View
2.605
Download
13
Category
Preview:
DESCRIPTION
Traitements médicaux du glaucome, mode d'action et stratégie de traitement
Citation preview
Pharmacologie du Pharmacologie du glaucomeglaucome
Pharmacologie du Pharmacologie du glaucomeglaucome
Pr. Jean-Philippe NordmannPr. Jean-Philippe NordmannHôpital des Quinze-Vingts, ParisHôpital des Quinze-Vingts, Paris
Les différents modes Les différents modes d’administration des principes actifs d’administration des principes actifs
en ophtalmologieen ophtalmologie
Les différents modes Les différents modes d’administration des principes actifs d’administration des principes actifs
en ophtalmologieen ophtalmologie Le collyreLe collyre
La pommade oculaireLa pommade oculaire
L’injection sous-conjonctivaleL’injection sous-conjonctivale
L’injection intra-oculaireL’injection intra-oculaire
La voie systémiqueLa voie systémique
Les modes d’administrationLes modes d’administrationLes modes d’administrationLes modes d’administration Les collyresLes collyres
– Solutions (Xalatan, Cartéol)Solutions (Xalatan, Cartéol)
– Suspensions (Azopt, Betoptic,…)Suspensions (Azopt, Betoptic,…)
– Gels (Nyogel, Timolol LP,…)Gels (Nyogel, Timolol LP,…)
– Formulations sans conservateurs (Système Abak)Formulations sans conservateurs (Système Abak) Les pommadesLes pommades
– Peu d’intérêt pharmaco, troubles visuels, problèmes de Peu d’intérêt pharmaco, troubles visuels, problèmes de conservationconservation
Les injections sous-conjonctivalesLes injections sous-conjonctivales
– Passage sclérale par diffusion simple, peu d’intérêtPassage sclérale par diffusion simple, peu d’intérêt Les injections intra-oculairesLes injections intra-oculaires
– Pas d’intérêt pharmacologique pour le segt antérieurPas d’intérêt pharmacologique pour le segt antérieur
– Voie d’accès au segment postérieur de l’œil.Voie d’accès au segment postérieur de l’œil.
Un collyre comprend:Un collyre comprend:Un collyre comprend:Un collyre comprend: Principe actifPrincipe actif ConservateurConservateur Agents adjuvantsAgents adjuvants
– ajustant la tonicité ou l'osmolalitéajustant la tonicité ou l'osmolalité chlorure de sodium, chlorure de potassium, sels tampons, dextrose chlorure de sodium, chlorure de potassium, sels tampons, dextrose
ou mannitol ou mannitol
– ajustant le pHajustant le pH l'acide borique, dérivés phosphatés , l'acide acétique/acétate de l'acide borique, dérivés phosphatés , l'acide acétique/acétate de
sodium, l'acide citrique/citrate de sodium sodium, l'acide citrique/citrate de sodium
– ajustant la viscositéajustant la viscosité carboxymethylcellulose et la methylcellulosecarboxymethylcellulose et la methylcellulose
– ajustant la solubilitéajustant la solubilité chlorure de benzalkonium chlorure de benzalkonium
– Ajustant la stabilitéAjustant la stabilité edéteate disodique edéteate disodique
Composition d’un collyreComposition d’un collyre
Principe actifPrincipe actif
Agents adjuvantsAgents adjuvants
EfficacitéEfficacité
ToléranceTolérance
Comment fonctionne un collyre?Comment fonctionne un collyre?Comment fonctionne un collyre?Comment fonctionne un collyre? Dilution dans les larmesDilution dans les larmes
– Phase aqueusePhase aqueuse
1 goutte = 40microl1 goutte = 40microl
Contenance des larmes : 30 Contenance des larmes : 30 microlmicrol
2 gouttes = inutile!2 gouttes = inutile!
Larmoiement réactionnel Larmoiement réactionnel par dilation des culs de sac par dilation des culs de sac lacrymauxlacrymaux
Dépend du pH, viscosité, Dépend du pH, viscosité, osmolaritéosmolarité
Bonne dilution si collyre Bonne dilution si collyre hydrophilehydrophile
Traversée de la paroi oculaireTraversée de la paroi oculaireTraversée de la paroi oculaireTraversée de la paroi oculaire
90% : à travers la 90% : à travers la cornée (1 cmcornée (1 cm22))
10% à travers la 10% à travers la conjonctive (17cmconjonctive (17cm22))
Première barrière: la Première barrière: la basale de basale de l’épithélium cornéenl’épithélium cornéen
Bonne pénétration si Bonne pénétration si collyre lipophilecollyre lipophile
Dans l’humeur aqueuseDans l’humeur aqueuseDans l’humeur aqueuseDans l’humeur aqueuse
Humeur aqueuse : peu de protéinesHumeur aqueuse : peu de protéines
Renouvellement toutes les 100 mnRenouvellement toutes les 100 mn
Le principe actif est essentiellement Le principe actif est essentiellement sous forme hydrophile, activesous forme hydrophile, active
Pénétration sans difficulté dans l’iris et Pénétration sans difficulté dans l’iris et le corps ciliairele corps ciliaire
Passage postérieur plus difficilePassage postérieur plus difficile
Contraintes contradictoiresContraintes contradictoiresContraintes contradictoiresContraintes contradictoires
Rapport hydrophilie / lipophylieRapport hydrophilie / lipophylie
Biodisponibilité faible, de 1% à 10% maxBiodisponibilité faible, de 1% à 10% max
Donc très forte concentration du Donc très forte concentration du principe actif dans le collyreprincipe actif dans le collyre
– Risque systémique importantRisque systémique important ex : adrénaline 1 gtte Eppy = 0,5 mg : ex : adrénaline 1 gtte Eppy = 0,5 mg :
correspond à la dose injectée en réa pour correspond à la dose injectée en réa pour une crise d’asthmeune crise d’asthme
Ex : b-bloquant 2 goutte timolol 0,5% = Ex : b-bloquant 2 goutte timolol 0,5% = concentration sérique de 5ng/ml : concentration sérique de 5ng/ml : concentration utilisée en cardiologieconcentration utilisée en cardiologie
Conseils pratiques d’instillationConseils pratiques d’instillationConseils pratiques d’instillationConseils pratiques d’instillation
Viser l’angle externeViser l’angle externe
Eviter le clignementEviter le clignement
Fermer les yeux Fermer les yeux pendant 15 secpendant 15 sec
Obturer le canal Obturer le canal lacrymallacrymal
Attendre 15 mn Attendre 15 mn entre chaque goutteentre chaque goutte
Comment est éliminé un collyre?Comment est éliminé un collyre?Comment est éliminé un collyre?Comment est éliminé un collyre?
