TRANSPLANTASYONDA NON-HLA ANTİKORLAR...TRANSPLANTASYONDA NON-HLA ANTİKORLAR Dr. Eren Erken...

TRANSPLANTASYONDA NON-HLA ANTİKORLAR

Dr. Eren ErkenÇukurova Üniversitesi Tıp FakültesiRomatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı, ADANA

22.4.2011, Dalaman

NON-HLA ANTİKORLAR

� HLA özdeş böbreklerin reddinde, alıcıda HLA sistemi dışında farklı antijenleri hedefleyen patojenik antikorların varlığı, son otuz yıldır kabul edilen bir husustur.

� Non-HLA ilişkili hümoral immünite, yakın zamanda kolloboratif transplantçalışmalarında, büyük çaplı allograft alıcısı kohortlarında teyid edilmiştir.

� Non-HLA ab’larının karakterizasyonu oldukça zordur.� Antikorlar alloantijenleri nadiren tanırlar, ancak çoğunlukla otoantijenlere karşı oldukları görülmektedir.

� Bazı otoimmün hastalıklarda olduğu gibi, non-HLA antikorlar tanısal açıdan yararlı olabilir, fakat bir efektör mekanizmayı göstermeyebilir.

� Non-HLA Ab’ların saptanması, antijen özgüllüklerinin ve potansiyel patojenitelerinin saptanması önemlidir.

� Bu Ab’ların rejeksiyonda ve diğer allograft zedelenmesine yol açan mekanizmalardaki rolü belirlenmelidir.

POST-TRANSPLANT HUMORAL OTOİMMÜNİTE

� Spektrum: Tüm solid organ allograftlarında transplant ile indüklenen otoantikorlar bildirilmiştir.

� İnsidans: %10 ile %100 arasında bildirilmiştir.

� Hedef otoantijenler: Çeşitlilik gösterir.� Yaygın antijenler: Nükleer antijenler

� Dokuya veya organa özgül otoantijenler: Kardiyak miyozin

� Bir bireyde çok sayıda otoantijen rol oynayabilir.

� Transplantta çeşitli hedef proteinlere karşı otoimmünite; çoğu zaman spesifik otoantijeni tanıma ile değil, grefte non-antijen-spesifik yanıtlarla ortaya çıkmaktadır.

NON-MHC ALLO-ANTİJENLER VE ANTİKORLAR

� Anti-endotel hücre antikorları

� MICA

� Dokuya özgül antijenler� Vimentin

� Kardiyak miyozin

� Kollagen V

� K-α1 tubulin

� Angiotensin reseptörü tip I

� Glomerul bazal membranı (GBM)

� Doğal antikorlar ve iskemi reperfüzyon zedelenmesi

ANTİ-ENDOTEL HÜCRE ANTİKORLARI (AECA)

� Hiperakut, akut ve kronik renal ve kardiyak rejeksiyonlarda belirgin vasküleranormallikler görülmektedir.

� AECA; çeşitli antijenik determinantları tanıyan heterojen bir grup otoantikordur. Renal ve kardiyak allograftlarda, endotel zedelenmesinden sorumlu tutulmaktadır.

� Akciğer transplantında AECA, septal kapiller endoteli hedefleyebilir.� Önceden var olan endotel zedelenmesi veya viral infeksiyonlar (CMV), poliklonal AECA yapımını indükleyebilir.

� Önceden HLA paneline sensitize olmuş renal transplant alıcılarında AECA sık görülür.

� Endotelde var olan Ag’ler: ABO grubu, HLA sınıf I ve II, minör histo-kompatibilite Ag’leri, diğer polimorfik non-HLA antijenler.

� Endotel Ag’leri vasküler yatağın konumuna bağlı olarak heterojenite gösterir.� Allograft patolojilerinde AECA’arı saptayacak standart yöntemler yoktur.

ANTİ-ENDOTEL HÜCRE ANTİKORLARI (AECA)

� AECA’lar, endotel hücre aktivasyonuna, apoptoz ve hücre zedelenmesine yol açarlar.

