No Raw Data, No Science 科学における生データの …...No Raw Data, No...

No Raw Data, No Science

-科学における生データの重要性 -

宮川剛

利益相反開示：

Editor-in-Chief, Molecular Brain

(Springer Nature）

Editor-in-Chief. Neuropsychopharmacology Reports

(Wiley)

科学における生データの重要性

1. 生データの再利用の効用公的データベースの活用事例

2. 生データの再現性確認「同じデータ、違う結論」の事例

3. 生データの実在確認Molecular Brain誌編集長としての経験

4. 生データマネジメントの未来NIHの新しい規則誰がどのように生データを管理するのか？図書館の新しいミッション？！

生データの重要性

・再利用

・再現性の確認

・実在の確認

1. 生データの再利用

行動に影響するのか

どんな遺伝子がどんな遺伝子が

行動に影響するのか

どのように脳で働いて

行動に影響するのか

どのように脳で働いて

マウスの網羅的行動テストバッテリー

運動能力・運動学習

不安様行動

社会的行動

知覚・感覚機能

学習・記憶

うつ様行動

活動性

各列は、一つの系統の遺伝子改変マウスを示す

200系統のマウスの行動を網羅的に解析53機関 132の研究室との共同研究

Takao et al., Neurosci. Res., 2007を改変

体重

体温

握力

不安様行動

活動量

社会的行動（新奇）

社会的行動（ホーム）

運動機能

痛覚

驚愕反応/PPI

うつ様行動

作業記憶

参照記憶

赤色：亢進・増加, 緑色: 抑制・減少

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カムケーツー欠損マウスの行動異常

• ホームケージでの兄弟殺し

• ホームケージ内での活動量の亢進と「気分の波」

• 不安様行動の異常

• 巣作りの障害

• 顕著な作業記憶の障害

カムケーツー欠損マウスの

海馬の網羅的遺伝子発現解析

組織で出てきているそれぞれの遺伝子のmRNAの量を

それぞれ正確に測定できる

130 probes

12 animals

WT (40W)

WT (40W)

WT (40W)

WT (12W)

WT (12W)

WT (12W)

HKO (12W)

HKO (12W)

HKO (12W)

HKO (40W)

HKO (40W)

HKO (40W)

lower

Higher

Normalized expression levels

カムケーツー欠損マウスの海馬では、

2000個以上の遺伝子の発現量が変化！

Yamasaki et al., Molecular Brain., 2008

WT

カムケーツー欠損マウスでは、海馬歯状回で

カルビンジン(成熟した神経細胞にだけ出るもの）がほとんどない！

正常なマウス

カムケーツー欠損マウス

Yamasaki et al., Molecular Brain., 2008

カムケーツー欠損マウスは

おとなの脳の中に

未成熟脳を持つ

ことがわかった

おとなの脳の中に

未成熟脳を持つ

ようなマウスは

他にもいるだろうか？

各列は、一つの系統の遺伝子改変マウスを示す

200系統のマウスの行動を網羅的に解析53機関 132の研究室との共同研究

Takao et al., Neurosci. Res., 2007を改変

体重

体温

握力

不安様行動

活動量

社会的行動（新奇）

社会的行動（ホーム）

運動機能

痛覚

驚愕反応/PPI

うつ様行動

作業記憶

参照記憶

赤色：亢進・増加, 緑色: 抑制・減少

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Takao et al., Neuropsychopharmacol., 2013

行動異常のパターンがカムケーツー欠損マウスとそっくりなマウス

シュヌリ２欠損マウス

カムケーツー欠損マウスとシュヌリ2欠損マウスは

海馬の遺伝子発現パターンもそっくり!!

遺伝子発現の変化の倍率すらそっくり！!

