Tratamiento del Cáncer de Próstata Localizado

José Luis Ruiz-Cerdá

Jefe Sección, Servicio de Urología

Hospital La Fe UiP de Valencia

CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo

Post-RTU

T1c: PSA

Post-RTU

T1c: PSA

T2 T3T1

Post-RTU

T1c: PSA

Factores Controversia Trº CaP Localizado

Situación epidemiológica por uso masivo PSA

Dudas existentes sobre la efectividad de las alternativas terapéuticas

Escasa evidencia científica de calidad

1970 Prof. Richard J. AblinDescubridor del PSA

Glucoproteina Serin-Proteasa:

PSA utilización clínica 1987Aumento drástico incidencia CaP

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Año 2010: EEUU

241,740 casos

Año 2010: EEUU

241,740 casos

Año 2010: España

> 20.000 casos

Distribución por estadios CaP:Migración Estadio (EEUU 2001-2007)

Disparidad Incidencia/MortalidadCaP con bajo riesgo de muerte

Probabilidad de ser diagnosticado superior que la de morir (17% vs 3%)

Tratamiento de CaP biológicamente no agresivos

Intensa investigacion de biomarcadoresde comportamiento biológico

• PCA3/DD3

• Α-Methylacyl Coenzyme A Racemase (AMACR)

• Glutation S-Transferasa PI (GSTPI)

• Cromogranina A (CGA, GRN-A)

• Proteasa Serine Transmembrana 2 (TMPRSS2)

• Ki-67

• Fosfoproteina Golgi 2

• Proteína de interacción DAB2

• Bcl-2

• p27

• P53

• Cox

• Marcadores de angiogénesis

• Receptores de andrógenos

• Transductores de señales y activadores de la trascripción

• Factor de crecimiento insuline-like

• Proteina de la unión al factor de crecimiento insuline like 3

• Antígeno Prostático de membrana

• PSCA

• Antígeno Temprano del cáncer de Prostata (EPCA I y II)

• B7-H3

• Sarcosina

• Caveolin

• Hipermetilación gen PDLIM4

• Calicreina glandular humana 2

• Antiestrógeno resistencia cancer de mana

Intensa investigacion de biomarcadoresde comportamiento biológico

No biomarcadores discriminantes: Tratamiento no individualizado

Mapa Intraglandular CaPBajo rendimiento exploraciones imagen

• Ultrasonidos

• Ultrasonidos con contraste

• Histosscaning

• Elastografía

• T2 TNM

• Difusion RNM

• RNM Espectrosocopia

• RNM perfusión

• EcoDoppler

• Ultrasonidos modo B

Tratamiento radical:

alta tasa de efectos secundarios

Tratamiento radical:

alta tasa de efectos secundarios

Sobre-Tratamiento

Equilibrio Eficacia / Tasa efectos secundariosNo claro beneficio (PIVOT study)

Mortalidad cáncer específica = 7.1%

Reducción Riesgo

Absoluto 2.9% (p=0.22) Reducción Riesgo

Absoluto 2.6% (p=0.09)

Timothy J. Wilt y cols. N Engl J Med 2012 367;203-13

Mortalidad global = 48%

Scandinavian Prostate Cancer Group Study Nº 4Seguimiento 23.2 años

Bill-Axelson y cols. N Engl J Med 2014 367;203-13

Riesgo de Mortalidad Competitiva (> 65 años)

Calidad EvidenciaEscasez: RCT/QoL/Contaminada

• PR vs Observación

– Bill-Axelson A (2011,2014) RCT

– PIVOT Study (2012) RCT

• RT vs Observación

– Widmark A (2011) RCT

• Braquiterapia:

– Gilbert C (2009)

• Braquiterapia:

The Great Prostate MistakeNew York Times. Prof. Abblin

• “ el test es apenas más efectivo que tirar una moneda al aire y no distingue entre los dos tipos de cánceres, el que te mata y el que no “

• El PSA se ha convertido en un “profit-driven publichealth disaster”.

Trº CaP LocalizadoSituación Actual

Screening CaP: PSA + Tacto rectalCuestionado

Nuevas recomendaciones guías Clínicas (2013)

American College of Physicians (ACP)1

American Urological Association (AUA)2

•1 Qaseem A y cols , Ann Intern Med 2013; 158: 761.

