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jose-quirino-neto
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Racional do Desenvolvimento de Racional do Desenvolvimento de Fitomedicamentos Fitomedicamentos Valber da Silva FrutuosoValber da Silva Frutuoso
LaboratLaboratóório de Imunofarmacologiario de ImunofarmacologiaInstituto Oswaldo Cruz Instituto Oswaldo Cruz -- FIOCRUZ FIOCRUZ
• Diversidade genética
• Diversidade de espécies
• Diversidade ecológica
Introdução
AnimalPlantasFungosBactérias Protistas
GENES Moléculas complexas
ESPÉCIEGENOMA
Recurso Genético Codificado Recurso Genético Decodificado
INFORMAÇÃO
(TRADUÇÃO)
Introdução
PORQUE PLANTAS MEDICINAIS?PORQUE PLANTAS MEDICINAIS?São a fonte mais imediata e com melhores chances de se obter
protótipos para o desenvolvimento de novos medicamentos.
Introdução
Introdução
•• UtilizaUtilizaçção de plantas como fonte de medicamentos remonta a ão de plantas como fonte de medicamentos remonta a antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.)antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.)
•• 1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos 1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos éé derivado ou desenvolvido derivado ou desenvolvido a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina, a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina, vinblastina, vinblastina, Gingko bilobaGingko biloba, enelapril...) , enelapril...) (Harvey, 2000; Ströhl, 2000)
•• 10 % da biodiversidade mundial foi testada10 % da biodiversidade mundial foi testada•• 25 % das 250.000 esp25 % das 250.000 espéécies de plantas serão extintas atcies de plantas serão extintas atéé 2050. 2050. (CITES, 2002)
•• 1 planta = 1 medicamento 1 planta = 1 medicamento ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ 1 medicamento perdido a cada 2 1 medicamento perdido a cada 2 anos entre 1991 a 2050.anos entre 1991 a 2050.
24%
56%
9%
5%6%
Produtos sintéticos
Produtos biológicos
Produtos naturais
Produtos derivados naturais
Produtos sintéticos feitos com produtos naturais
44 % de produtos naturais estão envolvidos nos processos de obtenção de novas drogas
*Fonte: Livro Drugs from Higher Plants Escrito por Profº Dr. Hostettmann e Dr. Marston
Introdução
Introdução
• Métodos de introdução de novos fármacos– Acaso;– Triagem empírica;– Extração de fontes naturais;– Modificação molecular;– Latenciação (pró-fármacos, bioprecursores);– Planejamento racional.
Introdução• A questão do Desenvolvimento Tecnológico
– Desenvolvimento tecnológico:• Capacidade de transformar conhecimento em processos e produtos;• Elo de inovação entre a pesquisa (básica) & produção;• Agrega valor à cadeia produtiva
– Características do DT:• Multidisciplinar• Ajustes de metodologias • Padronização de cada procedimento • Objeto determinado: Produtos e Processos : INOVAÇÕES• Necessidade de se cumprirem todas as etapas da cadeia multidisciplinar para o bom termo do projeto
Fitomedicamentos: Exigem Respaldo Científico
• Legislação base– Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995 - Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.
– Portaria nº 116/MS/SNVS, de 8 de agosto de 1996 DOU DE 12/08/96.
– Portaria Nº 665, de 25 de agosto de 1998 - instituí a Subcomissão Nacional de Assessoramento em Fitoterápicos. o CONAFIT, da Comissão Nacional de Assessoramento Tecnocientífico em Medicamentos – CONATEM.
– Resolução - RDC n.º 17, de 24 de fevereiro de 2000 (*) . Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.
– Consulta Pública nº 61, de 12 de agosto de 2002. Consulta Pública, com prazo de 45(quarenta e cinco) dias para que sejam apresentadas críticas e sugestões relativas à proposta de Regulamento Técnico sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.
