View
0
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Vladimír Moravec, M.D.
HYPOLIPIDEMIKA
cca 1,4 MILIARDY Kč / rok
1964 Bloch a Lynen
Nobelovu cena za medicínu za práci na poznání
metabolismu cholesterolu a mastných kyselin
(MK).
1985 Brown a Goldstein
Za soubor prací o LDL receptoru za objasnění
etiopatogeneze familiární hypercholesterolemie
zdraví subclinické symptomatické
práh
Desetiletí Roky-měsíce Měsíce-dny
Intima
Media
PlPlátát
Thrombus
Lumen
• Nestabilní angina • Nestabilní plát bez zúžení • Obtížná diagnóza • Častý IM s náhlou smrtí • Jednoduché předcházet
Tvorba fibrosní čepičky
Akumulace makrofágů
Tvorba nektrotického jádra
Hemoragie z malých cév plátu
Ruptura fibrosní čepičky
Zeslabení fibrosní čepičky
Intraluminalní thrombus
Thrombus uvnitř plátu
Lipidová oblast
Lipoproteiny bohaté na triglyceridy
Chylomikrony
Lipoproteiny o velmi nízké denzitě (VLDL)
Lipoproteiny bohaté na cholesterol
Lipoproteiny o nízké denzitě (LDL)
Lipoproteiny o vysoké denzitě (HDL)
Silně spojen s rozvojem atherosklerózy a kardiovaskulárních příhod
10% zvýšení koncentrace vede přibližně k 20% zvýšení rizika kardiovaskulární příhody
Většina cholesterolu v plazmě je ve formě LDL částic
Menší densní LDL jsou více atherogenní než velké densní částice
Riziko spojené s LDL-C je zvyšováno dalšími rizikovými faktory:
Nízká koncentrace HDL-C
kouření
hypertenze
diabetes
HDL má protektivní účinek na riziko vzniku
hemoragických příhod
Epidemiologické studie ukázaly že čím nižší je hladina
HDL, tím vyšší je riziko rozvoje atherosklerózy a
hemoragických příhod
Snížená hladina (1 mmol/l) zvýšené riziko
HDL má je obvykle nízký když jsou vysoké triglyceridy
HDL je snížen u kuřáků, obézních a bez fyzické aktivity
ApoA-I je hlavní apolipoprotein v HDL a zvýšený apoA-I
je spojen s redukcí CV rizika
Mohou být spojeny se zvýšeným CV rizikem
Spojení se zvýšením hemoragických příhod je komplexní
Může být přímý účinek malých TG-rich lipoproteinů nebo
Může být spojen s:
Nízkou hladinou HDL
Vysoce atherogenní formou LDL
Hyperinsulinémií a insulinovou rezistancí
Prokoagulační stavy
Hypertenzí
Abdominální obezitou
Proteinová složka lipoproteinů
ApoB hladina je používána pro stanovení počtu LDL částic a zvýšeného CV rizika
ApoA-I – hlavní apolipoprotein v HDL a je spojen se snížením CV rizika
Funkce apolipoproteinů zahrnuje:
Urychlení transportu lipidů
Aktivací 3 enzymů podílejících se na metabolismu lipidů
lecitin cholesterol acyltransferáza (LCAT)
lipoproteinová lipáza (LPL)
hepatální triglyceridová lipáza (HTGL)
Vazbu na povrchové buněčné receptory
TypTyp ↑↑
lipoproteinlipoprotein ↑↑ lipidlipid KlasifikaceKlasifikace Vztah k ICHSVztah k ICHS
I Chylomikrony TAG Deficience LPL →
Familiární hypertriacylglycerolémie Žádný
IIa LDL Cholesterol Defekt LDL-receptoru →
Familiární hypercholesterolémie ↑
IIb LDL + VLDL Cholosterol +
TAG Familiární / kombinovaná
hyperlipoproteinémie ↑
III Β-VLDL Cholosterol +
TAG Familiární dysbetalipoproteinémie ↑
IV VLDL TAG Familiární hypertriacylglycerolémie ↑
V VLDL +
chylomikrony TAG Smíšená hypertriacylglycerolémie ↑ ?
