Ped 5-Zapaljenje (Inflamatio)

ZAPALJENJE (Inflammatio)

• Zapaljenje ili inflamacija (lat. inflammatio, zapaliti) je biološki odgovor organizama na štetne materije, kao što su patogeni, mrtve ćelije ili druge iritirajuće materije.

• Cilj ove reakcije je zaštita organizma, pokušaj da se ukloni štetna materija i započne proces ozdravljenja tkiva.

• Inflamacija i infekcija nisu sinonimi; – infekcija je izazvana stranim patogenom, – inflamacija reakcija na spoljašnji ili unutrašnji

stimulans.

• Uvjek lokalnog karaktera

• Upala je složena reakcija živih tkiva na čitav niz oštećenja ili podražaja.

• Svrha je upale zaštita organizma od štetnog djelovanja vanjskih faktora, kao što su patogeni mikroorganizmi, kemikalije ili fizikalna oštećenja, te unutarnjih faktora, poput poremečaja metabolizma ili krvotoka.

• Upala može nastati kao odgovor na druge bolesti, primjerice novotvorine, a ukoliko je uzrok upale nepoznat govorimo o idiopatskim upalama.

• Nažalost, upala nije uvijek svrhovita pa u nekim bolestima, kao što je npr. reumatska vrućica, reakcija na antigene streptokoka može oštetiti srce i zglobove te uzrokovati niz patoloških promjena koje su mnogo opasnije od lokalnog oštećenja tkiva u ždrijelu tijekom streptokokne angine.

• Početak upalnog odgovora koji slijedi nakon oštećenja tkiva pojavljuje se na nivou kapilara i postkapilarnih venula

• U odnosu na na vremenski period – Akutna– Subakutna – Hronična

VREMENSKA PODJELA UPALA

• Akutne upale:• Traju kratko (nekoliko minuta, sati ili dana),• Obično imaju uočljiv početak,• Karakteristične stanice za većinu bakterijskih

infekcija su neutrofilni leukociti, za virusne infekcije limfociti, kod zaraze parazitima eozinofili.

Kronične upale:

• Traju znatno dulje od akutnih upala (katkad i godinama),

• Najčešće nemaju jasan početak, a često su samo nastavak akutne upale,

• Karakteristične stanice su: makrofagi, plazma – stanice, limfociti i eozinofili.

– MORFOLOŠKA PODJELA UPALA• Dijele se na:• Serozna, kataralna, fibrinozna, gnojna, ulcerozna,

pseudomembranozna i fibrozna upala.•

– ANATOMSKA PODJELA UPALA• • U većini slučajeva rabe se pojmovi stvoreni od latinske ili grčke

osnovice ili naziva organa uz sufiks – itis (npr.upala crvuljka – apendicitis, upala jednjaka – ezofagitis),

• Upale nekih organa nose tradicionalno prihvaćene nazive (npr.upala pluća – pneumonia, gnojna upala uz lateralni rub nokta – paronihija, gnojna upala kože – pioderma ili impetigo).

•

Uzroci upale

• Mikroorganizmi (bakterije, virusi, gljivice, protozoe, crvi, kukci)

• Toksični agensi• Mehanički agensi (trauma) • dejstvo toplote (opekline, smrzotine) • iradijacija• Strana tijela • Endogeni toksini (uremija) • Tumori • Nekroza • Imunološke reakcije

Types of Injury

• Secondary Injury

– Additional injury that

occurs as a result of

the primary injury

Akutno zapaljenje

• Posledica primarnih vaskularnih reakcija – Marginacija i emigracija leukocita

• Znaci upale• Crvenilo (rubor)• Povišena temperatura ( color)• Otok (tumor)• Bol ( dolor)• Gubitak funkcije (functio laesa)

Cardinal signs of (acute) inflammation

• Rubor = redness• Tumor = swelling• Calor = heat• Dolor = pain

(described by Celsus 1st. Century AD)

• Functio laesa = loss of function(added by R. Virchow)

Cellulits = acute skin infection commonly caused by Streptococcus pyogenes or Staphylococcus aureus

• Zbog usprene krvne cirkulacije i jačeg oduzimanja kiseonika, ivični dijelovi svjetliji zbog brže cirkulacije-RUBOR

• CALOR- aktivna hiperemija

• TUMOR- povećnje količine krvi, tekućina

• BOL- pritisak eksudata na nerve

Heat Redness Swelling Pain Loss Of Func.

The 5 Cardinal Signs of

– SUSTAVNI ZNAKOVI UPALE

• • Vrućica:• Ubrzava metabolizam i tako olakšava

mobilizaciju upalnih stanica i protok krvi u zahvaćenu tkivu,

• Mikroorganizmi potiču makrofage na izlučivanje endogenih i pirogenih tvari koje stimuliraju sintezu prostaglandina u termoregulacijskim centrima hipotalamusa, pri čemu se mijenja regulacija tjelesne temperature.

– PROMJENE U BROJU CIRKULIRAJUĆIH LEUKOCITA• • Neutrofilija - bakterijske upale,• Limfocitoza - virusne upale, specifične

bakterijske infekcije (npr.tuberkuloza),• Eozinofilija - parazitne infekcije,• Leukopenija - tifus, neke virusne bolesti, te u

iscrpljenih bolesnika,• Limfopenija - sindrom stečene

imunodeficijencije.•

– BIOKEMIJSKE PROMJENE U KRVI

• Pozitivna ili negativna reakcija akutne faze: -makrofagi izlučuju u krv brojne citokine koji mogu poticati sintezu određenih bjelančevina u jetrenim stanicama,

• Pozitivna reakcija akutne faze: -ubrzana sedimentacija eritrocita, ubrzana sinteza reaktivnog C-proteina...)

• Negativna reakcija akutne faze: -snižena koncentracija albumina.

– HEMODINAMIČKI POREMEČAJI

• Sustavna vazodilatacija u perifernoj cirkulaciji može završiti razvojem šoka, pri čemu može doći i do diseminirane intravaskularne koagulacije.– UMOR I KONSTITUCIONALNI SIMPTOMI

• • Slabost, gubitak teka (prolazna anoreksija),

nespecifični bolovi mišića (mialagija), mučnina, pospanost ili nesanica, anemija, kaheksija.

Diapedesis of a leukocyte across the wall of a small blood vessel

( Metchnikoff, 1892)

komponente upale

• OSNOVNE FUNKCIJE MEDIJATORA

• Povećanje propusnosti stijenke krvnih žila,• Mijenjane protoka krvi,• Aktivacija rezidentnih stanica u okolnom tkivu,• Stimulacija migracije neutrofila (kemotaksija),• Aktivacija stanica vaskularnog endotela,• Jačanje adhezivnosti neutrofila za vaskularni endotel, • Aktivacija mikrobicidnih mehanizama u neutrofilima,• Stimulacija fagocitoze, • Aktivacija matičnih stanica u koštanoj srži,• Aktivacija limfocita,• Aktivacija proteolitičkih sustava u plazmi.

• KEMIJSKI MEDIJATORI UPALE

• Kemijski medijatori upale biološke su tvari koje mogu izazvati, pojačati, ublažiti ili na drugi način modificirati upalne procese.

• Često pokazuju pleiotropno djelovanje, što znači da jedna tvar obično ne djeluje samo na jednu, već na nekoliko vrsta stanica, izazivajući različite učinke.

• Aktivirani posrednici upale najčešće su kratka vijeka jer ubrzo budu iskorišteni, inaktivirani ili razgrađeni.

• Ove tvari imaju poželjne i nepoželjne učinke koji se, nažalost, ne mogu predvijeti, niti uvijek razdvojiti jedni od drugih.

• Medijatori upale mogu nastati izvan organizma i unutar organizma pa se dijele na egzogene i endogene medijatore.

• Mogu potjecati iz stanica ili iz plazme, pa se razlikuju stanični medijatori upale i plazmatski medijatori upale.

– EGZOGENI MEDIJATORI • Produkti mikroorganizma

– ENDOGENI MEDIJATORI

• Gotovi aktivirani posrednici, koji su u produktu inaktiviranih prekursora pohranjeni u granulama upalnih stanica ili u krvnoj plazmi,

• Posrednici koji se moraju sintetizirati u stanicama de novo iz drugih metabolizama.

• 4.3.STANIČNI MEDIJATORI UPALE• - Vazoaktivni enzimi (histamin, serotonin),• - Lizosomski proteini,• - Citokini• - Čimbenici rasta,• - Posrednici upale lipidnog podrijetla,• - dušikov oksid

– PLAZMATSKI MEDIJATORI UPALE

• Sustav kinina,• Sustav zgrušavanja krvi,• Sustav plazminogena,• Sustav komplemenata.

Akutna upala

Rapidni početka (sekundi, minuta) Kratko trajanje (najviše nekoliko dana) Eksudacija tekućine i proteina plazme Karakteristični stanice: neutrofilni granulociti

Dvije faze1.Vaskularna 2.celularna

• Akutna upala je neposredni i rani odgovor organizma na štetni agens.

• Povećanje krvnog protoka na mjestu upale, ekstravazacija proteina te njihovo nakupljanje u središtu procesa-tri su važne komponente akutne upale.

• Polimorfonukleari prvi stižu na mjesto infekcije privučeni kemotaksijskim tvarima bakterija ili drugim medijatorima upale.

• Monociti napuštaju krvotok i postaju tkivni makrofagi (histiociti). • Obje vrste stanica imaju citoplazmatske granule s lizosomskim

enzimima i dobri su fagociti. • Dakle, glavne značajke akutne upale su vaskularne promjene-edem,

porast protoka krvi i dilatacija arteriola (praćene eksudacijom leukocita i njihovom migracijom do mjesta oštećenja) te fagocitoza.1

• Monociti napuštaju krvotok i postaju tkivni makrofagi (histiociti).