Takao et al., Neuropsychopharmacol., 2013

ランニング・フィッシャー法

• 遺伝子発現パターンの類似度を高感度で検出！

• 異なる動物種・組織間での比較ができる！

Kupershmidt et al., PLoS ONE, 2010; Hagihara et al., Molecular Brain, 2014

Takao & Miyakawa, PNAS, 2015; Murano et al, Scientific Reports, 2017

変化倍率の順位も考慮したノンパラメトリックな検定法

WT WT

14 30

P30 vs. P14 (WT)

Postnatal days

シュヌリ2 KO マウスと正常な幼若マウスの歯状回の遺伝子発現パターンはそっくり

P30 vs. P14WT vs. KO

P = 1.5 x 10-126 WT vs. KO

P30 vs. P14

KO

WT vs. KO (P30)

Hagihara et al., unpublished

成熟マーカー

幼若マーカー

おとなの脳の中に

未成熟脳を持つ

ようなマウスは

他にもいた！

おとなの脳の中に

未成熟脳を持つ

ようなヒトは

いるのだろうか？

大人 v.s. 乳児

１〜５歳の乳児

20から39歳の大人

健常人

統合失調症

Age1〜5 20〜

P = 8.5 x 10-21

健常な乳児と統合失調症患者の前頭葉(DLPFC)の遺伝子発現パターンはそっくり！

大人 v.s. 乳児

健常人 v.s. 患者

健常人 v.s. 患者

2607 578 1839

P-v

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log)

P=7.1x10-5

P=4.5x10-37

P=0.9154 P=0.4908

成熟マーカー

29 Genes 514 Genes 7 Genes 31 Genes

Hagihara et al., Molecular Brain, 2014

Murano et al., Communications Biology, 2019

87の研究のデータを再解析：未成熟様の遺伝子発現はヒトの疾患横断的に見られる！

a b dc

-5.0

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5.0

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15.0

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Autism

-5.0

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-5.0 5.0 15.0 25.0

hiI-

ind

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5.0

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20.0

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-5.0 5.0 15.0 25.0

hiI-

ind

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ALS

-5.0

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

-5.0 5.0 15.0 25.0

hiI-

ind

ex

hiM-index

Bipolar Disorder

-5.0

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

-5.0 5.0 15.0 25.0

hiI-

ind

ex

hiM-index

Huntington's

-5.0

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

-5.0 5.0 15.0 25.0

hiI-

ind

exhiM-index

Major Depression

Schizophrenia

Alzheimer’sALS

Autism

hiM-index

hiI-

ind

ex

i

#1

MDD

BPDHD

PD

r = 5.0

おとなの脳の中に

未成熟脳を持つ

ようなヒトも

かなりいそうだ！

生データの再利用で論文

Hagihra et al., Molecular Brain, 2014Takao and Miyakawa, PNAS, 2015

Murano et al., Scientific Reports, 2017Murano et al., Communications Biology, 2019

Hagihara et al., Neuropsychopharmacology Reports, 2019

低コストでエコ！

2. 生データによる再現性の確認

マウスはヒト疾患のモデル

になる?

23研究機関、59名の研究者にによる

コンソーシアムが出した結論：

訳：マウスモデルにおける遺伝子発現変化は

ヒト炎症性疾患とは似ていない

マウスはヒト疾患のモデルにならない！

Seok et al., PNAS, 2013

NY Times や CBS News でも大きく報道

マウスを使った研究は膨大な時間とお金の無駄だった？

ヒト火傷 v.s. マウス火傷

The number of genes changed

940genes

854genes

267

genes

397

genes

mice humanWhite blood cells from mice with

burn injury

1883

White blood cellsfrom severe burn

patients

11285

2283p-value: 3.9x10-11

-0

10

50

60

-lo

g (

p-v

alu

e)

P=1.4x10-57

P=2.5x10-10

P=0.9121 P=0.4806

変動遺伝子の多くで発現量変化の向きが同じ!!