Hladiny cholesterol, LDL, HDL a poměr LDL/HDL (aterogenní index)
Izolovaná hypercholesterolemie
↑ Cholesterol, LDL
Izolovaná hypertriglyceridemie
↑ TAG, VLDL
Izolovaná hyperlipidemie
Špatný poměr LDL/HDL, ale celkový cholesterol v mezích normy
Kombinovaná hyperlipidemie
Špatný poměr LDL/HDL, ↑ cholesterol v mezích normy
Snižují intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/cholesterolu
IONTOMĚNIČE, EZETIMIB
Inhibující syntézu cholesterolu a VLDL
STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ
Zvyšující clearance cholesterolu
PROBUKOL
Ovlivňující syntézu VLDL
KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty
Ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů
FIBRÁTY
syntéza cholesterolu probíhá, pro jeho
energetickou náročnost, především mezi 2 a
4 hodinou ranní čili v době fyzické inaktivity
organismu.
cholestyramin, colestipol, colesevelam
• Syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové
kyseliny
• → snížený návrat žlučových kyselin do jater
• → zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxylázy)
• → zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-receptoru)
• → mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění ho z krve
• kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou
• Farmakokinetika:
• nevstřebávají se (106 D), nemetabolizují se
→ léčba u dětí a žen ve fertilním věku
• Nežádoucí účinky:
• časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci pacienta)
• zácpa, nadýmání, malabsorbce vit. K, suchá, olupující se kůže
• Interakce se současně podanými léčivy
• Colesevelam má nejnižší NÚ
• Použití také při obstrukci žlučových cest pro ↓ koncentrace ŽK
Inhibitor střevní absorpce všech sterolů (fyto- a cholesterolu) → snížený přísun cholesterolu do jater
Základní účinek: snížení LDL
Synergie se statiny (při současném podání – redukce LDL až o 25%)
FK: dobře absorbován, hned ve střevě konjugován na aktivní glukuronid, dlouhý biologický poločas (22 hod), podléhá enterohepatální cirkulaci, z 80% vylučován žlučí
Nežádoucí účinky:
Bolesti hlavy, GIT dyskomfort
Neověřen EBM - nově zjištěná kancerogenita
Nelze kombinovat s iontoměniči
• kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy nedostatek cholesterolu v hepatocytech→ ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech →
↑ vychytávání cholesterolu játry
Kinetika a metabolismus:
• Výrazný first-pass effect v játrech- metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (u
novějších)
• inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazolem, makrolidová ATB, fibráty…) → kumulace a projevy toxicity
• Simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 –↑ riziko interakcí !
• Pravastatin vylučován také ledvinami
• Po vstřebání a metabolizaci koncentrovány v játrech aktivním transportem
STATINY
Schéma mechanismu účinku statinů
Sekundární prevence
Primární prevence
25
20
15
10
5
0
50 70 90 110 130 150 170 190 210
LDL-cholesterol (mg/dL)
Vý
sk
yt
ko
ron
árn
ích
p
říh
od
(%
)
4S
4S-P
Lipid-P
CARE-P
Lipid CARE
AFCAPS
WOS
WOS-P
AFCAPS-P
P=Placebo Kastelein. Atherosclerosis 1999;143(16):517–521
IND: hyperlipoproteinémie se ↑LDL, v kombinaci s iontoměniči – snížení
LDL až o 60%
KI: gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti)
NÚ:
• Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy (nutno monitorovat!)
• Myozitidy kosterních svalů (0,5% pacientů) může vést až k
rabdomyolýze a selhání ledvin (nejvíce po kombinaci simvastatin +
gemfibrozil)
srpen 2001 – stažen z trhu cerivastatin v důsledku
vysokého rizika rabdomyolýzy
nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %)
v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem
používán v poměrně vysokých dávkách
zlepšení endoteliální dysfunkce
podpora tvorby vazodilatačního NO (během 1 měsíce)
zvýšení stability aterosklerotického plátu
snížení obsahu lipidů
inhibice migrace makrofágů a hl. svalových bb. do cévní stěny, inhibice produkce metaloproteináz
protizánětlivé působení
snížení hladin CRP
snížení lipoperoxidace
mírné antiagregační a fibrinolytické účinky
3.086 pacientů s non-Q IM nebo nestabilní AP
atorvastatin 80 mg x placebo……………….16 týdnů
rozdíly se objevily od 5. týdne
0
5
10
15
20
25
Atorvastatin Angioplasty/UC
*p=0.048 vs an adjusted significance level of p=0.045 atorvastatin vs angioplasty/UC. Data on file. Parke-Davis, Morris Plains, NJ, Study 981-068.
