View
42
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Új lehetőségek az emlőrák kezelésében. Az Egészség Hídja Összefogás 2004. Október 24. Budapest Dr. Nagykálnai Tamás a Magyar Szenológiai Társaság elnöke Uzsoki utcai Kórház, Budapest. Helyzet 2000-ben és 2020-ban. Új rákos esetek / daganatos halálozás a „fejlett” világban. 20 millió. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Új lehetőségek Új lehetőségek az emlőrák kezelésébenaz emlőrák kezelésében
Az Egészség Hídja ÖsszefogásAz Egészség Hídja Összefogás2004. Október 24. Budapest2004. Október 24. Budapest
Dr. Nagykálnai TamásDr. Nagykálnai Tamása Magyar Szenológiai Társaság elnökea Magyar Szenológiai Társaság elnöke
Uzsoki utcai Kórház, BudapestUzsoki utcai Kórház, Budapest
Helyzet Helyzet 2000-ben és 2020-ban2000-ben és 2020-ban
Új rákos esetek / daganatos halálozás a Új rákos esetek / daganatos halálozás a „fejlett” világban „fejlett” világban
10 millió
6 millió
20 millió
10 millió
2000 2020
Rák gyakoriság és túlélés (1)Rák gyakoriság és túlélés (1)
Egyre több rák kerül felfedezésre:Egyre több rák kerül felfedezésre:
1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák 2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák 2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?)2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?)
A halálozás vezető oka a rák lesz:A halálozás vezető oka a rák lesz:1940-ben 15%1940-ben 15%1980-ban 25%1980-ban 25%2000-ben 30% (minden harmadik 2000-ben 30% (minden harmadik
ember)ember)2020-ben 35% (?)2020-ben 35% (?)
Rák gyakoriság és túlélés (2)Rák gyakoriság és túlélés (2)
A rákos beteg élettartama meghosszabbodik:A rákos beteg élettartama meghosszabbodik:
az átlagos túlélés (overall survival) növekszik:az átlagos túlélés (overall survival) növekszik:
nem kissejtes tüdőrákbannem kissejtes tüdőrákban
melanoma malignumban melanoma malignumban
emlőrákbanemlőrákban
colorectális daganatokban, stb.colorectális daganatokban, stb.
a halálozás csökken:a halálozás csökken:
emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA)emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA)
colorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgelcolorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgel
20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket 20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket élnekélnek
nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb ideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelentideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelent
Rák gyakoriság és túlélés (3)Rák gyakoriság és túlélés (3)
Több beteget diagnosztizálunkTöbb beteget diagnosztizálunk
A hosszabb túlélés érdekében egyre A hosszabb túlélés érdekében egyre pontosabb (célzott = „targeted”) pontosabb (célzott = „targeted”)
kezelések történnekkezelések történnek
A kezelések igen agresszívekA kezelések igen agresszívek
Viszont: a rákbetegek tovább élnekViszont: a rákbetegek tovább élnek
IIgen bonyolult jelátviteli utak (gen bonyolult jelátviteli utak (signalling pathwayssignalling pathways) ) vannak a sejten belülvannak a sejten belül
Hanahan and Weinberg. Cell 2000;100:57-70
A rák szerzett képességei A rák szerzett képességei (mi kell a rák (mi kell a rák kialakulásához?)kialakulásához?)
Elegendő mennyiségű saját növekedési szignálElegendő mennyiségű saját növekedési szignál
A növekedést gátló (anti-growth) A növekedést gátló (anti-growth)
szignálokra való érzéketlenségszignálokra való érzéketlenség
Az apoptózis elkerülésének képességeAz apoptózis elkerülésének képessége
Korlátlan sejtosztódás képességeKorlátlan sejtosztódás képessége
Állandóan fenntartott angiogenezisÁllandóan fenntartott angiogenezis
Szöveti invázió és áttétel képzésSzöveti invázió és áttétel képzés
képességeképessége
Életképes rák
A rák szerzett képességeinek gátlása A rák szerzett képességeinek gátlása (mi kell a rák (mi kell a rák kezeléséhezkezeléséhez?)?)