Métabolisation dans l’œil (hydrolyse, Métabolisation dans l’œil (hydrolyse, hydroxylation, oxydation, conjugaison)hydroxylation, oxydation, conjugaison)
Elimination par voie sanguineElimination par voie sanguine
Passage systémique consécutifPassage systémique consécutif
Elimination rénale, hépatiqueElimination rénale, hépatique
Possible passage direct dans le SNC par les Possible passage direct dans le SNC par les gaines méningées (danger ++ chez l’enfant)gaines méningées (danger ++ chez l’enfant)
Comment commencer un Comment commencer un traitement?traitement?
Comment commencer un Comment commencer un traitement?traitement?
Choix de la classe thérapeutiqueChoix de la classe thérapeutique
But à atteindre (Pression oculaire cible)But à atteindre (Pression oculaire cible)
Le dictionnaire Vidal précise:Le dictionnaire Vidal précise:Le dictionnaire Vidal précise:Le dictionnaire Vidal précise:
– Traitements de première intentionTraitements de première intention
B-bloquants (Timoptol, Cartéol, Nyogel, Betagan,…)B-bloquants (Timoptol, Cartéol, Nyogel, Betagan,…)
Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)
Parasympathomimétique (Pilocarpine)Parasympathomimétique (Pilocarpine)
– Traitement de seconde intentionTraitement de seconde intention
Inhibiteurs locaux de l’anhydrase carboniqueInhibiteurs locaux de l’anhydrase carbonique
(Trusopt, Azopt)(Trusopt, Azopt)
Alpha 2 agonistes (Alphagan)Alpha 2 agonistes (Alphagan)
Toutes les associations (Cosopt, Xalacom, Carpilo,…)Toutes les associations (Cosopt, Xalacom, Carpilo,…)
Les B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquants
Timolol- Timoptol 0,1%, 0,25%, 0,5%Timolol- Timoptol 0,1%, 0,25%, 0,5%
Cartéolol- Cartéol 0,5%, 1%, 2% (avec ASI)Cartéolol- Cartéol 0,5%, 1%, 2% (avec ASI)
Betaxolol- Bétoptic 0,25%, 0,5% (B1 sélectif)Betaxolol- Bétoptic 0,25%, 0,5% (B1 sélectif)
Levobunolol- Betagan 0,5%Levobunolol- Betagan 0,5%
Baisse pressionnelle : -20à-25%Baisse pressionnelle : -20à-25%
Efficacité ++ si forte hypertonieEfficacité ++ si forte hypertonie
Effets secondaires généraux Effets secondaires généraux des B-bloquantsdes B-bloquants
CardiaquesCardiaques conduction auriculo-ventriculaireconduction auriculo-ventriculaire rythme cardiaque d'effortrythme cardiaque d'effort
PulmonairesPulmonaires asthmeasthme bronchite chroniquebronchite chronique
Système nerveux centralSystème nerveux central Modification du profil lipidiqueModification du profil lipidique ……
Les B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquants
Galénique amélioréeGalénique amélioréeGalénique amélioréeGalénique améliorée
Faible concentrationFaible concentration
Réduction des effets Réduction des effets secondairessecondaires
Nyolol Gel 0,1%Nyolol Gel 0,1%
Cmax=0.18 ng/ml
Cmax=1.72 ng/ml
B-bloquants: -25%
Les prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandines Une révolution dans Une révolution dans
le traitement du le traitement du glaucomeglaucome
Première classe Première classe thérapeutique thérapeutique spécifiquement spécifiquement développée pour développée pour l’ophtalmologiel’ophtalmologie
Xalatan, Travatan, Xalatan, Travatan, LumiganLumigan
Stimulation
Perturbation cellulaire
Phospholipides
Acide arachidonique
Voie de la lipoxygénase Voie de la cyclooxygénase
AINS
-
-AINS &Aspirine
-
Voie de la cyclooxygénase
Acide Arachidonique
Endoperoxydes
Prostaglandines
- vasodilatation- relaxation bronchique- inhibition LTB4, IL-1- augmentation AMPc
Prostacyclines
- inhibition plaquettes- inhibition thrombogénèse- vasodilatation
Thromboxanes
- vasoconstriction- bronchoconstriction- thrombogénèse
COOH
Acide arachidoniqueAcide arachidoniqueAcide arachidoniqueAcide arachidonique
1
2
3
4
56
7
89
10
11 12
13
14 15
16
17
18
19
20
Les prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandinesLes prostaglandines
LatanoprostTravoprost
Isopropyl Unoprostone
PGF2 isopropyl ester
CF3OH
OH
OOH
O O
OH
OH
OH
O O
OH
OH
O
O O
OH
OH
OH
O O
OH
OH
OH
O NH
Bimatoprost
La voie uvéosclérale
AP-1
Pro-MMP ( muscle ciliaire)
MMP
c-Fos, c-Jun+
PGF2
Récepteurs FP
Localisation des récepteurs FPLocalisation des récepteurs FPLocalisation des récepteurs FPLocalisation des récepteurs FP
Essentiellement voie uvéoscléraleEssentiellement voie uvéosclérale
Présence dans le trabéculumPrésence dans le trabéculum
Fixation sur les récepteurs Fixation sur les récepteurs FPFP
Fixation sur les récepteurs Fixation sur les récepteurs FPFP
Travoprost acid
Bimatoprost acid
Latanoprost acid
Unoprostone acid
Higher Potency Molar Concentration
Full Agonist, Emax =100%
GreaterEfficacy
0
20
40
60
80
100
120
10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3
PI T
urno
ver R
espo
nse
(% C
ontr
ol)
Partial Agonist
Efficacité: Les prostaglandines vs TimololEfficacité: Les prostaglandines vs Timolol dans les études de phase III dans les études de phase III
Efficacité: Les prostaglandines vs TimololEfficacité: Les prostaglandines vs Timolol dans les études de phase III dans les études de phase III
Latanoprost 6-8 mm Hg(Xalatan) (baseline 24-25 mm Hg)
Unoprostone 3-4 mm Hg (Rescula) (baseline 24-25 mm Hg)
Bimatoprost 7-8 mm Hg(Lumigan) (baseline 26 mm Hg)
Travoprost 7-8 mm Hg(Travatan) (baseline 25-27 mm Hg)
1515 2525 3030 3535 40402020
Xalatan (n=646)Xalatan (n=646)
Timolol (n=567)Timolol (n=567)
Nb
re p
atie
nts
(%
)N
bre
pat
ien
ts (
%)
1010
00
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
100100
Réduction de pression (%)Réduction de pression (%)
Revue de 8 études multicentriquesRevue de 8 études multicentriques
D’après Orzalesi N et col. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:568568.