• Obje vrste stanica imaju citoplazmatske granule s lizosomskim enzimima i dobri su fagociti.

• Dakle, glavne značajke akutne upale su– vaskularne promjene-edem, – porast protoka krvi i dilatacija arteriola (praćene

eksudacijom leukocita i – njihovom migracijom do mjesta oštećenja) te fagocitoza.

The inflammatory response consists of a vascular and a cellular reaction

Intensive Care Med. (2004) 30: 1702-1714

Akutna upala• Alteracija-degerativne promjene i nekroza• Eksudacija-promjene kalibra i stjenke krvne

žile• Proliferacija ili reparacija

Akutna upala1. Akutna upala uključuje:

brzu promjenu vaskularnog kalibra nakon vrlo kratke konstrikcije nastupa vazodilatacija i povećan protoka krvi i krvnih= stvaranje crvenila i topline (rubor i calor)

2. promjena microvasculature povećana propusnost za proteine plazme i stanica stvaranje oteklina (tumor).

3. gubitak tekućine dovodi do koncentracije ER i usporenog protoka krvi (staza)

4. Iseljavanje LKc iz mikrocirkulacije uslijed zastoja i aktivacije vodi migraciji prema agensu

5. Povećana permeabilnost stjenke → eksudacija: izlazak proteina plazme, tekućina i leukocita iz cirkulacije u interstitium i / ili tjelesne šupljine emigracija i aktivacija PMN's

Vaskularna permeabilnost

• 1.Vazodilatacija: (nakon prolazne vazokonstrikcije) otvaranje arteriola → kapilara → povećan protok krvi (congestia)

•2. Povećana vaskularna permeabilnost izlazak proteina plazme → povećava osmotski pritisak u interstitium → povećan protok krvi i hidrostatskog tlaka rezultat je povećanje ekstravazirane tekućine! (nastanak edema i otoka).

Vascular Permeability – Leakage of Carbon Particles

Akutno zapaljenje

• Posledica primarnih vaskularnih reakcija – Marginacija i emigracija leukocita

• Znaci upale• Crvenilo (rubor)• Povišena temperatura ( color)• Otok (tumor)• Bol ( dolor)• Gubitak funkcije (functio laesa)

Leukocyte Margination and Diapedesis

Neutrophil Transendothelial Migration (Diapedesis)

Transudate

•result of hydrostatic

or osmotic imbalance

•ultrafiltrate of plasma

•Low protein content

•specific gravity < 1.015

Exudate

•result of inflammation

•vascular permeability

•high protein content

•specific gravity >1.020

Transudat – Sadrži malo proteina ( samo albumine)– Specifična težina 1015– Filtracija krvne plazme– Osim albumina sadrži vodu, elektrolite, glukozu,

Eksudat• Sadrži proteine plazme, albumine, globuline,

fibrinogen, lipoproteine plazme• Specifična težina visoka 1020

  Stanična faza: uloga PMN's u upali

• Upalne stanice: Lkc, Ly, Mo, Pls• Konačni cilj: PMN's aktivacija (fagocitoza i

eliminacija štetnih sadržaja)

• Koraci: – Marginacija ( leukociti iz aksijalnog smjera se

raspoređuju uz endotel kž) – adhezija za endotel– Migracija (kemotaksija)-3 do 10 min

• Curenje je ograničeno na venule od 20-60mm u promjeruuzrokovane endotelne praznineobično uže i prolazne odgovor (30 min.)

Nastaju praznine zbog kontrakcije npr. myosin i skraćenje pojedinih endothelia stanica

gubitak proteina plazme od dovodi do edemazbog smanjenog osmotskog pritiska u vaskulaturii povećanje osmotskog pritiska u interstitium-u

Povećana vaskularna permeabilnost i edem: znak akutne upale

• direktno nanošenje ozljeda stanična smrt endotela će rezultirati curenje (venula, arteriola i kapilara)Ova reakcija je neposredna i kontinuirana

• dugotrajno curenje počinje nakon 2-12 sati i može trajati nekoliko dana zbog termalno-, x-ray zračenja ili ultraljubičastog zračenja (opekline) i uključuje venules i kapilare

Curenje iz novih krvnih žila za vrijeme popravka tkiva (angiogeneza), zbog nezrelih endotelnih stanica

All these described mechanisms may occur in one wound (e.g burns) and can be life threatening

Different morphological patterns of acute inflammation can be found depending on the cause and extend of injury and site of inflammation

A critical function of the vascular inflammatory response (stasis and vascular permeability) is to deliver leukocytes to the site of

injury in order to clear injurious agents

Neutrophils are commonly the first inflammatory cells (first 6-24 hours) recruited to a site of inflammation. Extravasation of leukocytes is a coordinated event of:

margination

rolling,

adhesion,

transmigration (diapedesis)

migration.

Selectins Integrins

• Leukociti• Eritrociti- dijapedeza ( obavlja se pasivno

zahvaljujući povišenom hidrostatsko pritisku)• Pri čemu stjenka kž jer je oštećen endotel

pruža manji otpor

• Kretanje leukocita u ekstravaskularnom prostoru je usmjereno prema mjestu oštećenja - Kemotaksija ( leukotaksija )

• Supstance koje su hemotaksične za leukocite uključuju produkte

– raspada komplementa nastale iz bakterija,

– komponenti stanice i – specifične produkte arahidonske kiseline.

• Leukocitna aktivacija • Fagocitoza

Prepoznavanje i pričvršćenje (IgG opsonizacija, komplement, lektini itd.!) –bakterije su kemotaksične i privlače leukocite Ubojstvo i degradacija

• MOGUĆI ISHODI AKUTNE UPALE

• Akutna upala može završiti na nekoliko načina, ovisno o vrsti

oštećenja i tkivu u kojem se razvija, kao što su: rezolucija, regeneracija, reparacija, perzistencija i recidiv.

• Rezolucija:• Potpuno vraćanje anatomskog i funkcionalnog integriteta

zahvaćenoga tkiva, uz iščezavanje upalnog infiltrata,• Najčešće se nalazi nakon upala blagog intenziteta i

minimalnog oštećenja tkiva.•

Regeneracija:• U tkivima građenim od stanica koje se mogu dijeliti,• Uništene stanice se nadomjeste novim stanicama istoga tkiva.

Reparacija:• Nakon opsežnog oštećenja u tkivima koja se ne mogu regenerirati,• Ishod svakog opsežnog oštećenja tkiva,• Specijalizirane parenhimne stanice nadomještaju se vezivnim tkivom,• Rezultat je najčešće fibroza zahvaćenog tkiva,• Fibroza se može uočiti mikroskopskim pregledom, a katkad je vidljiva

već makroskopski, kao ožiljak,• U živčanom tkivu glioza je ekvivalent procesa ožiljkivanja

(cikatrizacije)ostalih tkiva.•

• Perzistencija:• Akutna upala može određeno vrijeme potrajati i

postupno prijeći u kroničnu upalu• • Recidiv:• Nastaje ukoliko se akutna upala opet pojavi nakon

cijeljenja.

Četiri familije adhezionih molekula koje su uključene u migraciji Leukocita

Selectins

E-selectin (on endothelium)

P-selectin (on endothelium & platelets; is preformed and stored in Weible Palade bodies)

L-selectin (leukocytes)

Ligands for E-and P-Selectins are sialylated glycoproteins (e.g Sialylated Lewis X)

Ligands for L-Selectin are Glycan-bearing molecules such as GlyCam-1, CD34, MadCam-1 Immunoglobulin family

ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1)

VCAM-1 (vascular adhesion molecule 1)

Are expressed on activated endothelium

Ligands are integrins on leukocytes

Integrins (+chain)

Heterodimeric molecules

VLA-4 (1 integrin) binds to VCAM-1

LFA1 and MAC1 (CD11/CD18) = 2 integrin bind to ICAM

Expressed on leukocytes

Mucin-like glycoproteins

Heparan sulfate (endothelium)

Ligands for CD44 on leukocytes

Bind chemokines

Specifične ciljanje adhezione molekule mogu biti alat u razvoju lijekova protiv nekih hroničnih upalnih bolesti

• npr. Natalizumab, monoklonsko antitijelo na a4 integrin lanac, blokira vezanje VLA-4 do VCAM-1 u mozgu i infiltraciju TH-1 stanicama i vezanje a4b7 integrina i uspješno se koristi u liječenju multiple skleroze i Crohnove bolesti

• Odulimomab i Efaluzimab su protutijela inhibicije LFA-1 i pokazala su obećavajuće rezultate u liječenju psorijaze i graft versus host disease

Leukociti slijede prema mjestu ozljede u procesu

koji se zove kemotaksija.Egzogeni i endogeni podražaji mogu djelovati kao chemoattractanti

Egzogeni: bakterijski proizvod (npr. N-formyl-methionyl peptidi

Endogeni:

anaphylatoxins (C5a),

leukotrienes (LTB4),

kemokini (npr. IL-8)

Wiskott-Aldrich Syndrome:a defect in the morphological response and trafficking

defect of antigen presenting cells

WAS – Syndrome

Recurrent infections Eczema Thrombocytopenia

Normal leukocytes responding to chemoattractant

WAS patient leukocyte unable to respond to chemoattractant

Neutrofili i makrofagi služe kako bi se uklonile patogene i štetne tvari

• Fagocitoza patogena i štetne agenti

baktericidne i citotoksične molekule

• Upalni je odgovor praćen nakupljanjem limfocita T, plazma stanica, monocita, makrofaga, neutrofila i trombocita, koji, kao i tkivne endotelne stanice i fibroblasti, izlučuju mnoštvo lipida, faktora rasta, citokina i enzima koji uzrokuju lokalno oštećenje tkiva, a ponekad i proliferaciju i fibrozu.