� Çeşitli endotel Ag’lerini hedefleyen IgM ve IgG antikorlar saptanmıştır.� Pretransplant AECA akut renal Rj. ve greft ömründe azalma ile ilişkili bulunmuştur.

� AECA ile uyarılan endotel h’lerde VCAM-1 ve ICAM-1 aktive olmaktadır.� Renal transplantta; pretransplant IgG AECA’nın apoptoza yol açtığı, sitotoksikolmadığı, greftin akıbeti ile ilişkili olmadığı bildirilmiş.

� Kardiyak transplantta; AECA ile allograft vaskülopati ilişkisi gösterilmiş olup, Non HLA Ab’lar, antikor aracılı Rj için yüksek risk oluşturmaktadır.

� AECA mevcut crossmatch yöntemleri ile saptanamaz.� XM-One Assay: Endotel hücre flow sitometri crossmatch tekniği: Donörkanında öncül endotel hücrelerin Tie-2 antikoru ile kaplı magnetic beadleraracılığı ile saptanması. Pretransplant donor reaktif AECA, renal allograft Rjhastalarında yüksek oranda saptanmış.

MICA ve MICB

� MICA ve MICB: Major Histokompatibilite Kompleks (MHC) Klas I zinciri ile ilişkili gen A ve gen B antijenleri

� Bu antijenler hücre yüzey glikoproteinleri olup, HLA sınıf I molekülleri ile az miktarda bir sekans homolojisi gösterir ve β2- mikroglobulin ile bağlantı kurmaz.

� MICA; endotel h, barsak epitel h, deri kökenli fibroblastlar, keratinositler ve monositlerde yapısal olarak eksprese olur. Lenfositlerde uyarı sonucu indüklenebilir.

� MICA: Polimorfik (>68 MICA alleli mevcut). Rj ve iskemi-reperfüzyonzedelenmesinde endotelde ekspresyonu artar. Transplant alıcılarında dolaşımda solubl MICA artmaktadır.

� MICA Ab’ları hiperakut, akut ve kronik Rj ile ilişkili bulunmuştur.� MICA Ab C4d pozitif olan kronik allograft zedelenmesinde değil, C4d negatif olanda gösterilmiş olup; Ab aracılı rejeksiyonu başlattığı kesin değildir.

MICA

� Donor spesifik anti-HLA Ab’dan farklı olarak; MICA/B komplemanıfikse etmez, C4d pozitifliği nadiren görülür.

� MICA/B Ab’lar, potansiyel hedef hücreler üzerindeki ligandlarıaktive edebilirler ve NK hücre sitotoksisitesinde rol oynar.

� MICA/B, NK hücre, CD8 sitotoksik T hücresi ve γδ-T-hücresi yüzeyindeki NKG2D immün reseptörünün ligandı olarak işlev görür.

� MICA antikorları:� Kalp, böbrek, pankreas transplantasyonunda akut ve kr. Rj ile ilişkili.� Pre ve post transplant MICA antikorları allograft ömrünü kısaltabilir. � HLA uyumsuz akciğer transplantında oluşan immün yanıt sonucu, akciğer epitel hücrelerinde eksprese olan MICA antijenine karşı antikor gelişebilmektedir.

MICA

� Doku faktörü: Non-HLA antikorları, arter duvarında veya duktal epitelde kısa ve uzun süreli yapısal değişikliklere katkıda bulunarak, daralmaya ve pıhtılaşmaya yol açarlar.

� MICA Ab içeren hasta serumlarının, ve rekombinan MICA antikorlarının böbreğin mikrovasküler endotelinde protrombotik fenomen oluşturduğu gösterilmiştir. Burada MICA Ab’nun etki mekanizması:� Doku faktörü ve plazminogen aktivatör inhibitörü ekspreyonunu arttırması

� Trombomodulin ve perlekanı azaltması ile açıklanmaktadır.

NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki potansiyel rolü

� A) Allograftta NKG2D ligandları upregüle olarak, NKG2D+ NK hücrelerce algılanır ve organa karşı sitotoksisiteye yol açar.

