Palestra Fitomedicamentos

Racional do Desenvolvimento de Racional do Desenvolvimento de Fitomedicamentos Fitomedicamentos Valber da Silva FrutuosoValber da Silva Frutuoso

LaboratLaboratóório de Imunofarmacologiario de ImunofarmacologiaInstituto Oswaldo Cruz Instituto Oswaldo Cruz -- FIOCRUZ FIOCRUZ

• Diversidade genética

• Diversidade de espécies

• Diversidade ecológica

Introdução

AnimalPlantasFungosBactérias Protistas

GENES Moléculas complexas

ESPÉCIEGENOMA

Recurso Genético Codificado Recurso Genético Decodificado

INFORMAÇÃO

(TRADUÇÃO)

Introdução

PORQUE PLANTAS MEDICINAIS?PORQUE PLANTAS MEDICINAIS?São a fonte mais imediata e com melhores chances de se obter

protótipos para o desenvolvimento de novos medicamentos.

Introdução

Introdução

•• UtilizaUtilizaçção de plantas como fonte de medicamentos remonta a ão de plantas como fonte de medicamentos remonta a antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.)antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.)

•• 1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos 1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos éé derivado ou desenvolvido derivado ou desenvolvido a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina, a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina, vinblastina, vinblastina, Gingko bilobaGingko biloba, enelapril...) , enelapril...) (Harvey, 2000; Ströhl, 2000)

•• 10 % da biodiversidade mundial foi testada10 % da biodiversidade mundial foi testada•• 25 % das 250.000 esp25 % das 250.000 espéécies de plantas serão extintas atcies de plantas serão extintas atéé 2050. 2050. (CITES, 2002)

•• 1 planta = 1 medicamento 1 planta = 1 medicamento ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ 1 medicamento perdido a cada 2 1 medicamento perdido a cada 2 anos entre 1991 a 2050.anos entre 1991 a 2050.

24%

56%

9%

5%6%

Produtos sintéticos

Produtos biológicos

Produtos naturais

Produtos derivados naturais

Produtos sintéticos feitos com produtos naturais

44 % de produtos naturais estão envolvidos nos processos de obtenção de novas drogas

*Fonte: Livro Drugs from Higher Plants Escrito por Profº Dr. Hostettmann e Dr. Marston

Introdução

Introdução

• Métodos de introdução de novos fármacos– Acaso;– Triagem empírica;– Extração de fontes naturais;– Modificação molecular;– Latenciação (pró-fármacos, bioprecursores);– Planejamento racional.

Introdução• A questão do Desenvolvimento Tecnológico

– Desenvolvimento tecnológico:• Capacidade de transformar conhecimento em processos e produtos;• Elo de inovação entre a pesquisa (básica) & produção;• Agrega valor à cadeia produtiva

– Características do DT:• Multidisciplinar• Ajustes de metodologias • Padronização de cada procedimento • Objeto determinado: Produtos e Processos : INOVAÇÕES• Necessidade de se cumprirem todas as etapas da cadeia multidisciplinar para o bom termo do projeto

Fitomedicamentos: Exigem Respaldo Científico

• Legislação base– Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995 - Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.

– Portaria nº 116/MS/SNVS, de 8 de agosto de 1996 DOU DE 12/08/96.

– Portaria Nº 665, de 25 de agosto de 1998 - instituí a Subcomissão Nacional de Assessoramento em Fitoterápicos. o CONAFIT, da Comissão Nacional de Assessoramento Tecnocientífico em Medicamentos – CONATEM.

– Resolução - RDC n.º 17, de 24 de fevereiro de 2000 (*) . Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.

– Consulta Pública nº 61, de 12 de agosto de 2002. Consulta Pública, com prazo de 45(quarenta e cinco) dias para que sejam apresentadas críticas e sugestões relativas à proposta de Regulamento Técnico sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.

Introdução

Introdução• Legislação Base-PN 174P (IBDF), de 11/03/1981: estabelece a autorização especial para pesquisas com plantas em Parques Nacionais e Reservas Biológicas Federais;- D.98830 (PR), de 15/01/1990: referencia sobre a coleta, por estrangeiros, de dados e materiais científicos, no Brasil;- Port. 40 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomissão da Comissão Permanente da Farmacopéia Brasileira para elaborar monografias de plantas medicinais;- Port. 42 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomissão da Comissão Permanente da Farmacopéia Brasileira para elaborar normas sobre fitoterápicos;- Port. 175 (MS), de 26/01/1996: aprova o fascículo I da Parte II da 4ª. Edição da Farmacopéia Brasileira, contendo 30 textos revisados de edições anteriores e 72 novos textos;

