1

ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕС ЕВРОПЕЙСКОГО ПАРЛАМЕНТА И СОВЕТА ЕС от 6 ноября 2001 г. О своде законов Сообщества в отношении лекарственных средств для человека с изменениями, внесенными Директивой 2002/98/EC Европейского Парламента и Совета от 27 января 2003 г. Директивой Комиссии 2003/63/EC of 25 июня 2003 г. Директивой 2004/24/EC Европейского Парламента и Совета от 31 марта 2004 г. Директивой 2004/27/EC Европейского Парламента и Совета от 31 марта 2004 г. Постановлением (EC) No 1901/2006 Европейского Парламента и Совета от 12 декабря 2006 г. Постановлением (ЕС) № 1394/2007 Европейского Парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. Директивой 2008/29/EC Европейского Парламента и Совета от 11 марта 2008 г. Директива 2009/53/EC Европейского Парламента и Совета от 18 июня 2009 г. Директива Комиссии 2009/120/EC от 14 сентября 2009 г. Директива 2010/84/ЕС Европейского парламента и Совета от 15 декабря 2010г. Директива 2011/62/ЕС Европейского парламента и Совета от 8 июня 2011 Директива 2012/26/ЕС Европейского парламента и Совета от 25 октября 2012 Сопоставленный англо-русский перевод

28.11.2001 L 311/67 Official Journal of the European Communities EN

28.11.2001 L 311/67 Official Journal of the European Communities EN

DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

Директива 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС

of 6 November 2001 от 6 ноября 2001 г.

on the Community code relating to medicinal products for human use

о своде законов Сообщества в отношении лекарственных средств для человека

THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,

ЕВРОПЕЙСКИЙ ПАРЛАМЕНТ И СОВЕТ ЕВРОПЕЙСКОГО СОЮЗА

Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,

принимая во внимание Договор об образовании Европейского Сообщества и, в частности, статью 95 Договора,

Having regard to the proposal from the Commission;

Принимая во внимание предложение Комиссии,

Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee (1),

принимая во внимание заключение Экономического и Социального Комитета ('),

Acting in accordance with the procedure laid down in Article251 of the Treaty (2),

действуя в соответствии с процедурой, изложенной в статье 251 Договора (2),

Whereas: Поскольку: (1) Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products (3), Council Directive 75/318/EEC of 20 May 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmaco-toxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of proprietary medicinal products (4), Council Directive75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative

(1) В Директиву Совета 65/65/ЕЕС от 26 января 1965 г. о сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных средств (3), Директиву Совета 75/318/ЕС от 20 мая 1975 г. о сближении законов государств ЕС в отношении аналитических, фармако-токсикологических и клинических норм и протоколов по испытанию патентованных лекарственных средств (4), Директиву Совета 75/319/ЕЕС от 20 мая 1975 г. о сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении патентованных лекарственных средств (5), Директиву Совета

2

action relating to proprietary medicinal products (5), Council Directive 89/342/EEC of 3 May1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and75/319/EEC and laying down additional provisions for immunological medicinal products consisting of vaccines, toxins or serums and allergens (6), Council Directive 89/343/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for radiopharmaceuticals (7), Council Directive 89/381/EECof 14 June 1989 extending the scope of Directives65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down special provisions for proprietary medicinal products derived from human blood or human plasma (8), Council Directive 92/25/EEC of 31 March1992 on the wholesale distribution of medicinal products for human use (9), Council Directive92/26/EEC of 31 March 1992 concerning the classification for the supply of medicinal products for human use (10), Council Directive 92/27/EEC of 31March 1992 on the labelling of medicinal products for human use and on package leaflets (11), Council Directive 92/28/EEC of 31 March 1992 on the advertising of medicinal products for human use (12), Council Directive 92/73/EEC of 22September 1992widening the scope of Directives 65/65/EEC and75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down additional provisions on homeopathic medicinal products (13) have been frequently and substantially amended. In the interests of clarity and rationality, the said Directives should therefore be codified by assembling them in a single text. (1) OJ C 368, 20.12.1999, p. 3. (2) (2) Opinion of the European Parliament

of 3 July 2001 (not yetpublished in the Official Journal) and Council Decision of 27September 2001.

(3) OJ 22, 9.2.1965, p. 369/65. Directive as last amended by Directive93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22). (4) OJ L 147, 9.6.1975, p. 1. Directive as last amended byCommission Directive 1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9).

89/342/ЕЕС от 3 мая 1989 г., расширяющую сферу действия Директив 65/65/ЕЕС и 75/319/ЕЕС и вводящую дополнительные законодательные положения в отношении иммунологических лекарственных средств, состоящих из вакцин, токсинов или сывороток и аллергенов (б), Директиву Совета 89/343/ЕЕС от 3 мая 1989 г., расширяющую сферу действия Директив 65/65/ЕЕС и 75/319/ЕЕС и вводящую дополнительные законодательные положения для радиофармацевтических препаратов (7),Директиву Совета 89/381/ЕЕС от 14июня 1989 г., расширяющую сферу действия Директив 65/65/ЕЕС и 75/319/ЕЕС о сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных средств и вводящую специальные законодательные положения для патентованных лекарственных препаратов, полученных из человеческой крови или человеческой плазмы (8), Директиву Совета 92/25/ЕЕС от 31 марта 1992 г. о правилах оптовой реализации лекарственных средств для человека (с)), Директиву Совета 92/26/ЕЕС от 31 марта 1992 г. об определении категорий отпуска лекарственных средств для человека (10), Директиву Совета 92/27/ЕЕС от 31 марта 1992 г. о маркировке лекарственных средств для человека и об аннотациях- вкладышах в упаковки (11), Директиву Совета 92/28/ЕЕС от 31 марта 1992г. о рекламировании лекарственных средств для человека (12), Директиву Совета 92/73/ЕЕС от 22 сентября 1992 г., расширяющую сферу действия Директив 65/65/ЕЕС и 75/319/ЕЕС о сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных средств и вводящую дополнительные законодательные положения для гомеопатических лекарственных средств (13) часто вносились существенные поправки. Поэтому, для ясности и рациональности данные Директивы следует систематизировать, объединив их в единый документ. (1) Official Journal С 368, 20.12.1999, р. 3. (2) Мнение Европейского Парламента от 3 июля 2001 г. (еще не опубликовано в Official Journal) и Решение Совета от 27 сентября 2001 г. (3) Official Journal 22, 9.2.1965, р. 369/65. Директива в последней редакции, с изменениями, внесенными Директивой 93/39/ЕЕС (Official JournalL 214, 24.8.1993, р. 22). (4) Official Journal L 147, 9.6.1975, р. 1. Директива в последней редакции, с изменениями, внесенными Директивой Комиссии 1999/83/ЕС (Official JournalL

3

(5) OJ L 147, 9.6.1975, p. 13. Directive as last amended byCommission Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, p. 28). (6) OJ L 142, 25.5.1989, p. 14. (7) OJ L 142, 25.5.1989, p. 16. (8) OJ L 181, 28.6.1989, p. 44. (9) OJ L 113, 30.4.1992, p. 1. (10) OJ L 113, 30.4.1992, p. 5. (11) OJ L 113, 30.4.1992, p. 8. (12) OJ L 113, 30.4.1992, p. 13. (13) OJ L 297, 13.10.1992, p. 8.

243, 15.9.1999, р. 9). (5) Official Journal L 147, 9.6.1975, р. 13. Директива в последней редакции, с изменениями, внесенными Директивой Комиссии 2000/38/ЕС (Official JournalL 139, 10.6.2000, р. 28). (6) Official Journal L 142, 25.5.1989, р. 14. (7) Official Journal L 142, 25.5.1989, p. 16. (8) Official Journal L 181, 28.6.1989, p. 44. (9) Official Journal L 113, 30.4.1992, p. 1. (10) Official Journal L 113, 30.4.1992, р. 5. (11) Official Journal L 113, 30.4.1992, p. 8. (12) Official Journal L 113, 30.4.1992, p. 13. (13) Official Journal L 297, 13.10.1992, р. 8.

