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OREXÍGENOS E ANOREXÍGENOS
Prof. Dr. Lucélio Bernardes Couto
Obesidade e mortalidade - IMC
2.8
2.6
2.4
2.2
2.0
RiscoRelativo
De morte
18.5 18.5- 20.5- 22.0- 23.5- 25.0- 26.5- 28.0- 30.0- 32.0- 35.0- 40 20.4 21.9 23.4 24.9 26.4 27.9 29.9 31.9 34.9 39.9
IMC (BM I)Homens Mulheres
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
�Fatores sócio-culturais
Linha de tendência do IMC de Vencedoras do Concurso Miss America
•
• •
•
• •
IMC
, Kg/
m²
24
23
22 Linha de tendência
• • • • • • • • • •
• • •
•
•
•
•
• •
•
•
• • • • •
•
•
•
•
•
• • • • • • • • • • •
IMC
, Kg/
m² 22
21
20
19
18
17
16
15
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Ano do Concurso
Linha de base para OMS considerarsubnutrição (18.5)
Hipotálamo lateral (HL)
Estimulação – ingestão
Lesão - anorexia
Hipotálamo ventromedial (VHM)
Hipotálamo e regulação da saciedade
ventromedial (VHM)
Estimulação – saciedade
Lesão – ingestão excessiva e ganho de peso
Hipotálamo paraventricular (PVH) –Estimulação – saciedade; modulação
Neurotransmissores no SNC:
• ↑ Catecolaminas, serotonina, histamina e Ach- ↓ingestão e emagrecimento
• Neuropeptídeo Y - ↑ ingestão de carbohidrato – inibição pela leptina
Álcool
Baixas concentrações (5%): hipoglicemiante
modesto estimulante do apetite e de enzimas gástricas
Riscos:
OREXÍGENOS
Acima de 20 % - dano agudo ao estômago
Tolerância e dependência
Efeitos estimulantes centrais em baixas doses
Efeitos inibitórios centrais em elevadas doses
Interações medicamentosas
Orexígenos – histórico
Biotônico Fontoura (Cândido Fontoura – 1905)
9,5 a 10,0 % de etanol –
cerveja – 5%
vinho branco – 10%vinho branco – 10%
crianças – dependência
Abril de 2001 – retirados pela ANVISA (Agência
Nacional de Vigilância Sanitária)
Ciproeptadina APEVITIN-BC; COBACTIN; COBAGLOBAL; COBAVITAL; PERIATIN
Antagonista Receptores H1; 5-HT2A; Antagonista M2 e M3
Considerações
OREXÍGENOS
Efeitos sedativos: Não realizar movimentos corporais bruscos. Levantar devagar da cama ou da cadeira. Tomar cuidado ao subir ou descer escadas. Não dirigir veículos, nem operar máquinas perigosas até ter certeza de que o produto não está afetando o estado de alerta ou a coordenação motora do paciente.
Interações medicamentosas:
Aumento dos riscos de depressão do SNC com: álcool; antihistamínicos, antipsicóticos, antidepressivos.
CiproeptadinaOREXÍGENOS
Efeitos potencializados de anticolinérgicos: xerostomia -desconforto oral, cáries, doença periodontal, candidíase oral.
Intolerância à luz – midríase
Não ultrapassar 6 meses de tratamento
BuclizinaCARNABOL (Assoc.) POSTAFEN PROFOL (Assoc.) VITALER (Assoc.)
Antagonista Receptores H1; M2 e M3; Antagonista receptores D2
Efeitos centrais:sonolência, irritabilidade, sedação, tontura e dificuldades motoras
OREXÍGENOS
sonolência, irritabilidade, sedação, tontura e dificuldades motoras (álcool e depressores do SNC)
Efeitos anticolinérgicos - + intensos em pacientes > trinta anos.Efeitos extrapiramidais
Interações:LevodopaAntipsicóticosAntidepressivos tricíclicos
Outras drogas que podem promover ganho de pesoOutras drogas que podem promover ganho de peso
DrogasPrincipais condições de
tratamento
Antidepressivos Tricíclicos; Lítio
Depressão / mania
Sulfaniluréias Diabetes
Bloqueadores β-adrenérgicos Hipertensão
FONTE: WHO, 1997FONTE: WHO, 1997
Bloqueadores β-adrenérgicos Hipertensão
Alguns contraceptivos esteróides
Contracepção
Corticosteróides Doenças inflamatórias
Benzodiazepínicos Ansiedade
Valproato Sódico; Neurolépticos Epilepsia
Fenotiazínicos Psicoses
Fármaco ideal para obesidade Fármaco ideal para obesidade (OMS, 1997)(OMS, 1997)
��Efeitos colaterais toleráveis e transitóriosEfeitos colaterais toleráveis e transitórios
��Eficácia de longo prazoEficácia de longo prazo
��Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos
ANOREXÍGENOSANOREXÍGENOS
��Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos
��Sem ocorrência de reações adversasSem ocorrência de reações adversas
��Mecanismos de ação conhecidosMecanismos de ação conhecidos
��Baixo custoBaixo custo
IMC (índice de massa corporal)
IMC entre 25-29: excesso de peso;
IMC entre 30-34,9: obeso moderado;
IMC entre 35-39,9: obeso severo;
IMC acima de 40: obeso mórbido
*O uso de medicamentos deve ser considerado se após condutas o indivíduo ainda apresentar
IMC>30 ou pacientes com fatores de risco associado.