Introdução• Legislação Base-Port. 116 (SVS), de 22/11/1995: indica Farmacopéias aceitas no Brasil; - L.9279 (PR), de 14/05/1996: Lei de patentes;- RDC 48 (ANVISA), de 16/03/2004: para esta etapa, determina a apresentação de levantamento bibliográfico etnofarmacológico e de utilização, documentações técnico-científicas ou publicações.- Resolução RE 88 (ANVISA), de 16/03/2004: determina a publicação da “lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos”.- Port. 2311 (MCT), de 29/09/2006: institui o grupo de trabalho, composto por representantes dos órgãos relacionados, para elaborar o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos.

Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos

Portaria Interministerial nº 2.960, 09 dezembro 2008 Aprova o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos

Portaria GM/MS nº 1.274, de 25 junho 2008Institui Grupo Executivo para apoiar o MS na coordenação do Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (Diário

Oficial da União; Poder Executivo, Brasília, DF, 26 jun. 2008. Seção I, p. 41 )

cria o Comitê Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos

Fitotemedicamentos – D&T

Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos

informação ecomunicação

recursos humanos

PD&I

SUSconhecimento tradicional e

popular

manejo e cultivo de plantas medicinais

produção de fitoterápicos

comercialização

regulamentaçãorecursos/

financiamento

(Ap. Jislaine de F. Guilhermino)

“Garantir à população brasileira o acesso seguro

e o uso racional de plantas medicinais e

fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da biodiversidade, o

desenvolvimento da cadeia produtiva e da indústria

nacional”

Avaliaçãotécnica

Avaliaçãotécnica

Identificação de

Oportunidades

Identificação de

Oportunidades

Avaliação

jurídicaAvaliação

jurídica

Avaliação

Regulatória

Avaliação

Regulatória

Início dosestudos

Início dosestudos

Proposta de ValorProposta de Valor

Avaliação MercadológicaAvaliação

Mercadológica

Processo pré-pesquisa

Fitotemedicamentos – D&T

COMO FAZER →→→→ TECNOLOGIA (P&D; academia)O QUE FAZER →→→→ PRODUTOS (industrias, farmacias)COMO APLICAR →→→→ SERVICOS (classe medica)

No desenvolvimento de produtos para a saúde, os três aspectos devem ser considerados de maneira integrada: partes de um único sistema

capacitação

PLANTA MEDICINAL - FITOTERAPICO - FITOTERAPIA

(Ap. Antonio Carlos Siani)

Fitotemedicamentos – D&T

Fitomedicamentos – D&T

• Principais áreas do conhecimento envolvidas:

Levantamento

RDC 17

Manejo Química Formulação Toxicologia Clínica

P

R

O

D

U

T

O

Coleta

Matéria Prima

Farmacol.

Químico-Farmacêutica Biomédica

Áreas Mestras

Fitomedicamentos – D&T

Visão Gerencial

Botânico -

Agronômica

Químico –

FarmacêuticaBiomédica

P

R

O

D

U

T

ORDC 17

Legislações específicas de cada área

Gerência

Estudos de Viabilidade

Técnico-Econômico

Fitotemedicamentos – D&T

• Principais áreas do conhecimento envolvidas:– Botânica.– Agronomia.– Química.– Farmacologia.– Farmacotécnica.– Toxicologia.– Clínica.

Áreas Mestras

Levantamento

• Botânico - agronômica

Coleta Manejo

• Químico - farmacêutica

• Biomédica

Química Formulação

Farmacologia Toxicologia Clínica

Produto

Parte a ser utilizada

Local de coleta

Levantamento bibliográfico

Espécie vegetal escolhida

• Botânico - agronômica

Áreas Mestras Botânica - Agronômica

Seleção da Planta

•Randômica•Quimiossistemática ou Filogenética•Etnofarmacologia

• Botânico - agronômica

Áreas Mestras Botânica - Agronômica

Coleta e Identificação BotânicaNo geral a coleta pode constar de 2 etapas: - A coleta prévia para a identificação botânica da espécie (voucher specimem) e,

- A coleta definitiva quando se tratar de grandes quantidades de material destinadas aos estudos fitoquímicos e farmacológicos.

Áreas Mestras Botânica - Agronômica

O cultivo e o manejo abrange a manutenção das características dos ambientes (tipos de solo, fertilidade, capina, pluviosidade local) bem como os tratamentos específicos para cada planta (introdução, poda, desbaste, irrigação, colheita, catalogação, recuperação, multiplicação, etc.). É preciso que sejam preparadas condições necessárias para o bom desenvolvimento das mesmas.

