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UNIDAD TEMTICA 5. RUTAS BIOSINTTICAS DE LOS PRODUCTOS
NATURALES
Metabolismos primario y secundario.
Intermediarios biosintticos: Acetil CoA, cido Shikmico y cido Mevalnico
como productos del metabolismo primario y puntos de partida de las rutas
biosintticas del metabolismo secundario.
Bibliografa
Dewick, P. Medicinal Products, A Biosynthetic Approach. 2 ed. John Wiley & Sons Ltd. 2002, West Sussex (pag. 35-40, 61-66, 79,83, 121-126 y 167-176).
EL PRESENTE MATERIAL TIENE COMO NICO OBJETIVO FACILITAR
EL SEGUIMIENTO DE LAS CLASES TERICAS.
RUTAS BIOSINTTICAS DE LOS PRODUCTOS NATURALES
UNIDAD TEMTICA 5
Metabolismosprimarioysecundario.Intermediariosbiosintticos:AcetilCoA,cidoShikmicoy
cidoMevalnicocomoproductosdelmetabolismoprimarioypuntosde
partidadelasrutasbiosintticasdelmetabolismosecundario.
1
Bibliografa:Dewick, P.M. Medicinal Natural Products. A biosynthetic approach. 3rd. Edition, 2009. Wiley. Caps. 2, 3, 4, 5.
SilviaLpez,slopez@fbioyf.unr.edu.ar
VASMETABLICASO caminos metablicos. Grupo de reacciones qumicas catalizadas
enzimaticamente,quedanlugaralosbloquesdeconstruccin delmetabolismo.
METABOLISMOINTERMEDIARIORed interconectada de caminos metablicos cuidadosamente regulados, que
generanenerga(ATP)yproveen losbloquesdeconstruccin necesariosen lossistemasvivos.
METABOLISMOPRIMARIOConjunto de rutas metablicas que dan lugar a la sntesis de la unidad
fundamentaldetodamateriavivienteCarbohidratosProtenascidosNucleicosLpidos
Metabolitosprimarios
METABOLITOSSECUNDARIOS
FuncinnoclaramenteestablecidaSeencuentranenalgunosorganismosogruposdeorganismosSonlaexpresindelaindividualidaddelasespeciesOfrecenventajasdesupervivenciaasusproductoresFuentedecompuestos(productosnaturales)activos
farmacolgicamente
?METABOLITO
S
1
METABOLITOS2
Pero... Siempre es clara la discriminacin entre metabolismo primario ysecundario?
FOTOSNTESIS
Dglucosa
FOSFATOCICLOPENTOSAS
FOTOSNTESIS
GLUCLISISFOSFATOCICLOPENTOSAS
FOTOSNTESISFOSFATOCICLOPENTOSAS
ACETILCOA
GLUCLISIS
FOTOSNTESISFOSFATO
ACETILCOA
GLUCLISIS
CIDOSHIKMICO
CIDOMEVALNICO
METILERITRITOL4P
CICLOPENTOSAS
FOTOSNTESISFOSFATO
ACETILCOA
GLUCLISIS
CIDOSHIKMICO
CIDOMEVALNICO
METILERITRITOL4P
CICLOPENTOSAS
CICLODEKREBS
C1 C2 C5X
CH3 CC
C6C3 C6C1
BLOQUES DE CONSTRUCCIN
C1 C2 C5X
CH3 CC
NNH
N
N N
C6C3
C6C2N indol.C2N
C6C2 C6C1
C5N C4N
BLOQUES DE CONSTRUCCIN
C2
C5
CC
C6C1
BLOQUES DE CONSTRUCCIN
C6C3
OH
O
CO
2 H
HO
2 C
LAVIADELACETATO
GRASAS POLICTIDOS(FAS)(PKS)
C2
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
LasreaccionesocurrenenelComplejoFAS(cidoGrasoSintasa)
CoenzimaAHSCoA
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
GeneracindeMalonilCoAdesdeAcetilCoA
AcetilCoAcarboxilasa
LabiotinaovitaminaB8 actacomoauxiliarbiosinttico
Ataquenucleoflicosobreanhidridomixto
AcetilCoA(enolato)
Ataquenucleoflicosdelaninenolatosobreel
carboniloPrdidadebiotinaEnzcomogrupo
saliente
malonilCoA
+biotinaEnzima
N1carboxibiotinaEnzimabiotinaEnzima
Anhidridomixto
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
INICIO UNIDADINICIADORA
UNIDADDEELONGACIN
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
Cis
ACP
SHS
O
S
O
CoA
O
HO
Cis
ACP
SS
O
O
OHO
INICIO UNIDADINICIADORA
UNIDADDEELONGACIN
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
INICIO UNIDADINICIADORA
UNIDADDEELONGACIN
Cis
ACP
SHS
O
O
CO2
Cis
ACP
SHS
O
S
O
CoA
O
HO
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
Cis
ACP
SHS
O
O
S
O
CoA
O
HO
SH
CoA
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
Cis
ACP
SHS
O
O
SH
CoA
Cis
ACP
SS
O
O
O
OH
ELONGACIN
TERMINACIN
S
O
CoA
O
HO
BIOSNTESISDECIDOSGRASOS...DECADENAPAR!