15h00 18h00 21h00 24h00 03h00 06h00 09h00 12h00
0
27
*P0,05 Xalatan versus timolol
Durée (h)Durée (h)
Valeurs initialesValeurs initiales
Timolol 2x/jTimolol 2x/jXalatan 1x/jXalatan 1x/j
15
17
18
19
21
23
25
PIO
mo
yen
ne
(mm
Hg
)
*
*
*
*
*
*
Contrôle de la PIO nocturneContrôle de la PIO nocturne
Les variations de la PIO sont un Les variations de la PIO sont un facteur de risque important dans facteur de risque important dans
l’évolution du glaucomel’évolution du glaucome
Asrani S et col. Asrani S et col. J Glaucoma.J Glaucoma. 2000;9:134-142. 2000;9:134-142.
0.00.0
Les 25% les plus élevésLes 25% les plus élevés
Les 25% les moins élevésLes 25% les moins élevés
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
Pro
po
rtio
n c
um
ulé
e P
rop
ort
ion
cu
mu
lée
n’é
volu
ant
pas
n’é
volu
ant
pas
2020 4040 6060 8080 100100 120120
Durée (mois)Durée (mois)
Réduction moyenne de PIO Réduction moyenne de PIO Réduction moyenne de PIO Réduction moyenne de PIO PIO moyenne à 10 h PIO moyenne à 10 h
15
17
19
21
23
25
27
base semaine 2 mois 1,5 mois 3 mois 4,5 mois 6 mois 9 mois 12
Travatan
xalatan
timolol
15
17
19
21
23
25
27
base semaine 2 mois 1,5 mois 3 mois 4,5 mois 6 mois 9 mois 12
Travatan
xalatan
timolol
Travoprost vs. TimololTravoprost vs. TimololTravoprost vs. TimololTravoprost vs. Timolol
PIO moyenne à 10 h PIO moyenne à 10 h
** p<0.0007p<0.0007
PIO
mo
yen
ne
(mm
Hg
)P
IO m
oye
nn
e (m
m H
g)
Visites (Mois)Visites (Mois)
** ** ** ** ** ****
Travoprost(n=197)
Timolol(n=195)
Adapted from Netland, P.A., et. al, American Journal of Ophthalmology, 2001, In Press
Travoprost vs LatanoprostTravoprost vs LatanoprostTravoprost vs LatanoprostTravoprost vs Latanoprost
PIO moyenne :PIO moyenne :Données poolées, Etude pivot 12 moisDonnées poolées, Etude pivot 12 mois
**
PIO
mo
yen
ne
(m
m H
g)
PIO
mo
yen
ne
(m
m H
g)
Adapted from Netland, P.A., et. al, American Journal of Ophthalmology, 2001, In Press
** p<0.02p<0.028 h 8 h 10 h 10 h 16 h16 h
TravoprostTravoprost(n = 197)(n = 197)
LatanoprostLatanoprost(n = 193)(n = 193)
Les effets secondairesLes effets secondairesLes effets secondairesLes effets secondaires
Essentiellement locauxEssentiellement locaux
– Rougeur oculaire (++ Lumigan)Rougeur oculaire (++ Lumigan)
Peu d’effets générauxPeu d’effets généraux
Tolérance localeTolérance localeTolérance localeTolérance locale
Les mélanocytes iriensLes mélanocytes iriensLes mélanocytes iriensLes mélanocytes iriens
Tolérance localeTolérance localeTolérance localeTolérance locale
Récurrence d’hérpèsRécurrence d’hérpès
Défavorable en cas d’uvéiteDéfavorable en cas d’uvéite
Œdème maculaire cystoïde réversibleŒdème maculaire cystoïde réversible
Rôle possible des conservateursRôle possible des conservateursRôle possible des conservateursRôle possible des conservateurs
Chlorure de Chlorure de BenzalkoniumBenzalkonium
Prostaglandines sans Prostaglandines sans conservateurconservateur
Modification du Modification du conservateur « Bak conservateur « Bak Free »Free »
– PolyquadPolyquad
Observance-persistanceObservance-persistanceObservance-persistanceObservance-persistance
– ObservanceObservance Régularité de la prise du traitementRégularité de la prise du traitement
– PersistancePersistance Poursuite ou arrêt plus ou moins définitif dePoursuite ou arrêt plus ou moins définitif de
tout traitementtout traitement
Toutes les prostaglandines sont Toutes les prostaglandines sont elles équivalentes?elles équivalentes?
Toutes les prostaglandines sont Toutes les prostaglandines sont elles équivalentes?elles équivalentes?
Efficacité plus ou moins marquée (-30 à -Efficacité plus ou moins marquée (-30 à -35%)35%)
Effets secondaires de fréquence variableEffets secondaires de fréquence variable
Non!
Coût unitaire et coût réelCoût unitaire et coût réelCoût unitaire et coût réelCoût unitaire et coût réel
Xalatan : 17,67€/moisXalatan : 17,67€/mois
Lumigan : 20,10€/moisLumigan : 20,10€/mois
Travatan : 20,66€/moisTravatan : 20,66€/mois
Timoptol 0,5% : 9,16€/moisTimoptol 0,5% : 9,16€/mois
Timoptol LP : 9,18€/moisTimoptol LP : 9,18€/mois
Nyogel : 5,63€/moisNyogel : 5,63€/mois
Timolol générique: 5,54€/moisTimolol générique: 5,54€/mois
Timabak : 8,43€/moisTimabak : 8,43€/mois
Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire
et le coût réel sont souvent très différentset le coût réel sont souvent très différentsLes études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire Les études de pharmacoéconomie montre que le coût unitaire
et le coût réel sont souvent très différentset le coût réel sont souvent très différents
Le vrai choix de traitement initialLe vrai choix de traitement initialLe vrai choix de traitement initialLe vrai choix de traitement initial
Prostaglandines B-bloquants
EfficacitéEchappement thérapeutique
Tolérance localeTolérance générale
Facilité d’emploiCompliance et persistance
Coût unitaireCoût réel
Mode, Marketing…
Choix en fonction de la PIO?Choix en fonction de la PIO?Choix en fonction de la PIO?Choix en fonction de la PIO?