•2 Carter HB y cols American Urological Association 2013

No < 50 años (solo si antecedentes familiares)

No > 70 años

No si expectativa vida < 10 años

No > 70 años

No si expectativa vida < 10 años

Si en 50-69 años decisión compartida con información

Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT

Grupo de muy bajo

riesgo biológico

Gleason ≤ 6

Grupo de muy bajo

riesgo biológico

Gleason ≤ 6

Grupo de muy bajo

riesgo biológico

Gleason ≤ 6

PSA ≤ 10 ng/ml

Grupo de muy bajo

riesgo biológico

Gleason ≤ 6

PSA ≤ 10 ng/ml

PSA densidad ≤ 0.20 ng/ml

Grupo de muy bajo

riesgo biológico

Gleason ≤ 6

PSA ≤ 10 ng/ml

PSA densidad ≤ 0.20 ng/ml

Bx + = 1 - 2 Cilindros (afectación <50%)

Grupo de muy bajo

riesgo biológico

Guías ClínicasDecisiones Terapéuticas

¿Doctor, cual es el mejor tratamiento

para mi cáncer?

Guías Clínicas Decisiones Terapéuticas Conjuntas

Experiencia Médico

Entorno Familiar

Preferencias Paciente Bien Informado

¿Qué significa paciente bien informado?

• Paciente:

– Su expectativa de vida (edad y riesgos competitivos)

• Paciente:

• Conocimiento agresividad del CaP

– Estimación Riesgo biológico

• Paciente:

• Conocimiento agresividad del CaP

– Estimación Riesgo biológico

• Alternativas terapéuticas

– Eficacia: respecto a su supervivencia global y específica

– Efectividad: perfil de morbilidad

Expectativa de vida Hombre sano 65 años = 18,5 años

65 años 83,5 añosEdad biológica: Expectativa de vida (http://www.ine.es)

Expectativa de vida Hombre sano 65 años = 18,5 años

65 años 83,5 años

Ajustada x Comorbilidad

Indice Charlson

Edad biológica: Expectativa de vida (http://www.ine.es)

Grupos de riesgo D´Amico*CaP clínicamente localizado

RiesgoBajo

RiesgoIntermedio

RiesgoAlto

T1a T1b-T1c-T2a T2b T2c-T3-T4

PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20

Gleason < 6 Gleason 7 Gleason > 8

*D´Amico AV et al. JAMA, 1998:280:969-74

Estadio Clínico: T. Rectal

Grupo riesgo basado: Estadiaje clínico, PSA, Gleason Bx

RiesgoBajo

RiesgoIntermedio

RiesgoAlto

PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20

RiesgoBajo

RiesgoIntermedio

RiesgoAlto

PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20

10%15%

RiesgoBajo

RiesgoIntermedio

RiesgoAlto

PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20

10%15%75%

Alternativas Terapéuticas del CaP Locon intención curativa

• Cirugía

• Radioterapia

Cirugía:Prostatectomía Radical

Resección próstata y Vesículas seminales

Oncológica (R-)

Oncológica (R-) Reconstructiva (Continuidad V-U)

Oncológica (R-) Reconstructiva (Continuidad V-U)Funcional (preservación nerviosa)

Cirugía: Prostatectomía Radical Principios

• Todos los grupos de riesgo expectativa de vida > 10 años y comorbilidad no contraindique intervención

• Abordaje: Lap = Robot = Abierta (= resultados R+)

• Calidad de resultados: Cirujanos expertos, centros gran volumen

Prostatectomía RadicalRadicalidad / Riesgo biológico

±preservación preservación de bandeletas

±linfadenectomia iliaca

– Limitada

– Extendida

LFD IlíacaIndicación / Extensión: Limitada y Extendida

– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%

– Riesgo intermedio-alto

Limitada

Estándar o extendida

Limitada

Estándar o extendida

Limitada

Estándar o extendida Ampliada

Calidad Prostatectomía Radical20% Márgenes Positivos (R+)

% Global Márgenes PositivosDisminución / nº casos iniciales

Calidad Prostatectomía Radical% Continencia 80-90% - Potencia 50%

CaP Lo Radioterapia

• RT externa

– Convencional (70 Gy)