% pacientů s
ischemickou příhodou
13%
21%
-36% rozdíl*
(p = 0.048)
n = 22 of 164 n = 37 of 177
Základní dávka statinu vede
k poklesu LDL-C asi o 27%
k vzestupu HDL-C asi o 7%
Každé zdvojnásobení dávky dále:
sníží LDL-C o pouhých 7%,
koncentrace HDL cholesterolu se již prakticky nemění.
Podobný je účinek statinů na celkový cholesterol.
= Násobení dávky statinů tedy nevede k násobení účinku na LDL-C,
= Násobení dávky statinů zvyšuje riziko vedlejších účinků
MÚ: snížení syntézy TAG (až o 60 %) – ne plně objasněn
• inhibice sekrece VLDL z jater → snížení VLDL a následně i LDL, snižuje clearance HDL
FK: rozpustné ve vodě, metabolizace v játrech, exkrece ledvinami
NÚ: typický rash fenomén • kožní zarudnutí a pruritus – později vymizí (subjektivní pocity horka lze
zmírnit podáním kys. acetylsalicylové)
• u 1/5 pacientů hyperurikémie
IND:
• všechny dyslipoproteinémie (snižuje hladinu TAG i cholesterolu)
• Použití v těhotenství se nedoporučuje
• vytváří strukturně pozměněný LDL → odstraňován rychleji z oběhu než
normální LDL
• + Antioxidant -brání vzniku oxidovaných LDL, a tím vzniku pěnových buněk
• + snížení LDL-cholesterolu o 15 – 20%
- snižuje koncentrace kardioprotektivního HDL!
Kinetika: vysoká liposolubilita → eliminace několik týdnů po ukončení léčby
NÚ: GIT potíže (průjem aj.), bolesti hlavy, závratě
NENÍ REGISTROVÁN V ČR (2009)
a – ovlivňující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty
b – ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY
normální plazmatické koncentrace triglyceridů – 2 mmol/l
vysoké koncentrace triglyceridů – riziko pankreatitidy
středně vysoké koncentrace triglyceridů v kombinaci s plazmatickou
koncentrací HDL pod 1 mmol/l – riziko rozvoje aterosklerózy
MÚ: ↑ aktivitu lipoproteinové lipázy a inhibují produkci VLDL játry
(jsou to PPAR-α agonisté) • redukce cirkulujících VLDL (TAG) → snížení celkového a LDL-cholesterolu • mírně stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esterů
cholesterolu)
Použití: všechny dyslipoproteinémie • kromě familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy)
Kinetika: dobrá absorbce ze střeva, ↑vazba na pl.bílk., enterohepatální cirkulace, exkrece hlavně ledvinami
NÚ:
• nauzea, zvracení, kožní vyrážky, riziko vzniku žlučových kamenů?
• nebezpečné jsou myopatie až rabdomyolýza, arytmie – zvýšené riziko při součaném podání statinů
• nicméně tato kombinace je nově s výhodou užívána ve vybraných případech
• Clofibrát- chronická toxicita (cholelitiáza, zvyšování celkové mortality)
:
o Spojení nefarmakologického přístupu a farmakoterapie
o Monoterapie nahrazována kombinací synergisticky působících hypolipidemik
Primární hypertriglyceridémie:
• zvýšený přívod omega-3-vícenenasycených kyselin
• fibráty, kys. nikotinová
Primární hypercholesterolémie:
• iontoměniče, statiny, kys. nikotinová
Nedostatek HDL:
• kys. nikotinová přímo zvyšuje hladiny HDL
Sekundární hyperlipoproteinémie:
• léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi
Simvastatin+ezetimib
Pravastatin+fenofibrát
Atorvastatin+amlodipin
Atorvastatin+amlodipin (+ASA)
(Simvastatin+ASA+Ramipril)
Recommended