ヒト火傷 v.s. マウス感染

The number of genes changed

564genes

1044genes

353

genes237

genes

mice humanWhole blood

from mice withC. albicansinfection

1124

White blood cellsfrom severe burn

patients

11576

1992p-value: 3.4x10-35

0

10

20

30

40

-lo

g (

p-v

alu

e)

P=8.7x10-36 P=3.3x10-35

P=0.292 P=0.8643

変動遺伝子の多くで発現量変化の向きが同じ!!

ヒト火傷 v.s. マウス敗血症

The number of genes changed

771genes

1266genes

773

genes441

genes

mice humanWhole blood

from mice withS. aureus sepsis

3229

White blood cellsfrom severe burn

patients

10621

2947p-value: １.2x10-35

0

10

20

30

40

50

60

-lo

g (

p-v

alu

e)

P=3.7x10-50

P=3.3x10-23

P=0.0542 P=0.1525

変動遺伝子の多くで発現量変化の向きが同じ!!

マウスはヒト疾患のモデルになる!!

Seok et al, PNAS, 2013

Takao & Miyakawa, PNAS, 2015

全く同一の生データから真逆の結論！

Seok et al, PNAS, 2013

Takao & Miyakawa, PNAS, 2015

“炎症の議論に

再点火”

Science2014 Vol. 345 no. 6197 p. 607DOI: 10.1126/science.345.6197.607

生データから再現できない！

Ioannidis et al, Nature Genetics, 2009

Nature Geneticsの論文18報の再解析の試み

半分以上、再現できなかった！

3. 生データの実在の確認

再現性の危機

Science, 2015

Nature, 2012

Nature Human Behaviour, 2018

Nature Reviews Drug Discovery, 2011

6割以上で再現できず

7割以上で再現できず 11%でのみ再現できた

4割程度で再現できず

Kaelin Jr., Nature (2017)

藁でできた大邸宅ではなくレンガの家を

再現性の危機の原因

1. HARKing

2. p-hacking

3. 出版バイアス

4. 再現性確認の論文は出版されにくい

5. 生データの不在

宮川がハンドルした原稿 (n = 181)

“査読前の改訂”(“Too beautiful to be true”)

(n = 41),生データのリクエスト

生データの提出なしで論文取り下げ (n = 21)

生データとともに再投稿 (n = 20)

不十分な生データor 生データと結果不一致のためリジェクト(n = 19)

査読の後、受理 (n = 1)

他のジャーナルで出版 (n = 14)

読者の生データリクエストにこたえる義務あり

or 強く推奨のジャーナル(n = 12)

無反応(n = 10), or提供拒否 (n=1)

次のステップへ (n= 140)

生データのリクエスト（Eメールと手紙） (n = 12)

各条件1サンプルずつのみのデータの提供 (n = 1)

No raw data, no science: 再現性の危機のもう一つの原因

Miyakawa, Molecular Brain (in revision)まっとうな生データの提供ゼロ！

No raw data, no science: 再現性の危機のもう一つの原因

Miyakawa, Molecular Brain (in revision)

1. 「キレイすぎるデータ」を含んでいた40 の投稿原稿の多くでは、生データの一部（または全部）がおそらくもともと存在しない

2. 「見た目まともなデータ」の投稿原稿の中にも生データの一部（または全部）がもともと存在しないものはおそらくかなり含まれている

No raw data, no science: 再現性の危機のもう一つの原因

Miyakawa, Molecular Brain (in revision)

生データが存在しない場合、

それを科学と呼ぶことができるのか？

4. 生データマネジメントの未来

NIMHの新データ共有ポリシー

1. NIMHのファンドを受けた研究ではヒト被験者に関するすべての生データを登録義務化。

2. NIMHのインフォマティクスのインフラへの登録3. デポジットの前に要クオリティ・チェック

生データは管理・公開を原則に！

誰がデータを管理？

1. 研究者本人

2. 研究室

3. 所属研究機関

4. ファンディング機関のデータベース

5. その他の公的データベース

研究者を信用しない！

図書館の新しいミッション？

紙媒体データの管理・公開から

デジタルデータの管理・公開へ