Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler Neue Einblicke in das TGF- -Signalling Tobias Schäfer,...

Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler

Neue Einblicke in das TGF--Signalling

Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern23.06.2004

Steckbrief M. Osler

• autosomal-dominante Erkrankung

• Selten (?)(1:40.000 – 1:2.500)

• Arterio-venöse Malformationen

• Leitsymptom: rez. Epistaxis

Curaçao-Kriterien

• Epistaxis: spontanes, remittierendes Nasenbluten• Teleangiektasien: multiple, v.a. Lippen,

Mundhöhle, Finger, Nase• Viszerale Läsionen: GIT-Teleangiektasien,

pulmonale, hepatische, zerebrale und spinale AVM• positive Familienanamnese: Verwandte 1. Grades

mit HHT nach diesen Kriterien

Die Diagnose des HHT ist definitiv mit 3 erfüllten Kriterien, möglichmit 2 Kriterien und unwahrscheinlich mit weniger als 2 Kriterien.

Shovlin et.al. Am J Med Gen 91:66-67 (2000)

Eine Erkrankung...

HHT 1

9q33-34

Endoglin

HHT 2

12q13

ALK-1

Andere Genorte

...viele MutationenPAVM 30-41% PAVM 0-14%

Unvollständige Penetranz

• asymptomatische Carrier (v.a. HHT 2)

• unterschiedliche Ausprägung und Prädilektonsstellen in der selben Familie

• unbekannte Modifier-Gene

• Mausmodelle

Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10:279–285.

TGF-Signalling

Endoglin

• Dominant-negativ: verkürztes Protein interagiert mit TGF oder TGFR => Störung des Signallingmutierte Proteine werden nur intrazellulär gefunden und können nicht mit TGF interagierenaber: 1 Mutation (GC Exon 11) mit dominant-negativer Wirkung beschrieben (Lux 2000)

• Haploinsuffizienz: 50% Reduktion des oberflächlichen Proteins, gilt für die meisten Mutationen (favorisiertes Modell, Bourdeau 2000)

• Second Hit: könnte Prädilektionsstellen (Gesicht) erklärenReduzierte Endoglin-Expression in normalem Endothel

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-964

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-964

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-128

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-128

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMs

• 1% spinale AVMs

Erkrankungen im TGFR-Komplex

Eng C. (2001) Nature Genetics 28:105-107.

Vortrag online unter http://www.medicle.org

Viszerale Läsionen

• 30% pulmonale AVMs

• 30% hepatische AVMs

• 15% gastointestinale Blutungen

• 10% zerebrale AVMS

• 1% spinale AVMs

Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.