� B) Greftten çözünür MICA/B saçılır. Bu çözünür form, CD8+ T ve NK h’lerde NKG2D’nin endositozuna ve yıkımına neden olarak, sitolitik yanıtı engeller ve greftin kabulünü destekler.

� C) Allograftta eksprese olan MICA Ag’nin, anti-MICA Ab’larını algılaması, akut ve kronik Rj riski ile ilişkili bulunmuştur.

� D) Belirli inflamatuvar koşullarda (IL-12, IL-15, IL-18), NK h’ler olgunlaşırve aktive olur. IL-15 NKG2D’yi upregüle ederek, greftte eksprese olanNK2D’ye uyumunu sağlar.

� E) Böylece NK h’ler otolog ve heterolog DH’lerin gelişimini uyarır. NK h’lerve olgun DH’ler karşılıklı etkileşirler (MHC ekspresyonu ve Ag sunumudahil), sitokinlerle birbirini uyarırlar.

� F) NK h’ler Treg h’lerin ekspansiyonunu (NKG2D etkileşimi ile) azaltarak,solid organ naklinde toleransı da azaltır.

NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki potansiyel rolü

American Journal of Transplantation 2009; 9: 251–257

Sua´ rez-A´ lvarez et al.

VİMENTİN

� Vimentin: Endotel, damar düz kası, aktive trombosit ve makrofaj, renal tubul h., mezangial h., renal stromal h,’de eksprese olan bir non-polimorfik intermedier filamenttir.

� İstirahatteki lökositlerde vimentin sitozolik yerleşim gösterir; aktive trombosit, makrofaj, apoptotik nötrofil ve lenfositlerinise yüzeyinde eksprese olur.

� Anti-vimentin Ab greft Rj için tek başına yeterli olmayabilir. Ancak, alloimmün yanıta katkıda bulunur.� Anti-vimentin Ab vimentin pozitif trombosit, lökosit ve endotel hücresine bağlanarak; greftin mikro dolaşımında kompleman birikimine ve lökosit-trombosit agregasyonuna neden olur.

VİMENTİN

� Kalp ve böbreğin akut ve kronik allograft rejeksiyonunda otoimmün vimentin reaksiyonları görülmektedir.

� Kalp transplantasyonu sonrası yüksek titreli anti-vimentin Ab + (AVA+) olanlarda, ilk 2 yılda allograft vaskülopatisi gelişme riski yüksek bulunmuş.

� Kalp transplantasyonu hastalarında vimentine özgül CD8+ T hücreleri de vimentine karşı otoimmünitede rol oynamaktadır.

� Renal transplant hastalarında vimentine karşı otoimmün yanıt, çoğunlukla renal allograft kaybına eşlik etmektedir.

KARDİYAK MİYOZİN (CM)

� CM; allograft Rj’da rol oynayan, kalbe spesifik bir antijendir.

� Pretransplant miyozin otoantikorlarının, akut kardiyak transplant Rj ile ilişkili olduğu gözlenmiştir.

� Allograftın alloimmün zedelenmesi esnasında açığa çıkan CM’nin otoreaktif CD4+ yardımcı T hücreleri tarafından tanındığı ve otoreaktif CM antikoru yapımının uyarıldığı görüşü hakimdir.

KOLLAGEN V (Col V)

� Akciğer transplantasyonu sonrası Col V’e karşı hücresel ve hümoral yanıtlar, bronşiolitis obliterans sendromuna (BOS) yol açmaktadır.

� Col V interstisiyel olup, normal dokuda ekspoze olmaz. Col V, iskemi reperfüzyon zedelenmesinde veya akciğer transplantının interstisiyel dokusunda açığa çıkar.

� Col V reaktif T hücreleri, Rj’da rol oynamaktadır.

� Col V ilişkili hücresel zedelenmede, Th17 hücreler sorumlu tutulmaktadır. IL-17A ve diğer lokal inflamatuvar sitokinler, monosit ve nötrofillerin toplanmasına neden olarak rejeksiyonu uyarmaktadır.