Elegendő mennyiségű saját növekedési szignálElegendő mennyiségű saját növekedési szignál
ER-, EGFR-, TK-gátlásER-, EGFR-, TK-gátlás
A növekedést gátló (anti-growth) A növekedést gátló (anti-growth)
szignálokra való érzéketlenségszignálokra való érzéketlenség
ER-, EGFR-, TK-gátlásER-, EGFR-, TK-gátlás
Az apoptózis elkerülésének képességeAz apoptózis elkerülésének képessége
apoptózis modulátorokapoptózis modulátorok
Korlátlan sejtosztódás képességeKorlátlan sejtosztódás képessége
telomeráz inhibitoroktelomeráz inhibitorok
Állandóan fenntartott angiogenezisÁllandóan fenntartott angiogenezis
anti-VEGF / R, integrin targetinganti-VEGF / R, integrin targeting
Szöveti invázió és áttétel képzésSzöveti invázió és áttétel képzés
képessége: képessége: MMP gátlók, integrin targetingMMP gátlók, integrin targeting
Target specifikusmódon
csökkentettéletképességű
rák
A kezdeti (korai) emlőrák kezelés A kezdeti (korai) emlőrák kezelés általábanáltalában
Megfelelő műtét Megfelelő műtét Részletes szövettan: emlő, hónaljRészletes szövettan: emlő, hónaljSzövettani finomítások (prognosztikai Szövettani finomítások (prognosztikai és prediktív faktorok)és prediktív faktorok)Lokoregionális sugárkezelésLokoregionális sugárkezelésADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) ADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) GYÓGYSZERES KEZELÉSGYÓGYSZERES KEZELÉS
Az előrehaladott (áttétes) Az előrehaladott (áttétes) emlőrák kezelése emlőrák kezelése általábanáltalában
KemoterápiaKemoterápiaHormonterápiaHormonterápiaUgyanazok a gyógyszerek sajnos egyre Ugyanazok a gyógyszerek sajnos egyre kevésbé hatásosakkevésbé hatásosakPalliatív sugárkezelésPalliatív sugárkezelésFájdalomcsillapításFájdalomcsillapításCsontáttétek kezeléseCsontáttétek kezeléseEgyéb támogató (szupportív) kezelésekEgyéb támogató (szupportív) kezelések
A rákterápia biológiai céltáblái a sejtbenA rákterápia biológiai céltáblái a sejtben
1. Növekedési faktorok és receptorok1. Növekedési faktorok és receptorok 2. Jelátviteli utak (Ras, 2. Jelátviteli utak (Ras, raf,raf,
(HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR)(HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR) MAPK, MEK, ERK, MAPK, MEK, ERK, proteinprotein
kináz C, farnesyl kináz C, farnesyl transferáz)transferáz)
3. Tumorral társult antigének / markerek3. Tumorral társult antigének / markerek
(gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22)(gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22) 4. Proteasome 4. Proteasome
5. Sejt-túlélési pathway-k5. Sejt-túlélési pathway-k
(ciklin-dependent kinázok,(ciklin-dependent kinázok,
mTOR, cGMP, COX-2, p53,mTOR, cGMP, COX-2, p53,
Bcl-2)Bcl-2)
6. Extracelluláris mátrix és6. Extracelluláris mátrix és
angiogenetikus utak (MMP,angiogenetikus utak (MMP,
VEGF, integrinek)VEGF, integrinek)
sejtmag
5
6
1
2
4
3
A növekedési faktorok és A növekedési faktorok és receptorok hatásaira receptorok hatásaira
példapélda
Például:Például:EGFR-hez ligandot kötniEGFR-hez ligandot kötniEGFR tirozin-kináz részét támadniEGFR tirozin-kináz részét támadniEzzel más receptorokon ható működéseket Ezzel más receptorokon ható működéseket lehet befolyásolnilehet befolyásolniHER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatásHER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatás
emlőrákbanemlőrákban
A receptorok HER családjaA receptorok HER családjaLIGANDOK:LIGANDOK:
EGF, EGF, HeregulinokHeregulinok
TGF-alfaTGF-alfa BetacellulinBetacellulin
AmphiregulinAmphiregulin NRG2NRG2
BetacellulinBetacellulin HeregulinHeregulin
Cisztein-gazdagdomain
Tyrosinkináz
domain HER1 HER2 HER3 HER4