PIO supérieure à 25 mmHg = prostaglandinesPIO supérieure à 25 mmHg = prostaglandines
PIO inférieure à 25 mmHg = B-bloquantsPIO inférieure à 25 mmHg = B-bloquants
Les inhibiteurs de l’anhydrase Les inhibiteurs de l’anhydrase carboniquecarbonique
Les inhibiteurs de l’anhydrase Les inhibiteurs de l’anhydrase carboniquecarbonique
Plasma Epithélium ciliaire Humeur Aqueuse
CO2
H20
CO2
H20HCO3
-
H+
Na+
AnhydraseCarbonique
Na+
H+
Les IAC (Trusopt, Azopt)Les IAC (Trusopt, Azopt)Les IAC (Trusopt, Azopt)Les IAC (Trusopt, Azopt)
Trois fois par jour si seul, deux fois en Trois fois par jour si seul, deux fois en associationassociation
Effets secondaires surtout locauxEffets secondaires surtout locaux
– Allergie, eczéma (Trusopt)Allergie, eczéma (Trusopt)
– Goût amerGoût amer
Effet additif avec toutes les autres classes Effet additif avec toutes les autres classes thérapeutiquesthérapeutiques
Pas aussi puissant que l’AcétazolamidePas aussi puissant que l’Acétazolamide
IAC: - 20% à - 25%
Les alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistes
Iopidine 0,5 et 1% (Alcon)Iopidine 0,5 et 1% (Alcon)
Brimonidine-Alphagan Brimonidine-Alphagan (Allergan)(Allergan)
NHN
Cl
HN
Cl
NHN
Cl
HN
ClH2N
Clonidine
NH
HN
NN
N
Br
Apraclonidine
Brimonidine
1 2
Système SympathiqueSystème Sympathique
ß 2
Récepteur
Nor-AdrénalineNeurone
ß1-2
PropineEppy,...
1 2
Système SympathiqueSystème Sympathique
ß 2
Récepteur
Nor-AdrénalineNeurone
ß1-2
AlphaganIopidine
-
Les alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistes Réduction de la synthèse d’humeur aqueuse Réduction de la synthèse d’humeur aqueuse
++++++
Deux fois par jour (Alphagan)Deux fois par jour (Alphagan)
Traitement préventif de l’HTO post-laser Traitement préventif de l’HTO post-laser (Iopidine 1%)(Iopidine 1%)
Les alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistesLes alpha-2 agonistes
Effets secondaires locauxEffets secondaires locaux
– Allergie Allergie
– Echappement thérapeutique (iopidine)Echappement thérapeutique (iopidine)
Effets généraux (somnolence)Effets généraux (somnolence)
Alpha 2: - 25%
La pilocarpineLa pilocarpineLa pilocarpineLa pilocarpine
Trois fois par jourTrois fois par jour
Provoque une uvéite chronique par Provoque une uvéite chronique par disruption de la barrière hémato-disruption de la barrière hémato-aqueuseaqueuse
À éviter dans le glaucome chroniqueÀ éviter dans le glaucome chronique
La PIO cibleLa PIO cible
Atteindre au plus: 20 mmHg, Atteindre au plus: 20 mmHg, parfois 12 mmHgparfois 12 mmHg
A essayer d’évaluer lors des A essayer d’évaluer lors des premières consultationspremières consultations
– PIO initialePIO initiale
– Atteinte du CV ou du NOAtteinte du CV ou du NO
– Facteurs de risques associésFacteurs de risques associés
A ré-évaluerA ré-évaluer
– Aggravation du CV ou du NOAggravation du CV ou du NO
Quand et comment Quand et comment modifier le traitement modifier le traitement
initial en cas deinitial en cas demonothérapie inefficace?monothérapie inefficace?
Quand?:Quand?:Quand?:Quand?:
– Première monothérapiePremière monothérapie
InsuffisanteInsuffisante
Inefficace (essayer d’éliminer ces traitements)Inefficace (essayer d’éliminer ces traitements)
– Eventuellement seconde monothérapie insuffisanteEventuellement seconde monothérapie insuffisante
– Passage à une association thérapeutiquePassage à une association thérapeutique
Quelles associations?Quelles associations?Quelles associations?Quelles associations?
– Associations fixesAssociations fixes
Prostaglandine + B-bloquant (Xalacom)Prostaglandine + B-bloquant (Xalacom)
B-Bloquant + IAC (Cosopt)B-Bloquant + IAC (Cosopt)
B-Bloquant + Pilocarpine (Timpilo, Carpilo)B-Bloquant + Pilocarpine (Timpilo, Carpilo)
– Associations non fixesAssociations non fixes
B-bloquants (Timoptol, Betagan, Cartéol, …)B-bloquants (Timoptol, Betagan, Cartéol, …)
Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)Prostaglandines (Xalatan, Lumigan, Travatan)
Alpha 2 agonistes (Alphagan, Iopidine)Alpha 2 agonistes (Alphagan, Iopidine)
IAC (Trusopt, Azopt)IAC (Trusopt, Azopt)
PilocarpinePilocarpine
Les éléments à prendre en compteLes éléments à prendre en compteLes éléments à prendre en compteLes éléments à prendre en compte
– Le mode d’actionLe mode d’action
– Efficacité probableEfficacité probable
– Les effets secondaires prévisiblesLes effets secondaires prévisibles
– Facilité d’emploiFacilité d’emploi
Association fixeAssociation fixeAssociation fixeAssociation fixe
Préférable à une association non fixePréférable à une association non fixe
Cependant, parfois moins efficaceCependant, parfois moins efficace
Les traitements multiples sont Les traitements multiples sont fréquentsfréquents
Les traitements multiples sont Les traitements multiples sont fréquentsfréquents
60%
40%
1 traitement 2 traitements ou plus
Kass MS, Heuer DK. The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-713Kass MS, Heuer DK. The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-713
Pourcentage des patients traités à 60 moisPourcentage des patients traités à 60 mois
9% des patients étaient traités 9% des patients étaient traités
par 3 médicaments ou pluspar 3 médicaments ou plus
Actuellement, les associations Actuellement, les associations fixes sont préférées aux non fixes sont préférées aux non
fixesfixes11
Actuellement, les associations Actuellement, les associations fixes sont préférées aux non fixes sont préférées aux non
fixesfixes11
Approximativemet 1/3 des patients glaucomateux en Europe Approximativemet 1/3 des patients glaucomateux en Europe prennent plus d’un traitementprennent plus d’un traitement
Au sein de ceux-ci, environ 2/3 utilisent des associations fixesAu sein de ceux-ci, environ 2/3 utilisent des associations fixes