Introdução
Introdução• Legislação Base-PN 174P (IBDF), de 11/03/1981: estabelece a autorização especial para pesquisas com plantas em Parques Nacionais e Reservas Biológicas Federais;- D.98830 (PR), de 15/01/1990: referencia sobre a coleta, por estrangeiros, de dados e materiais científicos, no Brasil;- Port. 40 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomissão da Comissão Permanente da Farmacopéia Brasileira para elaborar monografias de plantas medicinais;- Port. 42 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomissão da Comissão Permanente da Farmacopéia Brasileira para elaborar normas sobre fitoterápicos;- Port. 175 (MS), de 26/01/1996: aprova o fascículo I da Parte II da 4ª. Edição da Farmacopéia Brasileira, contendo 30 textos revisados de edições anteriores e 72 novos textos;
Introdução• Legislação Base-Port. 116 (SVS), de 22/11/1995: indica Farmacopéias aceitas no Brasil; - L.9279 (PR), de 14/05/1996: Lei de patentes;- RDC 48 (ANVISA), de 16/03/2004: para esta etapa, determina a apresentação de levantamento bibliográfico etnofarmacológico e de utilização, documentações técnico-científicas ou publicações.- Resolução RE 88 (ANVISA), de 16/03/2004: determina a publicação da “lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos”.- Port. 2311 (MCT), de 29/09/2006: institui o grupo de trabalho, composto por representantes dos órgãos relacionados, para elaborar o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos.
Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
Portaria Interministerial nº 2.960, 09 dezembro 2008 Aprova o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
Portaria GM/MS nº 1.274, de 25 junho 2008Institui Grupo Executivo para apoiar o MS na coordenação do Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (Diário
Oficial da União; Poder Executivo, Brasília, DF, 26 jun. 2008. Seção I, p. 41 )
cria o Comitê Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
Fitotemedicamentos – D&T
Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
informação ecomunicação
recursos humanos
PD&I
SUSconhecimento tradicional e
popular
manejo e cultivo de plantas medicinais
produção de fitoterápicos
comercialização
regulamentaçãorecursos/
financiamento
(Ap. Jislaine de F. Guilhermino)
“Garantir à população brasileira o acesso seguro
e o uso racional de plantas medicinais e
fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da biodiversidade, o
desenvolvimento da cadeia produtiva e da indústria
nacional”
Avaliaçãotécnica
Avaliaçãotécnica
Identificação de
Oportunidades
Identificação de
Oportunidades
Avaliação
jurídicaAvaliação
jurídica
Avaliação
Regulatória
Avaliação
Regulatória
Início dosestudos
Início dosestudos
Proposta de ValorProposta de Valor
Avaliação MercadológicaAvaliação
Mercadológica
Processo pré-pesquisa
Fitotemedicamentos – D&T
COMO FAZER →→→→ TECNOLOGIA (P&D; academia)O QUE FAZER →→→→ PRODUTOS (industrias, farmacias)COMO APLICAR →→→→ SERVICOS (classe medica)
No desenvolvimento de produtos para a saúde, os três aspectos devem ser considerados de maneira integrada: partes de um único sistema
capacitação
PLANTA MEDICINAL - FITOTERAPICO - FITOTERAPIA
(Ap. Antonio Carlos Siani)
Fitotemedicamentos – D&T
Fitomedicamentos – D&T
• Principais áreas do conhecimento envolvidas:
Levantamento
RDC 17
Manejo Química Formulação Toxicologia Clínica
P
R
O
D
U
T
O
Coleta
Matéria Prima
Farmacol.
Químico-Farmacêutica Biomédica
Áreas Mestras
Fitomedicamentos – D&T
Visão Gerencial
Botânico -
Agronômica
Químico –
FarmacêuticaBiomédica
P
R
O
D
U
T
ORDC 17
Legislações específicas de cada área
Gerência
Estudos de Viabilidade
Técnico-Econômico
Fitotemedicamentos – D&T
• Principais áreas do conhecimento envolvidas:– Botânica.– Agronomia.– Química.– Farmacologia.– Farmacotécnica.– Toxicologia.– Clínica.
Áreas Mestras
Levantamento
• Botânico - agronômica
Coleta Manejo
• Químico - farmacêutica
• Biomédica
Química Formulação
Farmacologia Toxicologia Clínica
Produto
Parte a ser utilizada
Local de coleta
Levantamento bibliográfico
Espécie vegetal escolhida
• Botânico - agronômica
Áreas Mestras Botânica - Agronômica
Seleção da Planta
•Randômica•Quimiossistemática ou Filogenética•Etnofarmacologia
• Botânico - agronômica
Áreas Mestras Botânica - Agronômica
Coleta e Identificação BotânicaNo geral a coleta pode constar de 2 etapas: - A coleta prévia para a identificação botânica da espécie (voucher specimem) e,
- A coleta definitiva quando se tratar de grandes quantidades de material destinadas aos estudos fitoquímicos e farmacológicos.
Áreas Mestras Botânica - Agronômica
O cultivo e o manejo abrange a manutenção das características dos ambientes (tipos de solo, fertilidade, capina, pluviosidade local) bem como os tratamentos específicos para cada planta (introdução, poda, desbaste, irrigação, colheita, catalogação, recuperação, multiplicação, etc.). É preciso que sejam preparadas condições necessárias para o bom desenvolvimento das mesmas.
