Új lehetőségek Új lehetőségek az emlőrák kezelésébenaz emlőrák kezelésében

Az Egészség Hídja ÖsszefogásAz Egészség Hídja Összefogás2004. Október 24. Budapest2004. Október 24. Budapest

Dr. Nagykálnai TamásDr. Nagykálnai Tamása Magyar Szenológiai Társaság elnökea Magyar Szenológiai Társaság elnöke

Uzsoki utcai Kórház, BudapestUzsoki utcai Kórház, Budapest

Helyzet Helyzet 2000-ben és 2020-ban2000-ben és 2020-ban

Új rákos esetek / daganatos halálozás a Új rákos esetek / daganatos halálozás a „fejlett” világban „fejlett” világban

10 millió

6 millió

20 millió

10 millió

2000 2020

Rák gyakoriság és túlélés (1)Rák gyakoriság és túlélés (1)

Egyre több rák kerül felfedezésre:Egyre több rák kerül felfedezésre:

1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák 2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák 2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?)2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?)

A halálozás vezető oka a rák lesz:A halálozás vezető oka a rák lesz:1940-ben 15%1940-ben 15%1980-ban 25%1980-ban 25%2000-ben 30% (minden harmadik 2000-ben 30% (minden harmadik

ember)ember)2020-ben 35% (?)2020-ben 35% (?)

Rák gyakoriság és túlélés (2)Rák gyakoriság és túlélés (2)

A rákos beteg élettartama meghosszabbodik:A rákos beteg élettartama meghosszabbodik:

az átlagos túlélés (overall survival) növekszik:az átlagos túlélés (overall survival) növekszik:

nem kissejtes tüdőrákbannem kissejtes tüdőrákban

melanoma malignumban melanoma malignumban

emlőrákbanemlőrákban

colorectális daganatokban, stb.colorectális daganatokban, stb.

a halálozás csökken:a halálozás csökken:

emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA)emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA)

colorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgelcolorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgel

20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket 20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket élnekélnek

nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb ideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelentideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelent

Rák gyakoriság és túlélés (3)Rák gyakoriság és túlélés (3)

Több beteget diagnosztizálunkTöbb beteget diagnosztizálunk

A hosszabb túlélés érdekében egyre A hosszabb túlélés érdekében egyre pontosabb (célzott = „targeted”) pontosabb (célzott = „targeted”)

kezelések történnekkezelések történnek

A kezelések igen agresszívekA kezelések igen agresszívek

Viszont: a rákbetegek tovább élnekViszont: a rákbetegek tovább élnek

IIgen bonyolult jelátviteli utak (gen bonyolult jelátviteli utak (signalling pathwayssignalling pathways) ) vannak a sejten belülvannak a sejten belül

Hanahan and Weinberg. Cell 2000;100:57-70

A rák szerzett képességei A rák szerzett képességei (mi kell a rák (mi kell a rák kialakulásához?)kialakulásához?)

Elegendő mennyiségű saját növekedési szignálElegendő mennyiségű saját növekedési szignál

A növekedést gátló (anti-growth) A növekedést gátló (anti-growth)

szignálokra való érzéketlenségszignálokra való érzéketlenség

Az apoptózis elkerülésének képességeAz apoptózis elkerülésének képessége

Korlátlan sejtosztódás képességeKorlátlan sejtosztódás képessége

Állandóan fenntartott angiogenezisÁllandóan fenntartott angiogenezis

Szöveti invázió és áttétel képzésSzöveti invázió és áttétel képzés

képességeképessége

Életképes rák

A rák szerzett képességeinek gátlása A rák szerzett képességeinek gátlása (mi kell a rák (mi kell a rák kezeléséhezkezeléséhez?)?)

