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Stratégies antihyperalgésiques périopératoires et

Effets sur les douleurs chroniques postopératoires

Mise au point en 2015

Philippe Richebé, M.D., Ph.D.,

Professeur Agrégé

Département d’AnesthésiologieUniversité of Montréal

Hôpital Maisonneuve-Rosemontphilipperichebe@live.com

Seattle : 2008-2014

Montreal : 2014-présent

Disclosures• Grants from:

– INSERM, France– Universite de Bordeaux, France– SFAR– SFETD– Compagnies Pharmaceutiques (Investigator Initiated Research

Grants) en France, USA, Canada: Air Liquide, Biocodex, Cadence Pharmaceuticals, Pfizer, Medasense LTD

– National Institute for Health research (NIH)– The Department of Anesthesiology at UWMC, Seattle– The University of Washington, Seattle

• I have no financial interest in any of the companies above mentioned

Definition PPSP(PPSP = Persistent PostSurgical Pain)

Les PPSP ont été définies par la“International Association for the Study ofPain (IASP)” comme un disconfort cliniquequi dure depuis plus de deux mois aprèschirurgie.

Incidence

• Schug et al., 2012: prévalence PPSP:

– Reduction de 40% a 18% si on ne prend en compte que les douleurs de plus de 3/10 dans la zone de la chirurgie

– Seulement 6% si on exclut tous les patients qui avaient déjà des douleurs chroniques dans la zone opérée avant la chirurgie

Facteurs de Risqueet

Spécificités de Populations

Facteurs de Risque• Les facteurs de risque classiques :

– Douleur préopératoire– Consommation d’analgésique préopératoire importante,– Et haut niveaux de douleur postopératoire

• Corrélation entre PPSP et le degré préopératoire de :– “Catastrophizing” (tendance a exagerer le pessimisme sur le

devenir), – Anxiété, – Peur de la chirurgie et de la Douleur PostOp (DPO), – Absence de support dans l’environnement du patient, – Et/ou réponse exagérée au stimuli expérimentaux (quantitative

sensory testing: QSTs)

• Variations dues à la génétique :

– COMT (catecholamine-O-methyl-transferase) polymorphisme : est associé avec des variations de sensibilité à la douleur

– melanocortin-1 receptor gene polymorphisme : chez les femmes rousses, est associé à une plus haute réponse à certainsopioïdes

– Cependant aucun “single nucleotide polymorphism” (SNP) n’aété réellement corrélé avec le risque de développer des PPSP

Facteurs de Risque

p < 0,05

Lavand’homme P, Current opinion in Anesthesiology 2006Eisenach J, RAPM 2006

Correlation entre

Hyperalgésies Précoces

et

PPSP

“Hyperalgésie”

5 CM

5 CM

2 CM

5 CM

5 CM

10 CM

Pathophysiologiedu

développement des PPSP

A- Influx nociceptifs

B- Opioides

Sensibilisation périphérique et centrale _ lésion nerveuse

« PPSP »

- trauma chirurgical

- absence d’analgésie multimodale

- hautes doses d’opioïdes intraopératoires

- absence de stratégies anti-sensibilisantes

Costigan M. and Woolf C.J. The Journal of Pain, 2000

Sensibilisation périphérique

Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003

Sensibilisation centrale

Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003

Sensibilisation

centrale

Latremoliere and Woolf J Pain 2009

Récepteurs NMDA

Krystal et al, Pharmacol. Ther., 2003

Saline group

D+1D0D-2 D+5D+3 D+7

2 4 60Hours

0

100

200

300

400

500

600

Time

Paw

pre

ssur

e (g

)Fentanyl group (4x100 µg/kg)

or Fentanyl Saline+

Incision

Richebé et al. Anesthesiology (2005) 102 (2) 421-428

*

Opioid Induced Hyperalgesia OIH

Opioid Induced Hyperalgesia

In vivo Ephy on WDR neurons, rats treated with fentanyl + GA + Incision

“Incised” Rats under GA without fentanyl

Richebe et al. 2012

Opioid Induced Hyperalgesia

120min30min

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TrkB

PKC

Src

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NK-1

Ca2+

PLCERK

PP

CaMKII

NMDAAMPA

1st neuron fron periphery

2nd sensory neuron

Inflammation

ERK p38

GLT1Glast

BDNF

NOPGE2

MicrogliaAstrocyte

SPBDNF

GLU

Approche pratique en

Anesthésie

Opioid-InducedHyperalgesia (OIH)

chez l’homme?

