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Vacunas e
inmunoterapias
Alejandro ChabalgoityDesarrollo BiotecnológicoInstituto de Higiene – Facultad de Medicina
Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no
pueden ser eliminados en forma natural:
importancia de las vacunas
La utilización masiva de las vacunas disponibles, en su mayoría desarrolladas
empíricamente, ha tenido un enorme impacto en salud
humana, sólo superado por la disponibilidad de agua potable
Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water
Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water
Cronograma de aparición de las principales vacunas de uso humano: - 1796: Vacunación contra la viruela- 1885: Vacuna contra la rabia- 1925: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa- 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla- 1943: Vacuna contra influenza- 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio- 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio- 1960: Vacuna contra el sarampión- 1966: Vacuna contra la rubeóla- 1975: Vacuna contra hepatitis B- 1980: Viruela erradicada- 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B)- 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B
Incidencia pre- y post- vacunación de las
enfermedades prevenibles.
Incidencia pre- y post- vacunación de las
enfermedades prevenibles.
¿ Qué hace posible la vacunación?
Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida:
* Especificidad
* Memoria
¿Que características debe tener?
- Segura
- Evita la enfermedad
- Protege a una proporción alta de quienes la reciben
- Induce protección duradera
- Carece de efectos secundarios
- Estable
- Bajo costo por dosis
¿Que tipos de vacunas existen?
Tradicionalmente, se han utilizado:
Microorganismos vivos atenuados empíricamente, patogenos de otras especies
Microorganismos muertos
Antígenos purificados ("subunidades")Proteínas o polisacáridos del patógeno
* VirusAg de superficie (Hepatitis B: HBsAg)
* Bacterias- Polisacáridos capsulares (ej: neumo y
meningo)- Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico)
Impacto del uso de vacunas
La utilización masiva de las vacunas tradicionales (desarrolladas empíricamente):
Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificandosustancialmente la expectativa de vida de la población
Ha permitido el control de patógenos:- causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad duradera-carentes de variación antigénica- para los que existen modelos experimentales
Sin embargo:
Las enfermedades infecciosas siguen siendo elprincipal problema de salud humana (y animal) en el mundo
Algunos patógenos para las que existen vacunas, mantienenalta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura globalcon las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable)
Existen situaciones en las que el principio clásico de vacunación no es aplicable (respuesta inmune débil, o
no efectiva) Necesidad de vacunas terapéuticas; (HSV, cancer)
Situación actual
En los últimos años se ha producido un avance espectacular en el diseño de nuevas vacunas como resultado de:
- incremento en el conocimiento de cómo los patógenos causan enfermedad
- avance en el conocimiento de la inmunología de las infecciones
- avances tecnológicos: ADN recombinante, análisis masivo de información genética, etc.
Why can’t we go on with the same approach used for classic vaccines
to develop new ones?
• First encounter may not result in protective immunity
• Classical approach may elicit immunopathology
• We may need vaccinate people already infected
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular– Localización de la RI (sistémica vs.
mucosas)
Vacunas de mucosas• La mayoría de los patógenos ingresas por
mucosas: respuesta localizada la mas efectiva
• Ags adminstrados por vía sistémica no generan RIM
• Estrategias para generar RIM
– Uso de vectores vivos (principalmente bacterias)
– Uso de proteínas derivadas de patógenos con propiedad adyuante (toxina colérica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.)
The development of live Salmonellae into a delivery
system for oral vaccines Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined mutations into the chromosome
Can be administered orally; persist in the tissues for a limited period of time stimulating strong immune responses
Engineered to express heterologous antigens Can elicit protective responses after a single dose
It has a very good record of safety use, as demonstrated in phase I and phase II clinical trials
Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route
Goni et al Neuroscience (2005)Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May
2004
0 100 200 300 400 500 6000
50
100PrPx2PrPx1Control
Incubation
Per
cen
t s
urv
ival
A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine
Chabalgoity et al Vaccine (2000)
An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease
Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008)Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular– Localización de la RI (sistémica vs.
mucosas)– Generación adecuada de memoria
inmunológica (vacunas conjugadas)
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular– Localización de la RI (sistémica vs.
mucosas)– Generación adecuada de memoria
inmunológica (vacunas conjugadas)– Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (vacunas a ADN)
Vacunas génicas Muy seguras
Fácil producción y escalado
Efectivas en modelos experimentales
Generan mecanismos efectores especiales
Vacunas génicas Muy seguras
Fácil producción y escalado
Generan mecanismos efectores especiales
Efectivas en modelos experimentales En clínica RI en general débiles
Necesidad de mejorar su potencia - adyuvantes moleculares- pistola génica, inmunización cutánea- vectores vivos
YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins.J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424
Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production
The lessons…• Future vaccinologists should not only concern
themselves with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are “clean,” but which recapitulate the immunogenicity of the “dirty” vaccines
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular– Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)– Generación adecuada de memoria inmunológica
(vacunas conjugadas)– Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (adyuvantes moleculares, co-administración de citoquinas, vacunas a ADN)
– Potenciar respuestas naturalmente débiles (cáncer)
Towards new Immunotherapies:
Targeting recombinant cytokines to
the immune system using live attenuated
Salmonella
Salmonella accumulates inside solid tumors
1.E+00
1.E+01
1.E+02
1.E+03
1.E+04
1.E+05
1.E+06
7 14 21 28
Days post-immunization
UFC
/gr Tumor
Liver
Spleen
Live attenuated Salmonella as a vector for oral cytokine gene therapy in
melanoma
Agorio et al J Gene Med (2007)
0
20
40
60
80
100
120
20 25 30 35 40 45 50 55
Days post-inoculation with B16F1
% s
urvi
ving
mic
e
SL-IL4
SL-IL18
SL-VR1012
Control
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
12 14 16 18 20 22 24 26
Days post inoculation w ith B16F1 cells
Tu
mo
r vo
lum
e m
m3
Control
SL-IL4
SL-IL18
SL-VR1012
Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella in a Acute Myeloid Leukemia model
0
20
40
60
80
day 19 day 22 day 40
% leukemia free animals
WEHI3B
WEHI3B LVR03-VR1012
WEHI3B LVR03-VR1012(IL4)
*p=0,028
*
% B cells on bone marrow
0
5
10
15
20
25
WEHI3B WEHI3B + LVR03(VR1012) WEHI3B + LVR03(VR1012-IL4)
Naive
*
* p= 0,039
* p= 0,015
Brugnini et al in preparatioin
Uso de la información de proyectos genoma y la
bioinformática para acelerar el descubrimiento de nuevos
candidatos vacunales
- Inmunoinformática para descubrimiento de epítopes T
- REVERSE VACCINOLOGY
Is it possible to develop the “magic bullet”?
Can we exhaust the immune system with too many vaccines?
Problemas asociados a los nuevos desarrollos:
Altas inversiones en I+D resultan en altos precios
Existencia de “vacunas huérfanas”
Diferencia genética de patógenos puede resultar en efectividad relativa
Sumado a esto:Las vacunas tradicionales “baratas” están comenzando a escasear
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