Neuroendokrine tumorer Herlev 1. februar 2019 · symptomer Appendix NEN udgør op til 80 % af...

Neuroendokrine tumorer

Herlev 1. februar 2019TS-kursus i gastrointestinal patologi

G R O L I N N O W I L L E M O E

O V E R L Æ G E M A V E TA R M PAT O L O G I

R I G S H O S P I TA L E T

funktioner

fordøjelse

Neuroendokrine cellers funktion

Secernerer hormoner med parakrin, autokrin og neurotransmitter

Funktioner:

Bidrager til sekretorisk aktivitet og motilitet nødvendig for effektiv

Interagerer med immunsystemet

Fremmer metabolisme

Fremmer GI vækst

Cellenavn Lokalisation Produkt

Appendix

Tyktarm

Tyktarm

Neuroendokrine celler

14 celletyper secernerer min. 30 hormoner

Findes i epitelet og i lamina propria

D VentrikelTyndtarm

Somatostatin

D1 VentrikelTyndtarmAppendix

Ukendt

EC VentrikelTyndtarmAppendix

Serotonin

ECL Ventrikel Tyndtarm Appendix

Submucøse kirtler

Histamin

G PylorusDuodenum

Gastrin

I Tyndtarm Cholecystokinin

K Tyndtarm Gastrin-releasing peptide

L Tarm EnteroglucagonPancreatisk polypeptid

M Tyndtarm Motilin

N TyndtarmAppendix

Neurotensin

P VentrikelTyndtarm

Gastrin-releasing peptide

PP Tyndtarm Pancreatisk poly-petid

S Tyndtarm Secretin

X Antrum Ukendt

Reference: Fenoglio-Preiser: Gastrointestinal pathology. 3. edition. 2008

Epidemiologi

Incidens 1-5/100.000

Prævalens 35/100.000

Udgør 2 % af tumorer i GI

GI-NEN udgør 75 % af NEN i kroppen

Hyppigst: ileum, appendix, pancreas og rectum

Næsthyppigst: ventrikel, colon og duodenum

Symptomer

Abdominalsmerter

Kvalme

Diare

Vægttab

Intermitterende tarmobstruktion

Iskæmi og blødning

Karcinoidsyndrom

Karcinoidsyndrom

8 % debuterer med karcinoidsyndrom

20 % af metastaserende NEN har karcinoidsyndrom

- flushing

- diare

- astma

- tricuspidal regurgitation

Højt serotoninniveau

Oftest levermetastaser

gangliocytisk paragangliom)

Patogenese

På baggrund af neuroendokrin hyperplasi (ventriklen)

Sporadisk Arveligt- MEN1 (hypofyse, parathyroidea, GI og pancreas tumorer)

kromosom 11q13- Zollinger Ellison Syndrom- NF1 (somatostatinproducerende tumorer i duodenum,

- FAP (i sjældne tilfælde NEN)

- IBD

- 12 % har multiple tumorer (appendix, ileum og rectum)

Funktionalitet

KLINISK funktionelle tumorer benævnes efter funktion –f.eks. gastrinom

Immunhistokemisk positivitet for hormon er ikkeensbetydende med klinisk funktionalitet

Ikke funktionelle tumorer kaldes NEN

Ca. 65 % er non-funktionelle

WHO2010/2017

Neuroendokrin tumor (NET)

NET G1 ki67 < 2

NET G2 ki-67 3-20

NET G3 ki-67 > 20 og veldifferentieret

NEC G3 ki-67 > 20 og lavt differentieret – P53 og eventuelt RB1 muteret

Storcellet NEC

Småcellet NEC

Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) - mixed

neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm (MiNEN)

(min 1/3 af hver komponent)