• Leukociti se na mjestu ozljede nakupljaju privučeni citokinima, kemokinima i drugim medijatorima upale. Takodjer dolazi do indukcije enzima kao što su ciklooksigenaza-2 (COX-2) i dušik-oksid-sintaze čiji produkti (prostaglandini i dušikov oksid) potiču lokalan protok krvi.

• Molekule koje potiču stvaranje citokina i drugih proteina upalnog odgovora su mikrobni produkti (primjerice, lipopolisaharid-LPS) i sami citokini (primjerice, IL-1, TNF-α, IL-17 i IL-18).

• Te molekule, vežući se na različite receptore aktiviraju četiri osnovna unutarstanična signalna puta kojima se kontrolira ekspresija gena uključenih u upalni odgovor na transkripcijskoj i post-transkripcijskoj razini.

• signalni put protein kinaza kojim se aktivira transkripcijski faktor NF-κB (engl. nuclear factor kappa B)

• 2) signalni putevi protein kinaza aktiviranih mitogenima (engl. mitogen-activated protein kinase, MAPK):

• a) signalni put kinaze regulirane izvanstaničnim signalima (engl. extracellular-signal-regulated kinase, ERK)

• b) signalni put c-Jun N-terminalne kinaze (engl. c-Jun-N-terminal kinase, JNK) odnosno protein kinaze aktivirane stresom (engl. stress-activated-protein-kinase, SAPK)

• c) signalni put kinaze p38

• Svi ti putevi vjerojatno reguliraju proces transkripcije, a signalni put kinaze p38 ima i dodatnu važnu ulogu u post-transkripcijskoj regulaciji jer utječe na stabilnost mRNA gena koji sudjeluju u upalnom odgovoru.

• Koji će se signalni putevi aktivirati, u kojoj mjeri i na koji način, ovisi o tipu izvanstaničnog poticaja, kao i vrsti i razvojnom stupnju stanice.

• Osim toga, valja uzeti u obzir da se signalni putevi isprepliću te stoga jedna molekula može biti uključena u regulaciju više signalnih puteva a različiti signalni putevi u konačnici mogu regulirati ekspresiju i/ili aktivnost iste molekule.

Neutrofili su vrlo pokretljive stanice koje čine prvu liniju obrane od urođenog imunološkog

sustava

Normal neutrophil Phagocytosing neutrophil

They are characterized by a high content of granules in their cytoplasm which gave them the name granulocytes

Fagocitoza i njen ishod uključuje tri različita koraka

• prepoznvanje i pričvršćivanje

• fuzija phagosome i lysosome

• Ubijanje i degradacija ingestiranog materijala

Neutrophils have oxidative and non-oxidative mechanisms of killing

NADPH oksidaza sustav, membranski enzim vezan kompleks, reducira superoksid anion O2 do (02 -), vodikov peroksid (H2O2), te hidroksil radikala (OH) = Oksidativni praskaH2O-MPO- sustav smatra se da je najučinkovitiji baktericidni sustav (in vitro!) Koje katalizira stvaranje (hypochlorous radikalnim = HOCL.) Iz H2O2 i Cl-koji ubija bakterije

Bacteriocidal i stanične degradacijski enzimi sadržaju lysosomalna granula (azurophil-i specifične granule) -osigurač phagosoma u obliku phago-lysosome

Oxidative burst and co-lateral damage

The NADPH oxidase system is only active when the cytosolic subunits are assembled with the membrane bound subunits in response to leukocyte

activation.

Inflammatory products may be released into the extracellular space causing tissue damage and additional disease.

Release occurs transiently during “engulfing” = regurgitation during feeding

If material is deposited on flat membranes and can not be removed (e.g immune complexes on basement membrane) = frustrated phagocytosis

Ingestion of membranolytic material (urate crystals)

phagocytosis

Oxidative burst

Immunodeficiency Diseases caused by deficiencies or defects in phagocytes (neutrophils and macrophages)

Lack of neutrophil/macrophage numbers or defect of their function can lead to live threatening infectious diseases, particularly with bacterial and fungal pathogens

Clinically most common: bone marrow suppression with decreased cell numbers (leukopenia) due to tumor infiltrate or chemotherapy resulting in myelosuppression (>500 neutrophils /l is considered very severe)

However, inherited defects of adhesion, phago-lysosome- and microbicidal functions have been found

Leukocyte adhesion deficiencies (LAD 1 and 2)

Neutrophils unable to aggregate

Leukocytes unable to leave the circulatory system

Neutrophil counts are commonly twice the normal level even without an ongoing infection (Leukocytosis)

Clinical findings:

History of delayed separation of umbilical cord

Severe peridontitis

Recurrent bacterial and fungal infections of oral and genital mucosa (enteric bacteria, staph, candida, aspergillus)

Infected foci contain few neutrophils (no pus) and heal poorly

LAD 2 immunodeficiency is less severe, however the defect is associated with growth retardation, dysmorphy and neurological deficits

NE

JM:

Vo

l. 3

43:

No

23,

pp

1703

-171

4

Chronic granulomatous disease (a defect of NADPH oxidase system and therefore inability to undergo

oxidative burst and production of hydrogen peroxide)

• CGD is a heterogeneous disorder caused by defects of any of the four subunits of NADPH oxidase.

• 70% are due to X-linked defect of gp91 phox (more severe form)

• Second most due to autosomal recessive defect of p47 phox

NEJM: Vol. 343: No 23, pp1703-1714

Chronic granulomatous disease = defect of NADPH oxidase system

Clinical findings:

Recurrent infections with catalse-positve microorganisms

(S. aureus, Burgholderia cepacia, Aspergillus spec., Nocardia spec., and Serratia marrcescens)

Recurrent infections of lungs, soft tissue and other organs (typical is infection of nares, and gingivitis)

Fever and other clinical signs of infection may be delayed

Excessive formation of granuloma in all tissues

NEJM: Vol. 343: No 23, pp1703-1714

Chediak-Higashi SyndromeDefect of the formation and function of neutrophil granules

CHS is an autosomal recessive disorder of all lysosomal granule containing cells with clinical features involving the hematological and neurological system

• All cells containing lysosomes have giant granules.

• In neutrophils large granules result from abnormal fusion of azurophilic and specific granules and delayed fusion with phagosomes.

• Neutrophils of CHS patients fail to orient themselves during chemotaxis resulting in delayed diapedesis

• Mutated gene: LYST = protein involved in vacuolar formation and transport of proteins

Defect of the formation and function of neutrophil granules Chediak-Higashi Syndrome

Clinical features:

recurrent bacterial infections

with S. aureus and beta hemolytic streptoc.;

Peripheral nerve defects (nystagmus and neuropathy)

Mild mental retardation and partial ocular and cutaneous albinism

Platelet dysfunction and severe periodontal disease

Mild neutropenia and normal immunoglobulins

NEJM: Vol. 343: No 23, pp1703-1714

Normal PMN Abnormal PMN

Myeloperoxidase deficiency

• Most common inherited disorder of neutrophils

• Catalyzes the generation of hypochlorous acid (HOCL)

• A deficiency is not generally associated with disease(!!!!)

• Except in patients with diabetes mellitus, who are susceptible to disseminated Candidiasis

Hemijski medijatori upale

Stanični medijatorii upale

Hemijski medijatorii upale

Plazma derivirani medijatori

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

vaskularni i celularni odgovor i kod akutnih i kod hroničnih zapaljenja, posredovani hemijskim faktorima porijeklom iz plazme ili stanica.

Mogu biti preformirani (sekvestrirani u intracelularnim granulama) ili de novo sintetisani.

• Glavni izvori: trombociti, mastociti, neutrofili, monociti/makrofage, ali i mezenhimalne (endotelne, fibroblasti) i epitelne ćelije.

• Imaju kratak životan vek i potencijal da izazovu štetne efekte.

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

• Uglavnom, svoju aktivnost ispoljavaju nakon vezivanja za specifične receptore na ciljnim ćelijama.

• Neki, kao lizozomalne proteaze i kiseonični radikali, imaju direktno dejstvo.

• Mogu delovati na udaljene ćelije (endokrino), na okolne (parakrino) i čak, na ćeliju koja ih je sintetisala (autokrino).

• Ista supstanca može imati različite efekte u različitim tkivima (pleotropizam)

• Različiti medijatori mogu imati slične biološke efekte u tkivima (redundantnost)

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

• VAZOAKTIVNI AMINI

nalaze se preformirani u stanicama i među prvim su medijatorima koji se oslobađaju u zapaljenju

HISTAMIN • iz mastocita smještenih perivaskularno u mnogim tkivima, bazofila i

trombocita. • Oslobađa se i prilikom fizičkih trauma, pod dejstvom visoke ili niske

temperature, vezivanjem Ig E antitela, ili C3a i C5a komponenti komplementa za receptore na membrani mastocita.

• Dovodi do dilatacije arteriola i povećane propustljivosti venula (posredstvom H1 receptora). Ima najvažniju ulogu u prvoj fazi zapaljenja i primena antihistaminika u ovoj fazi, može sprečiti razvoj zapaljenja.

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

1. VAZOAKTIVNI AMINI

SEROTONIN – uglavnom se stvara u enterohromatofinim stanicama tankog creva i trombocitima.

Oslobađa se posle agregacije trombocita ili njihove stimulacije faktorom aktivacije trombocita (PAF).

ranoj fazi zapaljenja može izazvati vazodilataciju arteriola ili vazokonstrikciju arterija i vena.

PLAZMA KASKADNI SISTEM

SISTEM KOMPLEMENTA, kada se aktivira, rezultira uklanjanjem patogena putem opsonizacije i fagocitoze.

C3a stimulira mastocite da oslobode histamin, čime nastaje vazodilatacija.