A HER (EGFR) aktivitás hatásaiA HER (EGFR) aktivitás hatásai
Emelkedik:Emelkedik:
proliferációproliferáció
invázióinvázió Csökken:Csökken:
áttétképződésáttétképződés apoptózisapoptózis
angiogenezisangiogeneziskemoterápiáskemoterápiás
adhézióadhézió érzékenységérzékenység
sejtmembrán
ligand
A HER - család elleni A HER - család elleni célzott kezelésekcélzott kezelések
Monoklonális antitestekMonoklonális antitestek
cetuximabcetuximab trastuzumabtrastuzumab
Tirozin kináz gátlókTirozin kináz gátlók
gefitinibgefitinib
erlotiniberlotinib
HER-1 HER-2
sejtmembrán
p21ras
Raf
Nucleus
Cell proliferation
Mek
ERER
Hormone-dependent growth
ERERAIB1AIB1 CBPCBP
Membrane
E2/TamE2/Tam
c-jun c-fos
MAPK
PP
EGFR / HER2
p21ras
Raf
Nucleus
Cell proliferation
Mek
ERER
Hormone-dependent growth
ERERAIB1AIB1 CBPCBP
Membrane
E2/TamE2/Tam
EGFR / HER2
c-jun c-fos
MAPK
pp90rskpp90rsk
p38 MAPKp38 MAPK
PP
P
P
p21ras
Raf
Nucleus
Cell proliferation
Mek
ERER
Hormone-dependent growth
ERERAIB1AIB1 CBPCBP
Membrane
E2/TamE2/Tam
EGFR/HER2
c-jun c-fos
MAPK
Inhibition
A célzott (targeted) A célzott (targeted) daganat elleni kezelésekdaganat elleni kezelések
sajátosságaisajátosságaiAz egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle Az egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle molekuláris menekülési utak („escape routes”)molekuláris menekülési utak („escape routes”)Blokkolni kell a menekülési utakatBlokkolni kell a menekülési utakatAz egyes daganatok molekuláris jellemzőinek Az egyes daganatok molekuláris jellemzőinek ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a kezeléseketkezeléseketSok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati időSok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati időA targeted kezelések viszont igen előnyösen A targeted kezelések viszont igen előnyösen szerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusakszerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusak
A rákterápia jövőjeA rákterápia jövője Hatásosabb új kezelési rendszerekHatásosabb új kezelési rendszerek
új anyagokúj anyagok
új kombinációkúj kombinációk
új adagolási előírások új adagolási előírások
Testre szabott („tailored”) kezelések a Testre szabott („tailored”) kezelések a beteg geno-, vagy fenotípusához beteg geno-, vagy fenotípusához igazodva (theranostics)igazodva (theranostics)
Biológiailag célzott anyagokBiológiailag célzott anyagok
BRBRCACA2 tumo2 tumor kromoszómák r kromoszómák
Courtesy of Janet Shipley
A A T47D T47D sejteksejtek karyot karyotípusaípusa 24 24 színben színben
Az innovatív kezelésekAz innovatív kezelésekCitotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulákCitotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulák
Gyógyszerrezisztencia modulátorokGyógyszerrezisztencia modulátorok
Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék,Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék,
vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), stb.stb.
Növekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroidNövekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroid
hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin,hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin,
antiosteoclast, stb.antiosteoclast, stb.
Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók, Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók,
farnesyl transferáz gátlók, stb.farnesyl transferáz gátlók, stb.
Angiogenezis gátlókAngiogenezis gátlók
Apoptózis modulátorokApoptózis modulátorok
Az áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlókAz áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlók
Telomeráz gátlókTelomeráz gátlók
Recommended