FranceFrance AllemagneAllemagne GBGB ItalieItalie EspagneEspagne
MonothérapieMonothérapie 69%69% 73%73% 61%61% 64%64% 64%64%
AssociationsAssociations 31%31% 27%27% 39%39% 36%36% 36%36%
Associations Associations fixesfixes
21%21% 17%17% 24%24% 21%21% 22%22%
Agents utilisés Agents utilisés séparémentséparément
10%10% 10%10% 15%15% 15%15% 14%14%
1. A + A Glaucoma Monitor Research 2006.
Intérêt des Intérêt des Traitements par Traitements par
Combinaisons FixesCombinaisons Fixes
Intérêt des Intérêt des Traitements par Traitements par
Combinaisons FixesCombinaisons Fixes
Traitements en MonothérapieTraitements en MonothérapieTraitements en MonothérapieTraitements en Monothérapie
Timolol
BrinzolamideDorzolamide
LatanoprostTravoprost
Bimatoprost
Brimonidine
Pilocarpine
Timolol
Associations MédicamenteusesAssociations MédicamenteusesAssociations MédicamenteusesAssociations Médicamenteuses
BrinzolamideDorzolamide
LatanoprostTravoprost
Bimatoprost
Brimonidine
Combig
an® Azarga ®
Cosopt ®
Xalacom®
DuoTrav®
Ganfort®Pilocarpine
Le mode d’actionLe mode d’actionLe mode d’actionLe mode d’action
Diminution de la synthèse Augmentation de l’évacuation
B-bloquantsIAC
Alpha 2 agonistes
ProstaglandinesPilocarpine
Adrenergiques
Association Association
cohérentecohérenteAssociation Association
cohérentecohérente
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
32%32%49%49%
(n = 41) (n = 31)
L’observance thérapeutique L’observance thérapeutique est meilleure en est meilleure en monothérapiemonothérapie
L’observance thérapeutique L’observance thérapeutique est meilleure en est meilleure en monothérapiemonothérapie
Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995; 26: 234-236Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995; 26: 234-236
Un seul traitement Deux traitementsUn seul traitement Deux traitements
Le temps entre deux Le temps entre deux instillations peut diluer le instillations peut diluer le
premier collyrepremier collyre
Le temps entre deux Le temps entre deux instillations peut diluer le instillations peut diluer le
premier collyrepremier collyre45%
17%
0%0
10
20
30
40
50
Intervalle de 30 sec Intervalle de 2 mn Intervalle de 5 mn
% Dilution du premier collyre instillé
Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci. 1974; 63: 333-338.drugs. J Pharm Sci. 1974; 63: 333-338.
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
8AM
10AM
4PM
8AM
10AM
4PM
8AM
10AM
4PM
8AM
10AM
4PM
PIO
moyen
ne (m
m H
g)
DUOTRAV (n = 151) TRAVATAN + Tim (n = 142)
Pas de différence de PIO à 8 AM
* ** *
* P<0.05 TRAV+Tim vs. TRAV-TIM
Baseline Semaine 2 Semaine 6 Mois 3
Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, et al. A three-month, multicenter, double-masked, study of the safety and efficacy of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% ophthalmic solution compared to Travoprost 0.004% ophthalmic solution and Timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J
Glaucoma 2005; 14: 392-399.
15-16 mmHg
Comparaison VsComparaison VsPG + TimololPG + Timolol
– Jusqu’à Jusqu’à 2,4 mmHg2,4 mmHg de baisse additionnelle vs de baisse additionnelle vs Travatan seulTravatan seul
– Jusqu’à Jusqu’à 12 mmHg12 mmHg de baisse de PIO soit de baisse de PIO soit 38%38%
– Jusqu’à Jusqu’à 83% de répondeurs83% de répondeurs pour une PIO < pour une PIO < 18mmHg18mmHg
– PIO obtenue entre 15 et 16 mmHgPIO obtenue entre 15 et 16 mmHg
DUOTRAVDUOTRAV®® : :
Combinaisons fixesCombinaisons fixesCombinaisons fixesCombinaisons fixes
Diminution du nombre de gouttesDiminution du nombre de gouttes
Diminution du temps passéDiminution du temps passé
Exposition moindre aux conservateursExposition moindre aux conservateurs
Risque toxique moins importantRisque toxique moins important
Meilleure tolérance (locale et générale)Meilleure tolérance (locale et générale)
Diminution du coûtDiminution du coût
Effet secondaire fréquent Effet secondaire fréquent des prostaglandinesdes prostaglandines1,21,2
Comparaison prostamide + Comparaison prostamide + timolol en combinaison timolol en combinaison fixe vs non fixe vs fixe vs non fixe vs prostamide : baisse de prostamide : baisse de 40% de l’hyperhémie40% de l’hyperhémie33
Rôle probable du timololRôle probable du timolol44
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Pro
port
ion o
f pat
ients
rep
ort
ing c
onju
nct
ivia
l
hyp
erae
mia
(%
)
1. Bito LZ. Surv Ophthalmol 1997;41(Suppl 2):S1–142. Feldman RM. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:23–353. Data on file: pooled studies AGN192024-018T and 021T (Safety)4. Hommer A. Eur J Ophthalmol 2007;17:53–62
GANFORT®
Combinaison non fixe
Lumigan
* p=0.014 vs bimatoprost
*
Tolérance locale des combinaisons fixesTolérance locale des combinaisons fixesMoins d’hyperhémie Moins d’hyperhémie
Tolérance locale des combinaisons fixesTolérance locale des combinaisons fixesMoins d’hyperhémie Moins d’hyperhémie
Peut-on associerPeut-on associerles associations?les associations?Peut-on associerPeut-on associerles associations?les associations?
Les associations de combinaisons Les associations de combinaisons fixesfixes
Les associations de combinaisons Les associations de combinaisons fixesfixes
Sans excès de timololSans excès de timolol
Avec excès de timololAvec excès de timolol
Avec excès de prostaglandinesAvec excès de prostaglandines
1. Association sans excès de 1. Association sans excès de timololtimolol
1. Association sans excès de 1. Association sans excès de timololtimolol
– Azarga le matin + Combigan le soirAzarga le matin + Combigan le soir Effet sur la PIO surtout le jourEffet sur la PIO surtout le jour
Effet neuroprotecteur la nuitEffet neuroprotecteur la nuit
– Risque mineur de sous-dosageRisque mineur de sous-dosage AzoptAzopt
AlphaganAlphagan
Etude sur 3 mois Etude sur 3 mois
– Trusopt (x3) + timolol (x2)Trusopt (x3) + timolol (x2)
– vs Cosopt (x2), 122 patientsvs Cosopt (x2), 122 patients
Strohmaier K, et al. Ophthalmology 1998;105:1936-44
27262524232221201918
Baseline Month 1 Month 2 Month 3 Week 2
27262524232221201918
Baseline Month 1 Month 2 Month 3 Week 2
PIO
(m
mH
g)
Durée Durée
Cosopt®
Trusopt + timolol2 heures après tt 8 heures après tt
Association type « Cosopt ou Azarga Association type « Cosopt ou Azarga matin, Combigan soir »matin, Combigan soir »
Association type « Cosopt ou Azarga Association type « Cosopt ou Azarga matin, Combigan soir »matin, Combigan soir »
Pas d’études cliniquesPas d’études cliniques
Cohérent sur le plan pharmacologiqueCohérent sur le plan pharmacologique
Pourrait réduire certains effets Pourrait réduire certains effets secondairessecondaires
– Cosopt matin et soir + Combigan matin Cosopt matin et soir + Combigan matin et soiret soir Deux fois la dose maximale de timololDeux fois la dose maximale de timolol
– Combigan matin et soir +Duotrav soirCombigan matin et soir +Duotrav soir 1fois ½ la dose maximale de timolol1fois ½ la dose maximale de timolol
2. Association avec excès de 2. Association avec excès de timololtimolol
2. Association avec excès de 2. Association avec excès de timololtimolol
Unfixed baseline16.9
…back to unfixed…to Xalacom
16.9
15.7
Etude comparative en cross over, 6 semaines Etude comparative en cross over, 6 semaines – XalacomXalacom®® vs latanoprost 0.005% x1 + timolol 0.5% x2vs latanoprost 0.005% x1 + timolol 0.5% x2
Diestelhorst M, Larsson LI. Br J Ophthalmol 2004;88:199–203
22
20
18
16
14
12
10Baseline Week 6 Week 12
XalacomLatanoprost + timolol
Me
an
diu
rna
l IO
P (
mm
Hg
)
…to Xalacom
…continued unfixed
17.2
16.2
Switch
1717
1818
1919
2020
8 h8 h 12 h12 h 16 h16 h PIO DIURNEPIO DIURNE
PIO
(m
m H
g)P
IO (
mm
Hg)
XalacomCosopt
XALACOM (versus COSOPT)XALACOM (versus COSOPT)XALACOM (versus COSOPT)XALACOM (versus COSOPT)
Shin DH, Feldman RM, Sheu WP. Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Efficacy and safety of the fixed combinationslatanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology. 2004;111: 276-82.