C3b se može vezati bakterije i djelovati kao opsonin, koji označava stanicu spremnu za fagocitozu.

C5a stimulira mastocite da oslobode histamin , čime nastaje vazodilatacija

Aktivacija polimorfonuklearnih trombocita je dobro poznat efekat C5a koji dovodi do degranulacije i stvaranja superoksida u odgovoru na drugi stimulus.

• SISTEM KININA ( BRADIKININ) stvara proteine sposobne za održavanje vazodilatacije i povećanje vaskularne permeabilnosti, uzrok glatkih mišićnih kontrakcija, i potiče bol.

• SISTEM KININA ( BRADIKININ) stvara proteine sposobne za održavanje vazodilatacije i povećanje vaskularne permeabilnosti, uzrok glatkih mišićnih kontrakcija, i potiče bol.

JETRA PLAZMAFACTOR XII (HAGEMAN FACTOR) Protein koji cirkulira je inaktivan, aktivira kolagen, trombocite. Ukoliko ga nema nemože se aktivirati sistem plazme koji je uključen u upalu:

sistem kinina, fibrinolize, zgrušavanja ( kod bolesti jetre)

• Komplement je općeniti naziv za niz od devet proteina (C1 do C9) nastalih selektivnim cijepanjem određenih prekursora iz krvi.

• KOMPLEKSI PROTEINA KOMPLEMENTA C5B, C6, C7, C8 I C9Olakšavaju fagocitozu ili probijanje stanicne stijenke bakterijeInaktivacija aktiviranih komponenti komplementa se pojavljuje spontanim raspadom zahvaljujući djelovanju prirodnih inhibitora u serumu.

• SISTEM FIBRINOLIZErazgrađuje fibrin i cjepa kompleks C3 proteina, aktivira Factor XII

• PROSTAGLANDINI su skupina medijatora upale podrijetlom iz arahidonske kiseline.

• Cijeli niz događaja poput fagocitoze ili stimulacije bradikininom izaziva otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida stanične membrane leukocita, endotelnih stanica i trombocita.

• Iako se svi proizvodi arahidonske kiseline općenito nazivaju eikanosanoidi, termin prostaglandini rezerviran je samo za one tvari koje nastaju djelovanjem enzima cikooksigenaze

STANIČNI MEDIJATORII UPALE

• Prostaglandini PGE2 i PGI1 izravno induciraju vazodilataciju, ali im je mnogo značajnija uloga u potenciranju djelovanja histamina, bradikinina i leukotriena.

• u prisutnosti prostaglandina izražena veća transudacija i bolnost u području rane

• Klinički se ova spoznaja obilno koristi primjenom inhibitora prostaglandina (aspirin), što dovodi do gotovo impresivnog ublažavanja tegoba bolesnika.

• Leukotrieni su kemotaktičke tvari koje također nastaju iz arahidonske kiseline, ali se pretvorba odvija uz pomoć enzima lipooksigenaze.

• Imaju blago djelovanje u smislu povećanja vaskularne permeabilnosti, a u prisutnosti prostaglandina ovaj se efekt višestruko pojačava.

ČETIRI GLAVNA IZVORA UPALNIH MEDIJATORA:krvna plazma sadrži proteine koji kaskadnim načinom induciraju stvaranje medijatora

koagulacijski mehanizam dovodi do stvaranja medijatora preko faktora XII, odnosno u konačnici putem kinin-bradikininskog sustava

sustav komplementa stvara kemotaksijske tvari od kojih je najznačajniji C5

derivati arahidonske kiseline nastaju iz membrane onih stanica koje su već uključene u upalnu fazu cijeljenja rane.

• Leukociti ispunjavaju zadatke kada dođu na mjesto upale:

– Savlađivanje i razaranje štetnih agensa-FAGOCITOZA• POLIMORFONUKLEARNI LEUKOCITI ( MIKROFAZI)• MONOCITI

– Odstranjenje nekrotičnog tkiva i– eksuadata

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

2. PROTEINSKI SISTEMI PLAZMEa) sistem komplementab) kininski sitem c) sistem koagulacije krvi

Predstavljaju skup proteina čije se komponente nalaze u cirkulaciji u vidu funkcionalno inaktivnih molekula. Aktivacioni put se sastoji od niza protein-protein ili enzim-supstrat interakcija. Na određenom stupnju

aktivacije, nastaje enzimska aktivnost (proenzim prelazi u enzim) čiji je prirodni supstrat sledeća komponenta u nizu. S obzirom na činjenicu da

jedan molekul enzima može da obradi veći broj molekula suspstrata, svaka aktivisana prethodna komponenta stiče sposobnost da aktiviše veći

broj molekula sledeće komponente u aktivacionom nizu. Tako se dobija kaskadni efekat sa amplifikacijom.

Proteinski sitemi se često aktiviraju istovremeno, zato što produkti jednog sistema mogu aktivirati komponente drugog.

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

2.PROTEINSKI SISTEMI PLAZME

a) SISTEM KOMPLEMENTA

CENTRALNI DOGAĐAJ U AKTIVACIJI SISTEMA KOMPLEMENTA JE AKTIVACIJA KOMPONENTE C3.

S obzirom na način kako nastaje C3-konvertaza i u odnosu na početni stimulus (aktivator) razlikuju se dva puta aktivacije sistema komplementa:

KLASIČNI i ALTERNATIVNI .

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

2.PROTEINSKI SISTEMI PLAZME

a) SISTEM KOMPLEMENTA

1. KLASIČNI PUT (nazvan tako jer je prvi otkriven) Aktivatori klasičnog puta su antitela klase IgM i IgG koja su prethodno vezala za antigenske determinante na površini patogena.

2. ALTERNATIVNI PUT Aktivatori alternativnog puta su sami patogeni koji na svojoj površini stabiliziju fragmente C3b koji se stalno stvaraju u cirkulaciji.

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

2. PROTEINSKI SISTEMI PLAZME

a) SISTEM KOMPLEMENTABiološke posledice aktivacije sistema komplementa su iste za oba puta

aktivacije. To su:

1. CITOLIZA ili CITOTOKSIČNOST (MAC: C5b-C9) 2. OPSONIZACIJA (C3b, C4b) 3. ZAPALJENJSKA REAKCIJA (C5a, C3a, C4a)

Degranulacija mastocita i bazofila Hemotaksa i aktivacija neutrofila Produkcija proinflamatornih citokina 4. UKLANJANJE IMUNSKIH KOMPLEKSA IZ CIRKULACIJE (C3b) 5. STIMULACIJA SPECIFIČNOG HUMORALNOG ODGOVORA

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

2. PROTEINSKI SISTEMI PLAZME

b) KININSKI SISTEM

Krajnji produkt aktivacije plazmatskih proteina kininogena i pokretanja kininske kaskade je vazoaktivni peptid BRADIKININ, koji ima slične vaskularne efekte kao histamin.

• vazodilatacija arteriola i kapilara• povećana propustljivost krvnih sudova• kontrakcija glatkih mišića• bol

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA2. PROTEINSKI SISTEMI PLAZME

c) SISTEM KOAGULACIJE KRVIDve specifične komponente aktivisanog koagulacionog sistema predstavljaju

vezu između koagulacije i inflamacije:• TROMBIN - prevodi rastvorljivi cirkulišući fibrinogen u nerastvorljivi fibrin i

na taj način dovodi do formiranja fibroznog eksudata i lokalnog ograničavanja infekcije.Tokom formiranja fibrina, odvajaju se fibrinopeptidi koji povećavaju vaskularnu propustljivost i imaju hemotaksična svojstva. Sam trombin povećava leukocitnu adheziju i proliferaciju fibroblasta u procesu reparacije tkiva.

• FAKTOR Xa – vezujući se za odgovarajući receptor na efektorskoj ćeliji, deluje kao medijator akutne upale, dovodeći do povećane propustljivosti krvnih sudova i eksudacije leukocita.

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

3. CITOKINI

Citokini predstavljaju veliku familiju proteinskih molekula koji funkcionišu kao medijatori i regulatori ćelijskih komunikacija, kako u fiziološkim tako i u patološkim uslovima. To su solubilni produkti različitih ćelija koji su neophodni za ostvarivanje reakcija

urođene i stečene imunosti.

NEMA IMUNSKOG ODGOVORA BEZ PRODUKCIJE CITOKINA

Na osnovu dominantne biološke aktivnosti, citokini su svrstani u 3 osnovne grupe:a) medijatori i regulatori urođene imunostib) medijatori i regulatori stečene imunostic) stimulatori hematopoeze

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA3.CITOKINI

Najvažniju ulogu u zapaljenju imaju medijatori urođene imunosti.Produkuju ih uglavnom makrofagi i dendritične ćelije u odgovoru na infektivni agens (produkte bakterija – LPS i bakterijsku DNK, ili virusnu dvolančanu RNK).

Proinflamatorni citokini (TNF, IL-1, IL-6) stimulišu ekspresiju adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama inficiranog tkiva, produkciju hemokina, kao i reakciju akutne faze: groznicu, zamor, gubitak apetita, bol u mišićima i zglobovima, leukocitozu, sintezu proteina akutne faze.

Interferoni tip I (IFN-alfa, IFN-beta) inhibiraju replikaciju virusa, aktiviraju NK ćelije i ekspresiju MHC molekula I klase

Aktivatori NK i T ćelija (IL-12, IL-18) stimulišu aktivnost NK ćelija i Th1 diferencijaciju

Hemokini (npr. IL-8) privlače leukocite u žarište zapaljenja

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

4. METABOLITI ARAHIDONSKE KISELINE

Arahidonska kiselina(AA) je polinezasićena masna kiselina koja ulazi u sastav fosfolipida membrane. Razni faktori (hemijski, fizički,mehanički), i neki medijatori (C5a), mogu aktivirati fosfolipazu A2 i pokrenuti metabolizam arahidonske kiseline (steroidi delimično inhibiraju fosfolipazu A2)

Njeni metaboliti (eikosanoidi), predstavljaju lokalne hormone koji deluju auto- i parakrino, brzo se sintetišu i razgrađuju i mogu posredovati u svim fazama zapaljenja.