(2) The essential aim of any rules governing the production, distribution and use of medicinal products must be to safeguard public health.

(2) Основной целью любых правил, регулирующих производство, распределение и использование лекарственных средств, должна быть охрана здоровья населения.

(3) However, this objective must be attained by means which will not hinder the development of the pharmaceutical industry or trade in medicinal products within the Community.

(3) Однако, средства, используемые для достижения этой цели не Должны препятствовать развитию фармацевтической промышленности или торговле лекарственными препаратами в рамках Сообщества.

(4) Trade in medicinal products within the Community is hindered by disparities between certain national provisions, in particular between provisions relating to medicinal products(excluding substances or combinations of substances which are foods, animal feeding-stuffs or toilet preparations), and such disparities directly affect the functioning of the internal market.

(4) Препятствиями для торговли лекарственными препаратами в Сообществе являются несоответствия между некоторыми положениями национальных законодательств, в частности, между положениями, относящимися к лекарственным препаратам (за исключением веществ или комбинаций веществ, представляющих собой пищевые продукты, корма для животных или средства личной гигиены), и такие несоответствия оказывают непосредственное влияние на внутренний рынок.

(5) Such hindrances must accordingly be removed; whereas this entails approximation of the relevant provisions.

(5) Соответственно, такие препятствия должны быть устранены; это потребует сближения соответствующих законодательных положений.

(6) In order to reduce the disparities which remain, rules should be laid down on the control of medicinal products and the duties incumbent upon the Member States' competent authorities should be specified with a view to ensuring compliance with legal requirements.

(6) Для уменьшения оставшихся несоответствий необходимо утвердить правила по контролю лекарственных средств и для гарантии соблюдения законодательных требований точно определить обязанности, возлагаемые на компетентные уполномоченные органы государств ЕС.

(7) The concepts of harmfulness and therapeutic efficacy can only be examined in relation to each other and have only a relative significance depending on the progress of scientific knowledge and the use for which the medicinal product is intended. The particulars and documents which must accompany an application for marketing authorization for a medicinal product

(7) Концепции о риске для здоровья и терапевтической эффективности могут рассматриваться только во взаимосвязи, и имеют только относительную значимость в зависимости от развития науки и предполагаемого применения лекарственного препарата. Подробные данные и документация, которые должны сопровождать заявку на получение торговой лицензии на лекарственный препарат, доказывают, что

4

demonstrate that potential risks are outweighed by the therapeutic efficacy of the product.

терапевтическая эффективность препарата выше, чем возможные риски при его применении.

(8) Standards and protocols for the performance of tests and trials on medicinal products are an effective means of control of these products and hence of protecting public health and can facilitate the movement of these products by laying down uniform rules applicable to tests and trials, the compilation of dossiers and the examination of applications.

(8) Стандарты и протоколы для проведения тестов и испытаний лекарственных средств являются эффективными средствами контроля этой продукции, и, следовательно, защиты здоровья населения, и могут содействовать обращению данной продукции посредством установления единых правил, применимых к испытаниям и тестам, составлению досье и экспертизе заявок.

(9) Experience has shown that it is advisable to stipulate more precisely the cases in which the results of toxicological and pharmacological tests or clinical trials do not have to be provided with a view to obtaining authorization for a medicinal product which is essentially similar to an authorized product, while ensuring that innovative firms are not placed at a disadvantage.

(9) Опыт свидетельствует, что целесообразно более точно оговорить случаи, в которых не требуется предоставлять результаты токсикологических и фармакологических испытаний или клинических испытаний с целью получения лицензии на лекарственный препарат, являющийся по существу аналогичным лицензированному препарату, но при этом гарантировать, что фирмы - инвесторы не будут поставлены в неблагоприятные условия.

(10) However, there are reasons of public policy for not conducting repetitive tests on humans or animals without over-riding cause.

(10) В то же время соображения общественной политики не позволяют проводить повторные испытания на людях или животных, за исключением случаев, когда для этого существуют причины особой важности.

(11) The adoption of the same standards and protocols by all the Member States will enable the competent authorities to arrive at their decisions on the basis of uniform tests and by reference to uniform criteria and will therefore help to avoid differences in evaluation.

(11) Принятие одних и тех же стандартов и протоколов всеми государствами ЕС позволит компетентным уполномоченным органам принимать решения на основе результатов унифицированных испытаний и при использовании единых критериев, и, следовательно, поможет избежать различий в оценке.

(12) With the exception of those medicinal products which are subject to the centralized Community authorization procedure established by Council Regulation (EEC) No2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1) a marketing authorization for a medicinal product granted by a competent authority in one Member State ought to be recognized by the competent authorities of the other Member States unless there are serious grounds for supposing that the authorization of the medicinal product concerned may present a risk to public health. In the event of a disagreement between Member States about the quality, the safety or the efficacy of a medicinal product, a scientific evaluation of the matter should be undertaken according to

(12) За исключением тех лекарственных средств, которые подлежат централизованной процедуре лицензирования Сообщества, установленной Постановлением Совета (EEC) N2309/93 от 22 июля 1993 г. об установлении процедур Сообщества по лицензированию и надзору за лекарственными препаратами для применения в здравоохранении и ветеринарии и об учреждении Европейского агентства по оценке лекарственных средств ('). торговая лицензия на лекарственный препарат, выданная компетентным уполномоченным органом в одном государстве ЕС, должна быть признана компетентными уполномоченными органами других государств ЕС, если нет серьезных оснований полагать, что лицензирование этого лекарственного препарата может представлять риск для здоровья населения. В случае разногласий между государствами ЕС относительно качества, безопасности или эффективности лекарственного препарата следует провести научную оценку данного вопроса в соответствии с нормами, принятыми в Сообществе, ведущую к принятию

5

a Community standard, leading to a single decision on the area of disagreement binding on the Member States concerned. Whereas this decision should be adopted by a rapid procedure ensuring close cooperation between the Commission and the Member States. (1) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulation

as amended by Commission Regulation (EC) No 649/98 (OJ L 88, 24.3.1998, p. 7).

единого решения по предмету разногласий и являющегося обязательным для выполнения заинтересованными государствами ЕС. Это решение должно быть принято посредством проведения быстрой процедуры, гарантирующей тесное сотрудничество между Комиссией и государствами ЕС. (1) Official Journal L214, 24.8.1993, р. 1. Постановление в последней редакции, с поправками, внесенными Постановлением Комиссии (ЕС) N 649/98 (Official Journal L 88, 24.3.1998, р. 7).

(13) For this purpose, a Committee for Proprietary Medicinal Products should be set up attached to the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products established in the abovementioned Regulation (EEC) No2309/93.

(13) Для этой цели следует учредить Комитет по патентованным лекарственным препаратам и включить его в состав Европейского агентства по оценке лекарственных средств, учрежденного вышеприведенным Постановлением Совета (EEC) N 2309/93.

(14) This Directive represents an important step towards achievement of the objective of the free movement of medicinal products. Further measures may abolish any remaining barriers to the free movement of proprietary medicinal products will be necessary in the light of experience gained, particularly in the abovementioned Committee for Proprietary Medicinal Products.

(14) Данная Директива является важным шагом в направлении достижения цели, которая заключается в свободном обращении лекарственных средств. Исходя из приобретенного опыта, для того чтобы ликвидировать оставшиеся препятствия для свободного обращения патентованных лекарственных средств, может потребоваться принятие дополнительных мер, в частности, упомянутым выше Комитетом по патентованным лекарственным препаратам.

(15) In order better to protect public health and avoid any unnecessary duplication of effort during the examination of application for a marketing authorization for medicinal products, Member States should systematically prepare assessment reports in respect of each medicinal product which is authorized by them, and exchange the reports upon request. Furthermore, a Member State should be able to suspend the examination of an application for authorization to place a medicinal product on the market which is currently under active consideration in another Member State with a view to recognizing the decision reached by the latter Member State.