††
††
††
† p < 0.05
Les conséquences d’un excès de Les conséquences d’un excès de timololtimolol
Les conséquences d’un excès de Les conséquences d’un excès de timololtimolol
Pas d’amélioration de l’efficacité des B-Pas d’amélioration de l’efficacité des B-bloquantsbloquants
Risque (modéré) d’augmentation des Risque (modéré) d’augmentation des effets secondaireseffets secondaires
65
75
85
95
105
115
125
135
145
0 2 4 6 8 10 12 14 0 3 6 9 12 15
Placebo
Timolol
Prostaglandine
Exercice Récupération
Fré
qu
en
ce c
ard
iaq
ue
(/m
n)
Minutes
Effets cardiaques des B-bloquants chez un sujet sain
Timolol maleate vs Unoprostone isopropyl (P < 0.05)Placebo vs Unoprostone isopropyl (P > 0.05)
Association avec excès de Association avec excès de timololtimolol
Association avec excès de Association avec excès de timololtimolol
Pas d’effet additif du timolol donné en surplusPas d’effet additif du timolol donné en surplus
Efficacité sans doute proche des associations Efficacité sans doute proche des associations « classiques »« classiques »
Léger risque d’augmentation d’effets Léger risque d’augmentation d’effets secondaires des B-bloquantssecondaires des B-bloquants
Réduction des effets secondaires des autres Réduction des effets secondaires des autres principes actifsprincipes actifs
– Ganfort matin et soirGanfort matin et soir Deux fois la dose maximale de prostamideDeux fois la dose maximale de prostamide
– Xalacom matin + Duotrav le soirXalacom matin + Duotrav le soir Deux prostaglandines associéesDeux prostaglandines associées
3. Association avec excès de 3. Association avec excès de prostaglandinesprostaglandines
3. Association avec excès de 3. Association avec excès de prostaglandinesprostaglandines
Associations de prostaglandinesAssociations de prostaglandinesAssociations de prostaglandinesAssociations de prostaglandines
Etudes réaliséesEtudes réalisées
– Soit une prostaglandine 2 fois par jourSoit une prostaglandine 2 fois par jour
– Soit une association de 2 Soit une association de 2 prostaglandinesprostaglandines
Réduction de l’efficacité sur la PIORéduction de l’efficacité sur la PIO
Augmentation des effets secondairesAugmentation des effets secondaires
– Inflammation ++Inflammation ++
Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour:Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour: Suspicion d’hyperpigmentation de l’IrisSuspicion d’hyperpigmentation de l’Iris
Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour:Lumigan 1 fois/jr vs 2 fois par jour: Suspicion d’hyperpigmentation de l’IrisSuspicion d’hyperpigmentation de l’Iris
1,5% des patients sous LUMIGAN™(1 fois/j)1,5% des patients sous LUMIGAN™(1 fois/j)
1,9% des patients sous LUMIGAN™(2 fois/j)1,9% des patients sous LUMIGAN™(2 fois/j)
** Wistrand PJ; Stjernschantz J; Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial Wistrand PJ; Stjernschantz J; Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color.pigmentation as a function of eye color.
Survey of OphthalmologySurvey of Ophthalmology 1997: 41 Suppl 2;S129-38. 1997: 41 Suppl 2;S129-38.