UNIDADINICIADORA UNIDADDEELONGACIN
+ n
FAS(n+ 1)
TODASLASUNIDADESQUEFORMANCIDOSGRASOSCONNMEROPARDETOMOSDECARBONOPROVIENENDELACETATO
QU SUCEDECONLOSCIDOSGRASOSDENMEROIMPARDETOMOSDECARBONO?
DIVERSIDADDEUNIDADESINICIADORAS
malonilCoA
acetilCoA acetilCoAmalonilCoA
Unidadiniciadora
Unidadiniciadora
Unidaddeelongacin
Unidaddeelongacin
cidopalmtico(16:0)
cidoesterico(18:0)
QU PASASILAUNIDADINICIADORAY/OLAUNIDADDEELONGACINNOFUESENLASCOMUNMENTEUTILIZADAS?DIVERSIDADESTRUCTURAL!
leucina isoleucina valina
IsovalerilCoA 2metilbutirilCoA IsobutirilCoAmalonilCoA
malonilCoA malonilCoA
cido15metilhexadecanico
cido12metiltetradecanico
cido12metiltridecanico
E1:transaminasaE2:deshidrogenasaespecficadecetocidosdecadenaramificadaE3:cidoGrasosintasa
DIVERSIDADDEUNIDADESINICIADORAS
CIDOSGRASOSDECADENAIMPAR
DIVERSIDADDEUNIDADESINICIADORAS
malonilCoA
cidochaulmgrico
cidohidnocrpico
2ciclopentenilcarboxilCoA
Elaceitedechaulmografuedurantemuchotiempoelnicotratamientoparalalepra.Lassalesdeloscidoshidnocrpicoychaulmgricopurificadosfueronutilizadoscomotratamientodelaleprahastaelsurgimientodeantibiticossintticosmsactivos.
Mycobacteriumleprae
LepraoEnfermedaddeHansen
CIDOSGRASOSNOCOMUNES
DIVERSIDADEDEUNIDADESINICIADORAS
malonilCoA
cidochaulmgrico
cidohidnocrpico
2ciclopentenilcarboxilCoA
Chaulmogra(Hydnocarpuswightiana) uotrasespeciesdeHydnocarpus
Elaceitedechaulmografuedurantemuchotiempoelnicotratamientoparalalepra.Lassalesdeloscidoshidnocrpicoychaulmgricopurificadosfueronutilizadoscomotratamientodelaleprahastaelsurgimientodeantibiticossintticosmsactivos.
CIDOSGRASOSNOCOMUNES
LAVIADELACETATO
GRASAS POLICTIDOS(FAS)(PKS)
BIOSNTESIS DE POLICTIDOS UNIDADINICIADORA UNIDADDEELONGACIN
Cis
ACP
SHS
O
S
O
CoA
O
HO
CO2
BIOSNTESISDEPOLICTIDOS
Cis
ACP
SHS
O
O
Cis
ACP
SHS
O
OS
O
CoA
O
HO
Cis
ACP
SS
O
O
O
OHO
SH
CoA
BIOSNTESISDEPOLICTIDOS
Cis
ACP
SHS
O
O
SH
CoA
Cis
ACP
SS
O
O
O
OHO
Cis
ACP
SHS
O
O
O
S
O
CoA
O
HO
Cis
ACP
SHS
O
O
BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
O O
S
OO
Enz
O
O S
O O
Enz
=
O
O S
O O
Enz
O
O
S
O O
EnzH
H
O
S
O O
Enz
HO
S
OH O
Enz
Ciclizacinconcondensacinaldlica
Policetoster
H2O
BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
O O
S
OO
Enz =
O
O
S
O O
Enz
O
O
O
O
HO
O
OH
OH
CiclizacinconcondensacinClaisen
Policetoster
BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
O O
S
OO
Enz
O
O S
O O
Enz
=
=
HO
O
OH
OH
1PRECURSORALMENOS2PRODUCTOS
Policetoster
cidoorselnicofloracetofenona
POLICTIDOSAROMTICOS Resumiendo
acetilCoAmalonilCoA policetoster
Reaccinaldlica
ReaccinClaisen
Enolizacinhidrlisis
cidoorselnico
Enolizacin
floracetofenonaEnolizacinfavorecidaporformacindelanillo
aromtico
Enolizacinfavorecidaporformacindelanillo
aromtico
deshidratacinfavorecidaporformacindelsistema
conjugado
Regeneracindelcarbonilofavorecidaposiblementeporexpulsindelgruposaliente
BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
AntronasAntraquinonas
Policetoster
malonilCoA
iniciadorElongacin
acetilCoA
RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS
malonilCoA
iniciadorElongacin
ReaccindeClaisen
acetilCoA
RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS
malonilCoA
