli nei pazienti e controlli
Polimorfismo Genetico
Pazienti (%) Controlli (%) p RR
72 39 <0.001 3.9
ASSOCIAZIONE HLA-DR3 E DIABETE DI TIPO 1
Frequenze fenotipiche
COINVOLGIMENTO GENI HLA IN
MALATTIE AUTOIMMUNI
MALATTIA ALLELE ASSOCIATO RR
Spondilite Anchilosante
B27 90
Artropatia reattiva (es.Sindrome di Reiter)
B27 37
Psoriasi Cw6 13
Malattia di Behcet B51 3.8
Morbo Celiaco DQ2 48
Artrite reumatoide DR4 4.2
Diabete di tipo 1 DR3 3.3
DR4 6.4
Lupus Eritematoso Sistemico
DR3 3
Malattia di Graves DR3 3.7
Miastenia Gravis DR3 2.5
Sclerosi Multipla DRB1*1501 3
Penfigo Volgare DR4 14
Associazione di alleli HLA con alcune malattie autoimmuni
E una volta trovati i geni di una malattia multifattoriale ?
Rilevanza del contributo di ciascun gene in termini di RISCHIO GENETICO ?
Utile come test predittivo / screening ?
UTILITA’ PRATICA DEI MARCATORI GENETICI IDENTIFICATI
HLA-DR3 o DR4 HLA-DR3 /DR4
RR: 15 RR: 21
Controlli Pazienti Controlli Pazienti
0.55
0.95
0.02
0.30
DIABETE DI TIPO 1: ASSOCIAZIONE CON HLA-DR
CATEGORIA RISCHIO (%)
FRATELLO 6
Fratello HLA identico 15-20Fratello HLA aploidentico 5
Fratello HLA diverso 1
VALORE PREDITTIVO DEI MARCATORI GENETICI DEL DIABETE DI TIPO 1 NELLE FAMIGLIE
POPOLAZIONE 0.4
HLA-DQ2
Controlli Pazienti
0.30
0.90
ASSOCIAZIONE DELLA CELIACHIA CON HLA DQ2
CATEGORIA RISCHIO (%)
FRATELLO/FIGLIO 10
HLA + ~20
HLA - 0
VALORE PREDITTIVO DELLA TIPIZZAZIONE HLA NELLE FAMIGLIE
POPOLAZIONE 0.5
ASSOCIAZIONE DI APOE con MORBO DI ALZHEIMER
APOE Allele Frequencies in Controls and Individuals with AD
APOE Allele
Normal Controls (n=304)
All Individuals with AD (n=233)
Individuals with AD and Positive Family History of Dementia 1 (n=85)
e2 9.0% 3.9% 5.9%
e3 76.5% 60.5% 48.2%
e4 13.7% 35.6% 45.9%
APOE Genotypes in Controls and Individuals with AD
Modified from Jarvik et al (1996)
APOEGenotyp
e
Normal Controls (n=304)
All Individuals with AD (n=233)
Individuals with AD and Positive Family History of Dementia 1 (n=85)
e2/e2 1.3% 0% 0%
e2/e3 12.5% 3.4% 3.5%
e2/e4 4.9% 4.3% 8.2%
e3/e3 59.9% 38.2% 23.5%
e3/e4 20.7% 41.2% 45.9%
e4/e4 0.7% 12.9% 18.8%
705 persone con Alzheimer con >60 anni
In presenza di E4 si abbassa l’età di insorgenza
Mayeux et al., NEJM 1998
Mayeux et al., NEJM 1998
GENOTIPO SENSIBILITA’ SPECIFICITA’
E4/E4 14% 95%
Mayeux et al., NEJM 1998
Recommended