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Progressi veri (e meno) nei farmaci antitumorali
Valter Torri – Istituto di Ricerche “Mario Negri”
Terapia medica antitumorale con FARMACI CHEMIOTERAPICI
in grado di interferire con laREPLICAZIONE CELLULARE
SI CONTRO
NO CONTRO
TERAPIA TRADIZIONALE
CONTRO CELLULE TUMORALI
Progressi della biologia cellulare e molecolare hanno identificato nuovi
bersagli terapeutici
CONTRO TESSUTI SANI
CELLULA NEOPLASTICA
BERSAGLI
NUOVI BERSAGLI
resistenza
crescita diffusione incontrollata
Anticorpi monoclonali• si fissano alle cellule tumorali danneggiandole ed esponendole
all’attacco del sistema immunitario• bloccano specifici recettori transmembrana• veicolano farmaci chemioterapici o radioattivi
Inibitori di patways che veicolano segnali per la crescita e proliferazione cellulare
Anticorpi monoclonali• si fissano alle cellule tumorali danneggiandole ed esponendole
all’attacco del sistema immunitario• bloccano specifici recettori transmembrana• veicolano farmaci chemioterapici o radioattivi
Inibitori di patways che veicolano segnali per la crescita e proliferazione cellulare
TIPOLOGIA E MODALITÀ D’AZIONEDEI NUOVI FARMACI
Terapia genica• blocca l’espressione di oncogeni / rimpiazza l’attività di geni
soppressori mananti o difettosi• aumenta la suscettibilità delle cellule tumorali al danno degli
agenti antineoplastici convenzionali /riduce la suscettibilità al danno delle cellule dei tessuti sani permettendo un utilizzo didosi maggiori di farmaco.
Terapia genica• blocca l’espressione di oncogeni / rimpiazza l’attività di geni
soppressori mananti o difettosi• aumenta la suscettibilità delle cellule tumorali al danno degli
agenti antineoplastici convenzionali /riduce la suscettibilità al danno delle cellule dei tessuti sani permettendo un utilizzo didosi maggiori di farmaco.
NUOVA GENERAZIONE DI AGENTI ANTITUMORALI
ridotta tossicità
maggiore specificità antitumorale
terapia individualizzata
NUOVI AGENTI
BERSAGLI
nuovi PERCORSI per lo sviluppo clinico
ESEMPI DI FARMACI APPROVATI
I RISULTATI: IMATINIB - CLM
I RISULTATI: IMATINIB - GIST
I RISULTATI: TRASTUZUMAB Breast
I RISULTATI: LAPATINIB Breast
I RISULTATI: SUNITINIB Renal
I RISULTATI: SORAFENIB Renal
I RISULTATI: CETUXIMAB CRC
Mediana 12.3 vs 11.1 settimane
I RISULTATI: ERLOTINIB NSCLC mantenimento
Cappuzzo F et al, ASCO 2009 - SATURN
I RISULTATI: BEVACIZUMAB NSCLC
PROGRESSI NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO
MA
•risultati inferiori all’attesa
DOVE SIAMO
•risultati inferiori all’attesa•solo in certi tumori e in sottogruppi di pazienti•benefici modesti•costi elevati•resistenza•tossicità
• prima somministrazione nell’uomo
• scopo conoscitivo, più che terapeutico
• OBIETTIVO PRIMARIO: identificazione identificazione DOSE OTTIMALE DOSE OTTIMALE
• obiettivi secondari: profilo di tossicità, assorbimento, utilizzo ed
FASE I
• obiettivi secondari: profilo di tossicità, assorbimento, utilizzo ed
escrezione, dati iniziali di attività
• non volontari sani, ma PAZIENTI con tumore in fase avanzata
tossicità ���� prerequisito per una ottimale attività antitumorale
più alta è la dose ���� maggiore la probabilità di beneficio
relazione diretta dose-tossicità
FASE I con chemioterapici
DOSE OTTIMALE ���� DOSE + ALTA TRA QUELLE SICURE
TOSSICITA’ ���� può non essere presente
���� può essere sganciata dall’attività biologica
FASE I con i nuovi farmaci
INDICATORE D’ATTIVITA’ BIOLOGICA SPECIFICA OLTRE
ALLA TOSSICITA’
Identificazione dose ottimale e accettabile tossicità
FASE II
Obiettivo primario: l’ATTIVITA’ATTIVITA’
FASE II
Studi di FASE II sono screening per individuare trattamenti sufficientemente attivi da testare in FASE III
il farmaco causa ���� la REGRESSIONE del tumore,
la regressione si tradurrà ���� in un BENEFICIO per il paziente
ATTIVITA’ dei FARMACI CHEMIOTERAPICI misurata in base alla
RIDUZIONE VOLUMETRICA della LESIONE TUMORALE
FASE II con chemioterapici
la regressione si tradurrà ���� in un BENEFICIO per il paziente
i NUOVI AGENTI rallentano o interrompono la crescita del tumore
e lo sviluppo di metastasi
INDICATORI DI RISPOSTA:
FASE II con i nuovi farmaci
• Misure di inibizione del target• % di pazienti con progressione precoce• tempo alla progressione di malattia• valutazioni dell’attività funzionale
studi di FASE II con risultati positivi ���� studi di FASE III
OBIETTIVO PRIMARIO: l’EFFICACIA
CARATTERISTICHE:
• indicatore principale: SOPRAVVIVENZA (ma anche sopravvivenza libera da progressione)
• campione numeroso (centinaia/migliaia di pazienti)• confronto con braccio di CONTROLLO (terapia standard o placebo)
FASE III
Finalizzati ad identificare un VANTAGGIO CLINICO
rispetto alla terapia standard
MIGLIORARE LE CONOSCENZE
della biologia molecolare• per avere farmaci sempre più specifici e selezionare meglio i pazienti • valutare precocemente la risposta al trattamento• monitorare l’andamento della malattia
della farmacologia• studiare nuove associazioni
OBIETTIVI FUTURI
• studiare nuove associazioni
della metodologia• identificare (o applicare) disegni sperimentali appropriati
dell’attività regolatoria
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