(15) Для более эффективной защиты здоровья населения и во избежание дублирования работ в ходе проведения экспертизы заявки на получение торговой лицензии на лекарственные препараты государства ЕС должны систематически готовить отчеты по оценке для каждого лекарственного препарата, на который ими выдается лицензия, и обмениваться такими отчетами при запросах. Кроме того, государство ЕС должно иметь возможность приостановить проведение экспертизы заявки на предоставление лицензии на размещение лекарственного препарата на рынке, которая в настоящее время рассматривается в другом государстве ЕС, с целью признания решения, принятого в последнем.

(16) Following the establishment of the internal market, specific controls to guarantee the quality of medicinal products imported from third countries can be waived only if appropriate arrangements have been made by the Community to ensure that the necessary controls are carried out in the exporting country.

(16) После формирования внутреннего рынка можно отказаться от проведения специального контроля для гарантии качества лекарственных средств, импортируемых из третьих стран, только в том "случае, если Сообществом были приняты надлежащие меры, гарантирующие проведение необходимого контроля в стране-экспортере.

(17) It is necessary to adopt specific provisions for immunological medicinal

(17) Необходимо принять специальные законодательные положения в отношении

6

products, homeopathic medicinal products, radiopharmaceuticals, and medicinal products based on human blood or human plasma.

иммунологических лекарственных средств, гомеопатических лекарственных средств, радиофармацевтических средств и лекарственных средств на основе человеческой крови или человеческой плазмы.

(18) Any rules governing radiopharmaceuticals must take in to account the provisions of Council Directive84/466/Euratom of 3 September 1984 laying down basic measures for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treatment (2).Account should also be taken of Council Directive80/836/Euratom of 15 July 1980 amending the Directives laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation (1), the objective of which is to prevent the exposure of workers or patients to excessive or unnecessarily high levels of ionizing radiation, and in particular of Article 5cthereof, which requires prior authorization for the addition of radioactive substances to medicinal products as well as for the importation of such medicinal products. (2) OJ L 265, 5.10.1984, p. 1. Directive repealed with effect from 13May 2000 by Directive 97/43/Euratom (OJ L 180, 9.7.1997, p.22). (1) OJ L 246, 17.9.1980, p. 1. Directive as amended by Directive84/467/Euratom (OJ L 265, 5.10.1984, p. 4), repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 96/29/Euratom (OJ L 314,4.12.1996, p. 20).

(18) В любых правилах, регулирующих радиофармацевтические средства, необходимо учитывать положения Директивы Совета 84/466/Euratom от 3 сентября 1984 г. об основных мерах по радиационной защите лиц, проходящих медицинское обследование или лечение ('). Следует также принять во внимание Директиву Совета 80/836/Euratom от 15 июля 1980 г. о внесении поправок в Директивы, устанавливающие основные нормы безопасности для защиты здоровья работников и населения в целом от вредного воздействия ионизирующего излучения (2), целью которой является предотвратить воздействие на работников или пациентов чрезмерных или неоправданно высоких уровней ионизирующего излучения, и, в частности, статью 5с этой Директивы, которая требует предварительного получения разрешения на введение радиоактивных веществ в лекарственные препараты, а также на импортирование таких лекарственных средств. (2) Official Journal L 265, 5.10.1984, р. 1.

Директива отменена вступившей в силу с 13 мая 2000 г. Директивой 97/43/Euratom (Official JoamalL 180, 9.7.1997, р. 22).

1) Official Journal L 246, 17.9.1980,р. 1. Директива с поправками, внесенными Директивой 84/467/Euratom (Official JournalL 265, 5.10.1984, р. 4), отменена вступившей в силу с 13 мая 2000 г. Директивой 96/29/Euratom (Official JournalL 314, 4.12.1996, р. 20).

(19) The Community entirely supports the efforts of the Council of Europe to promote voluntary unpaid blood and plasma donation to attain self-sufficiency throughout the Community in the supply of blood products, and to ensure respect for ethical principles in trade in therapeutic substances of human origin.

(19) Сообщество полностью поддерживает усилия Совета Европы в содействии добровольной бесплатной сдаче крови или плазмы для того, чтобы добиться во всем Сообществе самообеспеченности в отношении снабжения препаратами крови, и для гарантирования соблюдения этических принципов при торговле терапевтическими субстанциями человеческого происхождения.

(20) The rules designed to guarantee the quality, safety and efficacy of medicinal products derived from human blood or human plasma must be applied in the same manner to both public and private establishments, and to blood and plasma imported from third countries.

(20) Правила, разработанные для гарантирования качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, полученных из человеческой крови или человеческой плазмы, должны применяться в одинаковой мере как в отношении государственных, так и частных учреждений, а также крови и плазмы, импортируемых из третьих стран.

(21) Having regard to the particular characteristics of these homeopathic medicinal products, such as the very low

(21) Принимая во внимание особые свойства гомеопатических лекарственных средств, такие, как очень низкий уровень содержащихся в них

7

level of active principles they contain and the difficulty of applying to them the conventional statistical methods relating to clinical trials, it is desirable to provide a special, simplified registration procedure for those homeopathic medicinal products which are placed on the market without therapeutic indications in a pharmaceutical form and dosage which do not present a risk for the patient.

активных веществ и трудность применения к ним обычных статистических методов, используемых при клинических испытаниях, желательно предусмотреть особую, упрощенную процедуру регистрации для таких гомеопатических лекарственных средств, которые размещаются на рынке без терапевтических показаний, в лекарственной форме и дозировке, которые не представляют опасности для больного.

(22) The anthroposophic medicinal products described in an official pharmacopoeia and prepared by a homeopathic method are to be treated, as regards registration and marketing authorization, in the same way as homeopathic medicinal products.

(22) Процедура регистрации и выдачи торговой лицензии для антропософических лекарственных средств, описанных в официальной фармакопее и приготовленных гомеопатическим методом, должна быть такой же, как для гомеопатических лекарственных средств.

(23) It is desirable in the first instance to provide users of these homeopathic medicinal products with a very clear indication of their homeopathic character and with sufficient guarantees of their quality and safety.

(23) Прежде всего, желательно обеспечить потребителей таких гомеопатических лекарственных средств информацией с четким указанием их гомеопатической природы и достаточными гарантиями их качества и безопасности.

(24) The rules relating to the manufacture, control and inspection of homeopathic medicinal products must be harmonized to permit the circulation throughout the Community of medicinal products which are safe and of good quality.

(24) Правила, относящиеся к производству, контролю и инспектированию гомеопатических лекарственных средств, должны быть гармонизированы для того, чтобы обеспечить обращение во всем Сообществе лекарственных средств, являющихся безопасными и характеризующихся высоким качеством.

(25) The usual rules governing the authorization to market medicinal products should be applied to homeopathic medicinal products placed on the market with therapeutic indications or in a form which may present risks which must be balanced against the desired therapeutic effect. In particular, those Member States which have a homeopathic tradition should be able to apply particular rules for the evaluation of the results of tests and trials intended to establish the safety and efficacy of these medicinal products provided that they notify them to the Commission.

(25) К гомеопатическим средствам, размещаемым на рынке с терапевтическими показаниями или в форме, которая может представлять риск, уравновешиваемый желаемым терапевтическим эффектом, должны применяться обычные правила, регулирующие выдачу торговых лицензий на лекарственные препараты. В частности, те государства ЕС, в которых традиционно используются гомеопатические препараты, должны быть способны применить отдельные правила к оценке результатов тестов и испытаний, предназначенных для установления безопасности и эффективности таких лекарственных средств, при условии, что они уведомят об этом Комиссию.

(26) In order to facilitate the movement of medicinal products and to prevent the controls carried out in one Member State from being repeated in another ,minimum requirements should be laid down for manufacture and imports coming from third countries and for the grant of the authorization relating thereto.

(26) Для того чтобы содействовать обращению лекарственных средств и для предотвращения дублирования контролей, проведенных в одном государстве ЕС, другим государством ЕС, необходимо установить минимальные требования к производству и импорту средств, поступающих из третьих стран, и к предоставлению связанных с этим лицензий.

