Www.lknoe.at Wie entstehen Knochenmetastasen? Martin Pecherstorfer, Landesklinikum Krems

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Wie entstehen Knochenmetastasen?Martin Pecherstorfer, Landesklinikum Krems

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Der Knochen ähnelt einem Stahlgerüst!

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Aufbau und Abbau – eine Großbaustelle!

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Einmal zerstörter Knochen kann nicht vollständig wiederhergestellt werden

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Osteoklasten bauen den Knochen ab

Osteoclast

Bone surface resorbed by osteoclast

Adapted from: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg.Electron micrograph photo reproduced with permission.© Tim Arnett, The Bone Research Society.

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RANKL

RANKL

RANK

Osteoblasten

Osteoklasten

“Lytisches” Knochen-Microenvironment: Erhöhte Osteoklastenaktivität

www.lknoe.atAdapted from: Boyle et al., Nature 2003

OsteoblastsActivated Osteoclast

CFU-M Pre-FusionOsteoclast

MultinucleatedOsteoclast

HormonesGrowth factors

Cytokines

Bone Formation

Bone Resorption

RANK Ligand ist ein essentieller Mediator der Osteoklastenformation, -funktion und Überleben

Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342

RANK Ligand

RANK

Aktivierter Osteoklast

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HormonesGrowth factors

Cytokines

Knochenformation Knochenresorption gehemmt

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-MPre-FusionOsteoclast

Osteoblasts

Osteoprotegerin (OPG) verhindert RANKL Bindung an RANK und hemmt Osteoklastenformation, Function und Überleben

RANK Ligand

RANK

Osteoprotegerin

Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342

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Eine Imbalance in der Knochenresorption/Formation schwächt trabekulären Knochen

Verminderte

Knochendichte (BMD)

Microarchitektur-

störungen

Erhöhte FrakturgefahrOsteoporotischer

KnochenNormaler Knochen

Photos reproduced from Dempster DW et al. J Bone Miner Res. 1986; 1: 15–21 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research

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Knochen-Metastasen

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Knochemark

Stammzellen

Immuneffektorzellen

Antigenpräsentierende Zellen

Kommunikation über das periphere Blut

Tumor

Manche Krebszellen (z.B. Brustkrebszellen) haben eine spezielle Beziehung zum Knochen!

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Der Zielort der Metastasierung hängt nicht vom Zufall sondern von der enzymatischen Ausstattung der

Krebszelle ab

www.lknoe.atRoodman, G. D. N Engl J Med 2004;350:1655-1664

Der Teufelskreis bei osteolytischen Metastasen

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Radiologisch unterscheidet man:• Lytische Knochenherde (Myelom, Nierenzell-

karzinom)• Gemischte Knochenmetastasen (Mamma Ca)• Osteoblastische Knochenherde (Prostata Ca)

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Beim Prostatakrebs werden nicht nur die Osteoklasten sondern auch die Osteoblasten aktiviert

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Osteoblastische und osteoklastische Metastasen der SchädeldeckeCruveilhier (1828 - 1842)

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Gesunde Wirbelkörper1

Osteoblastische Metastasen

Soft X-ray SR-µCT

Soft X-ray SR-µCT

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Osteolytische Metastase des Oberarms

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Osteoblastische Durchsetzung des Beckens bei Prostata Ca

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Knochenschmerz ist das Leitsymptom bei Knochenmetastasen

• Inzidenz von Knochenmetastasen– Mammakarzinom 65–75%– Prostatakarzinom 65–75%– Multiples Myelom 70–95%– Bronchialkarzinom 30–40%1

• Typische Komplikationen– Knochenschmerz ~50–90%– pathologische Frakturen 10–40%– Hyperkalzämie <10%2

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KnochenZum Gehirn

Entzündungszellen

Osteoklasten

Tumorzellen

Rückenmark

Sensor.

Neuron

Dorsales Spinalganglion

NGF

PGE2

ET-1

IL-1

NGFPGE2

TNF-

Wie entseht der Schmerz bei Knochenmetastase?

+

+

+

++

+ ++

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Dichtes Geflecht von sensiblen Nerven in Knochenmark und Periost

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Behandlungsmöglichkeiten bei Knochenmetastasen

Zerstörung der Tumorzellen: ChemotherapieStrahlentherapieAntikörpertherapie

Zerstörung der Osteoklasten:BisphosphonateDenosumab

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Denosumab ein, Antiköper gegen RANK Ligand

HormonesGrowth factors

Cytokines

Bone resorption inhibited

CFU-GM Pre-fusionosteoclast

Osteoblasts

Osteoclastformation inhibited

Osteoclastfunction and survival

inhibited

RANK

RANKL

OPGDenosumab

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Effekte der Bisphosphonate und von Denosumab bei Knochenmetastasen

Schmerzreduktion

Verminderte Häufigkeit pathologischer Frakturen

Verminderte Häufigkeit hyperkalzämischer Episoden

Verminderte Notwendigkeit der Strahlentherapie

Verlängerung des Überlebens?

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Vertebroplastik und Kyphoplastik

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PistoleNadel

Verbindungsschlauch Aspirationskanüle

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Vorgehen bei KyphoplastikCannulation of the vertebral body Placement of the inflatable bone

tamps (IBT)

Inflation of IBT, restoration ofvertebral body

Resultant cavity and cement fill

Dudeney S. et al., J Clin Oncol 2002

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Humerus Femur Wirbelsäule

Beckenübersicht

mit pathol. Fraktur bei Osteolyse

mit Osteolyse

mit Osteolyse im Os pubis

Quelle: Atlas der Radiologie,1997

Vielleicht wird es uns einmal gelingen diese Probleme zu verhindern!

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Die Hypothese des “Teufelskreises” der Kommunikation Tumor - Knochen

PTHrP, BMP,PTHrP, BMP,TGF-β, IGF, FGF,TGF-β, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNTVEGF, ET1, WNT

Osteoblasts

Activated osteoclast

PDGF, BMPsPDGF, BMPsTGF-β, IGFsTGF-β, IGFs

FGFsFGFs

Tumour cell

CACA+2+2

RANKL

RANK

OPG

adapted from Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655.

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RANKL Inhibition blockiert eine tumor-induzierte Osteolyse

MDA-231 intracardiac mouse model

Control RANK ligand

inhibition

Radiographische Läsionen

0 0.3 1 30

60

120

180

OPG dose (mg/kg)

**

# of

OC

/ m

m2 t

umou

r ar

ea

OPG dose (mg/kg)

0 0.3 1 30

2

4

**

# le

sion

s / m

ouse

*Significantly different from 0 mg/kg OPG

reproduced from Morony S, et al. Cancer Res 2001;61(11):4432-6 with permission of the American Association for Cancer Research.