Medicamentos anorexígenos no Brasil
TRATAMENTO MEDICAMENTOSOTRATAMENTO MEDICAMENTOSO
AnorexígenosAnorexígenos
CatecolaminérgicosCatecolaminérgicos-- Dietilpropiona- Femproporex
- Mazindol
SerotoninérgicosSerotoninérgicos- Fenfluramina- Dexfefluramina- Fluoxetina- Sertralina- Fluvoxamina
Catecolaminérgico/Catecolaminérgico/SerotoninérgicosSerotoninérgicos
- Sibutramina
Mecanismo de ação
Inibição da
recaptação
Indicações:Indicações:a) Ineficácia de
controle de dieta;b) Pacientes que não
apresentam condições de utilizar sibutramina ou orlistat
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
••AnfetaminaAnfetamina••Metanfetamina,Metanfetamina,
•• anfepramonaanfepramona (dietilpropiona)(dietilpropiona)•• fenferminafenfermina•• mazindol,mazindol,•• fenilpropanolamina,fenilpropanolamina,•• femproporexfemproporex
Efeitos colaterais estimulantes
Potencial aditivo
Alterações cardiovasculares
Hipertensão
Infartos•• femproporexfemproporex•• clobenzorexclobenzorex
Infartos
Hemorragias
Efeitos estimulatórios e efeitos da perda de peso com anorexígenos: depressão, ansiedade, irritabilidade, fraqueza e preocupação com alimentos: uso associado de antidepressivos e ansiolíticos
Anfepramona: Dualid, Hipofagin, Hipofagin, Inibex
Mecanismo de ação: aumento atividade NA e DA nos núcleos hipotalâmicos laterais
Reações que o produto pode provocar:
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Reações que o produto pode provocar:
alteração do desejo sexual; arritmia cardíaca; hipertensão arterial; xerostomia; constipação; diminuição da concentração; retenção urinária; irritabilidade; modificação da personalidade (após uso prolongado); visão borrada.
Femproporex (Desobesi-M)
• Animais – dealquilado em anfetamina• Humanos - testes positivos para anfetamina
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Contra-indicações:Alcoolismo (efeitos estimulatórios); doenças cardiovasculares; glaucoma; história de abuso de drogas; doenças psiquiátricas (mania, transtornos bipolares, esquizofrenia)
Mecanismo – bloqueio recaptação sist. Límbico ↑ consumo O2
Contra-indicações:Mesmas do femproporex
Mazindol (Absten, Fagolipo)
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Efeitos colaterais:quadros depressivos, agitação psicomotora e sintomas semelhantes ao quadro de pânicoRedução insulina; elevação T4; taquicardia; xerostomia; constipação; dependência física e psíquica; inquietação; insônia; retenção urinária; tolerância (12 semanas); sudorese; tremores.
Interações medicamentosas:
• Álcool – efeito estimulante• Hipoglicemiantes orais; insulina,
Mazindol (Absten, Fagolipo)
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
• Hipoglicemiantes orais; insulina, antihipertensivos – efeito antagonista• Simpatomiméticos; hormônios tireoidianos, IMAO– efeitos aditivos• Fenotiazinas (Amplictil; Longactil) - efeito antagonista
SEROTONINÉRGICOSSEROTONINÉRGICOS••Agonistas serotoninérgicosAgonistas serotoninérgicos: fenfluramina; fenfluramina; dexfenfluraminadexfenfluramina
Ação: sensação de saciedade
Mecanismo: ativam receptores de 5HT: estimulamsua liberação e inibem sua recaptação
*baixo efeito estimulante: menor potencial de*baixo efeito estimulante: menor potencial deabuso
1992:1992:FenfluraminaFenfluramina
FenterminaFentermina (NORADRENÉRGICO)(NORADRENÉRGICO)
Manutenção da perda de peso por 3 anos e meio
EUA - até 30/09/97 - 113 casos de lesões
Graves efeitos colateraisGraves efeitos colaterais••ValvulopatiasValvulopatias
••HipertensãoHipertensão pulmonarpulmonar primáriaprimária
••AgonistasAgonistas serotoninérgicosserotoninérgicos: fenfluraminafenfluramina;; dexfenfluraminadexfenfluramina
SEROTONINÉRGICOSSEROTONINÉRGICOS
EUA - até 30/09/97 - 113 casos de lesões de válvulas cardíacas com uso de um até 39 meses. Vinte e sete pacientes necessitaram de cirurgia cardíaca - três mortes.