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

4. METABOLITI ARAHIDONSKE KISELINE

Njihova sinteza se odvija u ćelijskim kompartmentima, tzv. masniim telima (lipid bodies), gdje se nalaze enzimi potrebni za njihovu sintezu, što omogućava odvijanje procesa i sintezu medijatora bez oštećenja ostalih membrana u ćeliji.

Postoje dva enzimska puta u sintezi eikosanoida:• Ciklooksigenazni - za sintezu prostaglandina (PG) i tromboksana (TX)• Lipooksigenazni – za sintezu leukotrijena (LT) i lipoksina

Ciklooksigenazu inhibiraju acetilsalicilna kiselina (aspirin, andol) i ostali NSAIL (diklofenak, ibuprofen, indometacin, naproksen i dr.)

a

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

VAŽNIJI METABOLITI ARAHIDONSKE KISELINE I NJIHOVI EFEKTI

1. PROSTAGLANDINI• PGE2 : vazodilatacija, edem, groznica, bol• PGI2 (PROSTACIKLIN): vazodilatacija, inhibicija agregacije trombocita,

vaskularna hiperpermeabilnost, hemotaksa, • PGD2 : vazodilatacija, edem2.TROMBOKSANI• TxA2: vazokonstrikcija, agregacija trombocita 3.LEUKOTRIJENI• LTB4: hemotaksa, aktivacija neutrofila, i produkcija slobodnih radikala• LTC4, LTD4, LTE4: vazokonstrikcija, bronhospazam, povećanje

vaskularne propustljivosti4. LIPOKSINIantiinflamatorna i proinflamatorna dejstva, endogeni negativni regulatori

dejstva leukotrijena

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

5. PAF (FAKTOR AKTIVACIJE TROMBOCITA)Sintetišu ga bazofili, mastociti, trombociti, neutrofili, monociti,

makrofage i endotelne ćelije.

Efekti:

• u većim koncentracijama – vazokonstrikcija i bronhokonstrikcija

• u izuzetno malim koncentracijama – povećana vaskularna propustljivost i dilatacija venula (snažnije i od histamina)

• athezija leukocita za endotel, hemotaksa, degranulacija lizozoma, produkcija slobodnih radikala, stimulacija sinteze drugih proinflamatornih medijatora

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

6. NO (AZOTNI OKSID, EDRF – endotelni faktor relaksacije)Endotelne ćelije i neuroni ga sintetišu konstitutivno, a makrofage

nakon stimulacije citokinima. Ima veoma kratak poluživot.U zapaljenju izaziva:• vazodilataciju• smanjenje agregacije i athezije trombocita• inhibira migraciju leukocita na mesto zapaljenja• inhibira efekte medijatora poreklom iz mastocita• pomaže produkciju slobodnih radikala• toksičan za mikroorganizme

HEMIJSKI MEDIJATORI ZAPALJENJA

7. SLOBODNI KISEONIČNI RADIKALI

• u manjim količinama povećavaju ekspresiju hemokina, citokina, athezivnih molekula na endotelu

• deluju toksično na patogene

• u većim količinama dovode do oštećenja tkiva (oštećenje endotela i sledstvena povećana vaskularna propustljivost, inaktivacija zaštitnih antiproteaza i oštećenje ekstracelularnog matriksa, oštećenje drugih ćelija: eritrocita, parenhimskih ćelija)

• HRONICNA UPALA I CELIJE KOJE U NJOJ SUDJELUJU

• Hronicna upala je proces koji u vecini slucajeva pocinje primarno, ali nekada se moze razviti i iz akutne upale. Hronicna upala je dugotrajni, sporo napredujuci proces razlicite etiologije pa se na osnovu toga mogu opisati tri razlicite skupine koje se prezentiraju kao hronicna upala:

• Trajne infekcije (TBC, sifilis, neke gljivice) koje su uzrokovane nekim intracelularnim mikroorganizmuma i koji su manje toxicni pa izazivaju svojim prisustvom jednu vrstu imune reakcije oznacenu kao odgodjena hipersenzitivnost.

• Produzena izlozenost nerazgradivim nezivim materijama,

• Primjer: udisanje cestica silicija koje se zatim taloze u plucima i dovode do hronicnog upalnog odgovora.

• Neke autoimune bolesti imaju trajnu imunolosku reakciju koja dovodi do nastanka hronicne upale. Primjer: reumatoidni artritis. Glavne celije hronicnog upalnog odgovora su mononuklearne celije koje obuhvataju: makrofage, limfocite i plazma celije, te eozinofile.

POSLE EKSUDACIJE I IŠČEZAVANJA ŠTETNIH AGENSA

• FAZA PROLIFERACIJE ( bujanje mladog vezivnog tkiva bogatog krvnim žilama –granulaciono tkivo)

• Stvaranje ožiljka

REPARACIJA VEZIVNIM TKIVOM

• Kolagen je glavi strukturni protein cijeljenja rane. Stvara se u fibroblastima, čiji broj progresivno raste tijekom prvih nekoliko dana od ozljeđivanja.

• Stoga je na početku sinteza kolagena ograničena malim brojem prisutnih fibroblasta i oskudnim krvnim žilama koje ih ishranjuju.

• Iz istoga je razloga i čvrstoća rane na početku slaba te se postupno pojačava

• Osim kolagena, primarni proizvod fibroblasta su proteoglikani.

• Skupa s intersticijskom tekućinom, oni stvaraju tzv. “temeljnu tvar” u rani, ali usprkos tome još uvijek nije do kraja razjašnjena njihova stvarna zadaća u procesu reparacije.

• Hijaluronska kiselina koja se akumulira tijekom prvih dana nakon ozljeđivanja, glavna je komponenta embrijskog tkiva, a također je povezana s tkivima koja zadržavaju tekućinu poput hrskavice.

• Prekursori fibroblasta postoje gotovo svugdje u tijelu.

• smatra se da fibroblasti iz rane potječu upravo iz ozlijeđenog tkiva, a aktiviraju se vjerojatno djelovanjem faktora rasta koje luče trombociti i makrofagi.

• Nakon ranjavanja oni postaju velike, zadebljane stanice s obiljem endoplazmatskog retikuluma i ribosoma, gdje nastaju kolagenske molekule.

• U rastući kolagenski peptidni lanac postupno se ugrađuju prolinski i lizinski segmenti, ali oni prije toga moraju proći ključni proces hidroksiliranja za što je neophodna prisutnost željeza, vitamina C, molekularnog kisika i alfa-ketoglutarata

• Enzim kolagenaza je pronađen u epidermalnim stanicama, polimorfonuklearnima, makrofagima i fibroblastima.

• Svrha ovog procesa je postupno remodeliranje kolagenskih niti iz amorfne mase s nasumce razbacanim vlaknima u čvrstu i djelotvornu mrežu koja je načinjena po temeljnom biološkom načelu: minimum materijala- maksimum učinkovitosti.

• Fibronektin ili hladni netopivi globulin je sljedeći proizvod fibroblasta, ali se može sintetizirati u jetrenim i endotelnim stanicama.

• Olakšava spajanje raznih stanica s proteinima krvnog ugruška, kolagena, bakterija i odumrlog tkiva.

• Također, pridonosi gibanju monocita, fiksaciji trombocita i fibroblasta te ga se smatra dijelom neimunog opsonizacijskog sustava.

• Kako se najbliža vaskularna struktura često nalazi oko 1mm udaljena od rane, ovaj mehanizam prehrane u određenom trenutku postaje nedovoljan za optimalnu sintezu kolagena.

• trećeg dana nakon ozljeđivanja stvaraju se nove krvne žile.

• One započinju s rastom iz neozlijeđenih vaskularnih struktura te napreduju prema rubovima rane kroz granulacijsko tkivo.

• Cirkulacija je u ovim slijepim ograncima minimalna, iako poneki eritrocit prijeđe procjep između dviju kapilara s jedne strane rane do druge

• Već trećeg dana nakon ozljeđivanja stvaraju se nove krvne žile.

• One započinju s rastom iz neozlijeđenih vaskularnih struktura te napreduju prema rubovima rane kroz granulacijsko tkivo.

• Cirkulacija je u ovim slijepim ograncima minimalna,

• Neovaskularizacijski snopovi zatim oblikuju arkade koje se međusobno spajaju, dosežu do rubova oštećenog tkiva, prolaze kroz njega oblikujući novu mrežu te se konačno spajaju s istim takvim spletom sa suprotne strane. Proces napreduje sve dok se posve ne uspostavi cirkulacija u rani, odnosno dok epitel ne pokrije granulacijsko tkivo.

Drugi stadij cijeljenja rane

• Na kraju reparacijske faze defekt rane je ispunjen granulacijskim tkivom. On se sastoji od upalnih stanica, umnoženih fibroblasta, novog kolagena i novih krvnih žila.

• To je podloga koja omogućava početak drugog stadija cijeljenja rane.

• Rana pokrivena nespecifičnim granulacijskim tkivom predstavlja “nefunkcionalni”

• većina malih kapilara regredira, a preostale rastu u promjeru zamjenjujući na taj način veće krvne žile.

• Kada se uspostavi integritet kožnog omotača značajno se smanjuje opasnost od infekcije, što znači da je uloga polimorfonukleara ispunjena pa i oni nestaju.

• Nasumce razbacana kolagenska vlakna enzimatski se razlažu, a nastaju nova koja premošćuju ranu.

• rana postaje progresivno čvršća.