- Induction: 1 versus 15mcg/kg IV fentanyl

- Maintenance: 0 versus 100mcg/h

Premières études…

Chia Y.Y. et al, CJA 1999

Abaissement seuil nociceptif

Augmentation des aires d’hyperalgésie

Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005

Remifentanil0.05 mcg/kg/min

vs0.4 mcg/kg/min

Lien entre doses d’opioïdes intraop. et PPSP

L. van Gulik et al, BJA 2012

120 patients, thoracotomies, evaluation précoce et à 1 un

Solutions pratiques quotidiennes

A- Influx nociceptifs

B- Opioides

Sensibilisation périphérique et centrale _ lésion nerveuse

« PPSP »

- trauma chirurgical

- absence d’analgésie multimodale

- hautes doses d’opioïdes intraopératoires

- absence de stratégies anti-sensibilisantes

1/ Anesthésie Régionale

a) pour limiter les opioïdes intraop.

b) pour bloquer la sensibilisation à la douleur

Postop hyperalgesia = Postop CHRONIC PAIN

Salengros JC et al, JCVA 2010

De plus, Liu SS et al., Int Orthop 2012 (acute pain) And Liu SS et al., RAPM 2012 (chronic pain)

- 1) AG versus bloc neuraxial central = facteur de risque pour plus de douleurs aigues après chirurgie de hanche et genoux :

- OR 8.5 pour douleur au repos - OR 9.0 pour douleur durant l’activite

- 2) AG augmente le risque de PPSP à un an de la chirurgie : OR of 2.5

2/ Donner moins d’opioïdes intraop.

Variations des stimuli durant anesthésie…Variations des stimuli durant anesthésie…

INTUBATION

INCISION

(from GLASS et coll.)

CHIRURGIE

REVEIL

Opioide: « target concentration » / doses

Synergie Maximale

Hypnotiques en excès

Opioïdes en excès?

Interaction opioïdes et hypnotiques

Guignard et al. Anesthesiology 2000

//2 4 8 160.5 24

0

20

40

60

80

100

//

**

1

Desflurane

Remifentanil

Post - extubation time (h)

Visual Analog

Scale (mm)

0

20

40

60

0.5 10 4 12 20

/

2

///

//

Morphine (mg)

Post - extubation time (h)

P < 0.05 vs. desflurane

Nociceptive threshold is lowered

Area of Hyperalgesia is bigger

Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005

Mieux Monitorer

Mieux Monitorer

3/ Traitements Spécifiques

Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003

Sensibilisation Centrale

peripheral neuron

Ketamine

(Antagoniste des rec. NMDA)

Ketamine en anesthésie chez l’homme

Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005

etc….

De Kock M. and al.

Pain, 2001. 92: 373-80

Ketamine in humans and Chronic Pain

Protoxyde d’azote (N2O)

0

100

200

300

400

500

600

Inci

sed

paw

pre

ssur

e (g

)

Time

D -2 D 0 D 2 D 4 D 8

0

Days DaysHours2 4 6 8

D 1 D 6

Min0 60

*

**

*** *

#

#

#

#

Min0 50

Naloxone

MorphineN2 O 50%

Incision

Fentanyl+

+

0

60

120

Ana

lges

ic in

dex

(%)

Richebé et al, Anesthesiology 2005

Decreases postop HA and Acute Morphine Tolerance

N2O chez le rat…: un autre NMDA antagoniste

Collaboration avec W. Koppert

Erlangen – Nürnberg University

Germany Remifentanil IV alone

Remifentanil IV + inhaled N2O

Inhaled N2O alone

Richebé et al, in preparation

Mais aucune étude prospective pour N2O et

PPSP…

Magnésium

(Bloqueur « naturel » des rec. NMDA au repos…)

NMDA receptors

Krystal et al, Pharmacol. Ther., 2003

“ We conclude that peri-operative intravenous magnesium reduces opioid consumption, and to a lesser extent, pain scores, in the first 24h postoperatively, without any reported serious adverse effects”.

Pas de delta dans CSF!!!1h 3h 5h 1h 3h 5h

Gabapentine, Pregabaline

AA 2012

- 6 des études sur la GABAPENTINE ont démontré une réduction seulement modérée dans le développement des PPSP (pooled odds ratio [OR] 0.52; 95% confidence interval [CI], 0.27 to 0.98; P = 0.04),

- Les 2 études sur la PREGABALINE ont rapporté une grande réduction des PPSP (pooled OR 0.09; 95% CI, 0.02 to 0.79; P = 0.007),

- CONCLUSIONS : La présente métaanalyse supporte l’utilisation des gabapentinoides pour réduire les PPSP

Recommended doses :

Lidocaine I.V.

CONCLUSION

Pre-op. Intra-op. Post-op. Tardif Post-op.

Multimodale Pre-op AnalgesieAPAPNSAIDs ?

Multimodale Intra-op Analgesiei.v. APAPi.v. NSAIDs?

Multimodale Post-op Analgesiei.v. puis P.O. APAPi.v. puis P.O. NSAIDs?i.v. opioids (PCA morphine, HM…)

P.O. pregabaline

i.v. ketaminei.v. lidocaine

i.v. ketamine 2 joursi.v. lidocaineP.O. pregabaline

Epiduraleou Bloc nerveux

Epiduraleou Bloc nerveux

EpiduraleouBloc nerveux

Du préop à aussi longtemps que possible…

Merci pour votre attention!