(27) It should be ensured that, in the Member States, the supervision and control of the manufacture of medicinal products is carried out by a person who fulfils minimum

(27) Необходимо гарантировать, что надзор и контроль за производством лекарственных средств в государствах ЕС проводятся лицом, отвечающим минимальным требованиям, предъявляемым к его

8

conditions of qualification.

квалификации.

(28) Before an authorization to market an immunological medicinal product or derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must demonstrate his ability to attain batch-to-batch consistency. Before an authorization to market a medicinal product derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must also demonstrate the absence of specific viral contamination, to the extent that the state of technology permits.

(28) Перед предоставлением торговой лицензии на иммунологический лекарственный препарат или препарат, полученный из человеческой крови или плазмы, производитель обязан доказать свою способность достичь постоянства характеристик от серии к серии. Перед предоставлением торговой лицензии на препарат, полученный из человеческой крови или плазмы, производитель обязан также доказать отсутствие специфической контаминации вирусами в той степени, которая возможна при современном уровне технологии.

(29) The conditions governing the supply of medicinal products to the public should be harmonized.

(29) Необходимо гармонизировать условия, регулирующие поставку лекарственных средств населению.

(30) In this connection persons moving around within the Community have the right to carry a reasonable quantity of medicinal products lawfully obtained for their personal use. It must also be possible for a person established in one Member State to receive from another Member State a reasonable quantity of medicinal products intended for his personal use.

(30) В связи с этим лица, перемещающиеся в пределах Сообщества, имеют право перевозить разумное количество лекарственных средств, приобретенных законным путем для личного пользования. Также должно быть возможным получение лицом, находящимся в одном государстве ЕС, разумного количества лекарственных средств для личного пользования из другого государства ЕС;

(31) In addition, by virtue of Regulation (EC) No 2309/93,certain medicinal products are the subject of a Community marketing authorization. In this context, the classification for the supply of medicinal products covered by a Community marketing authorization needs to be established. It is therefore important to set the criteria on the basis of which Community decisions will be taken.

(31) Кроме того, согласно Постановлению (EEC) N 2309/93, некоторые лекарственные препараты являются объектом торговой лицензии Сообщества. В этой связи необходимо ввести в действие классификацию лекарственных средств, на которые распространяется действие торговой лицензии Сообщества, по категориям отпуска. Поэтому важно установить критерии, на основе которых будут приниматься решения Сообщества.

(32) It is therefore appropriate, as an initial step, to harmonize the basic principles applicable to the classification for the supply of medicinal products in the Community or in the Member State concerned, while taking as a starting point the principles already established on this subject by the Council of Europe as well as the work of harmonization completed within the framework of the United Nations, concerning narcotic and psychotropic substances.

(32) Таким образом, целесообразно в качестве первого этапа гармонизировать основные принципы классификации лекарственных средств по категориям отпуска в Сообществе или в заинтересованном государстве ЕС, принимая в качестве исходного пункта относящиеся к данному вопросу принципы, уже утвержденные Советом Европы, а также завершенную в рамках ООН деятельность по гармонизации, касающуюся наркотических и психотропных субстанций.

(33) The provisions dealing with the classification of medicinal products for the purpose of supply do not infringe the national social security arrangements for reimbursement or payment for medicinal products on prescription.

(33) Положения, относящиеся к классификации категорий отпуска лекарственных средств, не нарушают национальных мер по социальному обеспечению в отношении возмещения расходов или оплаты стоимости лекарственных средств, отпускаемых по рецепту.

(34) Many operations involving the wholesale distribution of medicinal products for human use may cover several Member

(34) Многие операции, касающиеся оптовой реализации лекарственных средств для человека, могут распространяться одновременно на несколько

9

States simultaneously. государств ЕС. (35) It is necessary to exercise control over the entire chain of distribution of medicinal products, from their manufacture or import into the Community through to supply to the public, so as to guarantee that such products are stored, transported and handled in suitable conditions. The requirements which must be adopted for this purpose will considerably facilitate the withdrawal of defective products from the market and allow more effective efforts against counterfeit products.

(35) Необходимо осуществлять контроль за всей цепочкой реализации лекарственных средств, начиная от их производства или импортирования в Сообщество и заканчивая поставками населению, чтобы гарантировать надлежащие' условия хранения, транспортирования и обращения с такими препаратами. Принятие требований, необходимых для достижения этой цели, в значительной степени облегчит изъятие дефектной продукции из торговой сети и позволит принять более эффективные меры против распространения фальсифицированных средств.

(36) Any person involved in the wholesale distribution of medicinal products should be in possession of a special authorization. Pharmacists and persons authorized to supply medicinal products to the public, and who confine themselves to this activity, should be exempt from obtaining this authorization. It is however necessary, in order to control the complete chain of distribution of medicinal products, that pharmacists and persons authorized to supply medicinal products to the public keep records showing transactions in products received.

(36) Любое лицо, занятое оптовой реализацией лекарственных средств, должно иметь специальную лицензию. Фармацевты и лица, уполномоченные поставлять лекарственные препараты населению и ограничивающиеся такой деятельностью, должны освобождаться от получения такой лицензии. Однако для осуществления контроля за всей цепочкой реализации лекарственных средств необходимо, чтобы фармацевты и лица, уполномоченные поставлять лекарственные препараты населению, вели протоколы деловых операций по полученным препаратам.

(37) Authorization must be subject to certain essential conditions and it is the responsibility of the Member State concerned to ensure that such conditions are met; whereas each Member State must recognize authorizations granted by other Member States.

(37) При предоставлении лицензии необходимо соблюдать определенные важные условия, выполнение которых обязано гарантировать заинтересованное государство ЕС; каждое государство ЕС обязано признавать лицензии, выданные другими государствами ЕС.

(38) Certain Member States impose on wholesalers who supply medicinal products to pharmacists and on persons authorized to supply medicinal products to the public certain public service obligations. Those Member States must be able to continue to impose those obligations on wholesalers established within their territory. They must also be able to impose them on wholesalers in other Member States on condition that they do not impose any obligation more stringent than those which they impose on their own wholesalers and provided that such obligations may be regarded as warranted on grounds of public health protection and are proportionate in relation to the objective of such protection.

(38) Некоторые государства ЕС налагают на оптовиков, осуществляющих поставку лекарственных средств фармацевтам, а также на лиц, уполномоченных поставлять лекарственные препараты населению, определенные обязательства по обслуживанию населения. Такие государства ЕС должны иметь возможность продолжать налагать такие обязательства на оптовиков, зарегистрированных на их территории. Такие государства ЕС должны иметь возможность налагать эти обязательства на оптовиков и в других государствах ЕС при условии, что эти обязательства не являются более строгими, чем те, которые они налагают на оптовиков в своей стране, а также при условии, что такие обязательства могут рассматриваться как необходимые для защиты здоровья населения и соразмерными с точки зрения обеспечения такой защиты.

(39) Rules should be laid down as to how the labelling and package leaflets are to be presented.

(39) Необходимо установить правила предоставления маркировки и аннотаций-вкладышей в упаковку.

(40) The provisions governing the information supplied to users should provide a high degree of consumer protection, in

(40) Законодательные положения, регулирующие информацию, предоставляемую потребителям, должны обеспечивать высокую степень защиты

10

order that medicinal products may be used correctly on the basis of full and comprehensible information.

потребителя для того, чтобы можно было правильно применять лекарственные препараты на основании получения полной и всеобъемлющей информации.

(41) The marketing of medicinal products whose labelling and package leaflets comply with this Directive should not be prohibited or impeded on grounds connected with the labelling or package leaflet.

(41) Продажа лекарственных средств, маркировка и аннотации-вкладыши в упаковку которых соответствуют требованиям данной Директивы, не должна запрещаться и ей нельзя препятствовать на основаниях, связанных с маркировкой или аннотацией-вкладышем в упаковку.

(42) This Directive is without prejudice to the application of measures adopted pursuant to Council Directive84/450/EEC of 10 September 1984 relating to the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States concerning misleading advertising (1). (1) OJ L 250, 19.9.1984, p. 17. Directive as amended by Directive97/55/EC (OJ L 290, 23.10.1997, p. 18).