Differentieringsgrad

Differentiering – i hvor høj grad tumor ligner det den kommer fra

Højt differentieret: Organoid, relativt ensartede tumorceller, ingen nekrose, ingen

nukleoler, beskeden kernepleomorfi, diffus stærk positivitet for synaptofysin og

chromogranin, netagtigt karmønster

Billede fra præsentation ved USCAP 2017, David Klimstra

Billede fra præsentation ved USCAP 2017, David Klimstra

Differentieringsgrad

Lavt diffentieret

- Nekrose

- Intet organoidt

- Udtalt pleomorfi

- Udtalt atypi

- Solid tumor

- Pletvis positivitet for

synaptofysin og

chromogranin

IHC/molekylær

Højt differentieret – G3NET

Ki-67 indeks 20-(50) %Ved pancreas tab af ATRX/DAXX ved IHCNormal ekspression af P53 ved IHC (fra få celler til 20 % positive)RB1 bevaret ved IHC

Lavt differentieret – G3NEC

Ki-67 indeks (20)50-100 %Ved pancreas bevaret ekspression af ATRX/DAXX ved IHCOverekspression af P53 ved IHC (Ingen positive celler eller > 20 % positive)RB1 tabt ved IHC

Vækstmønstre

Insulært/reder

Små eller store øer

Ofte EC celler

Mellemtarm

Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

Væsktmønstre

Trabekulært

Cellestrenge

L-celler

Bagtarm

Vækstmønstre

Acinært

Kirtellignende

Evt. psammonlegemer

D-celler typisk

Duodenale/fortarm

Ventrikel er dog ofte blandet

Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

Vækstmønstre

Ikke organiseret mønster

Lavt differentieret

Colon oftest

Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

Størrelse og lokalisation

De fleste er under 1 – 3 cm

Meget store primære kan ses i colon

> 2 cm mere malign opførsel

Lokalisation i appendix og rectum har merebenignt forløb

hyperplasi (70-80%)

Zollinger-Ellison (5%)

Ventrikel

10% of GI NEN

Associeret med autoimmun atrofisk gastritis på basis af ECL celle

Associeret med gastrinom og kan være associeret med MEN 1 og

Sporadisk - oftest ECL celler (10-20%)

NEC/MANEC (5%)

ECL celle NET er oftest multiple (60 %)

Neuroendokrin hyperplasi

Histologi Definition

Simpel hyperplasi Øget antal enkeltceller i kirtler

Lineær hyperplasi Danner kæder på > 5 endokrine celler og 2kæder pr. milimeter

Mikronodulær hyperplasi Noduli af endokrine celler med > 5 endokrine celler i kirtler eller krypter, der ikke overstiger de gastriske kirtlers diameter

Adenomatoid hyperplasi > 5 sammensmeltede noduli

Dysplasi Forstørrelse og fusion af ECL noduli målende < 0,5 mm i diameter. Disse har relativt atypiske celler og kan have mikroinvasion eller nydannet stroma

Mikrokarcinoid > 0,5 mm

Karcinoid (NET) > 0,5 cm

Neuroendokrin hyperplasi

Case med tumor i ventriklen

Case med tumor i ventriklen

synaptofysin

chromogranin

Case med tumor i ventriklen

Ki-67

Case med tumor i ventriklen

Case med tumor i ampullen

kvinde på 63-år får lavet Whipples operation pga. tumor i papillen

Case med tumor i papillen

Synaptofysin

Case med tumor i papillen

Ki-67

Cytokeratin

Case med tumor i papillen

Vimentin

S100

Gangliocystisk paragangliom

Triphasisk cellulær differentiering – neuroendokrine celler, tenformede celler med Schwansk differentiering og ganglieceller

Billede: http://imgarcade.com/

Case med tumor i pancreas

Case med tumor i pancreas

SynaptofysinChromogranin

Glucagon Serotonin

Case med tumor i pancreas

Ki67

Case 2 med tumor i pancreas

28-årig kvinde får fjernet cauda pancreatis med tumor

Case 2 med tumor i pancreas

Case 2 med tumor i pancreas

Synaptofysin

Pancreas NEN versus solid pseudopapillær neoplasi

Solid pseudopapillær neoplasi i pancreas er en differential-diagnose hos yngre

Pos. for synaptofysin, men ogsåVimentin, CD10 og betacatenin

Case med tumor i pancreas

Betacatenin Vimentin

ER-betaCD10

Tyndtarm NEN

Tyndtarm NEN

kursuskasse 2

Svar:

Neuroendokrin tumor: 10

Neuroendokrint

karcinom: 1

Neuroendokrin

tumor/metastase: 2

Rectum case

Polypøs tumor i

Rectum fjernes

hos 54-årig mand

Rectum case

synaptofysin

chromogranin ki67

? ?