1997 : Retirados do mercado1997 : Retirados do mercado
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
Fluoxetina Fluoxetina -- DDaforin; Deprax; Eufor; Fluxene; aforin; Deprax; Eufor; Fluxene; Prozac; Psiquial; Verotina Prozac; Psiquial; Verotina
Paroxetina Paroxetina -- Aropax; Cebrilin; Pondera Aropax; Cebrilin; Pondera
Sertralina Sertralina –– Sercerin; Tolrest; Zoloft Sercerin; Tolrest; Zoloft
depressão, ansiedade, trastornosIndicaçõesIndicações depressão, ansiedade, trastornosbulímicos.
IndicaçõesIndicações
perda de peso (10%) durante 6meses. Posterior recuperação.
EficáciaEficácia
insônia, sonolência, náuseas, sudorese, constipação
Efeitos secundáriosEfeitos secundários
Parâmetros farmacocinéticos dos ISSR
Droga Meia-vida (h)Metabólito ativo e sua meia-vida
Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)
Sertralina 26 n-desmetilsertralina (66 h)
Citalopram 33 nenhum
Paroxetina 21 nenhum
Fluvoxamina 15 nenhum
Efeitos Adversos →bloqueio de receptores pós-sinápticos:bloqueio Ach (colinérgicos): xerostomia; ↓
acuidade visual; confusão
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
acuidade visual; confusãobloqueio histamina (anti H1): sonolênciabloqueio dopamina (anti D2): parkinsonismo;
discinesiasbloqueio NA (α1): falência cardíaca; hipotensão
ortostática
SÍNDROME ASSOCIADA COM A DESCONTINUAÇÃO ABRUPTA DOS IRSS
• Sintomas semelhantes a “gripe”• Fraqueza• Tontura
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
• Tontura• Cefaléia• Sintomas gastrointestinais• Parestesias• Alterações transitórias no humor, afeto, apetite e sono – confusão mental
Fluoxetina - interações medicamentosasBenzodiazepínico: alprazolam- (Frontal) – perda motora;
Inibição enzimática - ↑ efeitos de:
Antipsicóticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
Antipsicóticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;
pimozida;
Anticoagulantes orais – hidroxicumarina, varfarina
Digitálicos – digoxina, digitoxina
Carbolítio – efeito antagonista
Fenitoína – potencialização de efeito depressor
Fluoxetina - interações medicamentosas
Inibição enzimática:pode dobrar as concentrações dos antidepressivos: Maprotilina (Ludiomil - ADT)
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
Maprotilina (Ludiomil - ADT) Trazodona (Donaren - IRSS) – efeito por 3 ou mais semanas
• pode aumentar os risco de toxicidade de carbamazepina.• Eletroconvulsoterapia – aumento de crises convulsivas• Fluoxetina + IMAO = longo T½ – aguardar 5 semanas da sua interrupção para introdução de um IMAO.
Paroxetina – interações medicamentosas
• Cimetidina – inibição enzimática• Fenitoína – estimulação enzimática• Guanetidina – efeito antagonista• Triptofano – efeito potencializador
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
Outras considerações importantes
• descontinuar o uso do produto caso ocorra crise convulsiva ou gravidez durante o tratamento.• o produto não pode ser descontinuado abruptamente.
Sertralina – interações:
IMAO – tranilcipromina - síndrome serotoninérgica;
Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina
serotoninérgica; Lítio – induz episódios de mania em pacientes com desordens cíclicas. digitoxina – aumento da metabolizaçãovarfarina – diminuição da metabolização
MISTOS: ISRS e NAMISTOS: ISRS e NA
SIBUTRAMINASIBUTRAMINASIBUTRAMINASIBUTRAMINA
Desmetilação hepáticaDesmetilação hepática
Metabólitos ativos
PLENTY, REDUCTIL,MERIDIA
AGONISTAS
NAαααα1
NAββββ1
DA5HT2A
5HT2c
*Atividade termogênica
•Inibem recaptação de NA e 5-HT
AGONISTAS
Indicação:
•IMC>28 (fat. risco)•IMC>30 (sem fat. risco)•Limite: 12 meses
SIBUTRAMINASIBUTRAMINA
��Efeito doseEfeito dose--dependente: 5 dependente: 5 -- 30 mg dose 30 mg dose única diáriaúnica diária
��Efeito prolongado:Efeito prolongado:
-- sibutramina tsibutramina t1/21/2 1 hora1 hora-- sibutramina tsibutramina t1/21/2 1 hora1 hora
-- tt1/21/2 metabólitos ativos: M1=14 h; M2=16 hmetabólitos ativos: M1=14 h; M2=16 h
��Efeito termogênico: Efeito termogênico:
-- Gasto de Energia em Repouso Gasto de Energia em Repouso
5% maior sob efeito agudo5% maior sob efeito agudo
Estudo STORM Estudo STORM (Sibutramina + Dieta + Exercícios)(Sibutramina + Dieta + Exercícios)
Sibutramina Sibutramina
10 mg,10 mg,
período de 6 meses período de 6 meses
aberto, n=605aberto, n=605
Completaram o Completaram o
período inicialperíodo inicial
n=499 (82%)n=499 (82%)
DuploDuplo--cego,cego,
randomizado randomizado
n=467 (77%)n=467 (77%)
106 pacientes saíram106 pacientes saíram32 pacientes não 32 pacientes não
emagreceram o suficienteemagreceram o suficiente
PlaceboPlacebo
n=115 n=115 Sibutramina Sibutramina
1010––20 mg, n=352 20 mg, n=352
18 meses depois:18 meses depois:
69% obtiveram 5% de redução do peso69% obtiveram 5% de redução do peso
46% obtiveram 10% de redução do peso46% obtiveram 10% de redução do peso
James WPT, Lancet 2000;356:2119James WPT, Lancet 2000;356:2119--25.25.