(42) Данная Директива не отменяет применения мер, принятых согласно Директиве Совета 84/ 450/ЕЕС от 10 сентября 1984 г. о сближении законов, правил и административных мер государств ЕС в отношении рекламы, вводящей в заблуждение (1). (1) Official Journal L 250, 19.9.1984, р. 17. Директива с поправками, внесенными Директивой 97/55/ЕЕС (Official Journal L 290, 23.10.1997, р. 18).

(43) All Member States have adopted further specific measures concerning the advertising of medicinal products. There are disparities between these measures. These disparities are likely to have an impact on the functioning of the internal market, since advertising disseminated in one Member State is likely to have effects in other Member States.

(43) Все государства ЕС утвердили дополнительные особые меры, касающиеся рекламы лекарственных средств. Между этими мерами существуют несоответствия. Такие несоответствия могут оказывать влияние на функционирование внутреннего рынка, поскольку реклама, распространяемая в одном государстве ЕС, может оказывать воздействие в других государствах ЕС,

(44) Council Directive 89/552/EEC of 3 October 1989 on the coordination of certain provisions laid down by law, regulation or administrative action in Member States concerning the pursuit of television broad casting activities (2) prohibits the television advertising of medicinal products which are available only on medical prescription in the Member State within whose jurisdiction the television broadcaster is located. This principle should be made of general application by extending it to other media. (2) OJ L 298, 17.10.1989, p. 23. Directive as amended by Directive97/36/EC (OJ L 202, 30.7.1997, p. 60).

(44) Директива Совета 89/552/ЕЕС от 3 октября 1989 г. о согласовании некоторых положений, предусмотренных законами, правилами или административными мерами в государствах ЕС и касающихся деятельности телевидения (2), запрещает телевизионную рекламу лекарственных средств, отпускаемых только по рецепту в государстве ЕС, под юрисдикцией которого находится станция телевизионного вещания. Это правило следует расширить, распространив его на другие средства массовой информации. (2) Official Journal L 298, 17.10.1989, p. 23. Директива с поправками, внесенными Директивой 97/36ЕЕС (Official Journal L 202, 30.7.1997, р. 60).

(45) Advertising to the general public, even of non-prescription medicinal products, could affect public health, were it to be excessive and ill-considered. Advertising of medicinal products to the general public, where it is permitted, ought therefore to satisfy certain essential criteria which ought to be defined.

(45) Рекламирование среди населения даже безрецептурных лекарственных средств может оказать неблагоприятное воздействие на здоровье населения, если оно чрезмерное и непродуманное. Следовательно, рекламирование лекарственных средств среди населения там, где оно разрешено, должно соответствовать определенным важным критериям, которые необходимо определить.

(46) Furthermore, distribution of samples free of charge to the general public for promotional ends must be prohibited.

(46) Кроме того, должно быть запрещено распространение бесплатных образцов среди населения в рекламных целях.

(47) The advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them contributes to the information available to such persons. Nevertheless, this advertising

(47) Рекламирование лекарственных средств лицам, уполномоченным их назначать или поставлять, содействует информированию данных лиц. Тем не менее, такая реклама должна отвечать строгим

11

should be subject to strict conditions and effective monitoring, referring in particular to the work carried out within the framework of the Council of Europe.

требованиям и подлежать эффективному надзору, в частности, связанному с деятельностью, проводимой в рамках Совета Европы.

(48) Advertising of medicinal products should be subject to effective, adequate monitoring. Reference in this regard should be made to the monitoring mechanisms set up by Directive 84/450/EEC.

(48) Рекламирование лекарственных средств должно подлежать эффективному и адекватному надзору. При этом следует руководствоваться механизмами надзора, установленными Директивой 84/450/ЕЕС.

(49) Medical sales representatives have an important role in the promotion of medicinal products. Therefore, certain obligations should be imposed upon them, in particular the obligation to supply the person visited with a summary of product characteristics.

(49) Медицинские торговые представители играют важную роль в продвижении лекарственных средств. Поэтому на них следует возложить определенные обязанности, в частности, обязанность предоставлять лицам, которых они посещают, краткую характеристику лекарственного препарата.

(50) Persons qualified to prescribe medicinal products must be able to carry out these functions objectively without being influenced by direct or indirect financial inducements.

(50) Лица, уполномоченные назначать лекарственные препараты, должны иметь возможность выполнять эти функции объективно, не испытывая влияния прямых или непрямых стимулов финансового характера.

(51) It should be possible within certain restrictive conditions to provide samples of medicinal products free of charge to persons qualified to prescribe or supply them so that they can familiarize themselves with new products and acquire experience in dealing with them.

(51) Должна быть возможность в рамках определенных ограничивающих условий предоставлять образцы лекарственных средств бесплатно лицам, уполномоченным назначать лекарственные препараты или поставлять их, для того, чтобы они могли ознакомиться с новыми препаратами и приобрести опыт обращения с ними.

(52) Persons qualified to prescribe or supply medicinal products must have access to a neutral, objective source of information about products available on the market. Whereas it is nevertheless for the Member States to take all measures necessary to this end, in the light of their own particular situation.

(52) Лица, уполномоченные назначать или поставлять лекарственные препараты, должны иметь доступ к нейтральным, объективным источникам информации о препаратах, представленных на рынке. Тем не менее, это компетенция государств ЕС принимать все необходимые для этого меры, исходя из конкретной ситуации в каждом государстве.

(53) Each undertaking which manufactures or imports medicinal products should set up a mechanism to ensure that all information supplied about a medicinal product conforms with the approved conditions of use.

(53) Каждое предприятие, которое производит или импортирует лекарственные препараты, должно установить механизм, гарантирующий, что вся предоставляемая информация о лекарственном препарате соответствует утвержденным условиям его применения.

(54) In order to ensure the continued safety of medicinal products in use, it is necessary to ensure that pharmacovigilance systems in the Community are continually adapted to take account of scientific and technical progress.

(54) Для того чтобы гарантировать постоянную безопасность уже используемых лекарственных средств, необходимо обеспечить, чтобы системы фармаконадзора в Сообществе непрерывно изменялись в соответствии с достижениями научно-технического прогресса.

(55) It is necessary to take account of changes arising as a result of international harmonisation of definitions, terminology and technological developments in the field of pharmacovigilance.

(55) Необходимо принимать во внимание изменения, происходящие в результате международной гармонизации определений, терминологии и технологических разработок в области фармаконадзора.

12

(56) The increasing use of electronic networks for communication of information on adverse reactions to medicinal products marketed in the Community is intended to allow competent authorities to share the information at the same time.

(56) Расширение использования электронных сетей для сообщения информации о побочных реакциях на лекарственные препараты, представленные на рынке Сообщества, предназначено для того, чтобы содействовать компетентным органам в одновременном обмене информацией.

(57) It is the interest of the Community to ensure that the pharmacovigilance systems for centrally authorised medicinal products and those authorised by other procedures are consistent.

(57) В интересах Сообщества обеспечить совместимость систем фармаконадзора для лекарственных средств, прошедших централизованную процедуру лицензирования, и средств, лицензированных в соответствии с другими процедурами.

(58) Holders of marketing authorisations should be proactively responsible for on-going pharmacovigilance of the medicinal products they place on the market.

(58) Владельцы торговых лицензий должны нести ответственность за непрерывное осуществление фармаконадзора за лекарственными препаратами, выпущенными ими на рынок.

(59) The measures necessary for the implementation of this Directive should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commission (1). (1) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.

(59) Следует принять меры, необходимые для выполнения данной Директивы, в соответствии с Решением Совета 1999/468/ЕС от 28 июня 1999 г., устанавливающим процедуры для применения дополнительных полномочий, предоставленных Комиссии (1). (1) Official Journal L 184, 17.7.1999, р. 23.

(60) The Commission should be empowered to adopt any necessary changes to Annex I in order to take into account scientific and technical progress.