Epitelizacija

• Epitel se samostalno reparira mehanizmima proliferacije i migracije

• Nekoliko dana poslije ozljeđivanja povećava se broj mitoza u bazalnom sloju rubova rane te se stvaraju nove stanice koje napreduju duž ranjave plohe.

• Kada se susretnu s istim takvim slojem sa suprotne strane rane, proces se spontano zaustavlja, što je analogno kontaktnoj inhibiciji u tkivnoj kulturi in vitro.

• Kod sekundarnog cijeljenja epitel migrira po granulacijskom tkivu, koje se istovremeno kontrahira i poravnava

Kontrakcija

Sve otvorene rane zatvaraju se mehanizmom kontrakcije bez obzira na opsežnost gubitka kože i potkožja.

tome značajno pridonose miofibroblasti koji imaju obilježja fibroblasta i glatkih mišića

Acute Inflammation 3Systemic effects, outcome and termination

TNF and IL-1 (and IL-6)two macrophage derived cytokines mediating

inflammation

Action:

•Activation of endothelium

•Priming of neutrophils

•Stimulation of inflammatory mediator release

•Induction of systemic acute phase response

Systemic effects of acute inflammationacute phase response

• Fever (temperature > 37.8oC or >100 F)• Increased pulse, blood pressure• Chills• Anorexia

• Leukocytosis • Neutrophilia and left shift of neutrophils points to bacterial

infection• Lymphocytosis points to viral infection• Eosinophilia point to allergy or parasitic infection

• Acute phase protein production in liver • fibrinogen, CRP,SAA leads to increased ESR

TNF, IL-1 and IL6

Adrenal gland releases

Glucocorticoids

ACTH

PGE2

Increased Erythrocyte Sedimentation Rate as a result of the presence of acute phase reactants

ESR = rate at which erythrocytes settle out of unclotted blood in one hour

Normally, Erythrocytes are very buoyant and settle slowly

Erythrocytes are negatively charged and repel each other (no aggregation occurs)

In presence of acute phase reactants (fibrinogen) erythrocytes aggregate due to loss of their negative charge resulting in increased sedimentation

ESR is a widely performed test to detect occult processes and monitor inflammatory conditions

Granulocytosis with “left shift” of neutrophil population are a good indicator for a severe bacterial infection

Leukocyte release results from a direct effect of IL-1 and IL-6 on bone marrow neutrophil stores.

Exaggeration of this can result in a “Leukemoid reaction” release of very immature precursors and cell counts >25-30 x 106/l

Termination of acute inflammation

• Eradication of an offending agent should lead to discontinuation of the inflammatory response

• Neutrophils have only a short life span (few hours -1 day)

• Most mediators are very short lived and are degraded immediately

• Anti-inflammatory cytokines (TGF-beta, and IL-10) can inhibit the production of pro-inflammatory cytokines (TNF)

• In Arachidonic acid metabolism, lipoxin and resolvins are generated that have anti-inflammatory activity

However, the exact mechanisms by which acute inflammation resolves remain still somewhat elusive

Lipoxins are generated fromArachidonic acid (AA)-metabolites

Resolvins are generated from Omega-3 poly unsaturated fatty acids

Once leukocytes enter tissue they gradually

Switch their lipoxygenase-derived AA-mediatorsfrom proinflammatory to anti-inflammatory mediators

Nature Immunology 2005

Outcome of acute inflammation

• Complete restitution

• Abscess formation (encapsulation and pus)

• Chronic inflammation

• Healing with scar formation

OUTCOMES OF INFLAMMATION

Primjeri akutne inflamacije različitog porijekla

• Allergic reaction

• Bacterial pneumonia

• Peptic ulcer

• Sepsis

Allergic Reaction with swelling of the larynx

Or mucosa

Asthma symptoms when affecting the lung

Pneumonia = infection of the lung• Most community acquired

Pneumonias are bacterial of origin • Often the infection follows a viral

upper respiratory tract infection • Acute bacterial pneumonias

present as two anatomical patterns:– Bronchopneumonia– Lobar pneumonia

What causes the white consolidation of the Chest-X-ray?

Normal lung histology

Congested septal capillaries

Extensive erythrocyte, neutrophil and fibrin exudation

Pneumonia

= red hepatization

Pathological Stages of Lobar Pneumonia

• Congestion – Lung is heavy and red due to vascular engorgement and intra-alveolar

fluid with few neutrophils• Red Hepatization

– Massive confluent exudation with red cells, neutrophils and fibrin into alveolar spaces

– Lobes are distinctly red, firm and airless, with liver-like consistency• Gray Hepatization

– Follows with progressive disintegration of red cells and persistence of a fibrino-suppurative exudate resulting in grayish dry appearance

• Resolution or scarring – Resolution due to clearance of the infection and enzymatic digest of

exudate which can be reabosrbed, ingested by macrophages cleared via muco-cilliary escalator

– Scarring due to organization of exudate, infiltration of fibroblasts and deposition of collagen

Red hepatization Gray hepatization

Abscess formation • is the result of a suppurative (purulent)

necrosis of the parechyma resulting in the formation of one or more cavities

• it has a central necrosis, rimmed by neutrophils and surrounded by fibroblasts

Occurs in the lung due to:• Aspiration of infective material• Aspiration of gastric content• Complication of necrotizing bacterial

pneumonia (e.g Staphylococcus)• Septic embolism

Peptic ulcer

An ulcer is a local defect of mucosal lining produced by shedding of necrotic tissue

Peptic ulcers are produced by an imbalance between gastro-duodenal defense mechanisms and the damaging force

70% of all ulcers are due to H. pyolri infection which initiates a strong inflammatory response

Septicemia with disseminated intravascular coagulation due to Meningococcal Infection

Invasion of the bloodstream by Neisseria meningitides leads to widespread vascular injury with endothelial necrosis, thrombosis

and peri-vascular hemorrhage.

Hemorrhage as it is seen in the skin can occur in all organs

Tipovi akutne upale

• Serozna upala - inflammatio serosa • Fibrinozna upala - inflammatio fibrinosa • Gnojna upala - inflammatio purulenta• Hemoragične upale - inflammatio

haemorrhagica • Gangrenozna upala - inflammatio ichorosa seu

gangraenosa

Serozne upale

Exudat: prozirna tekućina, sadrži više bjelančevina pa je njegova sp. težina veća od transudata

Primjeri: kožni plik Peritonealni, pleuralni, pericardialni

Plik

opekotina

Herpes simplex type I

Fibrinozno zapaljenje

• Upala rezultira povećanjem vaskularne permeabilnosti što omogućuje fibrinu da prođe kroz krvne žile.

• Na površinama seroznih membrana ili na površini sluznica taloži se fibrin

Fibrinous pericarditis

Pseudomembranous colitis

diphteria

Fibrinous pleuritis

Lobar pneumonia- siva i crvena hepatizacija

Gnojno zapaljenje

• Eksudat: gnoj • Velika količina gnoja, koji se sastoji od neutrofila,

mrtvih stanica i tekućine.

Primjeri:-infekcije s piogenim bakterijama (staphylo-, streptokoki) -akutna upala slijepog crijeva -apscesi (pluća, mozga ...) - Phlegmone - Empyema

Phlegmona

• Difuzno širenje gnoja među tkivnim elementima

• Međumišićnim prostorima• Duž fascija• Potkožnom tkivu• Duž nerava

Abscessus • Ograničeno ognjište gnojno likfefakcijske mase okruženo

granulacionim tkivom

• Zbog bronhialne infekcije, zubne sepse, aspiracije (zbog alkoholizma, koma, oslabljenje), primarne bakterijske infekcije (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia), gljivične infekcije, bronchiectasis, post-transplant, septičkih embolusa, neoplazije inducirane opstrukcijom, idiopatski

• Stjenka-akutno zapaljensko tkivo prožeto neutrofilima koji se organizira u granulaciono tkivo

• češća na desnoj strani

• Gnoj u šupljinama- empyema

• Hronično gnojno zapaljenje u dubljim slojevima ograničeno čvrstom vezivnom kapsulom

H. influenzae meningitis

Brain abscess

Staphylococcus abscess

Kataralna inflamacija

• Lučenjem velike količine sluznog sekreta u toku zapaljenske reakcije

• Ždrijelo• Pluća • Intestinalni trakt• Uterus i• Žljezdama koje stvaraju sluz

Hemorrhagic inflammation• Eksudat sadrži crvene krvne stanice

Primjeri: • influenza virus pneumonia antrax (Bacillus anthracis) • variola vera (hemoragične ospice) • kuga (Yersinia pestis)

Anthrax- skin lesion

Smallpox- variola vera

Dr Beak from Rome, engraving 1656

Gangrenozna inflamacija

• Nastaje kao komplikacija fibroznog ili gnojnog zapaljenja

• Preovladava tkivna nekroza, usljed truljenja stvaraju se smrdljivi gasoviPrimjeri:

• Aspiracija • perforacija slijepog crijeva • perforacija jednjaka (gangrenozan mediastinitis) • nekroza tumora • septički pobačaj

Sistemska manifestacija zapaljenja

• Lymphangitis, limfadenitis (follicular hyperplasia, sinus histiocytosis) temperatura (IL-1, TNF, prostaglandini) bol (prostaglandini, bradikinin) Leukocitoza (neutrofilijom, eosinofilijom, lymphocytosis)

Dehiscent wound

Gangrenous appendicitis

Širenje zapaljenja

• Per continuitatem (direktno)• Kanalikularno ili duboko• Limfogeno širenje• Hematogeno širenje

Specifična inflamacija

Morfološke osobine specifične za određene uzročnike– Tuberkuloza– Sifilis– Aktinomikoza– Gljivična inflamacija– Oboljenja izazvana parazitima

• Granulomatozna upala je poseban oblik hronicne upale koji se nalazi u relativno malom broju bolesti (TBC, sarkoidoza, bolest macijeg ogreba, lepra, bruceloza).