Estudo STORM Estudo STORM (Sibutramina + Dieta + Exercícios)(Sibutramina + Dieta + Exercícios)
104104
100100
102102
Controle + Dieta e ExercíciosControle + Dieta e Exercícios Sibutramina + Dieta e ExercíciosSibutramina + Dieta e Exercícios
Após 18 meses, aprox. 43% dos pacientes tratados com sibutramina mantiveram 80% ou mais do seu peso no 6º mês, comparados a 16% no grupo-controle.
James WPT, Lancet 2000;356:2119James WPT, Lancet 2000;356:2119--25.25.
8888
9090
9292
9494
9696
9898
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424
MesesMeses
Benefícios nos Fatores de Risco : Benefícios nos Fatores de Risco : Dados sobre LipídiosDados sobre Lipídios
HDLHDL--C Aumentou 21% com SibutraminaC Aumentou 21% com Sibutramina
e Redução do Peso no Estudo STORMe Redução do Peso no Estudo STORM
20
25
Alt
eraç
ão (
%)
Sibutramina +21%+21%
James WPT, Lancet 2000;356:2119James WPT, Lancet 2000;356:2119--25.25.
0 6 12 18 24
Mês de avaliação
0
5
10
15
Alt
eraç
ão (
%)
Somente dieta e exercícios
Sibutramina P<0,001
+ 12%+ 12%
8080
100100
Controle (n= 531)Controle (n= 531) Sibutramina 15 mg (n= 1121)Sibutramina 15 mg (n= 1121)
76%76%
< 5%< 5% >> 5%5% >> 10%10%
MetaMeta--Análise de 5 Estudos com a Análise de 5 Estudos com a SibutraminaSibutramina
Res
po
nd
edo
res
(%)
Res
po
nd
edo
res
(%)
00
2020
4040
6060
37%37%
24%24%
63% 63% **
8%8%
**31%31%
Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referemEstudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referem--se à sibutramina 15 mg.se à sibutramina 15 mg. * * p≤0,005p≤0,005
Efeitos noradrenérgicos:• taquicardia; xerostomia; constipação; cefaléia;
falta de ar; palpitações; alterações pressóricas; sudorese
Sibutramina – efeitos colaterais
Inibidores mistos de recaptação de NA / 5Inibidores mistos de recaptação de NA / 5--HTHT
sudorese
Efeitos anti-alfa1:
• hipotensão ortostática;
Efeitos serotoninérgicos:
• insônia; convulsão
Sibutramina - interações medicamentosas:
Antidepressivos ISSR: fluoxetina, paroxetina,
Inibidores da monoamino-oxidade (IMAO) -
intervalo de 2 semanas.
Inibidores mistos de recaptação de NA / 5Inibidores mistos de recaptação de NA / 5--HTHT
intervalo de 2 semanas.
Outro agente de ação central para redução de peso.
