Manuel Valladares Ayerbes UGC Oncología Médica Hospital ... · El perfil de seguridad de...

Manuel Valladares Ayerbes

UGC Oncología Médica

Hospital Universitario Virgen del Rocío IBIS – Sevilla

Manuelj.valladares.sspa@juntadeandalucia.es

Conflictos de interés

• Consultor: Sanofi, Amgen, Bayer

• Ensayos (institucional): Roche, Merck-Serono, Amgen

Objetivos / Agenda • Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de

aflibercept

• Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept

– Ensayo de registro VELOUR

– En series de práctica clínica: NPP.

– Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea

• Integración de aflibercept en el “tratamiento secuencial de nueva generación”

1.Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393-11398. 2. Tew et al Clin Cancer Res. 2010;16:358-366.

Diseño de Aflibercept

• Glicoproteína de fusión recombinante humana de los principales dominios de los receptores 1 y 2 del VEGF humano con el Fc de una IgG humana¹.

• Aflibercept se une al VEGF-A humano (constante de disociación en equilibrio KD = 0,5 pM para VEGF-A165 y 0,36 pM para VEGF-A121), al PlGF humano (KD = 39 pM para PlGF-2) y al VEGF-B humano (KD = 1,92 pM) para formar un complejo estable, inerte, sin actividad biológica detectable MAYOR AFINIDAD

Aflibercept Activity in CRC Model Progressing Under Bevacizumab Treatment in 3 PDX Models

• Aflibercept treatment began after bevacizumab treatment resulted in a greater than 2-fold increase in tumor volume

• Switching to aflibercept treatment after bevacizumab treatment resulted in a greater tumor response than continuous bev treatment

• The tumor volumes were statistically significantly different between the afl and bev groups (T test p values < 0.0001)

Tumor Volumes Over Time in Control Animals and Animals That Continue on Bev or Switch to Ziv-Aflib

Chiron et al. AACR; Mol Cancer Ther. 2013;12(11 Suppl):Abstr B2.

Phase II trial of 5FU+irinotecan+bevacizumab for mCRC: Circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance

Kopetz et al, J Clin Oncol 2010

Analyses of circulating angiogenic factors at baseline and at 1, 2, 4, and 6 months after the onset of FOLFIRI + bevacizumab treatment in mCRC patients

Hayashi H et al. Oncotarget 2014;5:2588-95.

Resistencia a Aflibercept

BRAF (V600E) ACTIVA STAT3 ¿RESISTENCIA? ONCOGENE 2014; 33:1158 BECKER ET AL.

Objetivos / Agenda • Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de

aflibercept

• Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept

– Ensayo de registro VELOUR

– En series de práctica clínica: NPP.

– Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea

• Integración de aflibercept en el “tratamiento secuencial de nueva generación”

Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506

* Con ≥ 5% diferencia entre los brazos . Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5

Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3

Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6

Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3

Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8

Estomatitis y ulceracin (TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2

Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7

Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3

Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0

Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0

Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0

Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506

VELOUR: AEs más frecuentes*. No asociados a anti-VEGF

Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez, indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos

grupos de tratamiento (21.4% vs 17.4%).

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2

Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2

Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0

Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2

Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0

Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0

Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7

Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6

Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0

Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5

Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0

Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0

Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3

Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0

Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0

Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0

Anomalías de laboratorio

Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3

VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-VEGF

Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506

El perfil de seguridad de Zaltrap® fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado 3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado >3) tenían historia

previa de hipertensión. Los eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad.

VELOUR Response Rate, Independent Review Committee

Evaluable population*, %

Placebo

N = 530

Aflibercept

N = 531

Best Overall Response

Complete response 0.4 0

Partial response 10.8 19.8

Stable disease 64.9 65.9

Progressive disease 21.5 10.4

Not evaluable 2.5 4.0

Overall Response Rate

(CR or PR) 11.1 19.8

95% CI 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2

p= 0.0001**

*Evaluable population: patients with measurable target lesions that have agreed for third party review

** Stratified, Cochran Mantel test

Van Cutsem et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024

ASCO 2012

VELOUR Response Rates

Allegra C, at 2012 ASCO Annual Meeting; Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. Tabernero J.et al Eur Journal Cancer, 2014, 50: 320-331

Van Cutsem, et al. Target Oncol. 2015 Dec 26. [Epub ahead of print]

VELOUR: Impacto

bevacizumab previo

Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26

Objetivos / Agenda • Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de

aflibercept

• Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept

– Ensayo de registro VELOUR

– En series de práctica clínica: NPP.

– Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea

• Integración de aflibercept en el “tratamiento secuencial de nueva generación”

NAMED PATIENT PROGRAM (NPP)

Estudios observacional RETROSPECTIVO OBJETIVO PRIMARIO:

SEGURIDAD Y EFICACIA 44 centros

Febrero 2012 / Septiembre 2013

¿Qué puede aportar el estudio NPP?

• Seguridad en práctica clínica: pacientes menos seleccionados, comorbilidad, edad, ECOG

• Eficacia en práctica clínica: Bevacizumab previo, anti-EGFR previo, RAS nativo/mutado

Salgado et al, Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1-9

44 centros Febrero 2012 / Septiembre 2013

N 89

PS 0-1 60,7 % tratados con bevacizumab 19.1 % tratados con anti-EGFR

Spanishexperience

SEOMMee7ng,MadridOct-2015

Spanishexperience

SEOMMee7ng,MadridOct-2015

Sastre J, et al. ASCO GI

• SLP: 5,3 meses (IC 95% 3,7-8,6)

• Fin de tto. por progresión en 48 pacs (67,6%)

• Tasa de respuesta: 19,7 % (IC 95%: 11,2 – 30,9)

• AA grado 3 (45 pac), más frecuentes: – HTA 8 pac,

– Neutropenia 7 pac

– Diarrea (n=6 pac)

– Astenia (6 pac).

– Perforación G5, 1 paciente.

• 7 pacientes finalizaron por AA.

• Cirugía en 6 pacientes (8,5%) R0 (3 pac) – 7,7% (47 pacs) en VELOUR

Feliú y col. SEOM 2015. Abstract: 314P

Feliú y col. SEOM 2015. Abstract: 314P

SLP: 5,3 meses (IC 95% 3,7-8,6)

Feliú y col. SEOM 2015. Abstract: 314P

Sastre et l. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 689)

Benoist Chibaudel et al.

The Oncologist 2011;16:1228-1238

Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

MetSurgerya+erFOLFIRI-AflibTreatment

ClinicalCharacteristicsn:16

Resultsno.(%)

FOLFIRI-A=libercept2ndline3rdline

15(93.75%)

1(6.25%)FOLFIRI-A=libercept-treatment-response(RECIST1.1)ProgressivediseaseStabledisease

PartialresponseCompleteresponse

0

11(68.75)

4(25)1(6.25)

MediannumbercyclesbeforesurgeryMediantimefromlastcycletosurgery

6.5

45days(6.5weeks)

Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress

Results-summary

• Postoperative mortality was 0% and morbidity 18.75%. Only 1 patient required reintervention (for intestinal anastomosis leakage)

• R0 resection rate was achieved in 75% of patients

• After median follow-up of 22 months, 14/16 are still alive without relapse (22 & 17 months after surgery)

Presented By Andres Muñoz at 2015

Objetivos / Agenda • Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de

aflibercept

• Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept

– Ensayo de registro VELOUR

– En series de práctica clínica: NPP.

– Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea

– Estudios de práctica clínica: ASPQoP / QoLITRAP

• Integración de aflibercept en el “tratamiento secuencial de nueva generación”

ESTUDIOS ASQoP / AFEQT

Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P

Hofheinz R et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681)

Conclusiones En pacientes con CCRm que han progresado a un esquema con oxaliplatino,

Aflibercept/FOLFIRI incrementa de forma significativa SG, SLP y tasa de respuestas frente a FOLFIRI.

El beneficio obtenido de la combinación es consistente y se incrementa a lo largo del tiempo.

La actividad se mantiene en pacientes tratados previamente con Bevacizumab /anti-EGFR, es independiente del estado mutacional de RAS y no se ve influenciado por la edad.

La toxicidad de FOLFIRI/Aflibercept es predecible, manejable y más frecuente, en su presentación, en los primeros ciclos de tratamiento.

La experiencia clínica ( Eficacia y seguridad) en la práctica clínica: Estudios ASQoP/AFECT, QoLiTrap y Programa de Acceso Individualizado de Aflibercept en nuestro medio.

En casos seleccionados, la integración de cirugia de metástasis con FOLFIRI-Aflibercept es segura y potencialmente eficaz

Aflibercept en el “tratamiento secuencial de nueva generación” “Next generation sequencing - Tx”

3ª L & “refractarios”

• Regorafenib

• TAS-102

• PD-1 /PD-L1 inh. En MSI ?

• STAT3 inh ¿ruxolitinib?

• ¿Inhibidores IL?

Positive Data OS PFS RR

AFLIBERCEPT + FOLFIRI (VELOUR, ASP, QoLITRAP, NPP)

2L RAS wt/mut

First-line regimen*: • Oxali-based • Any Biologic • RAS wt/mut

CIRUGÍA TTO. “LOCAL”