� Th17 aracılı akut akciğer transplantı Rj, CD4+ Col V spesifik regülatör T hücrelerin adaptif transferi ile önlenebilmektedir.

K-α1 TUBULİN

� K-α1 tubulin; hava yolu epitel hücrelerinde eksprese olur ve GTP ile yapısal olarak ilişkilidir.

� Hücrelerde mikrotubuller oluşturur ve hücre yapısının devamlılığına katkıda bulunur.

� Hücre yüzeyinde normalde eksprese olmaz, epitel hasarı sonucu açığa çıkan K-α1 tubulin, otoimmün yanıta katkıda bulunur.

� Akciğer transplantasyonu sonrası, HLA sensitizasyonunun olmadığı alıcılarda, anti-K-α1 tubulin Ab’larının bronşiolitis obliterans sendromu (BOS) ile kuvvetli ilişkisi olduğu saptanmıştır.

ANGİOTENSİN II RESEPTÖRÜ TİP 1 (AT1R)

� AT1R; glomerullerde angiotensin II için esas reseptördür ve arteriyel kan basıncını ve tuz dengesini ayarlar.

� Proksimal tubul fırçamsı kenarında ve bazolateral membranında; ayrıca damarlarda, böbreğin diğer komponentlerinde eksprese olur.

� Angiotensin II-AT1R sisteminde aşırı reaktivite olması; hipertansiyona, kardiyak, renal ve vasküler değişiklikler sonucu kardiyovasküler komplikasyonlara yol açar.

� İnsan AT1R geni 3. kromozomdadır. Bazı AT1R geni polimorfizmlerinin (A1166C); artmış angiotensin II yanıtı ile ve çeşitli kalp ve böbrek patolojileri ile ilişkisi gösterilmiştir.

� Ağır vasküler Rj ve malign hipertansiyonu olan ve anti HLA Ab bulunmayan renal allograft alıcılarında, agonistik AT1R-Ab varlığı saptanmıştır. Bu antikorlar preeklampsi hastalarında da görülür ve benzer mekanizmalar öne sürülmüştür.

ANGİOTENSİN II RESEPTÖRÜ TİP 1 (AT1R)

� AT1R antikorlarının, komplemanı fikse eden IgG1 ve IgG3 izotipinde olduğu belirlenmiş olmakla birlikte, AT1R –Ab aracılı rejeksiyon patogenezindekomplemandan bağımsız mekanizmalar ön plandadır.

� AT1R antikorlarının ERK kinaz fosforilasyonu , AP-1 ve NFκB aktivasyonu sonucu doku faktörü ve reaktif oksijen radikallerinin oluşumuna yol açtığı, böylece inflamatuvar cevapları uyararak rejeksiyona katkıda bulunduğu gösterilmiştir.

� AT1R antikorları tesbitinde öne sürülen bioassay , zahmetli bir yöntemdir. Yakın zamanda, transplant öncesi bu antikorların saptanabilmesi için ELISA yöntemi geliştirilmiştir. (Duyarlılık %100, özgüllük %88)

� AT1R-Ab pozitif hastalarda, antikorun plazmaferezle uzaklaştırılması ve hastanın farmakolojik AT1R blokajı ile tedavisi; renal fonksiyon ve greft ömrü üzerinde olumlu sonuçlar sağlamaktadır.

� Alıcılarda transplant öncesi AT1R-Ab taranması, preemptif tedaviye ışık tutabilir.

Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör aktivatörü antikorların (AT1R-AA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar

� İskemi-reperfüzyon zedelenmesi (I/RZ) ve transplant sonrası alloantijene bağlı immün uyarılar, oksidatif stres ve inflamatuvar cevaplara yol açar.

� Bu kolaylaştırıcı faktörler, endotelde homeostatik dengeyi değiştirebilirler veya antikorun hedef reseptöre bağlanmasının biyofiziksel özelliklerini değiştirebilirler. Böylece AT1R-AA atağına duyarlılık artar.