Cetoconazol – inibição enzimática
Anticonvulsivantes – efeito antagonista
Álcool – efeito estimulante
Estudo doseEstudo dose--resposta de 24 semanas com sibutramina resposta de 24 semanas com sibutramina + dieta hipocalórica moderada (n=173)+ dieta hipocalórica moderada (n=173)
-6
-4
-2
0
Difer
ença
pes
o (K
g)
-10
-8
-6
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28Semanas de estudo
Difer
ença
pes
o (K
g)
0 mg 1 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 30 mg
Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996
SIBUTRAMINASIBUTRAMINA
��EfeitosEfeitos colateraiscolaterais freqüentesfreqüentes: :
xerostomiaxerostomia (17(17--39%), 39%), constipaçãoconstipação (11(11--19%), 19%), cefaléiacefaléia (25(25--32%), 32%), insôniainsônia (10(10--13%), astenia (5%); 13%), astenia (5%);
Aumento PAS (Aumento PAS (11--3mmHg),3mmHg), PAD (PAD (33--5mmHg)5mmHg), pulso , pulso 22--44 bpmbpm
��ContraContra--indicaçõesindicações: : ��ContraContra--indicaçõesindicações: : HAS HAS nãonão controlada, controlada, epilepsiaepilepsia , IC, arritmias, , IC, arritmias, maniamania
��AlteraçõesAlterações movimentosmovimentos, , alteraçõesalterações digestivasdigestivas
�� InteraçõesInterações: : ISRS; IMAO; fármacos metabolizados PISRS; IMAO; fármacos metabolizados P--450 (450 (cetoconazolcetoconazol, , eritromicinaeritromicina))
Sibutramina e mudança no estilo de vidaN = 224 com obesidade, IMC médio 38 kg/m 2
Weight
Sibutramina somente
Modifica ção estilo vida somenteSibutramina + psicoterapia 8
6
4
2
0
Wadden TA et al. N Engl J Med. 2005;353:2111-20.All subjects prescribed balanced 1200-1500 kcal/day diet and encouraged to walk 30 min/day
Weight loss (kg)
Sibutramina + psicoterapia breve
Sibutramina + psicoterapialonga
Weeks
0 3 6 10 18 40 5216
14
12
10
8
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Triglicerídeos
EnzimasEnzimaslipolíticaslipolíticas
ORLISTATORLISTAT
•Indicação: IMC>28 (fat. risco)•Permanência > 3meses = perda peso > 5%
•Inibe lipases gastrointestinais
XENICAL®
lipolíticaslipolíticas
Hidrólise
Absorção
Ácidos graxos
Monoacilglicerol
•Permanência > 3meses = perda peso > 5%
•Redução de 30% naabsorção de gorduras dadieta
•Déficit de 100 Kcal/dia
•Perda de 10% peso:
Orlistat - 20.2%; placebo - 8.3% (p ≤0.001). (2000) •Suplementação vitamínica
Sem atuação Sem atuação Sem atuação Sem atuação no sistema no sistema no sistema no sistema nervoso nervoso nervoso nervoso centralcentralcentralcentral
Inibição da Inibição da Inibição da Inibição da lipase lipase lipase lipase intestinalintestinalintestinalintestinal
Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da absorção de absorção de absorção de absorção de 30% da 30% da 30% da 30% da
OrlistatOrlistat
Ação Ação Ação Ação exclusiva no exclusiva no exclusiva no exclusiva no intestino intestino intestino intestino
30% da 30% da 30% da 30% da gordura gordura gordura gordura ingeridaingeridaingeridaingerida
• sem atuação sistêmicasem atuação sistêmicasem atuação sistêmicasem atuação sistêmica1111
• sem interações medicamentosas significativassem interações medicamentosas significativassem interações medicamentosas significativassem interações medicamentosas significativas1111
• >96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes1111
• seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com comorbidadescomorbidadescomorbidadescomorbidades2,32,32,32,3
• efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e relacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequada4444
1Guerciolini. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 (Suppl. 3): S12-S23 2Hollander et al. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294 3Muls et al. Int J Obes Metab Disord 2001; 25: 1713-17214Hauptman. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (Suppl. 3): P678
-6.3 -8.6
-4
-2
0
Um ano Dois anos completos
Alteração na circunferência abdominal (cm)
Redução da cintura no 1Redução da cintura no 1°° ano de ano de tratamento com orlistattratamento com orlistat
*p<0.001 vs placebo for LSM
*
*
Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61
----9.29.29.29.2----10.810.810.810.8
-14
-12
-10
-8
-6
-4
Alteração na circunferência abdominal (cm)
Placeboorlistat
0
–2
–4
Semana26 156 2080 52 78 104 130 182
–4.1 kg
Orlistat Orlistat -- perda de peso ao longo de 4 anosperda de peso ao longo de 4 anos((n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)
