Aula de Biologia Molecular Tipos de mutações e carcinogenese

Tipos de MutaçõesConhecer alguns tipos de mutações básicas pode ajudar a entender porque algumas mutações têm efeitos enormes e outras podem não ter absolutamente nenhum.

Substituição

• Uma substituição é uma mutação que troca uma base por

outra (por exemplo, a troca de uma única “letra química”

como trocar um A por um G).

Essa substituição poderia:

• Mudar um códon para um que codifica um aminoácido

diferente e causa pequenas mudanças na proteína

produzida.

• Por exemplo, a anemia falciforme é causada por uma

substituição no gene da beta-hemoglobina, o qual

altera um único aminoácido na proteína produzida.

Essa substituição poderia:

• Mudar um códon para um que codifica o mesmo aminoácido e não causa mudanças na proteína produzida. • Essas são chamadas de mutações silenciosas.

• Alterar um códon codificador de aminoácido para um códon “finalizador” e causar uma proteína incompleta. Isso pode ter efeitos sérios já que a proteína incompleta provavelmente não irá funcionar

Inserção

• Inserções são mutações nas quais pares de bases

extras são inseridos em um novo lugar no DNA.

Deleção• Deleções são mutações nas quais um trecho de DNA é perdido

ou deletado.

Deslocação do quadro de leitura/ mutação “in frame”

• Como o DNA codificador de proteínas é dividido em códons de três bases cada, inserções e deleções podem alterar um gene a ponto de sua mensagem perder o sentido.

COM DOR NOS PES

OMD ORN OSP ÉS

Tipos de mutação

• Quanto ao tipo celular• Somáticas• Germinativas

• Quanto a localização• Gênicas• Cromossomicas

MUTAÇÕESE ONCOGÊNESE

CÂNCER

• O câncer é uma doença genética que resulta da perda de

controle do ciclo celular.

• A divisão de uma célula com mais frequência do que o

normal dá origem a uma população de células

em proliferação descontrolada e forma uma massa de

células ou tumor.

Características das células cancerosas:

• são pouco especializadas (desdiferenciadas)

• dividem-se continuamente;

• invadem os tecidos adjacentes;

• podem instalar-se em outros locais do organismo, onde

chegam através da corrente sanguínea ou linfática,

originando novos tumores que se chamam metástases.

Genes envolvidos no processo tumorigênico:

ONCOGENES

GENES SUPRESSORES DE TUMOR

GENES DE REPARO

Reguladores negativos da proliferção celular;Inativação por mutação - 2 etapas.

Mutação ativadora;

Eventos: amplificação, rearranjos cromossômicos, inserção DNA viral. Reconhecimento e reparo

de nucleotídeos pareados incorretamente;Influencia na estabilidade do genoma.

Genes relacionados

• Oncogenes:

• Resultam da mutação de proto-oncogenes.

•Os proto-oncogenes codificam proteínas que estimulam

o crescimento e a divisão celular e têm uma função essencial

nas células normais, por exemplo, durante o desenvolvimento

embrionário e na reparação de tecidos lesados.

•Quando indevidamente ativados, promovem uma

proliferação celular excessiva

Genes supressores de tumores:

• Os produtos destes genes inibem a divisão celular, impedindo que as

células se multipliquem descontroladamente.

• Os genes supressores originam tumores quando sofrem mutações

como as seguintes:

• deleções, que causam a sua perda;

• substituição de bases do DNA que resulta numa proteína onde se

verifica perda de função relativamente à proteína normal

Estudos epidemiológicos em retinoblastomaHipótese de duas etapas para a origem do câncer

Genes Supressores de Tumor

Genes que codificam proteínas reparadoras do DNA:

• As mutações nestes genes permitem a acumulação de outras

mutações, algumas das quais em proto-oncogenes ou genes

supressores de tumores.

Fatores ambientais• Cerca de 70 a 80% dos cânceres são devidos a fatores

ambientais;

• Exemplo:

• Hábito de fumar está associado a alta incidência de câncer de

pulmão;

• Hidrocarbonetos aromáticos liberados pelo tabaco exercem

ação oncogênica, além do pulmão, também no esôfago,

estomago e bexiga

Agentes cancerígenos

agentes Exemplos

Químicos Hidrocarbonetos aromáticos policiclicos, aminas aromáticas, hormônios, metais

Físicos Raios ultravioleta (UV), radiação ionizante (raio X, gama)

nutricionais Alimentação inadequada, produtos industrializados,

Biológicos Vírus do papiloma, vírus Epstein-Barr

Agentes físicosAgentes químicos

Agentes biológicos

Oncogênese

Promoção

Metástase

Progressão

Progressão

Etapas da carcinogênese

• Iniciação

• Promoção

• Progressão

Iniciação

• Constitui a primeira etapa para o

desenvolvimento neoplásico.

• Ocorre com a interação do agente iniciador

(químico, físico e/ou biológico) com o DNA

da célula alvo.

Genes envolvidos no processo de carcinogenese:

ONCOGENES

GENES SUPRESSORES DE TUMOR

GENES DE REPARO

Reguladores negativos da proliferção celular;Inativação por mutação - 2 etapas.

Mutação ativadora;

Eventos: amplificação, rearranjos cromossômicos, inserção DNA viral.

Reconhecimento e reparo de nucleotídeos pareados incorretamente;Influencia na estabilidade do genoma.

Agentes iniciadores químicos:

Poluição: produtos que geram gás radioativo, inseticidas

(organofosforados), arsênico inorgânico em água de

lençóis freáticos contaminados;

Alimentação;

Fumo;

Ocupacionais –

indústria de borracha, têxtil, de couro.

Agentes iniciadores físicos:

Radiação ultravioleta (UVA, UVB, UVC);

Radiação ionizante

• radiação eletromagnética (raios X e ),

• radiação de partículas , , prótons e nêutrons;

Exposição a asbesto – fibras são citotóxicas e

genotóxicas.

Agentes iniciadores biológicos:

Vírus Epstein-Barr – EBV – herpes virus humano desordens

proliferativas benignas e malignas de origem linfóide, como

mononucleose infecciosa, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin

Papilomavírus humano – HPV – colo de útero

Vírus da hepatite B – HBV- fígado e pâncreas

Promoção

• Nesta etapa, há a expressão da alteração do genoma ocorrida na

iniciação.

• Geralmente, os agentes promotores não interagem diretamente

com o DNA da célula, mas afetam sua expressão.

• Os agentes promotores estimulam a proliferação celular, ocorrendo

a expansão clonal das células iniciadas e a alteração do fenótipo

Promoção

• Os agentes promotores interagem com:

• receptores da membrana celular,

• receptores de fatores de crescimento,

• proteínas da membranas reguladoras de canais de

íons,

• proteínas nucleares indutoras de mitose

Progressão • Nesta fase, o tecido da célula iniciada e promovida já está

expresso em neoplasia, as alterações no genoma levam a :

• elevada proliferação,

• capacidade de invasão,

• capacidade de produzir metástase

• alterações bioquímicas

• manifestação clínica da neoplasia maligna