• Granulom se sastoji od mikroskopskih nakupina makrofaga koji se mogu transformisati u celije poput epitelnih (oznacene kao epiteloidne) koje su okruzene pojasom mononuklearnih leukocita, uglavnom limfocita i nekada plazma celijama. Cesto, ali ne uvijek, nalaze se orijaske celije na periferiji ili u sredistu granuloma i predstavljaju mase citoplazme sa dvadeset ili vise jedara.

• TBC granulom – nekazeozni tuberkul – u sredistu se nalaze epiteloidne celije okruzene fibroblastima, limfocitima, histiocitima i nekada dzinovskim Langhansovim celijama; kazeozni tuberkul – centralno se nalazi samo amorfni granulirani detritus, gubitak svih celijskih detalja.

• LEPRA – acidorezistentni bacili u makrofagima: granulomi i epiteloidni tipovi.

• SIFILIS – gumma – u sredistu su celije nekroticne ali bez gubitka celijskih obrisa, infiltrat plazma celija, a na periferiji su histiociti.

• BOLEST MACIJEG OGREBA – okruglasti ili zvijezdoliki granulomi koji sadrze centralni granulirani detritus i neutrofile, divovske celije su malobrojne.

• PARAZITSKA OBOLJENJA – embolije jajascima, eozinofili.

• SARKOIDOZA – nekazeozni granulomi – divovske celije (Langhansove i tipa stranog tijela), asteroidne i divovske celije, poneko Schaumannovo tjelasce (koncentricni vapnenasti konkrement) bez mikroorganizama.

• Granulom tipa stranog tijela, inducirani relativno inertnim stranim tijelima,stvara se oko korpuskulamnih materija koje su kristali ili metali ili se sastoje iz polimerizatakoje organizam ekstremno teško može da razgradi.

• Ova strana tijela mogu biti egzogenog porijekla (unijetog disanjem,traumatski,prilikom terapijskih ili dijagnostičkih intervencija) ili endogenog porijekla (keratin,urati,holesterinski kristali i sl.)

• Svuda gdje strana tijela ostanu u tkivima skupljaju se makrofagi.Ako su strana tijela manja od makrofaga,ona bivaju fagocitovana,ali ne mogu biti intracelularno razgrađena,te ostaju za duže vrijeme u heterofagnim vakuolama makrofaga.

• One se vremenom razaraju i pod dejstvom lizozomalnih enzima nastaje razlaganje stranog tijela i posljedična upalna reakcija.Ako su strana tijela veća od makrofaga,ona ne mogu biti fagocitovana .u ovim slučajevima makrofagi se fuzionišu u džinovske ćelije tipa oko stranog tijela.One se nagomilavaju oko partikula stranog tijela i oslobađaju lizozomalne enzime.

• Granulomi oko stranog tijela opstaju godinama.

• Imuni granulomi, inducirani netopljivim česticama sposobnim za izazivanje ćelijsko-posredovanog imunog odgovora, uzrokovani reakcijom ćelijski-posredovanog imunog odgovora, koji je, kao što je poznato posredovan limfocitima-T. Ovaj tip limfocita ne uzrokuje nužno granulomatozni tip upale, ali ako je upalni agens slabo topljiv ili u obliku sitnih čestica uvijek nastaje ovaj tip upale.

•  

• 3.Tuberkulozni granulom -prototip imunog granuloma, koji nastaje prisutnošću Mycobacterium tuberculosis u tkivu. Klasični predstavnik granulomatozne upale. Granulom u tuberkulozi se naziva tuberkulum(tuberculum). Bacil tuberkuloze pokreće formiranje određenih upalnih granuloma -, koje karakterizira upala i proliferativna forma po kojoj bolest dobila svoje ime.  Veličina tuberkula zavisi od starosti, obično su veliki kao proso (miliarni tuberkuli, millium znači na latinskom, proso).

• Tipičnih je morfoloških karakteristika,bez obzira na organ ili tkivo u kome se nalazi.Makroskopski predstavlja čvorić promjera od nekoliko milimetara do nekiliko centimetara,dobro ograničen od okoline,na presjeku u centralnom dijelu čvorića nalazi se bjeličasto žućkasta,kašasta masa.

• TBC je bolest uzrokovana bacilima tuberkuloze.( humani, goveđi, ptičiji, bacil tuberkuloze koji izaziva

tuberkulozu hladnokrvnih životinja)

• Najčešće se javlja kao tuberkuloza pluća, ali ponekad zahvaća i središnji živčani sustav (meningitis), krvožilni sustav (milijarna TB), limfni sustav, genitourinarni sustav, kosti i zglobove.

• Najčešće se prenose aerogenim putem

• Prvi ulazak kod prethodno nezaraženih osoba, bilo u pluća bilo na neko drugo mjesto, dovodi do nespecifične akutne upalne reakcije , koja uglavnom prolazi bez simptoma.

• Bacil tuberkuloze tada bude fagocitiran od strane makrofaga koji ga prenesu do regionalnih limfnih čvorova (ako se tu ne zaustavi može doći do hematogene diseminacije).

• Od dvije do osam sedmica poslje primoinfekcije bacili se razmnožavanju intracelularno u makrofagima, ali u zaraženom domaćinu dolazi do razvoja ćelijske imunosti.

• Limfociti se nakupljaju na mjestu zaraze i izlučuju interleukine i limfokine koji privlače monocite i pretvaraju ih u makrofage i specijalizirane histiocite koji će stvoriti granulom.

• Granulomi često kalcificiraju - kombinacija kalcificirane periferne lezije i kalcificiranog limfnog čvora poznata je kao Ghonov komplex.

• U rijetkim slucajevima može doci do razvoja primarne kaverne.

• Primarna infekcija u najvecem broju slucajeva zacijeljuje fibroziranjem i kalcificiranjem.

• Iz primarnog plucnog infiltrata klice se mogu širiti u pleuralnu ili perikardijalnu šupljinu.

• Kazeifikacija tuberkuloznog žarišta uz eroziju krvnih žila dovodi do hematogenog rasapa klica i razvoja milijarne tuberkuloze.

Milijarna tuberkuloza

• Rasijavanje bacila tbc putem krvi iz svježe ili stare tuberkulozne lezije u druge delove pluća ili druge organe

• komplikacija koja može da se javi kako u toku primarne, tako i postprimarne tuberkuloze pluća

• Putem limfe u venski krvotok, desno srce, pluća

• Lezija je milijarni čvorić, veličine zrna prosa, nekoliko milimetara u prečniku.

• Stvara se u intersticijumu, na mestu zadržavanja bacila.

• Sastoji se od nakupine limfocita, epiteloidnih ćelija, džinovskih ćelija tipa Langhans, često sa centralnom kazeoznom nekrozom.

• Komplikacije milijarne tuberkuloze su:– Tuberkulozni meningitis– Pleuritis i poliserozitis– Cervikalni limfadenitis– Hipokalcemija– Krvna diskrazija

• Ekstrapulmonalna tuberkuloza mnogo je ređa od pulmonalne. Ona može zahvatiti bilo koji organ ili tkivo, limfne čvorove, pleuru, perikard, bubrege, kosti i zglobove, kožu i oči.

• Syphilis je spolno prenosiva bolest uzrokovana bakterijom (spirochetom) Treponema pallidum.

• Put prijenosa sifilisa je gotovo uvijek putem seksualnog kontakta, kongenitalno sa majke na dijete.

– Primarni syphilis-lezija, šankr, je tvrda bezbolni kožni ulkus lokaliziran često na penisu, vagini ili rektumu. Rijetko, multiple lezije, češće jedna lezija. Lezija traje 4 do 6 tjedana, a obično spontano iscjeljuje. Lokalno- limfadenitis

Epidermis je ulceriran, tkivo je infiltrirano pretežno plazma stanicama, makrofagima i limfocitima

• Sekundarni sifilis nastaje otprilike 1-6 mjeseci (obično 6 do 8 tjedna) nakon primarne infekcije.

• različite manifestacije sekundarnih bolesti: simetrični

crvenkasto-roz osip kože.

• U vlažnim područjima tijela, osip postaje ravan, širok, bjelkaste lezije -condylomata Lata.

• groznica, upalu grla, slabost, gubitak težine, glavobolja, meningisam i uvećani limfni čvorovi. Rijetke su manifestacije akutnog meningitisa koji se javlja u oko 2% bolesnika, hepatitis, bolesti bubrega, hypertrophic gastritis, proctitis, ulcerozni kolitis, rectosigmoidna masa, artritis, upala pokosnice, optički neuritis, intersticijski keratitis, Iritis i uveitis.

• Latentni sifilis se definira kao serološki dokaz infekcije bez znakova ili simptoma bolesti.

• Rani latentni sifilis je definirana kao sifilis koji se javi nakon dvije godine ili manje od vremena početne infekcije, bez znakova ili simptoma bolesti.

• Kasni latentni sifilis je infekcija nakon dvije godine, ali bez kliničkih dokaza o bolesti.

• Razlika je važna za obje zbog terapije i rizika prijenosa.

• Tercijarni sifilis nakon 1-10 godina od početne infekcije, iako u nekim slučajevima to može potrajati i do 50 godina.

• Ova faza se karakterizira formiranje gumma ( mekani čvorovi poput lopte poznati kao granulomi).

• Granulomi su kronične i predstavljaju nemogućnost odgovora imunog sistema

• bilo gdje u tijelu, uključujući u kosti

• Ostale karakteristike tercijarnog sifilisa: neuropatska bolest zglobova, koja je degeneracija uslijed gubitka osjeta i fine pozicije

• Neurosifilis, kardiovaskularni sifilis

• Kod Sifilisa u intertriginoznim područjima javlja se poseban oblik papula koje se nazivaju condylomata lata.