Perda de peso (kg)
–12
–10
–6
–4
–8
–4.1 kg
*p<0.001 vs placebo
–6.9 kg*
Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61
orlistat + DietaPlacebo + Dieta
c (%)
-4
0
+4
Placebo (n=143)
orlistat (n=147)
Tratamento p<0.001Tratamento p<0.001Tratamento p<0.001Tratamento p<0.001
orlistat orlistat -- redução de LDLredução de LDL--c c independente da perda de peso (24 semanas)independente da perda de peso (24 semanas)
Muls et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1713-1721
∆LDL-c (%)
-16
-12
-8
-4
0–2.5 2.5–5 5–7.5 7.5–10 >10
∆ peso (%)
<0
Efeitos gastrointestinais Efeitos gastrointestinais -- OrlistatOrlistat
Placebo (n=340) Orlistat (n=343)Placebo (n=340) Orlistat (n=343)Incidência abandono Incidência abandonoIncidência abandono Incidência abandono
% % % %% % % %Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3↑↑ vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2Fezes líquidas 11.8 0 14.9 0.3Fezes líquidas 11.8 0 14.9 0.3Urg. fecal 2.6 0 9.6 0Urg. fecal 2.6 0 9.6 0Incont. fecal 0 0 7.0 1.5Incont. fecal 0 0 7.0 1.5
Adaptado de : Sjöström et al. Lancet 1998Adaptado de : Sjöström et al. Lancet 1998
Interações medicamentosas:Interações medicamentosas:
Pravastatina (Mevalotin®, Pravacol ®) – antilipêmico
Vitamina E (E-radicaps ®, Ephynal®, Vita-e 400®)
OrlistatOrlistatINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Associação sibutramina + orlistat (6 meses)Associação sibutramina + orlistat (6 meses)
Vitamina E (E-radicaps , Ephynal , Vita-e 400 )
Farmacoterapia na obesidadeFarmacoterapia na obesidade
-10
-5
0
Dif
eren
ça d
e pe
so (k
g)6 12 24 meses
-20
-15
Dif
eren
ça d
e pe
so (k
g)
Fluoxetina Femproporex Sibutramina Orlistat
Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study
Comparison of Phentermine, Sibutramine, and Orlistat
Endocanabinóides:Endocanabinóides:
�� Sintetizados na célula pósSintetizados na célula pós--sinápticasináptica
�� Ativam receptores CBAtivam receptores CB1 1 prépré--sinápticossinápticos
�� Mensageiros retrógradosMensageiros retrógrados
Sistema endocanabinóideSistema endocanabinóide-- moduladormodulador
�� Mensageiros retrógradosMensageiros retrógrados�� Ações inibitórias sobre Ações inibitórias sobre
neurotransmissores neurotransmissores excitatóriosexcitatórios
Receptores CB1 Receptores CB1 –– ações na ações na ingestão alimentar, balanço de ingestão alimentar, balanço de energia e metabolismo de energia e metabolismo de glicose e lipidesglicose e lipides
Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585–589.Di Marzo V et al. Trends Neurosci. 1998;21:521–528.
Wilson RI et al Science. 2002;296:678–682.
Sistema endocanabinóideSistema endocanabinóide-- moduladormodulador
Endocanabinóides – inibição vias GABAergicasEstímulo para ingestãoEstímulo para ingestão
EvidênciasEvidênciasAdministraçãoAdministração de de anandamidaanandamida ((agonistaagonistacanabinóidecanabinóide) ) emem camundongoscamundongos prépré--saciadossaciados -- ↑↑ingestãoingestãoAnimaisAnimais famintosfamintos semsem receptoresreceptores CB1 CB1 comemcomemmenosmenos queque animaisanimais controlecontroleEfeitosEfeitos similaressimilares entre entre faltafalta de de receptoresreceptores e e usousoEfeitosEfeitos similaressimilares entre entre faltafalta de de receptoresreceptores e e usousode de antagonistasantagonistasAdipócitosAdipócitos humanoshumanos contêmcontêm receptoresreceptores CB1CB1HumanosHumanos obesosobesos: : ↑↑ expressãoexpressão de de níveisníveis de de endocanabinóidesendocanabinóides e e baixabaixa expressãoexpressão enzimasenzimasde de degradaçãodegradação ((↑↑ ingestãoingestão))
[3H]CP-55,940 Binding
Localização de receptores CBLocalização de receptores CB--11Localização de receptores CBLocalização de receptores CB--11
Canabinóides endógenosCanabinóides endógenosCanabinóides endógenosCanabinóides endógenosAnandamidaAnandamida
–– SânscritoSânscrito: “: “felicidadefelicidade””–– DerivadoDerivado do do ácidoácido aracdônicoaracdônico (1992)(1992)
AçõesAções similaressimilares aosaos canabinóidescanabinóidesAçõesAções similaressimilares aosaos canabinóidescanabinóides–– inibeinibe cAMPcAMP via receptor via receptor canabinóidecanabinóide–– agonistaagonista parcialparcial de CBde CB--11–– ↓ ↓ atividadeatividade motoramotora–– AntinocicepçãoAntinocicepção–– AumentoAumento ingestãoingestão alimentaralimentar