? ?

symptomer

Appendix

NEN udgør op til 80 % af neoplasier i appendix

NEN i appendix udgør 20 % af GI-NEN

Findes i 0,3-0,9 % af appendektomier

Incidens 0,15/100.000 (SEER database)

Gennemsnitlig debutalder 38-51 år

Oftest tilfældigt fund ved appendectomi – sjældent

Ref: ENETS consensus guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cellcarcinomas. Neuroendocrinology 2012;95:135-136.WHO classification of tumours of the digestive system. 4. edition. 2010.

Appendix

Oftest EC-celler (serotonin) 85 %

Mindre del L-celler (enteroglucagon) 5 %

Goblet cell carcinoider (10 %) – hører ikke længere til neuroendokrine tumorer i ny WHO-klassifikation

NEC er extrem sjældne i appendix

G1 langt hyppigst

Der kan være perineural og/eller lymfovaskulær invasion

5-årsoverlevelse 88-94 %

Ref: WHO classification of tumours of the digestive system. 4. edition. 2010.

Ki-67

Appendix

synaptofysin

Ki67 chromogranin

Clearcelle karcinoid

Case med tumor i esophagus

Case med tumor i esophagus

varierende (25-75 %)

Præsentation med metastaser

Levermetastaser oftest

Tallene for hvor mange der debuterer med fjernmetastaser er meget

Min. 50 % af G3 tumorer har fjernmetastaser ved debut

Oftest primærtumor i pancreas, højre colon og tyndtarm

Karcinoidsyndrom er praktisk talt altid associeret med fjernmetastaser

Median overlevelse er 33 mdr ved G1/G2 (SEER)

Median overlevelse er 5 mdr ved G3 (SEER)

Ref: Pavel et al. ”ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary”.Neuroendocrinology 2012;95:157-176.

Præsentation med levermetastase

Leverbiopsi til histologi (immunhistokemisk us)

PET-CT med galium tracer

Konventionel CT

T2 vægtet MR

Coloskopi

Blodprøve: CgA (evt. insulin, proinsulin, gastrin,PPP, VIP, glucagon og calcitonin)

Urin: 5-HIAA ved karcinoid syndrom

Levermetastase

69-årig mand med adenokarcinom i rectum for 1 år siden kommer nu med levermetastaser, som der biopteres fra

Levermetastase

Synaptofysin Chromogranin Ki-67

Immuner ved ukendt primær/levermetastase

Immun Positiv

Synaptofysin Chromogranin Ki67

Serotonin Midttarmstumorer

TTF-1 Karcinoider og NEC i lunger > 90 % positiveEkstrapulmonale SSC op til 80 % !!

CDX2 GI NET

Bredspektret cytokeratin GI-NET – kan være negativ i lungekarcinoider

ALTID SYNAPTOFYSIN, CHROMOGRANIN OG KI-67

Derudover kan man overveje CK-AE, UMB1 Somatostatinreceptor

Immuner ved NEN

IMMUN Lokalisation/anvendelse

Serotonin Hele GI

ALTID synaptofysin og chromogranin Somatostatin Hele GI, pancreas

Samt ki-67 PPP Duodenum, pancreas

Gastrin Pylorus, tyndtarm (pancreas)

CDX2, TTF1 og serotonin Glukagon Pancreas, tarm

VIP Pancreas, tyndtarm

MGMT Temozolamide respons NEC

Yderligere specialundersøgelser ved Ghrelin Ventrikel, pancreas

farvninger i tabel på patologiafdelinger P53 og RB1 NEC

med specielt funktionsområde for NEN MUC1 Goblet cell karcinoid

MUC2 Goblet cell karcinoid

Survivin Goblet cell karcinoid

CD117 Pancreas

INS1 Pancreas

Calcitonin Duodenum, pancreas