– Conformada planificación 3D (dosis 78 Gy)

– Intensidad modulada (Dosis > 80 Gy)

• Braquiterapia

• Baja tasa: implantes permanente

• Alta tasa: implantes temporales + RT externa

Radioterapia Intensidad Modulada

Planificación Intensidad Dosis

Irradiación ángulos diferentes

Múltiples Haces Rayos

Braquiterapia Equiparable a IMRT

• Guiada por imagen (control eco)

• Altamente conformado (dosis directa órgano)

• Agujas de fijación de la próstata (precisión)

• Intensidad modulada (dosis diferentes en volumen blanco)

• Ventaja paciente 2-3 días

Braquiterapia Equiparable a IMRT

Planificación Dosimetría en

Tiempo real

Implantes permanentes / Baja Tasa Iodo 125 – Paladio 103

Implante Isotopo

Perineal Guiado rejilla (25-30 agujas)Dosimetría post-implatne

Con imagen tomográgica

Implantes temporales / Alta Tasa / Iridio 192+ RTExt

Agujas perineales Fuente de Iridio 192

-Mayoría combinada con RTExt indicada CaP alto riesgo

-12-20 Gy en 2-4 aplicaciones

Evaluación eficacia-efectividad

End-Point Clínicamente relevantes

• Supervivencia global

• Supervivencia específica / progresión metástasis

• Supervivencia libre de enfermedad metastática

• Efectos adversos (morbilidad)

• Calidad de vida

• Coste

End-Point Clínicamente relevantes

• Supervivencia global

• Supervivencia específica / progresión metástasis

• Supervivencia libre de enfermedad metastática

• Efectos adversos (morbilidad)

• Calidad de vida

• Coste

La recidiva Bq no es una buen end point

CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global

Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008

Bq RT RTc PR WW

CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad

Criterios de Elección Alternativa Terapéutica

Elección Alternativa TerapéuticaSegún Riesgo

• Bajo:

– Expectativa Vida < 10 años: Observación

– Expectativa Vida > 10 años: Preferencias pacientes informado

• Intermedio :

– Evidencia que PR > observación (< 65 años)

– RT + HT 6 meses

• Alto:

– Evidencia que PR > observación (< 65 años)

Formas de evitar el sobretratamiento

CaP LocalizadoFormas de evitar sobre-tratamiento

• Potenciar el seguimiento

– Observación (ver y esperar) si expectativa de vida < 10 años

– Activo si expectativa de vida > 10 años

• Desarrollo de terapia focal

– Reducir morbilidad asociada radicalidad

– Mantener al menos control oncológico equivalente al resto de alternativas radicales

Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa

• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)

• No tratamiento inmediato

• Monitorización estrecha (PSA 6m, TR 6m, Bx 1a)

• Progresión tumoral Tr. Curativo

• Criterios progresión no bien definidos

– Duplicación PSA, Gleason 7 o ansiedad paciente

• Criterios progresión no bien definidos

– Duplicación PSA, Gleason 7 o ansiedad paciente

• Establecer tipo de tr. curativo previamente

Terapia EmergenteTerapia Focal

Terapia Focal CaP LocalizadoHigh Intensity Focused Ultrasound

Uddin H et al. Surgical Oncology 2009 18, 219-232

Sonoblate 500 Transrectal HIFU

Destrucción del tejido

Energía mecánica en calor

60-100º C desnaturalización proteínas

Necrosis coagulativa

Terapia Focal CaP LocalizadoCrioterapia

• Destrucción celular por congelación

• Aplicada mediante agujas

• Temperaturas : - 40ºC

Terapia Focal CaP LocalizadoPhotodynamic Therapy

• Laser inducer interstitial Thermotherapy

Mapa Intraglandular CaP LocalizadoBx Prostática Múltiples/Perineales

RNM MultiparamétricaDinámica / Funcional / Biológica

Difusión Perfusión Espectroscopia

Terapia Focal CaP Localizado

• No estudios aleatorizados que demuestre beneficio de una energía sobre otra

• Terapias consideradas experimentales

• No recomendadas fuera de ensayos clínicos.

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