CONHCH 2CH2OH
Anandamide (Anandamide 20:4,n-6)
Agonistas canabinóides e receptores
2-Aracdonoil glicerol (2-AG)∆∆∆∆9-Tetrahidrocanabinol Anandamida (AEA)
O
O
CH
OH
OH
NH
OH
O
O
OH
CB1 CB2
CérebroCérebro TecidoTecidoadiposoadiposo
MúsculoMúsculo FígadoFígado TGITGI
SistemaSistemaimuneimune
Sítios de receptores CB1 e efeitos do Sítios de receptores CB1 e efeitos do seu bloqueioseu bloqueio
Local de açãoLocal de ação Mecanismo(s)Mecanismo(s) AçãoAção
Hipotálamo / Hipotálamo / Núcleo acúbensNúcleo acúbens
�������� Ingesta de Ingesta de alimentoalimento
�������� Peso corporalPeso corporalAdiposidadeAdiposidadeintrabdominalintrabdominal
Tecido adiposoTecido adiposo �������� LLipogêneseipogêneseDislipidemiaDislipidemiaResistência à insulinaResistência à insulina
Tecido adiposoTecido adiposo �������� LLipogêneseipogêneseResistência à insulinaResistência à insulina
MúsculoMúsculo�������� Captação de Captação de glicoseglicose
ResistênciaResistência à à insulinainsulina
FígadoFígado �������� LLipogêneseipogêneseDislipidemiaDislipidemiaResistência à insulinaResistência à insulina
TGITGI�������� Sinais de Sinais de saciedadesaciedade
�������� Peso corporalPeso corporal
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et a l 2003;Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005
RimonabantRimonabant
�� Antagonista receptores canabinóidesAntagonista receptores canabinóides�� Indicação: adjunto à dieta e exercíciosIndicação: adjunto à dieta e exercícios�� Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)�� Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)�� Efeitos colaterais: depressão e ansiedadeEfeitos colaterais: depressão e ansiedade
�� Dobro de casos de suicídios Dobro de casos de suicídios �� Abandono por 1 a cada 15 pacientesAbandono por 1 a cada 15 pacientes
�� ContraContra--indicação: doenças psiquiátricasindicação: doenças psiquiátricas�� Necessária monitorização de efeitos colateraisNecessária monitorização de efeitos colaterais�� Limitações para prescriçõesLimitações para prescrições
Uso NÃO apropriado de rimonabantUso NÃO apropriado de rimonabantPacientes para os quais o rimonabant está contraPacientes para os quais o rimonabant está contra--indicado/não recomendadoindicado/não recomendado
�� Mulheres grávidas ou que estão amamentandoMulheres grávidas ou que estão amamentando�� Crianças abaixo de 18 anos Crianças abaixo de 18 anos �� Pacientes com doença psiquiátrica grave não Pacientes com doença psiquiátrica grave não
controlada, como depressão maiorcontrolada, como depressão maior�� Pacientes em uso de medicamento antidepressivo Pacientes em uso de medicamento antidepressivo �� Pacientes com disfunção renal /hepática gravePacientes com disfunção renal /hepática grave
Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com cautelacautela
�� Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)
�� Pacientes tratados para epilepsiaPacientes tratados para epilepsia
Alteração na prevalência de síndrome metabólica após 1 ano de tratamento com rimonabant
30
40
Pacientes (%)
31.7%34.8%
Basal
29.2%
-7.9% -39.1%
Pi-Sunyer et al. JAMA 2006;295:761-775.
0
10
20
Placebo rimonabant 20 mg
Melhora de alguns fatores é maior que a esperada pa ra perda de peso somente
Pacientes (%)
1 ano
Tratamento
21.2%
29.2%
RimonabantEfeitos comportamentaisRimonabantEfeitos comportamentais
Doses baixas Doses baixas -- moderadasmoderadas�� Apatia, sonolênciaApatia, sonolência
�� Alterações sensoriais e perceptuais Alterações sensoriais e perceptuais -- agradável agradável sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas
�� Tempo passa mais lentamenteTempo passa mais lentamente
�� Perda de memória recentePerda de memória recente
�� Diminuição do tônus muscularDiminuição do tônus muscular
�� Tremores, perda motoraTremores, perda motora
�� Duração destes efeitos: 2 a 3 horasDuração destes efeitos: 2 a 3 horas
Altas dosesAltas doses�� Confusão, alucinações visuais e auditivas. Confusão, alucinações visuais e auditivas. �� Idéias paranóides, excitação ou Idéias paranóides, excitação ou
Rimonabant Efeitos comportamentaisRimonabant Efeitos comportamentais
�� Idéias paranóides, excitação ou Idéias paranóides, excitação ou comportamento agressivo. comportamento agressivo.
�� Pânico, despersonalização, desorientação e Pânico, despersonalização, desorientação e depressão. depressão.