O desconhecimento dessas condições pode levar ao insucesso na obtenção dos princípios ativos de interesse, pela não adaptação da planta ao local de cultivo.

Áreas Mestras Químico - Farmacêutica

Fracionamento, isolamento e identificação de marcadores químicos

Padronização e estabilidade química do extrato

Extração

Formulação

Estabilidade

• A Abordagem Farmacológica:

– Etnofarmacologia associada a Quimiossistemática

– Teste de atividades farmacológica dos extratos e frações obtidos no estudo fitoquímico;

– Testes Farmacológicos “in vivo” e “in vitro”;– Elaboração do perfil Farmacológico (DE50) ;– Definição do Alvo terapêutico– Estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos;– Testes de Farmacologia Clínica em Humanos.

Áreas Mestras Biomédica

• A Abordagem Farmacológica

Áreas Mestras Biomédica

Qualidade do Medicamento

Eficácia

EspecificaçãoTécnica

Segurança

• Abordagem Toxicológica:Esta abordagem tem por finalidade garantir a atividade e prever a toxidez das substâncias presentes em uma referida planta medicinal. Envolve:

– Toxicologia Pré-clínica – Administração do extrato ou frações em roedores (camundongo, rato), com análise de parâmetros Fisiológicos, Hematológicos, Bioquímicos, etc. Pode ser: • Toxicidade aguda – determinação da DL50;• Toxicidade subaguda – efeito sistêmicos de doses repetidas;• Toxicidade crônica e carcinogênese;• Teratogênicidade.

Áreas Mestras Biomédica

• A Abordagem Toxicológica:Toxicologia Clínica – Ensaios em Humanos: Devem estar de acordo com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsínque e são controlados por Comissões de Éticas. Está dividido em quatro fases segundo a FDA (Food and Drug Administration).

– Ensaios Clínicos de Fase I – Experimentos com voluntários humanos sadios recebendo tratamento agudo e sub-agudo com extrato ou frações da planta em estudo. Visa determinar a relação entre a tolerância e os efeitos farmacodinâmicos e a dose determinada clinicamente.

Áreas Mestras Biomédica

• A Abordagem Toxicológica:– Ensaios Clínicos de Fase II – relaciona-se com a farmacologia clínica. Envolve o tratamento de voluntários humanos portadores de doença ou mal em questão com extrato e ou frações, para avaliação de efeitos deste tratamento. Pode estar dividida em duas subfases.• IIA – prevê a participação de 50 pacientes e envolve ensaios-piloto abertos;

• IIB – confirma a eficácia e identifica a dose,ou doses, para a Fase III. Prevê de 50 a 100 pacientes em estudos de duplo-cego.

Áreas Mestras Biomédica

• A Abordagem Toxicológica:

– Ensaios Clínicos de Fase III – envolve a realização de testes com o objetivo de obter dados que permitam avaliar o papel do novo fármaco na clínica. • Dependem da patologia e do tipo de população a ser tratada;• Estudos de bioequivalência;• Fornece dados suficientes para o registro do fármaco.

Áreas Mestras Biomédica

• A Abordagem Toxicológica:- Ensaios Clínicos de Fase IV – continuação da fase anterior. Compreende:

• Comparações com tratamentos já estabelecidos• A investigação da eficácia contra outras doenças;• Acompanhamento de efeitos indesejáveis;• Refere-se a ensaios desenvolvidos após a introdução do medicamento no mercado.

Áreas Mestras Biomédica

05 a 7 anos

Extrato-Estudo de atividade

-Padronização : escolha dos marcadores (screening fitoquímico).

Toxicológicos e Farmacológicos (extrato padronizado) amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do derivado vegetal(*)

Plantio / Desenvolvimento do fornecedor

Desenvolvimento da Forma Farmacêutica

F a r m a c o v i g i l â n c i aF a r m a c o v i g i l â n c i a

Testes Clínicos

VoluntVoluntááriosrios

sadiossadios

Fase IFase I

Pequeno grupoPequeno grupo

PacientesPacientes

Fase IIFase II

Grande grupoGrande grupo

PacientesPacientes

Fase IIIFase III

PopulaPopulaççãoão

Fase IVFase IV

(*) Fonte: RE 90 de 16.03.04 (DOU 18.03.04)

– Determinação e validação dos alvos biológicos;

– Screening em alta escala de coleções de compostos (oriundos da química combinatória ou produtos naturais: extratos ou

compostos puros);

– Análise de resultados positivos no alvo biológico e sua

validação (farmacologia molecular, toxicologia, estudos em

animais,etc.);