(60) Комиссии должны быть предоставлены полномочия вносить любые необходимые изменения в Приложение I для того, чтобы привести его в соответствие с достижениями научно-технического прогресса.

(61) This Directive should be without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for transposition of the Directives set out in Annex II, Part B.

(61) Данная Директива не наносит ущерба обязательствам государств ЕС относительно предельных сроков переноса в национальное законодательство Директив, указанных в Приложении II, Часть В,

HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE:

ПРИНЯЛИ ДАННУЮ ДИРЕКТИВУ:

13

TITLE 1 DEFINITIONS Article 1 For the purposes of this Directive, the following terms shall bear the following meanings: 1. (point deleted) 2. Medicinal product: (a) Any substance or combination of substances presented as having properties for treating or preventing disease in human beings; or (b) Any substance or combination of substances which may be used in or administered to human beings either with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action, or to making a medical diagnosis. 3. Substance: Any matter irrespective of origin which may be: - human, e.g. human blood and human blood products; - animal, e.g. micro-organisms, whole animals, parts of organs, animal secretions, toxins, extracts, blood products; - vegetable, e.g. micro-organisms, plants, parts of plants, vegetable secretions, extracts; - chemical, e.g. elements, naturally occurring chemical materials and chemical products obtained by chemical change or synthesis. 3a. Active substance: Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a medicinal product and that, when used in its production, becomes an active ingredient of that product intended to exert a pharmacological, immunological or metabolic action with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions or to make a medical diagnosis. 3b. Excipient: Any constituent of a medicinal product other than the active substance and the packaging material. 4. Immunological medicinal product: Any medicinal product consisting of vaccines, toxins, serums or allergen products: (a) vaccines, toxins and serums shall cover in particular: (i) agents used to produce active immunity, such as cholera vaccine, BCG, polio vaccines, smallpox vaccine; (ii) agents used to diagnose the state of immunity, including in particular tuberculin and tuberculin PPD, toxins for the Schick and Dick Tests,

РАЗДЕЛ I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ Статья 1 В рамках этой Директивы следующие термины означают: 1. (пункт удален) 2. Лекарственное средство (a) Любая субстанция или комбинация субстанций, представленных как таковые, которые обладают свойствам, для лечения или профилактики заболевания у людей; или (b) Любая субстанция или комбинация субстанций, которые могут использоваться или вводиться людям для восстановления, коррекции или изменения физиологических функций благодаря оказанию ими фармакологического, иммунологического или метаболического действия или для постановки медицинского диагноза». 3. Субстанция Любое вещество независимо от его происхождения, которое может быть: - человеческого, например человеческая кровь и продукты крови человека; - животного, например микроорганизмы, животные полностью, части органов, продукты секреции, токсины, экстракты, продукты крови; - растительного, например микроорганизмы, растения, части растений, продукты, выделяемые растениями, экстракты; - химического, например элементы, природные химические материалы и химические продукты, полученные путем химических изменений или в результате синтеза. 3а. Активная субстанция: Какая-либо субстанция или смесь субстанций, предназначенных для использования в производстве лекарственного средства и таковая, которая при использовании ее в производстве становиться активным ингредиентом такого препарата, предназначенного для оказания фармакологического, иммунологического или метаболического действия для возобновления, коррекции или модификации физиологических функций или для постановки медицинского диагноза. 3б. Вспомогательное вещество: какой либо компонент лекарственного средства отличный от активной субстанции и упаковочного материала. 4. Иммунологическое лекарственное средство Любое лекарственное средство, состоящее из вакцин, токсинов, сывороток, или продуктов-аллергенов: (а) вакцины, токсины и сыворотка будут включать в частности: (i) вещества, используемые для выработки активного иммунитета, например, холерная вакцина, БЦЖ-вакцина, полиомиелитная вакцина, противооспенная вакцина; (ii) вещества, используемые для диагностики состояния иммунитета, в том числе туберкулин и очищенный белковый дериват туберкулина, токсины для реакции Шика, пробы Дика, бруцеллин;

14

brucellin; (iii) agents used to produce passive immunity, such as diphtheria antitoxin, anti-smallpox globulin, antilymphocytic globulin; (b) ‘allergen product’ shall mean any medicinal product which is intended to identify or induce a specific acquired alteration in the immunological response to an allergizing agent. 4a. Advanced therapy medicinal product: A product as defined in Article 2 of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products (1). 5. Homeopathic medicinal product: Any medicinal product prepared from substances called homeopathic stocks in accordance with a homeopathic manufacturing procedure described by the European Pharmacopoeia or, in the absence thereof, by the pharmacopoeias currently used officially in the Member States. A homeopathic medicinal product may contain a number of principles. 6. Radiopharmaceutical: Any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose. 7. Radionuclide generator: Any system incorporating a fixed parent radionuclide from which is produced a daughter radionuclide which is to be obtained by elution or by any other method and used in a radiopharmaceutical. 8. Kit Any preparation to be reconstituted or combined with radionuclides in the final radiopharmaceutical, usually prior to its administration. 9. Radionuclide precursor: Any other radionuclide produced for the radiolabelling of another substance prior to administration. 10. Medicinal products derived from human blood or human plasma: Medicinal products based on blood constituents which are prepared industrially by public or private establishments, such medicinal products including, in particular, albumin, coagulating factors and immunoglobulins of human origin. 11. Adverse reaction: A response to a medicinal product which is noxious and unintended. 12. Serious adverse reaction: An adverse reaction which results in death, is

(iii) вещества, используемые для выработки пассивного иммунитета, такие как дифтерийный антитоксин, противооспенный глобулин, антилимфоцитарный глобулин). (b) продукты-аллергены - любое лекарственное средство, предназначенное для того, чтобы выявить или вызвать специфическое приобретенное изменение иммунологической реакции на вещество, вызывающее аллергию. 4а. Высокотехнологическое лекарственное средство: Средство, определенное в Статье 2 Постановления (ЕС) № 1394/2007 Европейского Парламента и Совета от 13 ноября 2007 г. о высокотехнологических средствах (1). 5. Гомеопатическое лекарственное средство: Любое лекарственное средство, приготовленное из субстанций, которые называются гомеопатическим сырьем в соответствии с гомеопатической производственной процедурой, описанной в Европейской Фармакопее или, при отсутствии такового, в фармакопеях, официально используемых в настоящее время в государствах ЕС. Гомеопатическое лекарственное средство может содержать несколько составных частей. 6. Радиофармацевтическое лекарственное средство Любое лекарственное средство, которое в готовом для применения виде содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), включенных в медицинских целях. 7. Генератор радионуклидов Любая система, содержащая фиксированный первичный радионуклид, из которого производятся вторичные радионуклиды, извлекаемые посредством элюирования или другим способом и используемые в радиофармацевтическом лекарственном средстве. 8. Набор Любой препарат, который должен воспроизводиться или комбинироваться с радионуклидами в готовое радиофармацевтическое лекарственное средство, как правило, перед его применением. 9. Прекурсор радионуклида Любой другой радионуклид, предназначенный для введения радиоактивной метки в другое вещество перед его применением. 10. Лекарственное средство, полученное из человеческой крови или человеческой плазмы Лекарственные средства на основе компонентов крови, приготовленные промышленным способом на государственных или частных предприятиях; такие лекарственные средства включают, в частности, альбумин, факторы свертывания крови и иммуноглобулины человеческого происхождения. 11. Побочная реакция Ответ/отклик на лекарственное средство, который является негативным и непреднамеренным. 12. Серьезная побочная реакция Побочная реакция, которая приводит к смерти, представляет

15

life-threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect. 13. Unexpected adverse reaction: An adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is not consistent with the summary of product characteristics. 14. удален 15. Post-authorisation safety study: Any study relating to an authorised medicinal product conducted with the aim of identifying, characterising or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or of measuring the effectiveness of risk management measures. 16. Abuse of medicinal products: Persistent or sporadic, intentional excessive use of medicinal products which is accompanied by harmful physical or psychological effects. 17. Wholesale distribution of medicinal products: All activities consisting of procuring, holding, supplying or exporting medicinal products, apart from supplying medicinal products to the public. Such activities are carried out with manufacturers or their depositories, importers, other wholesale distributors or with pharmacists and persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned. 17a. Brokering of medicinal products: All activities in relation to the sale or purchase of medicinal products, except for wholesale distribution, that do not include physical handling and that consist of negotiating independently and on behalf of another legal or natural person. 18. Public service obligation: The obligation placed on wholesalers to guarantee permanently an adequate range of medicinal products to meet the requirements of a specific geographical area and to deliver the supplies requested within a very short time over the whole of the area in question. 18a. Representative of the marketing authorisation holder: The person, commonly known as local representative, designated by the marketing authorisation holder to represent him in the Member State concerned. 19. Medicinal Prescription: Any medicinal prescription issued by a professional person qualified to do so.

