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06/14/11

Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie

BiozentrumMax-von Laue-Str. 9

60438 Frankfurt am MainDingermann@em.uni-frankfurt.de

Pharmazeutische Biologie SS2011

Dienstag, 14. Juni 2011

Biologicals

• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien

Klassen

Zytokine

Interleukin-2: Masterregulator des Immunsystems

Interleukin-2

Aldesleukin: Proleukin®

Indikation: Zur Behandlung des metastasierenden Nierenkarzinoms.In den USA wird Proleukin® als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-Hodgkin-Lymphoms

• In Escherichia coli hergestellt• 132 Aminosäuren lang; ohne Ala-1,

Cys-125 —> Ser-125• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Tumornekrosefaktor alpha: Masterregulator der Entzündung

Tumornekrosefaktor alpha

Tasonermin: Beromun®

Indikation: Bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie• zur Vorbereitung auf eine Entfernung des Tumors, um

eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern• oder zur palliativen Behandlung.

• In Escherichia coli hergestellt• 157 Aminosäuren lang,• entspricht humanem, löslichem TNF-

alpha• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Alfa-Interferone

• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.

Alfa-Interferone

• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.

• Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert.

• Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten.

• Alpha-Interferone wirken immunstimulierend; daher ihr Einsatz bei der Behandlung unterschiedlicher Tumorerkrankungen.

• In vitro inhibieren Alpha-Interferone das Wachstum einiger Tumortypen, und sie scheinen die Synthese tumorassoziierter Antigene zu induzieren.

Alfa-Interferone

Typ-I-Interferone binden als Monomere an den gleichen Rezeptor, der auf sensitiven Zellen in Kopienzahlen von 200 bis 10 000 exprimiert wird und aus den beiden Proteinketten IFNAR1 und IFNAR2 besteht.

Typ-I-Interferonen mo-dulieren die Expression von mehr als 150 Genen

Interferon alfa-2a: Roferon®-A

• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;

Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Indikation:1. Haarzell-Leukämie.2. Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten.3. Philadelphia-Chromosom-positiven chronisch-

myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

4. Kutanes T-Zell-Lymphom5. Chronische Hepatitis B.

Indikation:5. Chronische Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin.6. Fortgeschrittenes follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

als Begleittherapie zur CHOP-Chemotherapie.7. Fortgeschrittenes Nieren-Karzinom in Kombination mit

Vinblastin.8. Adjuvant zur Therapie eines operativ entfernten

malignen Melanoms.

Interferon alfa-2b: IntronA®

Indikation: wie Roferon®-A

• In Escherichia coli hergestellt• 165 oder 166 Aminosäuren lang; ±

zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Biologicals

• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien

Klassen

Inhibitoren der Signaltransduktion

Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation

1. Während unter physiologischen Bedingungen die von einer Zelle sezernierten Wachstumsfaktoren auf Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft wirken (parakrine Stimulation), können Tumorzellen Wachstumsfaktoren selbst synthetisieren und zugleich nutzen (autokrine Stimulation).

2. Die Expression der Integrine, die Kontaktstellen mit der extrazellulären Matrix, ist verändert, und Tumorzellen exprimieren häufig vermehrt solche Integrine, die ihre eigene Proliferation fördern.

Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation

3. Die Dichte von Wachstumsfaktorrezeptoren wird auf der Tumorzelloberfläche häufig extrem stark erhöht. Dies steigert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass lösliche Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren binden. Gleichzeitig dimerisieren die Rezeptoren wegen der enormen Dichte ligandenunabhängig und werden auf diese Weise zur Aussendung von Proliferationssignalen in den Zellkern aktiviert.

4. Mutationsbedingte Änderungen der intrazellulären Rezeptorbereiche können Ursache für eine Liganden-unabhängige Rezeptoraktivierung sein.

Antikörper

ADCC und CDC

Antikörper

Antikörper-Nomenklatur

Silbe/Buchstaben

Bedeutung Beispiel

1. Endung 1. Endung

mab Monoklonaler Antikörper

2. Buchstabe/n für den Quellorganismus 2. Buchstabe/n für den Quellorganismus

u Mensch Adalimumab

o Maus Muromonab-CD3

zu humanisiert Bevacizumab

xi chimär Cetuximab

axo Ratte/Maus Catumaxomab

murinerAntikörper

humanerAntikörper

Protein

DNAschwere Kette

leichte Kette

schwere Kette

leichte Kette

schwere Kette

leichte Kette

chimärisierterAntikörper

Antikörper

murinerAntikörper

humanerAntikörper

Protein

DNAschwere Kette

leichte Kette

schwere Kette

leichte Kette

Antikörper

schwere Kette

leichte Kette

humanisierterAntikörper

synthetische DNAs fürhochvariable Regionen

Rituximab: MabThera®

Bevacizumab: Avastin®

Humaner-AK

Maus-AKBevacizumab

Humaner-AK

Maus-AKBevacizumab

Inhibitoren der Signaltransduktion

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)

Cetuximab: Erbitux®

Indikation:1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes

Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen • in Kombination mit einer Chemotherapie • als Monotherapie bei Patienten, bei denen die

Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.

• Chimärer Antikörper (IgG1 κ).• Die schweren Ketten sind N-glycosyliert

(Asn-88, Asn-299).• Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen

(Sp2/0).• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1).

Panitumumab: Vectibix®

Indikation:1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes

Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie-Regime versagt haben.

• humaner Antikörper (IgG2 κ).• Die schweren Ketten sind an einer Stelle N-

glycosyliert.• Produziert in CHO-Zellen.• Bindet an EGF-Rezeptor und blockiert die

Bindung von EGF und TGF-α.

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

Aktivierende Ras-Mutationen

Codons 12: Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys

Codon 13: Gly13Asp.

Aktivierende Ras-Mutationen

Mutation Primer-Sequenz Aminosäure

Wildtyp TT GTG GTA GTT GGA GCT GGT GGC Gly12 - Gly13

Codon - 12 - - 13 -

GGT →AGT TT GTG GTA GTT GGA GCT A Ser12

GGT → CGT TT GTG GTA GTT GGA GCT C Arg12

GGT → TGT TT GTG GTA GTT GGA GCT T Cys12

GGT → GAT TT GTG GTA GTT GGA GCT GA Asp12

GGT → GCT T GTG GTA GTT GGA GCT GC Ala12

GGT → GTT TT GTG GTA GTT GGA GCT GT Val12

GGC → AGC TG GTA GTT GGA GCT GGT A Ser13

GGC → CGC G GTA GTT GGA GCT GGT C Arg13

GGC → GAC GTA GTT GGA GCT GGT GA Asp13

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