• Radi se o hipertrofičnim granulomatoznim lezijama s erediranom površinom kroz koju se drenira tekućina izuzetno bogata treponemama.Patohistološki nalaz nije od većeg značajau dijagnostici sifilisa,međutim važno ga je poznavati da bi se prepoznao kao slučajan nalaz.Temeljna patološka promjena je pojava perivaskularnih infiltrata limfocita i plazma stanicau i oko krvnih žila,udruženih s proliferacijom intime u arterijama i venama,dok je u gumi temeljna granulomatozna upala

• 4.Luetični granulom – se naziva guma (gumma).Mikroskopski,centralno postoji koagulaciona nekroza koja je okružena vezivnim tkivom sa epiteloidnim ćelijama,limfocitima,plazmocitima,makrofagima i džinovskim ćelijama.

• Aktinomikoza je (kronična) gram + bakterijska infekcija

• najčešća u odraslih muškaraca.

• U cervikofacijalnom obliku bolesti, najčešće ulazno mjesto je kariozni zub;

• u torakalnom obliku, plućna je bolest posljedica aspiracije oralnog sekreta;

• u abdominalnom obliku, bolest je vjerojatno posljedica oštećenja sluznice divertikla ili apendiksa ili nastaje nakon traume;

• u lokaliziranom zdjeličnom obliku, aktinomikoza je komplikacija određenih tipova intrauterinih kontracepcijskih uložaka.

• Širenje iz primarne lokalizacije je rijetko, vjerojatno hematogenim putem iz primarnog žarišta infekcije.

• Karakteristična lezija je indurirano područje multiplih, malih, međusobno povezanih apscesa, okruženo granulacijskim tkivom.

• Tkivne lezije imaju tendenciju stvaranja fistula koje komuniciraju s kožom i iz kojih se drenira gnojni iscjedak što sadrži žute “sumporne granule”.

• Infekcija se širi na okolna tkiva ali samo rijetko hematogeno. Obično su prisutne i druge anaerobne bakterije.

• Cervikofacijalni oblik obično počinje kao mala,tvrda oteklina, koja može ali ne mora biti bolna, a nalazi se ispod sluznice usne šupljine ili kože vrata ili kao subperiostealna oteklina čeljusti. Nakon toga nastaju razmekšana područja, koja se razvijaju u sinuse i fistule s iscjetkom koji sadrži karakteristične “sumporne granule” (okrugle, obično žućkaste granule, promjera do 1 mm).

• Mogu biti zahvaćeni obrazi, jezik, ždrijelo, žlijezde slinovnice, kosti lubanje, moždane ovojnice ili mozak, obično izravnim širenjem.

• U abdominalnom obliku inficirana su crijeva (obično cekum i apendiks) i peritoneum. • U torakalnom obliku zahvaćanje pluća liči na tuberkulozu.

• U generaliziranom obliku infekcija se hematogeno širi u kožu, kralješke, mozak, jetru, bubreg, ureter i (u žena) zdjelične organe.

• Lokalni zdjelični oblik bolesti moguć je osobito u žena.

• Granulom u sarkoidozi sastoji se od fokalne aglomeracije epiteloidnih ćelija sa džinovskim ćelijama Langhansovog tipa i onih u kojima su jedra haotično raspoređena.Na periferiji granuloma nalazi se pojas limfocita.Limfocitni pojas može i nedostajati.U citoplazmi džinovskih ćelija nalaze se, češće nego u drugim granulomatoznim upalama,asteroidna i konhoidna (Schumanova)inkluziona tijela.U starijim promjenama mogu se naći na vanjskom rubu fibroblasti.

• Granulomi u sarkoidozi pokazuju tendenciju ka konfluiranju(spajanju) i fibroziranju,koja se odvija od periferije ka centru granuloma.Od klasičnih tuberkula odlikuje odsutnost nekroze ,mada se može pronaći minimalan iznos nekroze u sarkoidnih granuloma,ali se kaže da ne odgovara morfološki kazeoznoj nekrozi.

• Sarkoidni granulom mogu biti apsorbirani ili sa ožiljkom,što može dovesti do plućne fibroze pluća.

• Pseudotuberkulozni granulom se karakteriše prisustvom polimorfonulearnih leukocita,tako da u njemu postoji centralno apscedirajuća upala.Apscedirajući granulomi se viđaju u oboljenjima izazvanim sljedećim uzročnicima: atipične mikobakterije,Yersinia pseudotuberculosis i Yersinia enterocolitica,Bartonella henselae8bolest mačjeg ogreba) i Chlamydia trachomatis(lymphogranuloma venereum).Ovi izazivači dovode do stvaranja pseudotuberkuloznih granuloma u limfnim nodusima,a ne na mjestu ulaska infekcije, pa se granulomi označavaju i kao retikuloapscedirajući limfadenitisi.Granulomi su sagrađeni od nekrotičnih dijelova(kolikvaciona nekroza) u kojima dominiraju neutrofilni granulociti.Na periferiji se nalaze histociti epiteloidnog izgleda,palisadno aranžirani.Periferno se nalaze limfociti,plazma ćelije.

• Reumatski granulom isključivo u okviru reumatske groznice i najčešće je lokalizovan u intersticijumu miokarda,potkožnom masnom tkivu.označen je kao Aschoffov granulom,reumatski čvorić.Građa reumatskog čvorića: u centralnom dijelu nalazi se fibrinoidna nekroza,periferno histociti,džinovske ćelije,(različita naziva-antischkowljeve ćelije,Aschoffove ćelije,limfociti.

• Reumatoidni granulom- reumatoidni čvorić -se nalazi u reumatoidnom artritisu i to prvenstveno u okolini zglobova i potkožnom tkivu.Makroskopski su pokretni,mekše konzistencije,promjera

• 2-4cm.Histološki oni sadrže veliki nekrotični centar sa fibrinoidnom nekrozom ostaci propalih ćelija i kolagenih vlakana prožetih fibrinom.Nekroza je okružena histiocitnim pojasom,pri čemu su histociti palisadno aranžirani prema nekrozi.Periferno od histocita nalaze se limfociti,fibroblasti i fibrociti.

• Granulomatozni perikarditis- odnosno specifični perikarditis (perikarditis granulomatosa) pojavljuje se u sklopu tuberkuloze,sarkoidoze,sifilisa i ponekad tokom reumatoidnog artritisa.U tuberkuloznom epikarditisu i perikarditisu moguća je pojava milijarnih čvorića ili nastanak eksudativne fibrinozno-hemoragijske varijante upale.

• Tuberkulozna infekcija crijeva-uglavnom ograničena na tanko crijevo,praćena je ulceracijom i uvećanjem limfnih čvorova.U ulkusu i limfnim čvorovima nalaze se specifični granulomi (tuberculum).

• Hronične inflamatorne bolesti crijeva• -ulcerozni kolitis-zahvaća debelo crijevo,prisutni neutrofilni

granulociti koji se nalaze u kriptama (kripta apsces)• -crohn-ova bolest- pojava granulomatosne upale,sa

tuberkuloidnim granulomom, bez centralne kazeozne nekroze,sagrađeni od epiteloidnih histiocita,džinovskih ćelija Langhansovog tipa.

• Zapaljenja testisa -granulomatozni, ali netuberkulozni orhitis je posebna varijanta hronične upale koja se odlikuje stvaranjem granulomskih formacija građenih od makrofaga svijetle citoplazme,limfocita,

• džinovskih ćelija i eventualno eozinofilnih granulocita.

• Zapaljenja prostate – granulomatozni netuberkulozni prostatitis,histološki primjetno formiranje granuloma oko žlijezda prostate,građenih od mase histiocita svijetle citoplazme,džinovskih ćelija,limfocita i eozinofilnih granulocita.

Wegwnerova granulomatoza-upalna reumatska bolest krvnih žila, poznata i kao Wegenerov vaskulitisOsnovno patohistološko obilježje WG jest stvaranje upalnih tvorbi – granuloma, u zidu zahvaćenog krvnog suda i nekroza

• Vaskulitisi velikih krvnih žila - zahvaćaju aortu i njezine ogranke te uzrokuju kroničnu upalu i žarišno razaranje medije. Češći u odraslih. 2 arteritisa:

• .gigantocelularni (temporalni) i• Takayausov sindrom

• Gigantocelularni arteritis - najčešći sistemni vaskulitis u odraslih, obilježen znakovima akutne i kronične upale, sa znakovima granulomatozne upale srednje velikih i velikih arterija.

• Patogeneza – imunosni čimbenici • Patologija – zahvaća temporalne, vertebralne i

retinalne arterije (aorta→aneurizme) • Znakovi granulomatozne upale (razaranje medije s

upalnim infiltratom multinuklearnih divovskih stanica.

• Promjena je segmentalna pa negativni nalaz biopsije ne isključuje dijagnozu.

• Takayasuov arteritis - granulomatozna upala velikih i srednje velikih arterija, odsutnost bila u gornjim udovima, neurološki simptomi i promjene na očima.Patologija- zahvaća aortalni luk, obliteracija i suženje izlazišta glavnih arterija za gornji dio tijela. mikro kronična upala i fibroza arterijske stijenke, a u adventiciji perivaskularna upala(oponaša sifilis), multinuklearne divovske stanice.

• Alergijski vaskulitisi i granulomatoza (Chrug-Straussov sindrom) - sistemni je vaskulitis, zahvaća male i srednje velike arterije, povezan s bronhalnom astmom i eozinofilijom.Zahvaća krvne žile pluća i slezene, prisutnost ekstravaskularnih i intravaskularnih granuloma.Lezije sadržavaju makrofage, limfocite i eozinofile. Vaskulitis se može naći u plućima, perifernim živcima, koži