– Definição de composto protótipo e otimização da atividade

biológica do mesmo;

Paradigmas do Estudo com Produtos Naturais

Paradigmas do Estudo com Produtos Naturais

PLANTAPLANTA

Perfil farmacológicoAnálise toxicológica

EFICÁCIA SEGURANÇA

PLANTA MEDICINALPLANTA MEDICINAL

NOVOS NOVOS MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

Extrato total da planta Extrato purificado Princípios ativos

Síntese química de derivados ativos

Testes prTestes préé--clclíínicos nicos e cle clíínicosnicos

Principais “Gaps” nas Etapas do Desenvolvimento de um Medicamento

PesquisaBásica

Pré-Clínico

Clínico

Comercia-lização

Tratamento

GAP

GAP

GAP

Resultados da pesquisa básica são publicados, mas aPesquisa pré-clínica visando o desenvolvimento de umnovo medicamento não é iniciado.

Drogas validadas não entram na fase clínica devido às escolhasestratégicas da empresa

Drogas novas ou existentes não chegam aos pacientes porFalta de interesse comercial

(Ap. David Tabak)

•Deficiências em certas áreas da cadeia;•Ausência de qualificação devida ( Padrões de qualidade para o Produto)•Inadequação aos protocolos reconhecidos e as exigências legais;•Incompreensão dos atores variados da cadeia como um todo:

•Dividendos (partilha dos direitos);•Definição de Serviços Tecnológicos.

Dificuldades TDificuldades Téécnicocnico--gerenciaisgerenciais

• Coordenação do Projeto Total • Parcerias (Tipos de Contratos)• Direitos de cada parceiro sobre o resultado / produto (Critérios)

•Questão da Descoberta (Conhecimento) X Invenção (Tecnologia):•Patenteamento (Detentores Da Invenção)•Quando, Onde, O Que, Por Que Patentear ?

Dificuldades TDificuldades Téécnicocnico--gerenciaisgerenciais

Obstáculos- Cumprimentos dos prazos determinados em cronograma do projeto

- Encontrar parceiros ágeis e com experiência

- Burocracia

- Velocidade das decisões

- Proteção patentária

- Acesso a biodiversidade

- P&D é uma atividade de risco

- Requer muito investimento x tempo

Curva de risco no processo de desenvolvimento e investimento de um

medicamento fitoterápico

Tempo

Risco

0,5 a 1 ano

Avaliação e composição

1 ano2 a 5 anos

RegistroPré-clínicos

1 a 2 anos

Ensaios clínicos

Investimento

0 5 10 15 20 25 30

domínio plantio

desenv. Analítico

pré-clínico

patentes

clínico

Investimento em P&D de medicamento fitoterápico novo (%)

Pilares para o sucesso em P&D

- Forte decisão política na empresa;

- Know how em fitoterapia - mercado, produtos, legislação, membro da

equipe com alguma experiência em P&D aplicado em indústria;

- Parceiros certos (podem ajudar ou atrapalhar)

- Equipe de cientistas

- Cumprir os prazos

- Legalidade

- Ética

- Planejamento, acompanhamento: fluxo padronizado

Fitomedicamentos Fitomedicamentos –– D&TD&T

=Questões Polêmica Correlatas=

� Academia X Indústria;� Lei de Patentes;� Educação + Saúde + Meio Ambiente;� Controle de Qualidade;� Medicina para pobre X Medicina para rico.

ResumindoResumindo

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA ENSAIOS FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA ENSAIOS CLCLÍÍNICOSNICOS

QUÍMICA ORGÂNICAQUQUÍÍMICA MICA ORGÂNICAORGÂNICA

QUÍMICA

COMBINATORIAL

QUÍMICA

COMBINATORIAL

BIOLOGIA MOLECULARBIOLOGIA BIOLOGIA MOLECULARMOLECULAR

MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

ETNOFARMACOLOGIAETNOFARMACOLOGIA

BOTÂNICABOTÂNICABOTÂNICA

SSÍÍNTESENTESE

PROCESSO DE VALIDAPROCESSO DE VALIDAÇÇÃOÃO

Fitomedicamentos Fitomedicamentos –– D&TD&T

Além da mente humana e como um impulso livre, cria-se

a ciência. Esta se renova, assim como as gerações,

frente a uma atividade que constitui o melhor jogo do

"homo ludens": a ciência é, no mais estrito e melhor dos

sentidos, uma gloriosa diversão.

Jacques Barzun

Obrigado

Valber da Silva Frutuoso

frutuoso@ioc.fiocruz.br

IOC - FIOCRUZ