O desconhecimento dessas condições pode levar ao insucesso na obtenção dos princípios ativos de interesse, pela não adaptação da planta ao local de cultivo.
Áreas Mestras Químico - Farmacêutica
Fracionamento, isolamento e identificação de marcadores químicos
Padronização e estabilidade química do extrato
Extração
Formulação
Estabilidade
• A Abordagem Farmacológica:
– Etnofarmacologia associada a Quimiossistemática
– Teste de atividades farmacológica dos extratos e frações obtidos no estudo fitoquímico;
– Testes Farmacológicos “in vivo” e “in vitro”;– Elaboração do perfil Farmacológico (DE50) ;– Definição do Alvo terapêutico– Estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos;– Testes de Farmacologia Clínica em Humanos.
Áreas Mestras Biomédica
• A Abordagem Farmacológica
Áreas Mestras Biomédica
Qualidade do Medicamento
Eficácia
EspecificaçãoTécnica
Segurança
• Abordagem Toxicológica:Esta abordagem tem por finalidade garantir a atividade e prever a toxidez das substâncias presentes em uma referida planta medicinal. Envolve:
– Toxicologia Pré-clínica – Administração do extrato ou frações em roedores (camundongo, rato), com análise de parâmetros Fisiológicos, Hematológicos, Bioquímicos, etc. Pode ser: • Toxicidade aguda – determinação da DL50;• Toxicidade subaguda – efeito sistêmicos de doses repetidas;• Toxicidade crônica e carcinogênese;• Teratogênicidade.
Áreas Mestras Biomédica
• A Abordagem Toxicológica:Toxicologia Clínica – Ensaios em Humanos: Devem estar de acordo com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsínque e são controlados por Comissões de Éticas. Está dividido em quatro fases segundo a FDA (Food and Drug Administration).
– Ensaios Clínicos de Fase I – Experimentos com voluntários humanos sadios recebendo tratamento agudo e sub-agudo com extrato ou frações da planta em estudo. Visa determinar a relação entre a tolerância e os efeitos farmacodinâmicos e a dose determinada clinicamente.
Áreas Mestras Biomédica
• A Abordagem Toxicológica:– Ensaios Clínicos de Fase II – relaciona-se com a farmacologia clínica. Envolve o tratamento de voluntários humanos portadores de doença ou mal em questão com extrato e ou frações, para avaliação de efeitos deste tratamento. Pode estar dividida em duas subfases.• IIA – prevê a participação de 50 pacientes e envolve ensaios-piloto abertos;
• IIB – confirma a eficácia e identifica a dose,ou doses, para a Fase III. Prevê de 50 a 100 pacientes em estudos de duplo-cego.
Áreas Mestras Biomédica
• A Abordagem Toxicológica:
– Ensaios Clínicos de Fase III – envolve a realização de testes com o objetivo de obter dados que permitam avaliar o papel do novo fármaco na clínica. • Dependem da patologia e do tipo de população a ser tratada;• Estudos de bioequivalência;• Fornece dados suficientes para o registro do fármaco.
Áreas Mestras Biomédica
• A Abordagem Toxicológica:- Ensaios Clínicos de Fase IV – continuação da fase anterior. Compreende:
• Comparações com tratamentos já estabelecidos• A investigação da eficácia contra outras doenças;• Acompanhamento de efeitos indesejáveis;• Refere-se a ensaios desenvolvidos após a introdução do medicamento no mercado.
Áreas Mestras Biomédica
05 a 7 anos
Extrato-Estudo de atividade
-Padronização : escolha dos marcadores (screening fitoquímico).