IniciadorElongacin
ReaccindeClaisen
acetilCoA
ACP:protenatransportadoradeaciloAT:aciltransferaseDH:deshidratase ER:enoilredutaseKR:cetoredutase KS:cetosintaseMAT:malonil/acetiltransferase
Transferenciadeacilo,elcicloserepite
BcetosterhidroxistersterconjugadosterreducidoReduccindeshidratacinreduccin
RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS
malonilCoA
IniciadorElongacin
ReaccindeClaisen
acetilCoA
ACP:protenatransportadoradeaciloAT:aciltransferaseDH:deshidratase ER:enoilredutaseKR:cetoredutase KS:cetosintaseMAT:malonil/acetiltransferase
Transferenciadeacilo,elcicloserepite
BcetosterhidroxistersterconjugadosterreducidoReduccindeshidratacinreduccin
RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS
aromticosmacrlidos cidosgrasos
Nohayreduccindelosgruposceto
Todoslosgruposcetoreducidos
(C5)nBLOQUE DE CONSTRUCCIN
ISOPRENO
12
34
2CmetIlDerItritol4Pcidomevalnico
MVA MEP
ELBLOQUEDECONSTRUCCINCC55 PUEDEVENIRDEDOSRUTASDIFERENTES
MVA
MEP
Triterpenoides (C30)
Dimetilalil PP(DMAPP)
Isopentenil PP(IPP)
Hemiterpenos (C5)
Monoterpenos (C10)
Sesquiterpenos (C15)
Diterpenos (C20)
Sesterpenos (C25)
Esteroides (C18 -C30)
Tetraterpenos (C40)
MVA
MEP
MVA
MEP
LOCALIZACININTRACELULAR
SCoA
O HO
O
OH
HO
Unidad C5
CMO SE BIOSINTETIZAN?
RUTADELCIDOMEVALNICO(MVA)
OSCoA
SCoA
O
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
MVA
OSCoA
SCoA
O
H
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoA
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
CondensacindeClaisen
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoA
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
CondensacindeClaisen
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoA
SEnz
O
H
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
H
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
Condensacinaldlica
3HMGCoA
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
H
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
reductasa
cidomevldicohemitioacetal
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
HO
O
HO
OH
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
cidomevldico
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
HOH
O
HO
OH
O
O
HO
OH
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
cidomevalnico
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
HOH
O
HO
OH
O
O
HO
OH
OPP
O
O
OHH
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
HOH
O
HO
OH
O
O
HO
OH
OPP
O
O
OHH
PHOO
OHO ADP
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
HOH
O
HO
OH
O
O
HO
OH
OPP
O
O
OHH
PHOO
OHO ADP
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
IPP
MVA
OSCoA
SCoA
O
O O
SCoAO
SCoA
O
HO
OH
SEnz
O
OH
SCoA
O
HO
OH
HOH
O
HO
OH
O
O
HO
OH
OPP
O
O
OHH
PHOO
OHO ADP
SCoA
O HO
O
OH
HOUnidad C5
IPP DMAPP
MVA
RUTADELMETILERITRITOL4FOSFATO(MEP)
1desoxiDxilulosa5P
cidopirvico
Dgliceraldedo3P
2CmetilDeritritol4P
4(CDP)2CmetilDeritritol
2CmetilDeritritol2,4ciclofosfato4hidroxi3metilbut2enil
difosfatoisopentenilPP
(IPP)
dimetilalilPP(DMAPP)
N
NH2
ONO
OHOH
OP
OOH
O
P
HO
O
O
OHOH
OH
CTP
O
OHOH H
PO
P
OHOO
OHOPP
OPP
cidomevalnico
MVA MEP
UNIDADC5
CMO ESTN COMPUESTOS LOS TERPENOIDES?