Elegendő mennyiségű saját növekedési szignálElegendő mennyiségű saját növekedési szignál

ER-, EGFR-, TK-gátlásER-, EGFR-, TK-gátlás

A növekedést gátló (anti-growth) A növekedést gátló (anti-growth)

szignálokra való érzéketlenségszignálokra való érzéketlenség

ER-, EGFR-, TK-gátlásER-, EGFR-, TK-gátlás

Az apoptózis elkerülésének képességeAz apoptózis elkerülésének képessége

apoptózis modulátorokapoptózis modulátorok

Korlátlan sejtosztódás képességeKorlátlan sejtosztódás képessége

telomeráz inhibitoroktelomeráz inhibitorok

Állandóan fenntartott angiogenezisÁllandóan fenntartott angiogenezis

anti-VEGF / R, integrin targetinganti-VEGF / R, integrin targeting

Szöveti invázió és áttétel képzésSzöveti invázió és áttétel képzés

képessége: képessége: MMP gátlók, integrin targetingMMP gátlók, integrin targeting

Target specifikusmódon

csökkentettéletképességű

rák

A kezdeti (korai) emlőrák kezelés A kezdeti (korai) emlőrák kezelés általábanáltalában

Megfelelő műtét Megfelelő műtét Részletes szövettan: emlő, hónaljRészletes szövettan: emlő, hónaljSzövettani finomítások (prognosztikai Szövettani finomítások (prognosztikai és prediktív faktorok)és prediktív faktorok)Lokoregionális sugárkezelésLokoregionális sugárkezelésADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) ADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) GYÓGYSZERES KEZELÉSGYÓGYSZERES KEZELÉS

Az előrehaladott (áttétes) Az előrehaladott (áttétes) emlőrák kezelése emlőrák kezelése általábanáltalában

KemoterápiaKemoterápiaHormonterápiaHormonterápiaUgyanazok a gyógyszerek sajnos egyre Ugyanazok a gyógyszerek sajnos egyre kevésbé hatásosakkevésbé hatásosakPalliatív sugárkezelésPalliatív sugárkezelésFájdalomcsillapításFájdalomcsillapításCsontáttétek kezeléseCsontáttétek kezeléseEgyéb támogató (szupportív) kezelésekEgyéb támogató (szupportív) kezelések

A rákterápia biológiai céltáblái a sejtbenA rákterápia biológiai céltáblái a sejtben

1. Növekedési faktorok és receptorok1. Növekedési faktorok és receptorok 2. Jelátviteli utak (Ras, 2. Jelátviteli utak (Ras, raf,raf,

(HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR)(HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR) MAPK, MEK, ERK, MAPK, MEK, ERK, proteinprotein

kináz C, farnesyl kináz C, farnesyl transferáz)transferáz)

3. Tumorral társult antigének / markerek3. Tumorral társult antigének / markerek

(gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22)(gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22) 4. Proteasome 4. Proteasome

5. Sejt-túlélési pathway-k5. Sejt-túlélési pathway-k

(ciklin-dependent kinázok,(ciklin-dependent kinázok,

mTOR, cGMP, COX-2, p53,mTOR, cGMP, COX-2, p53,

Bcl-2)Bcl-2)

6. Extracelluláris mátrix és6. Extracelluláris mátrix és

angiogenetikus utak (MMP,angiogenetikus utak (MMP,

VEGF, integrinek)VEGF, integrinek)

sejtmag

5

6

1

2

4

3

A növekedési faktorok és A növekedési faktorok és receptorok hatásaira receptorok hatásaira

példapélda

Például:Például:EGFR-hez ligandot kötniEGFR-hez ligandot kötniEGFR tirozin-kináz részét támadniEGFR tirozin-kináz részét támadniEzzel más receptorokon ható működéseket Ezzel más receptorokon ható működéseket lehet befolyásolnilehet befolyásolniHER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatásHER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatás

emlőrákbanemlőrákban

A receptorok HER családjaA receptorok HER családjaLIGANDOK:LIGANDOK:

EGF, EGF, HeregulinokHeregulinok

TGF-alfaTGF-alfa BetacellulinBetacellulin

AmphiregulinAmphiregulin NRG2NRG2

BetacellulinBetacellulin HeregulinHeregulin

Cisztein-gazdagdomain

Tyrosinkináz

domain HER1 HER2 HER3 HER4

A HER (EGFR) aktivitás hatásaiA HER (EGFR) aktivitás hatásai

Emelkedik:Emelkedik:

proliferációproliferáció

invázióinvázió Csökken:Csökken:

áttétképződésáttétképződés apoptózisapoptózis

angiogenezisangiogeneziskemoterápiáskemoterápiás

adhézióadhézió érzékenységérzékenység

sejtmembrán

ligand

A HER - család elleni A HER - család elleni célzott kezelésekcélzott kezelések

Monoklonális antitestekMonoklonális antitestek

cetuximabcetuximab trastuzumabtrastuzumab

Tirozin kináz gátlókTirozin kináz gátlók

gefitinibgefitinib

erlotiniberlotinib

HER-1 HER-2

sejtmembrán

p21ras

Raf

Nucleus

Cell proliferation

Mek

ERER

Hormone-dependent growth

ERERAIB1AIB1 CBPCBP

Membrane

E2/TamE2/Tam

c-jun c-fos

MAPK

PP

EGFR / HER2

p21ras

Raf

Nucleus

Cell proliferation

Mek

ERER

Hormone-dependent growth

ERERAIB1AIB1 CBPCBP

Membrane

E2/TamE2/Tam

EGFR / HER2

c-jun c-fos

MAPK

pp90rskpp90rsk

p38 MAPKp38 MAPK

PP

P

P

p21ras

Raf

Nucleus

Cell proliferation

Mek

ERER

Hormone-dependent growth

ERERAIB1AIB1 CBPCBP

Membrane

E2/TamE2/Tam

EGFR/HER2

c-jun c-fos

MAPK

Inhibition

A célzott (targeted) A célzott (targeted) daganat elleni kezelésekdaganat elleni kezelések

sajátosságaisajátosságaiAz egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle Az egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle molekuláris menekülési utak („escape routes”)molekuláris menekülési utak („escape routes”)Blokkolni kell a menekülési utakatBlokkolni kell a menekülési utakatAz egyes daganatok molekuláris jellemzőinek Az egyes daganatok molekuláris jellemzőinek ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a kezeléseketkezeléseketSok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati időSok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati időA targeted kezelések viszont igen előnyösen A targeted kezelések viszont igen előnyösen szerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusakszerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusak

A rákterápia jövőjeA rákterápia jövője Hatásosabb új kezelési rendszerekHatásosabb új kezelési rendszerek

új anyagokúj anyagok

új kombinációkúj kombinációk

új adagolási előírások új adagolási előírások

Testre szabott („tailored”) kezelések a Testre szabott („tailored”) kezelések a beteg geno-, vagy fenotípusához beteg geno-, vagy fenotípusához igazodva (theranostics)igazodva (theranostics)

Biológiailag célzott anyagokBiológiailag célzott anyagok

BRBRCACA2 tumo2 tumor kromoszómák r kromoszómák

Courtesy of Janet Shipley

A A T47D T47D sejteksejtek karyot karyotípusaípusa 24 24 színben színben

Az innovatív kezelésekAz innovatív kezelésekCitotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulákCitotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulák

Gyógyszerrezisztencia modulátorokGyógyszerrezisztencia modulátorok

Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék,Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék,

vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), stb.stb.

Növekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroidNövekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroid

hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin,hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin,

antiosteoclast, stb.antiosteoclast, stb.

Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók, Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók,

farnesyl transferáz gátlók, stb.farnesyl transferáz gátlók, stb.

Angiogenezis gátlókAngiogenezis gátlók

Apoptózis modulátorokApoptózis modulátorok

Az áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlókAz áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlók

Telomeráz gátlókTelomeráz gátlók