Toxicológicos e Farmacológicos (extrato padronizado) amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do derivado vegetal(*)
Plantio / Desenvolvimento do fornecedor
Desenvolvimento da Forma Farmacêutica
F a r m a c o v i g i l â n c i aF a r m a c o v i g i l â n c i a
Testes Clínicos
VoluntVoluntááriosrios
sadiossadios
Fase IFase I
Pequeno grupoPequeno grupo
PacientesPacientes
Fase IIFase II
Grande grupoGrande grupo
PacientesPacientes
Fase IIIFase III
PopulaPopulaççãoão
Fase IVFase IV
(*) Fonte: RE 90 de 16.03.04 (DOU 18.03.04)
– Determinação e validação dos alvos biológicos;
– Screening em alta escala de coleções de compostos (oriundos da química combinatória ou produtos naturais: extratos ou
compostos puros);
– Análise de resultados positivos no alvo biológico e sua
validação (farmacologia molecular, toxicologia, estudos em
animais,etc.);
– Definição de composto protótipo e otimização da atividade
biológica do mesmo;
Paradigmas do Estudo com Produtos Naturais
Paradigmas do Estudo com Produtos Naturais
PLANTAPLANTA
Perfil farmacológicoAnálise toxicológica
EFICÁCIA SEGURANÇA
PLANTA MEDICINALPLANTA MEDICINAL
NOVOS NOVOS MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS
Extrato total da planta Extrato purificado Princípios ativos
Síntese química de derivados ativos
Testes prTestes préé--clclíínicos nicos e cle clíínicosnicos
Principais “Gaps” nas Etapas do Desenvolvimento de um Medicamento
PesquisaBásica
Pré-Clínico
Clínico
Comercia-lização
Tratamento
GAP
GAP
GAP
Resultados da pesquisa básica são publicados, mas aPesquisa pré-clínica visando o desenvolvimento de umnovo medicamento não é iniciado.
Drogas validadas não entram na fase clínica devido às escolhasestratégicas da empresa
Drogas novas ou existentes não chegam aos pacientes porFalta de interesse comercial
(Ap. David Tabak)
•Deficiências em certas áreas da cadeia;•Ausência de qualificação devida ( Padrões de qualidade para o Produto)•Inadequação aos protocolos reconhecidos e as exigências legais;•Incompreensão dos atores variados da cadeia como um todo:
•Dividendos (partilha dos direitos);•Definição de Serviços Tecnológicos.
Dificuldades TDificuldades Téécnicocnico--gerenciaisgerenciais
• Coordenação do Projeto Total • Parcerias (Tipos de Contratos)• Direitos de cada parceiro sobre o resultado / produto (Critérios)
•Questão da Descoberta (Conhecimento) X Invenção (Tecnologia):•Patenteamento (Detentores Da Invenção)•Quando, Onde, O Que, Por Que Patentear ?
Dificuldades TDificuldades Téécnicocnico--gerenciaisgerenciais
Obstáculos- Cumprimentos dos prazos determinados em cronograma do projeto
- Encontrar parceiros ágeis e com experiência
- Burocracia
- Velocidade das decisões
- Proteção patentária
- Acesso a biodiversidade
- P&D é uma atividade de risco
- Requer muito investimento x tempo
Curva de risco no processo de desenvolvimento e investimento de um
medicamento fitoterápico
Tempo
Risco
0,5 a 1 ano
Avaliação e composição
1 ano2 a 5 anos
RegistroPré-clínicos
1 a 2 anos
Ensaios clínicos
Investimento
0 5 10 15 20 25 30
domínio plantio
desenv. Analítico
pré-clínico
patentes
clínico
Investimento em P&D de medicamento fitoterápico novo (%)
Pilares para o sucesso em P&D
- Forte decisão política na empresa;
- Know how em fitoterapia - mercado, produtos, legislação, membro da
equipe com alguma experiência em P&D aplicado em indústria;
- Parceiros certos (podem ajudar ou atrapalhar)
- Equipe de cientistas
- Cumprir os prazos
- Legalidade
- Ética
- Planejamento, acompanhamento: fluxo padronizado
Fitomedicamentos Fitomedicamentos –– D&TD&T
=Questões Polêmica Correlatas=
� Academia X Indústria;� Lei de Patentes;� Educação + Saúde + Meio Ambiente;� Controle de Qualidade;� Medicina para pobre X Medicina para rico.
ResumindoResumindo
FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA ENSAIOS FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA ENSAIOS CLCLÍÍNICOSNICOS
QUÍMICA ORGÂNICAQUQUÍÍMICA MICA ORGÂNICAORGÂNICA
QUÍMICA
COMBINATORIAL
QUÍMICA
COMBINATORIAL
BIOLOGIA MOLECULARBIOLOGIA BIOLOGIA MOLECULARMOLECULAR
MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS
ETNOFARMACOLOGIAETNOFARMACOLOGIA
BOTÂNICABOTÂNICABOTÂNICA
SSÍÍNTESENTESE
PROCESSO DE VALIDAPROCESSO DE VALIDAÇÇÃOÃO
Fitomedicamentos Fitomedicamentos –– D&TD&T
Além da mente humana e como um impulso livre, cria-se
a ciência. Esta se renova, assim como as gerações,
frente a uma atividade que constitui o melhor jogo do
"homo ludens": a ciência é, no mais estrito e melhor dos
sentidos, uma gloriosa diversão.
Jacques Barzun