UNIDADES DE 5 TOMOS DE CARBONO
ISOPRNICAS
Carbocatin allico estabilizado por resonancia
Triterpenoides (C30)
Dimetilalil PP(DMAPP)
Isopentenil PP(IPP)
Hemiterpenos (C5)
Monoterpenos (C10)
Sesquiterpenos (C15)
Diterpenos (C20)
Sesterpenos (C25)
Esteroides (C18 -C30)
Tetraterpenos (C40)
C6C1BLOQUE DE CONSTRUCCIN
RUTADELCIDOSHIKMICO
C6C1
IlliciumverumHook.F.(Schisandraceae) C6C1
IlliciumverumHook.F.(Schisandraceae)
Aminocidosaromticos
cidosBenzoicossimplesFenilpropanoides
C6C1
IlliciumverumHook.F.(Schisandraceae)
Oseltamivir(Tamiflu)
C6C1
CO2HOP
POH
O
OH
HO
C6C1
Deritrosa4P
PEP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
C6C1
Deritrosa4P
PEP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
C6C1
Deritrosa4P
PEPReaccinaldlica
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
OHO
HO
OH
CO2H
OP
C6C1
Deritrosa4P
PEPReaccinaldlica
(formahemicetal)DAHP
DAHP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
C6C1
Deritrosa4P
PEPReaccinaldlica
DAHP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
OH
OH
HO
CO2HO
H
C6C1
Deritrosa4P
PEPReaccinaldlica
DAHP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
OH
OH
HO
CO2HO
H
OH
OH
O
CO2HHO
C6C1
cido3dehidroqunico
Reacc
in
aldlic
aDeritrosa4P
PEP Reaccinaldlica
DAHP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
OH
OH
HO
CO2HO
H
OH
OH
O
CO2HHO
C6C1
cido3dehidroqunico
cido3dehidroshikmico
Reacc
in
aldlic
aDeritrosa4P
PEPReaccinaldlica
DAHP
CO2HOP
POH
O
OH
HOH
OH
OH
HO
CO2HO
H
OH
OH
O
CO2HHO
C6C1
cido3dehidroqunico
cido3dehidroshikmicocidoshikmico
Reaccin
aldlica
Deritrosa4P
PEPReaccinaldlica
DAHP
C6C3
cidoshikmico
ATP
BLOQUE DE CONSTRUCCIN
C6C3
cidoshikmico
ATP
PEPAtaquenucleoflicosobreeldobleenlacedelPEP
CO2HOP
OH
OH
PO
CO2H
H
C6C3
cidoshikmico
ATPCO2HO
P
OH
OH
PO
CO2H
H
CO2HOPO
OH
PO
CO2HH H
H
AtaquenucleoflicosobreeldobleenlacedelPEP
C6C3
cidoshikmico
ATPCO2HO
P
OH
OH
PO
CO2H
H
CO2HOPO
OH
PO
CO2HH H
H
AtaquenucleoflicosobreeldobleenlacedelPEP
EPSPcido3P5enolpiruvilshikmico
HOP
C6C3
cidoshikmico
ATPCO2HO
P
OH
OH
PO
CO2H
H
CO2HOPO
OH
PO
CO2HH H
H
AtaquenucleoflicosobreeldobleenlacedelPEP
cido3Pshikmico
cidocorsmico EPSPcido3P5enolpiruvilshikmico
HOP
HOP
C6C3
cidocorsmico
C6C3
cidocorsmico
CO2H
O
OH
HO2C
cidoprefnico
ReordenamientodeClaisen
cidoprefnicocidocorsmico(confrmeropseudo
ecuatorial)
cidocorsmico(confrmeropseudo
axial)
Corismatomutasa
C6C3
cidocorsmico
CO2H
O
OH
HO2C
cidoprefnico
ReordenamientodeClaisen
C6C3
cidocorsmico cidoprefnico
ReordenamientodeClaisen
CO2H
O
OH
HO
O
C6C3
cidocorsmico cidoprefnico