�� Pronunciada perda motoraPronunciada perda motora
Ausência de letalidade mesmo em altas dosesAusência de letalidade mesmo em altas doses
Desempenho psicomotorDesempenho psicomotor
1.0
Simpleresponse time
Response time (divided attention)
Dim
inui
ção
do d
esem
penh
o (s
)RimonabantEfeitos comportamentaisRimonabantEfeitos comportamentais
0.6
0.2
2 6 122 6 12Time (hr)D
imin
uiçã
o do
des
empe
nho
(s)
Administrações repetidasAdministrações repetidas
Usuário crônico THC Controle
3H-CP-55,940 Binding
Tolerância
Usuário crônico THC Controle
17.9
Topiramato (Topamax®)Topiramato (Topamax®)
Antiepiléptico Antiepiléptico -- crises generalizadas e parciais crises generalizadas e parciais (mesmo da fenitoína)(mesmo da fenitoína)
�� Múltiplos mecanismos de ação (bloqueio canais de Múltiplos mecanismos de ação (bloqueio canais de sódio, aumento GABA)sódio, aumento GABA)sódio, aumento GABA)sódio, aumento GABA)
�� Efeitos centraisEfeitos centrais
��Sedação, dificuldade concentração, Sedação, dificuldade concentração, cálculos renais, glaucomacálculos renais, glaucoma
��PERDA DE PESOPERDA DE PESO�� Induz Induz baixbaixa eliminação da fenitoínaa eliminação da fenitoína�� Baixa ação sobre aBaixa ação sobre anticoncepcionais orais nticoncepcionais orais
Topiramato (34 pct – 1 ano)Topiramato (34 pct – 1 ano)
�� Resultados:Resultados:�� Perda média de peso: 77,5 kg → 71,6 kg (p </= Perda média de peso: 77,5 kg → 71,6 kg (p </=
0.01). 0.01). �� Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg → Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg → �� Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg → Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg →
85,5 Kg) 85,5 Kg) �� Perda de massa gordurosa antes que massa Perda de massa gordurosa antes que massa
magramagra�� Grupo que perdeu + 10% peso Grupo que perdeu + 10% peso –– perda 28% perda 28%
gorduragordura
�� Redução da ingestão sem aumento do gasto Redução da ingestão sem aumento do gasto energético aparenteenergético aparente
Dr. Ulf Smith, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden
Topiramato (IMC > 30 e < 50)Dieta de 800 a 1.000 Kcal
Topiramato (IMC > 30 e < 50)Dieta de 800 a 1.000 Kcal
�� Perda de peso após 32 semanas de uso: Perda de peso após 32 semanas de uso: �� PlaceboPlacebo --11.2%, 11.2%, �� 96 mg 96 mg --16.3% (16.3% (pp </= .001)</= .001)
192 mg 192 mg --17.3% (17.3% (pp </= .001)</= .001)�� 192 mg 192 mg --17.3% (17.3% (pp </= .001)</= .001)
�� Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas): Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas): �� PlaceboPlacebo --27.1%, 27.1%, �� 9696--mg mg --36.7% (p </= .001)36.7% (p </= .001)�� 192192--mgmg --34.7% (34.7% (pp </= .001)</= .001)
�� Baixa incidência de reações Baixa incidência de reações alérgicasalérgicas
�� Ligação protéica insignificante Ligação protéica insignificante
TopiramatoTopiramato
�� Ligação protéica insignificante Ligação protéica insignificante �� Fraco indutor de enzimas hepáticas; Fraco indutor de enzimas hepáticas; �� Fenitoína, CBZ e fenobarbital: Fenitoína, CBZ e fenobarbital: ⇑⇑metabolização em 50%metabolização em 50%
ANÁLOGOS DE LEPTINASinalização hipotalâmica
Ativação SNA aumentando gasto energético
Secreção hormonal
NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS
Secreção hormonal
FATOR NEUROTRÓPICO CILIAR –AXOKINE
REGENERONMecanismos pós-receptores semelhantes à leptina
INCRETINASGLP – 1 - EXENDINA – 4
LIRAGLUTIDE
NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS
LIRAGLUTIDE↓ Esvaziamento gástrico
Estimula secreção insulinaMelhora função da célula β
Suprime liberação glucagon
ANTAGONISTAS NPY
ANOREXÍGENOS - Epidemiologia
ANVISA – 2004 – Estado de São Paulo
Dietilpropiona e femproporex – uso 10x > mulheres que
em homens
Duração de uso = 24 meses – OMS = 3 meses
Um caso de um único médico = 7.678 prescrições / ano Um caso de um único médico = 7.678 prescrições / ano
(30/dia)
Notificações ilegíveis,
Numeração oficial repetida,
Datas incoerentes.
Emitidas por médicos sem registro no CRM-SP,
Emitidas por médicos já falecidos.
Relatório do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC) - 2010.
- Entre os dez maiores prescritores de sibutramina no país está um especialista em medicina do tráfego;
- Entre os dez que mais receitam anfepramona estão um ginecologista e um gastroenterologista.
- O maior prescritor do femproporex é um dermatologista. - Entre os dez maiores prescritores de mazindol há um pediatra.
Comercializadas em 2009 quase seis toneladas de anorexígenos no país (sibutramina - duas toneladas; anfepramona – três).
Sibutramina (dose média diária de 10 mg) - 186 milhões de doses – população brasileira.
Brasil - campeão mundial no consumo de anorexígenos (anfepramona, femproporex e mazindol) entre 2004 e 2006;
2010 – Quarta posição(Relatório da Junta Internacional de Fiscalização de
Entopecentes).
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