угрозу для жизни, требует госпитализации или продления срока госпитализации, вызывает стойкую или значительную нетрудоспособность или инвалидность, либо врожденную аномалию/порок развития. 13. Непредвиденная побочная реакция Побочная реакция, характер, тяжесть или исход которой не согласуются с краткой характеристикой лекарственного средства. 14. удален 15. Постлицензионное исследование безопасности: Какое-либо исследование лицензированного лекарственного средства, проводимое с целью идентификации, характеристики или количественного определения угрозы для безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного средства или измерения эффективности мер по управлению рисками. 16. Злоупотребление лекарственными средствами Постоянное или единичное преднамеренное избыточное использование лекарственных средств, сопровождающееся вредными физическими или психолоческими эффектами. 17. Оптовая реализация лекарственных средств Любая деятельность, связанная с закупкой, хранением, поставками или экспортом лекарственных средств, за исключением отпуска лекарственных средств населению. Эта деятельность осуществляется совместно с производителями или их доверенными лицами, импортерами, другими оптовыми дистрибьюторами или совместно с фармацевтами или лицами, которые уполномочены или имеют право отпускать лекарственные средства населению на территории соответствующего государства ЕС. 17а. Брокерство лекарственных средств: все действия относительно продажи или покупки лекарственных средств за исключением оптового распределения, которое не включает физического перемещения и которое состоит из ведения переговоров не зависимо и от имени другого юридического или физического лица. 18. Обязательства по обслуживанию населения Обязательство, налагаемое на оптовиков, заключающееся в том, что они обязаны постоянно обеспечивать наличие необходимого ассортимента лекарственных средств для удовлетворения потребностей данной географической зоны и поставлять требующиеся запасы за очень короткое время на всю данную территорию. 18a. Представитель владельца торговой лицензии: Человек, обычно известный как местный представитель, назначаемый владельцем торговой лицензии с целью представления его в соответствующем государстве ЕС 19. Рецепт на лекарственное средство Любой рецепт на лекарственное средство, выданный специалистом, который имеет квалификацию для этого.

16

20. Name of the medicinal product: The name, which may be either an invented name not liable to confusion with the common name, or a common or scientific name accompanied by a trade mark or the name of the marketing authorisation holder. 21. Common name: The international non-proprietary name recommended by the World Health Organization, or, if one does not exist, the usual common name. 22. Strength of the medicinal product: The content of the active substances expressed quantitatively per dosage unit, per unit of volume or weight according to the dosage form. 23. Immediate packaging: The container or other form of packaging immediately in contact with the medicinal product. 24. Outer packaging: The packaging into which is placed the immediate packaging. 25. Labelling: Information on the immediate or outer packaging. 26. Package leaflet: A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product. 27. Agency: The European Medicines Agency established by Regulation (EC) No 726/200424. 28. Risks related to use of the medicinal product: - any risk relating to the quality, safety or efficacy of the medicinal product as regards patients' health or public health; - any risk of undesirable effects on the environment. 28a. Risk-benefit balance: An evaluation of the positive therapeutic effects of the medicinal product in relation to the risks as defined in point 28, first indent. 28b. Risk management system: a set of pharmacovigilance activities and interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to a medicinal product, including the assessment of the effectiveness of those activities and interventions. 28c. Risk management plan: a detailed description of the risk management system. 28d. Pharmacovigilance system: a system used by the marketing authorisation holder and by Member States to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX and designed to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance. 28e. Pharmacovigilance system master file: A detailed description of the pharmacovigilance

20. Название лекарственного средства Название, которое может быть как изобретенным названием, которое нельзя спутать с общим названием, или общим, или научным названием, которое сопровождается торговой маркой или названием владельца торговой лицензии. 21. Общепринятое название Международное непатентованное название, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, или, если такового не существует, обычное общепринятое название. 22. Сила действия лекарственного средства Содержание действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы или единицу объема, или веса в соответствии с лекарственной формой. 23. Первичная упаковка Контейнер или другая форма упаковки, непосредственно контактирующая с лекарственным средством. 24. Вторичная упаковка Упаковка, в которую помещают первичную упаковку. 25. Маркировка Информация на первичной или вторичной упаковке. 26. Листок-вкладыш Листок, содержащий информацию для пользователя, который сопровождает лекарственное средство; 27. Агентство Европейское агентство по оценке лекарственных средств, учрежденное Постановлением (EC) N726/200424. 28. Риски, связанные с использованием лекарственного средства: - любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного средства в отношении здоровья пациентов или общественного здоровья; - любой риск нежелательных воздействий на окружающую среду; 28a. Соотношение польза-риск: Оценка положительных терапевтических эффектов лекарственного средства относительно рисков, определенных в первом абзаце пункта 28. 28b. Система управления риском: набор видов деятельности по фармаконадзору и вмешательств с целью идентификации, характеристики, предотвращения или минимизации рисков, связанных с лекарственным средством, включая оценку эффективности этих видов деятельности вмешательства. 28с. План по управлению риском: подробное описание системы управления риском. 28d. Система фармаконадзора: система, используемая владельцем торговой лицензии и государствами ЕС для выполнения задач и обязанностей, перечисленных в Разделе IX, и предназначенная для мониторинга безопасности лицензированных лекарственных средств и выявления каких-либо изменений в соотношении их пользы-риска. 28e. Мастер-файл системы фармаконадзора: Подробное описание системы фармаконадзора, используемой владельцем

17

system used by the marketing authorisation holder with respect to one or more authorised medicinal products. 29. Traditional herbal medicinal product: A herbal medicinal product that fulfils the conditions laid down in Article 16a(1). 30. Herbal medicinal product: Any medicinal product, exclusively containing as active ingredients one or more herbal substances or one or more herbal preparations, or one or more such herbal substances in combination with one or more such herbal preparations. 31. Herbal substances: All mainly whole, fragmented or cut plants, plant parts, algae, fungi, lichen in an unprocessed, usually dried, form, but sometimes fresh. Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal substances. Herbal substances are precisely defined by the plant part used and the botanical name according to the binomial system (genus, species, variety and author). 32. Herbal preparations: Preparations obtained by subjecting herbal substances to treatments such as extraction, distillation, expression, fractionation, purification, concentration or fermentation. These include comminuted or powdered herbal substances, tinctures, extracts, essential oils, expressed juices and processed exudates. 33. Falsified medicinal product: Any medicinal product with a false representation of: (a) its identity, including its packaging and labelling, its name or its composition as regards any of the ingredients including excipients and the strength of those ingredients; (b) its source, including its manufacturer, its country of manufacturing, its country of origin or its marketing authorisation holder; or (c) its history, including the records and documents relating to the distribution channels used. This definition does not include unintentional quality defects and is without prejudice to infringements of intellectual property rights. TITLE II SCOPE Article 2 1. This Directive shall apply to medicinal products for human use intended to be placed on the market in Member States and either prepared industrially or manufactured by a method involving an industrial