� AT1R-AA endotel disfonksiyonuna yol açarak; vazokonstriktif arteriel cevaba, efektör hücre transmigrasyonuna neden olabilir; veya prokoagülatör duruma yol açabilir. Tüm bu mekanizmalar, hipertansiyon ve vasküler Rj. patogenezinde rol oynar.

� Diğer taraftan AT1R-AA, tubul epitelini ve renal interstisiyel hücreleri etkileyerek; lokal inflamasyonu arttırır. Sonuçta lokal ASH ile Ag sunumu artar ve /veya Th1 sitokinlerin ve inflamatuvar kemokinlerin yapımı artar. Tüm bu mekanizmalar, hücresel Rj. patogenezinde rol oynar.

Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör aktivatörü antikorların (AT1RAA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar

DİĞER NON-HLA ANTİKOR HEDEFLERİ

� Anti-ICAM-1: Kalp transplantasyonlarında, nonpolimorfikICAM-1 rezidülerine karşı endotelyal IgM antikorları görülebilmektedir.

� Anti-GBM: Proteinüri gelişen renal transplant alıcılarında; GBM’de yer alan heparan sulfat proteoglikanlarına (agrin ve perlakan) karşı IgG Ab’ları saptanabilmektedir. Anti-agrin Ab (+) olan hastalarda GBM duplikasyonu görülebilmektedir. Anti-GBM Ab pozitif hastaların çoğunun, önceden rejeksiyonatakları geçirdiği görülmüştür. Deneysel modellerde, siklosporin ile Anti-GBM antikor cevabının engellenmesi, bu antikorların oluşumunda akut Rj’un katkısı olduğunu göstermektedir.

DOĞAL ANTİKORLAR VE İSKEMİ REPERFÜZYON ZEDELENMESİ (İRZ)

� İskemi –reperfüzyon zedelenmesi (İRZ) patogenezinde IgM doğal antikorlarının rol oynadığı gözlenmiştir.

� İRZ deneysel hayvan modellerinde; iskemik dokuların reperfüzyonunda, otoreaktif doğal IgM antikorlarının uyardığı kompleman aracılı akut inflamatuvar yanıtın yer aldığı gösterilmiştir.

� Kompleman eksikliği olan farelerde İRZ gelişmemektedir.

� Hipoksinin dokuda neoantijen ekspresyonuna yol açtığı ve bu antijenlere doğal antikorların bağlanması sonucu hücre göçü ve kompleman aktivasyonunun uyarıldığı görüşü hakimdir.

� İskemik endotele bağlandığı düşünülen potansiyel doğal antikorlar: Kas kökenli olmayan miyozin ağır zinciri Tip II A ve C’ ye karşı IgM antikorları.

Non-HLA Antikorların Moleküler Hedefleri, Allograft Tipleri ve Rejeksiyon Tipleri

ANTİKOR HEDEFİ ALLOGRAFT TİPİ REJEKSİYON TİPİ

MICA Böbrek, kalp, pankreas Hiperakut, akut, kronik

Vimentin Kalp Kronik

AT1R Böbrek Akut

ICAM-1 Kalp ?

Dragun D: Transplantation, 2008, 86/8,1019-1025

GREFT REDDİNDE ALLOİMMÜNİTE VE OTOREAKTİVİTE MEKANİZMALARI

� Alloimmün yanıtlar� Direkt yol: Donör ASH üzerindeki allogenik MHC sınıf I ve II Ag’lerinalıcı T hücrelerine sunulması sonucu alloreaktif sitotoksik T hücre ve alloantikor aracılı akut Rj gelişmesi.

� İndirekt yol: Donör alloantijenleri ve/veya self antijenlerin alıcı ASH’lerile işlenmesi ve alıcı T hücrelerine sunulması sonucu kronik Rjgelişmesi.

� Dokuya özgül otoimmün yanıtlar� Alloreaktivite sonrası otoimmün yanıtlar gelişir.� AlloAg ile uyarılan T hücreleri, patojenik otoreaktif T hücrelerine dönüşür.

� Greftin, alıcı CD4+ T hücreleri ile mükerrer karşılaşması sonucu self tolerans bozulur; otoantijenlere karşı hümoral yanıtlar oluşur ve otoimmünite gelişir.

Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri

� Direkt ve/veya indirekt alloantijen tanıma yolları ile başlatılan alloreaktif T ve B hücresi aracılı greft hasarı sonucu alloantijenler ve self antijenler açığa çıkar.

� Zedelenmiş greftten saçılan oto ve alloantijenler, indirekt tanıma yoluyla konağın ASH’lerine (HLA sınıf II molekülleri aracılığı ile) sunularak, orada işlenirler.

� Self antijene karşı otoreaktif hücresel ve hümoral immün cevapların gelişmesinin nedeni; alıcının CD4+ T hücrelerinin, self antijenlere tekrar tekrar maruz kalması ve proinflamatuvar sitokinlerin (IL-2, INFγ, IL-17A) self tolerans eşiğini aşması sonucu otoimmün yanıtların oluşmasıdır.

Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri

Current Opinion in Immunology 2010, 22:682–688

Qiuheng Zhang and Elaine F Reed

Non-HLA Ag-Ab aracılı allograft zedelenmesinde mekanizmalar

� Kompleman ve antikor aracılı hücresel sitotoksisite

� Doku faktörü

� Non-HLA antikorlarının sinyal iletici molekül fonksiyonu

� Non-HLA antikorlarının immün cevapların regülasyonu üzerine etkisi

FIGURE 1. Obliterative transplant vasculopathy is a prototypic

histologic lesion induced by multiple biologic actionsof non-HLA antibodies.

(Transplantation 2008;86: 1019–1025)

Duska Dragun

Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan İmmün Mekanizmalar

� Önceden var olan/indüklenen non-HLA özgül Ab’lar, endotel hücresi (EH) üzerindeki özgül Ag’lerine bağlanırlar. (C’ bağlayan veya bağlamayan Ab’lar)

� Ab bağlanması; çeşitli adezyon moleküllerinin (E- ve P- selektin, VCAM) ve ICAM-1) ve sitokin/kemokinlerin yapımını uyararak, EH’ni proinflamatuvar konuma getirir.

� Doku faktörü (TF) upregülasyonu, heparin sulfat proteoglikanları ve trombomudulinin kaybı sonucu EH prokoagülatif konuma gelir.

� Lökosit ekstravazasyonu artarak devam eder. Non-HLA Ag saçılması ve Ab bağlanması sonucu, fibrin depolanması başlar.

� Oluşan immün komplekslerin ASH’lar tarafından, Fc- veya komplemen reseptörleri aracılığı ile alınması, sonuçta hücresel immüniteyi kolaylaştırır.

Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan İmmün Mekanizmalar

Current Opinion in Immunology 2008, 20:607–613Suchitra Sumitran-Holgersson

Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı

� A) Doku hasarı: Transplantasyona eşlik eden doku hasarının saklı otoantijenleri açığa çıkarmasıyla, otoreaktif yardımcı T hücresi populasyonunda tolerans kırılır.

� B) Moleküler benzeşme: Direkt yol: Donör ASH yüzeyindeki intakt allo-MHC’leri tanıyan alloreaktif CD4 T h’leri , otoreaktif B h’lerine yardım ederler (T ve B h’lerinin otopeptid epitoplarını birlikte çapraz reaktif algılaması ile).

� C) Otoantijen polimorfizmi: Allograft üzerindeki, T hücresinin hedeflediği otoantijenler, alıcının otoreaktif-B-hücresi hedefleri ile aynı epitoplarıpaylaşabilir. Otoantijenlerin polimorfik varyasyonları, allogenik T hücresi epitoplarını oluşturmak üzere işlenebilir.

� D) Donörün seyahat eden CD4+ T hücresi; transplant sonrası allografttangöç eder ve yüzey MHC II’nin allogenik algılanmasına bağlı olarak gelişen GVH reaksiyonu ile, alıcının otoreaktif B hücrelerine yardım eder.

Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı

Win TS et al.,Transplantation 2010, 90: 113-120

Greft hasarında otoantikorların olası etkileri

� Otoantikorun endotel hücresine (EH) bağlanması, aynı zamanda C1q ile de etkileşerek klasik kompleman yolunu aktive eder.

� Sonuçta membran atak kompleksi (MAC) oluşarak, hedef EH’ni nekroz yoluyla öldürür; apoptoz da etkili olabilir. MAC’ın sublitik düzeyleri de allograft vaskülopatisine (AV) neden olabilir.

� Hücre lizisinden farklı olarak; otoantikorun endotele bağlanması, hücre içi sinyal kaskatlarını uyararak EH’ni aktive eder. MAC ile hücre yüzeyinde porlar oluşması, IL-1α sinyalini uyararak inflamatuvar adezyon moleküllerini ve prokoagülan mediatörleri upregüle eder. Ayrıca anaflatoksinler C3a ve C5a endotelde eksprese olur; bu da aktinpolimerizasyonunu, adezyon molekülü ekspresyonunu ve vWFsalınmasını uyarır.

� Deneysel çalışmalarda, damarlarda kompleman birikimi nadiren saptanmakta olup, greft hasarında otoantikorun komplemandan bağımsız etkileri daha ön plana çıkmaktadır.

Greft hasarında otoantikorların olası etkileri

Thet Su Win and Gavin J. Pettigrew

Transplantation • Volume 90, Number 2, July 27, 2010

NON-HLA ANTİKORLARIN SAPTANMASINDA VE YORUMLANMASINDAKİ GÜÇLÜKLER

� Standart testlerle saptanmaları güçtür.

� Çoğunlukla otoantijenlere karşı gelişmiş olan bu otoantikorlar, nadiren alloantijenleri tanırlar.

� Bazı klinik durumların tesbitinde yardımcı olabilirler, ancak bir efektör mekanizmayı temsil etmeyebilirler.

� Non-HLA antikorların allograft zedelenmesindeki etki mekanizmaları yeterince anlaşılmış değildir.

TANISAL YAKLAŞIMLAR

� Non-HLA antijenlere yönelik reaktiviteleri ölçebilen özgül, rutin testler yoktur.

� AT1R Antikorları: Biyoassay (zahmetli), hücre temelli ELISA(özgüllük: %100, duyarlılık: %88). Transplant öncesi AT1R antikorlarının taranması, preeemptif spesifik tedaviye yol gösterebilir.

� Non-HLA Ab aracılı erken Rj nadirdir ve mevcut testlerle önceden tahmin edilmesi güçtür.

TEDAVİ

� Bireysel yaklaşımlarda infeksiyonların ve genetik faktörlerin rölüönemli olabilir.

� Antikor titrelerinin azaltılması� Plazmaferez� İmmün adsorpsiyon� Anti-CD20 Ab (yeterli çalışma yok)� IVIG tedavisi (yeterli çalışma yok)

� Anti-Renin-anjiotensin sistemi (RAS) ilaçlar (renal allograftperfüzyonunu olumsuz etkileyebilir)� ACE inhibitörleri� AT1R bloke ediciler

� AT1R Ab pozitif hastalarda sürekli ACE inhibitörleri veya AT1R blokerleri ve güçlü immünosupresyonun (deplesyonal Ab indüksiyonu, tacrolimus, MMF ve steroidler) ile birlikte uygulanması koruyucu etki göstermiş.

SONUÇ

� Non-HLA antikorlar çoğu zaman allograft hasarının nihai sonucunu belirlemez.

� Bazı risk altındaki organlarda veya alıcılarda şiddetli hasarlar gelişebilir.

� Non-HLA antikorları ile ilişkili patolojilerde açıklama bekleyen ve araştırılması gereken hususlar:� Transplante organda gerçek bir rejeksiyon mu var?� Organ transplantına özgül otoimmün fenomenlerin, allogenik ortamdan fırsat bulup, aşikar hale geçmesi mi söz konusu?

� Non-HLA antikorlar yakın gelecekte mevcut immün cevabın biomarker’ları olarak kullanılabilir ve daha uygun bir immünosupresyona ışık tutabilir.