ReordenamientodeClaisen
CO2H
O
OH
HO
O
cidofenilpirvico
CO2H
O
OH
cido4hidroxifenilpirvico
C6C3
cidocorsmico cidoprefnico
ReordenamientodeClaisen
CO2H
O
OH
HO
O
cidofenilpirvico
CO2H
O
OH
cido4hidroxifenilpirvico
CO2H
NH2
OH
AMINOCIDOSAROMTICOS LTirosinaLFenilalanina
FENILPROPANOIDES
EliminacinE2deamonio
Hidroxilacin Secuenciadereaccionesdehidroxilacinymetilacin
cidocinmico
cidocafeicocidoferlicocido5hidroxiferlicocidosinpicocidopcumrico
E1:PALE2:TALE3:cinamato4hidroxilaseE4:pcumarato3hidroxilaseE5:cidocaficoOmetiltransferase
C1BLOQUE DE CONSTRUCCIN
SAM=Sadenosilmetionina
Dadoruniversaldegruposdegruposmetilo
OH OH
O
N
N
NH2
N
NP
O
OOH OH
OP
O
OHO
P
O
HO
NH2
CO2HS
C1BLOQUE DE CONSTRUCCIN
ATP
LMetionina
OH OH
O
N
N
NH2
N
NP
O
OOH OH
OP
O
OHO
P
O
HO
NH2
CO2HS
OH OH
O
N
N
NH2
N
N
H2N
CO2H
S
C1BLOQUE DE CONSTRUCCIN
Ad
H2N
CO2H
S
=
ATP
LMetionina
SAM=Sadenosilmetionina
C1BLOQUE DE CONSTRUCCIN
Ad
H2N
CO2H
S
H3C
NH2
OH
NH2
CH3
NH
CH3
H
Ad
H2N
CO2H
S
SAM S-adenosil homocistena(SAH)
C1BLOQUE DE CONSTRUCCIN
Ad
H2N
CO2H
S
H3C
NH2
OH
NH2
CH3
NH
CH3
H
Ad
H2N
CO2H
S
SAM S-adenosil homocistena(SAH)
C6C3+nC2 C5+C6C3
C6C3+nC2+C1C5+C6C1
C6C3+nC2C6C3+nC2 C5+C6C3C5+C6C3
C6C3+nC2+C1C6C3+nC2+C1C5+C6C1C5+C6C1
C6C3+nC2C6C3+nC2 C5+C6C3C5+C6C3
C6C3+nC2+C1C6C3+nC2+C1C5+C6C1C5+C6C1
C6C3+nC2
C6C3+nC2
C5+C6C3
C5+C6C3C6C3+nC2+C1
C6C3+nC2+C1
C5+C6C1
C5+C6C1
C6C3+nC2
C6C3+nC2
C5+C6C3
C5+C6C3C6C3+nC2+C1
C6C3+nC2+C1
C5+C6C1
C5+C6C1
C6C3+nC2
C6C3+nC2
C5+C6C3
C5+C6C3C6C3+nC2+C1
C6C3+nC2+C1
C5+C6C1
C5+C6C1
C6C3+nC2
C6C3+nC2
C5+C6C3
C5+C6C3C6C3+nC2+C1
C6C3+nC2+C1
C5+C6C1
C5+C6C1PRODUCTOSDECOMBINACINDERUTAS
BIOSNTESISDEFLAVONOIDES
UNIDADINICIADORA
UNIDADDEELONGACIN PKSIII
O
OO
O
S CoACoA
O
OO
O HO
OOH
OH
C6C3 +3C2
BIOSNTESISDEFLAVONOIDES
UNIDADINICIADORA
UNIDADDEELONGACIN PKSIII
C6C3 +3C2
OH
HO
O
OH
=ESTILBENOS FLAVONOIDES
OH
HO
O
OH
O
OO
O
S CoACoA
HO
OOH
OH
BIOSNTESISDECANABINOIDES
HexanoilCoA
3xMalonilCoA
UNIDADINICIADORA
BIOSNTESISDECANABINOIDES
HexanoilCoA
3xMalonilCoA
UNIDADINICIADORA
BIOSNTESISDECANABINOIDES
HexanoilCoA
3xMalonilCoA
UNIDADINICIADORA
HO
OH
CO2Hcidoolivetlico
BIOSNTESISDECANABINOIDES
HexanoilCoA
3xMalonilCoA
UNIDADINICIADORA
HO
OH
CO2Hcidoolivetlico
Geranildifosfato
Calquilacin
BIOSNTESISDECANABINOIDES
HexanoilCoA
3xMalonilCoA
UNIDADINICIADORA
HO
OH
CO2H
cidoolivetlicoGeranildifosfato
Calquilacin
BIOSNTESISDECANABINOIDES
HexanoilCoA
3xMalonilCoA
UNIDADINICIADORA
HO
OH
CO2H
cidoolivetlicoGeranildifosfato
Calquilacin
cidocanabinlico
UT5- Temario.pdfUT5 BIOSNTESIS
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