Les associations avec excès de Les associations avec excès de prostaglandinesprostaglandines
Les associations avec excès de Les associations avec excès de prostaglandinesprostaglandines
DéconseilléDéconseillé
– Réduction de l’efficacitéRéduction de l’efficacité
– Et augmentation des effets secondairesEt augmentation des effets secondaires
Association de… CollyresAssociation de… CollyresAssociation de… CollyresAssociation de… Collyres
Traitement Médical Traitement Médical MaximalMaximal : :
– Notion obsolèteNotion obsolète
– Observance, toxicité, coûtObservance, toxicité, coût
Traitement Médical Traitement Médical OptimalOptimal : :
– Traitement médical donnant l’effet recherchéTraitement médical donnant l’effet recherché
– Pas plus de Pas plus de TROISTROIS principes actifs dans principes actifs dans DEUXDEUX flacons flacons
Pharmacologie et Pharmacologie et pression oculaire :pression oculaire :les nouvelles voiesles nouvelles voies
Pharmacologie et Pharmacologie et pression oculaire :pression oculaire :les nouvelles voiesles nouvelles voies
Le développement des Le développement des moléculesmolécules
Le développement des Le développement des moléculesmolécules
Phases de screening (in vitro)Phases de screening (in vitro)
Etudes expérimentales (animal)Etudes expérimentales (animal)
Etude clinique chez l’hommeEtude clinique chez l’homme
– Phase I : sujet sainPhase I : sujet sain
– Phase II: patients atteints, détermination de la Phase II: patients atteints, détermination de la dose optimaledose optimale
– Phase III : larges études multicentriquesPhase III : larges études multicentriques
– Phase IV : études après commercialisationPhase IV : études après commercialisation
Les B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquantsLes B-bloquants
Commercialisés depuis 1976Commercialisés depuis 1976
Molécules bloquants directement les Molécules bloquants directement les récepteursrécepteurs
Nouvelle voie par thérapie géniqueNouvelle voie par thérapie génique
– « siRNA » pour « Small Interfering RNA »« siRNA » pour « Small Interfering RNA »
– Inhibition de la synthèse protéique par Inhibition de la synthèse protéique par destruction d’ARN messager (mRNA)destruction d’ARN messager (mRNA)
Association du Association du siRNA avec un siRNA avec un complexe protéique complexe protéique RISC (RNA induced RISC (RNA induced Silencing complex)Silencing complex)
Reconnaissance de Reconnaissance de la zone sur le mRNAla zone sur le mRNA
Destruction du Destruction du mRNAmRNA
Inhibition de la Inhibition de la synthèse protéiquesynthèse protéique
Les limites de l’approcheLes limites de l’approcheLes limites de l’approcheLes limites de l’approche
Pénétration difficile Pénétration difficile du siRNAdu siRNA
Poids moléculaire Poids moléculaire élevéélevé
InstabilitéInstabilité
En développement En développement dans la DMLAdans la DMLA
Les ProstaglandinesLes ProstaglandinesLes ProstaglandinesLes Prostaglandines Prostaglandines Prostaglandines
actuelles: Agonistes actuelles: Agonistes récepteurs FPrécepteurs FP
Nlles prostaglandines : Nlles prostaglandines : Récepteur EP2 Récepteur EP2 (Butaprost, Taprenepag)(Butaprost, Taprenepag)
– Efficacité identiqueEfficacité identique
– Effets secondaires Effets secondaires importantsimportants
Prostaglandines: quelques Prostaglandines: quelques pistespistes
Prostaglandines: quelques Prostaglandines: quelques pistespistes
Association à des molécules délivrant Association à des molécules délivrant du NO (NicOx)du NO (NicOx)
Clous méatiques imprégnés de Clous méatiques imprégnés de Latanoprost, permettant administration Latanoprost, permettant administration tous les 3 mois (QLT)tous les 3 mois (QLT)
– Baisse PIO de 24% à 14 jrsBaisse PIO de 24% à 14 jrs
– Baisse PIO de 22% à 1 moisBaisse PIO de 22% à 1 mois
Le système Actine-MyosineLe système Actine-MyosineLe système Actine-MyosineLe système Actine-Myosine
Principalement Principalement composé de composé de filaments d’actinefilaments d’actine
Rôle capitalRôle capital
– Forme des cellulesForme des cellules
– ContractilitéContractilité
– Adhésion Adhésion intercellulaireintercellulaire
Désorganisation des filaments Désorganisation des filaments d’actined’actine
Désorganisation des filaments Désorganisation des filaments d’actined’actine
Actine : protéine Actine : protéine monomérique se monomérique se polymérisant polymérisant spontanémentspontanément
Latrunculine : Latrunculine : macrolides naturels des macrolides naturels des éponges marineséponges marines
– Séquestre les Séquestre les monomères d’actinemonomères d’actine
– Déstructure le Déstructure le cytosquelettecytosquelette
Trabéculum NormalTrabéculum Normal
Trabéculum après traitement Trabéculum après traitement par Latrunculine Bpar Latrunculine B
Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL.Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL.
Latrunculin B effects on the trabecular meshowork and Latrunculin B effects on the trabecular meshowork and corneal endothelial morphology in monkeys. Exp Eye Res, corneal endothelial morphology in monkeys. Exp Eye Res, 2006, 82, 236-246.2006, 82, 236-246.
LatrunculinLatrunculinLatrunculinLatrunculin
Baisse de PIO de 4 Baisse de PIO de 4 mmHg env chez mmHg env chez l’hommel’homme
Tolérance correcteTolérance correcte
– Augmentation Augmentation réversible de réversible de l’épaisseur cornéene.l’épaisseur cornéene.
Inhibition des Rho-KinasesInhibition des Rho-KinasesInhibition des Rho-KinasesInhibition des Rho-Kinases Les Rho-kinases jouent Les Rho-kinases jouent
un rôle majeur dans de un rôle majeur dans de nombreux processus nombreux processus cellulairescellulaires
A travers l’enzyme A travers l’enzyme ROCK (Rho-associated ROCK (Rho-associated coil-forming kinase). coil-forming kinase). – Assemblage de l’actine Assemblage de l’actine
pour former le pour former le cytosquelettecytosquelette
– Interaction actine-Interaction actine-myosine pour la myosine pour la motilité cellulairemotilité cellulaire
Administration d’un Rho Kinase inhibiteur sur le Administration d’un Rho Kinase inhibiteur sur le trabéculumtrabéculum
– Cellules distendues, ballonnées, conservation des Cellules distendues, ballonnées, conservation des jonctions intercellulaires.jonctions intercellulaires.
Sabanay I, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL. H-7 effects on the structure and fluid conductance Sabanay I, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL. H-7 effects on the structure and fluid conductance of monkey trabeculum meshwork. Arch Ophthalmol, 2000, 118, 955-962.of monkey trabeculum meshwork. Arch Ophthalmol, 2000, 118, 955-962.
Les Rho-kinase chez l’hommeLes Rho-kinase chez l’hommeLes Rho-kinase chez l’hommeLes Rho-kinase chez l’homme
Baisse de la PIO de 20%Baisse de la PIO de 20%
Effets secondairesEffets secondaires
– Hyperhémie conjonctivaleHyperhémie conjonctivale
– Troubles de l’accomodationTroubles de l’accomodation
– MyosisMyosis
– (par faible spécificité ROCK)(par faible spécificité ROCK)
Découplage actine-myosineDécouplage actine-myosineDécouplage actine-myosineDécouplage actine-myosine Couplage = contraction Couplage = contraction
cellulairecellulaire Découplage par Découplage par
protéines modulatrices protéines modulatrices naturellesnaturelles– CaldesmonCaldesmon
– Modulable par thérapie Modulable par thérapie géniquegénique
Augmente l’outflow Augmente l’outflow trabéculairetrabéculaire
Pas d’étude clinique en Pas d’étude clinique en courscours
Inhibiteurs des microtubulesInhibiteurs des microtubulesInhibiteurs des microtubulesInhibiteurs des microtubules Les microtubulesLes microtubules
– Organisation spatiale Organisation spatiale du cytosquelettedu cytosquelette
– Inhibition de Inhibition de l’assemblage : l’assemblage : augmentation de la augmentation de la voie trabéculairevoie trabéculaire
Acide EthacryniqueAcide Ethacrynique
– Etudié depuis 20 ansEtudié depuis 20 ans
– Effets secondaires Effets secondaires nombreuxnombreux Œdème cornéenŒdème cornéen
Les récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’Adénosine Adénosine : nucléoside Adénosine : nucléoside
présent dans de présent dans de nombreux phénomènes nombreux phénomènes physiologiques et physiologiques et pathologiquespathologiques
Rôle dansRôle dans– Sommeil (inhibiteur : Sommeil (inhibiteur :
caféine)caféine)
– Débit sanguin rénalDébit sanguin rénal
– LocomotionLocomotion
– Perception de la Perception de la douleurdouleur
4 sous-types de récepteurs4 sous-types de récepteurs– A1, A2a, A2b, A3A1, A2a, A2b, A3
Réduction de la PIO par augmentation de la voie trabéculaireRéduction de la PIO par augmentation de la voie trabéculaire Augmentation de la synthèse d’humeur aqueuse (A3)Augmentation de la synthèse d’humeur aqueuse (A3)
– Difficiles à étudier séparémentDifficiles à étudier séparément
Au niveau oculaire, Au niveau oculaire, les agonistesles agonistes de l’adénosine de l’adénosine– Pic pressionnel, suivi d’une baisse de PIO (20 à 25%)Pic pressionnel, suivi d’une baisse de PIO (20 à 25%)
– Mécanisme supposé:Mécanisme supposé: réduction de taille des cellules trabéculairesréduction de taille des cellules trabéculaires Modulation de la matrice extra-cellulaire au niveau trabéculaire par Modulation de la matrice extra-cellulaire au niveau trabéculaire par
les métalloprotéinaseles métalloprotéinase
Les récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’AdénosineLes récepteurs à l’Adénosine
Les inhibiteurs du système Les inhibiteurs du système rénine-angiotensinerénine-angiotensine
Les inhibiteurs du système Les inhibiteurs du système rénine-angiotensinerénine-angiotensine
RénineRénine
AngiotensinogèneAngiotensinogène
Angiotensine IAngiotensine I
Angiotensine IIAngiotensine II
Enzyme de Enzyme de conversionconversion
Présence d’un système rénine Présence d’un système rénine angiotensine endogèneangiotensine endogène
Présence d’un système rénine Présence d’un système rénine angiotensine endogèneangiotensine endogène
Angiotensinogène : Epithelium clair des Angiotensinogène : Epithelium clair des procès ciliairesprocès ciliaires
Enzyme de conversion : Epithelium clair + Enzyme de conversion : Epithelium clair + vaisseauxvaisseaux
Récepteurs angiotensineRécepteurs angiotensine
– Artérioles de la rétineArtérioles de la rétine
– Artériolies et capillaires du nerf optiqueArtériolies et capillaires du nerf optique
– Effet vasoconstricteur sur la rétineEffet vasoconstricteur sur la rétine
Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin
Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rétine CGP 38560 sur le lapin
30024018012060012
13
14
15
16
17
18
19
20
Temps (minutes)
Pre
ssio
n oc
ulai
re
120906030022
24
26
28
Temps
Pre
ssio
n oc
ulai
re
Œil traité
Œil témoin
10 patients, ns
Effet d'une instillation de l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones
Effet d'une instillation de l'inhibiteur CGP 38560 chez 10 patient hypertones
Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones
Effet d'une instillation de l'inhibiteur de la rénine SR 43845 chez 10 patients hypertones
0 30 60 12024
26
28
30
32
34
36
Temps (mn)
Pre
ssio
n oc
ulai
re
Instillation
Œil témoin
Œil traité
10 patients, ns
SR 43845. 0,1%
Inhibiteurs rénine angiotensineInhibiteurs rénine angiotensineInhibiteurs rénine angiotensineInhibiteurs rénine angiotensine
Réduction de la PIO de 15% envRéduction de la PIO de 15% env
– Réduction de la synthèse d’HARéduction de la synthèse d’HA
– Augmentation de la voie Augmentation de la voie uvéoscléraleuvéosclérale
– Augmentation de la résistance Augmentation de la résistance trabéculairetrabéculaire
Composante anti-vasospastique Composante anti-vasospastique intéressanteintéressante
Les cannabinoïdesLes cannabinoïdesLes cannabinoïdesLes cannabinoïdes
Baisse de la PIO Baisse de la PIO d’environ 30%d’environ 30%
Durée d’effet courte (4 Durée d’effet courte (4 hr)hr)
Lié à un effet Lié à un effet directement oculairedirectement oculaire– Pas au niveau du SNCPas au niveau du SNC
Mécanisme d’actionMécanisme d’actionMécanisme d’actionMécanisme d’action
Réduction de synthèse d’HARéduction de synthèse d’HA
Effet vasorelaxantEffet vasorelaxant
Voie uvéoscléraleVoie uvéosclérale
Possible effet neuroprotecteurPossible effet neuroprotecteur
– Inhibition du glutamateInhibition du glutamate
Problèmes galéniquesProblèmes galéniquesProblèmes galéniquesProblèmes galéniques Cannabinoïdes peu Cannabinoïdes peu
solubles ds l’eausolubles ds l’eau
Huiles minérales utiliséesHuiles minérales utilisées
– Mauvaise tolérance Mauvaise tolérance localelocale
– Pas d’effet centralPas d’effet central
Serotonine (5 Hydroxy Serotonine (5 Hydroxy tryptamine)tryptamine)
Serotonine (5 Hydroxy Serotonine (5 Hydroxy tryptamine)tryptamine)
Baisse de PIO avec Baisse de PIO avec agonistes et antagonistes agonistes et antagonistes (10%)(10%)
Différents récepteurs en Différents récepteurs en cause (5HT1, 5HT2)cause (5HT1, 5HT2)
Effet central possible (LSD)Effet central possible (LSD)
Mode d’action peu étudiéMode d’action peu étudié
Famille Famille biochimiquebiochimique
Synthèse Synthèse HAHA
Voie Voie trabéculairetrabéculaire
Voie uvéo-Voie uvéo-scléralesclérale
% baisse % baisse de la PIOde la PIO
Phase Phase cliniqueclinique
Inhibiteurs Inhibiteurs actineactine
00 OuvertureOuverture 00 20%20% I, III, II
Inhibiteurs des Inhibiteurs des Rho-KinaseRho-Kinase
00 OuvertureOuverture 00 20%20% I, III, II
Découplage Découplage actine-Myosineactine-Myosine
00 OuvertureOuverture 00 10%10% II
AgonistesAgonistesAdénosineAdénosine
Augment.Augment. OuvertureOuverture 00 25%25% I,III,II
Antagonistes Antagonistes Rénine-Rénine-AngiotensineAngiotensine
RéductionRéduction FermetureFermeture OuvertureOuverture 20%20% I,III,II
CannabinoïdesCannabinoïdes RéductionRéduction 00 OuvertureOuverture 30%30% II
AgonistesAgonistesSérotonineSérotonine
?? ?? ?? 10%10% II
Recommended