торговой лицензии в отношении одного или более лицензированных лекарственных средств. 29. Традиционное растительное лекарственное средство: растительное лекарственное средство, которое выполняет условия, изложенные в Статье 16а(1). 30. Растительное лекарственное средство: любое лекарственное средство, содержащее только действующие вещества одной или более растительных субстанций или один или более растительный препарат, или же одну или более растительную субстанцию в комбинации с одним или более растительным препаратом. 31. Растительные субстанции: Все в основном целые, раздробленные и порезанные растения, части растений, водоросли, грибы, лишайники в необработанной, обычно засушенной форме, но иногда свежие. Определенные экссудаты, не предназначенные для особого лечения, также считаются растительными субстанциями. Растительные субстанции четко определяются используемой частью растения и ботаническим названием согласно биноминальной системе (род, вид, разновидность и автор). 32. Растительные препараты: препараты, полученные путем обработки растительных субстанций путем извлечения, дистилляции, выжимания, дробления, очистки, концентрации или ферментации. Они включают истолченные или порошкообразные растительные субстанции, настойки, экстракты, эфирные масла, выжатые соки и обработанные экссудаты. 33. Фальсифицированное лекарственное средство: какое-либо лекарственное средство с ложным представлением: (а) его идентичности, включая его упаковку и этикетку, его названия или его состава относительно какого-либо из ингредиентов, включая вспомогательные вещества и силу действия этих ингредиентов; (б) его источника, включая его производителя, его страну производства, его страну происхождения или его владельца торговой лицензии; или (в) его истории, включая записи и документы касательно используемых каналов распределения. Это определение не включает непреднамеренные дефекты качества и не противоречит нарушению закона о правах на интеллектуальную собственность. РАЗДЕЛ II СФЕРА ДЕЙСТВИЯ Статья 2 1. Эта Директива применяется к лекарственным средствам для человека, которые предназначены для размещения на рынке в государствах ЕС и изготовленных как промышленным путем, так и при помощи метода, который

18

process. 2. In cases of doubt, where, taking into account all its characteristics, a product may fall within the definition of a ‘medicinal product’ and within the definition of a product covered by other Community legislation the provisions of this Directive shall apply. 3. Notwithstanding paragraph 1 of this Article and Article 3(4), Title IV of this Directive shall apply to the manufacture of medicinal products intended only for export and to intermediate products, active substances and excipients. 4. Paragraph 1 shall be without prejudice to Articles 52b and 85a. Article 3 This Directive shall not apply to: 1. Any medicinal product prepared in a pharmacy in accordance with a medical prescription for an individual patient (commonly known as the magistral formula). 2. Any medicinal product which is prepared in a pharmacy in accordance with the prescriptions of a pharmacopoeia and is intended to be supplied directly to the patients served by the pharmacy in question (commonly known as the officinal formula). 3. Medicinal products intended for research and development trials, but without prejudice to the provisions of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1). 4. Intermediate products intended for further processing by an authorized manufacturer. 5. Any radionuclides in the form of sealed sources. 6. Whole blood, plasma or blood cells of human origin, except for plasma which is prepared by a method involving an industrial process. 7. Any advanced therapy medicinal product, as defined in Regulation (EC) No 1394/2007, which is prepared on a non-routine basis according to specific quality standards, and used within the same Member State in a hospital under the exclusive professional responsibility of a medical practitioner, in order to comply with an individual medical prescription for a custom-made product for an individual patient. Manufacturing of these products shall be authorised by the competent authority of the Member State. Member States shall ensure that national traceability and pharmacovigilance requirements

включает производственный процесс. 2. В случаях сомнения, когда продукт, с учетом всех его особенностей, может попадать под определение “лекарственного средства” и под определение продукта, находящегося в сфере действия других законодательных актов Сообщества, должны применяться положения этой Директивы. 3. Несмотря на пункт 1 этой статьи и статью 3 (4), раздел IV этой Директивы применяется к производству лекарственных средств, предназначенным только для экспорта, и к промежуточным продуктам, активным субстанциям и вспомогательным веществам. 4. Параграф 1 не нарушает статьи 52б и 85а. Статья 3 Данная Директива не применяется к: 1. Любому лекарственному средству, приготовленному в аптеке в соответствии с рецептом врача для конкретного пациента (общеизвестным как магистральная пропись). 2. Любому лекарственному средству, приготовленному в аптеке в соответствии с предписаниями фармакопеи и предназначенному для непосредственного отпуска пациентам, обслуживаемым данной аптекой (общеизвестному как официальная пропись). 3. Лекарственные средства, предназначенные для исследования и испытаний на этапе разработки, но без ущерба для положений Директивы 2001/20/EC Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о сближении законов, постановлений и административных положений государств ЕС относительно применения надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний лекарственных средств для человека (1). 4. Промежуточные продукты, предназначенные для дальнейшей обработки производителями, имеющими лицензию. 5. Радионуклидам в форме изолированных источников. 6. Цельная кровь, плазма или клетки крови человеческого происхождения, за исключением плазмы, которая изготовлена методом, который включает производственный процесс. 7. Любое высокотехнологическое лекарственное средство, согласно определению Постановления (EC) № 1394/2007, которое готовится на нерегулярной основе в соответствии с определенными стандартами качества и используется в рамках того же государства ЕС в больнице исключительно лечащим врачом под его профессиональную ответственность, для соблюдения индивидуального медицинского рецепта, выписываемого на индивидуально заказываемый продукт для отдельного пациента. Производство этих продуктов требует разрешения компетентного органа государства ЕС. Государства ЕС должны обеспечить соответствие национальных требований по отслеживаемости и фармаконадзору, а также особых

19

as well as the specific quality standards referred to in this paragraph are equivalent to those provided for at Community level in respect of advanced therapy medicinal products for which authorisation is required pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (2). Article 4 1. Nothing in this Directive shall in any way derogate from the Community rules for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treatment, or from the Community rules laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation. 2. This Directive shall be without prejudice to Council Decision 86/346/EEC of 25 June 1986 accepting on behalf of the Community the European Agreement on the Exchange of Therapeutic Substances of Human Origin (1). 3. The provisions of this Directive shall not affect the powers of the Member States' authorities either as regards the setting of prices for medicinal products or their inclusion in the scope of national health insurance schemes, on the basis of health, economic and social conditions. 4. This Directive shall not affect the application of national legislation prohibiting or restricting the sale, supply or use of medicinal products as contraceptives or abortifacients. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission. 5. This Directive and all Regulations referred to therein shall not affect the application of national legislation prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells, or the sale, supply or use of medicinal products containing, consisting of or derived from these cells, on grounds not dealt with in the aforementioned Community legislation. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission. The Commission shall make this information publicly available in a register Article 5 1. A Member State may, in accordance with legislation in force and to fulfil special needs, exclude from the provisions of this Directive medicinal products supplied in response to a bona fide unsolicited order, formulated in accordance with the specifications of an authorised health-care professional and for use by an individual patient under his direct personal responsibility. 2. Member States may temporarily authorise the distribution of an unauthorised medicinal product in

стандартов качества, упомянутых в этом пункте, таковым, предусмотренным на уровне Содружества в отношении высокотехнологических лекарственных средств, требующих разрешения в соответствии с Постановлением (ЕС) № 726/2004 Европейского Парламента и Совета от 31 марта 2004 г., излагающего процедуры Содружества для выдачи разрешения и контроля над лекарственными средства для применения у человека и в ветеринарии и основывающего Европейское Агентство лекарственных средств (2) Статья 4 1. Эта директива не отменяет правил Сообщества по радиационной защите лиц, проходящих медицинский осмотр или лечение, или правил Сообщества, устанавливающих основные стандарты безопасности по защите здоровья населения и работников от вредного воздействия ионизирующего излучения. 2. Эта директива не затрагивает Решение Совета 86/ 346/ЕЕС от 25 июня 1986 г., которым от имени Сообщества принято Европейское Соглашение об обмене терапевтическими веществами человеческого происхождения (1). 3. Положения данной директивы не влияют на полномочия властей государств ЕС как в отношении права устанавливать цены на лекарственные средства, так и в отношении права включать их в сферу действия национальных систем медицинского страхования, созданных с учетом особенностей системы здравоохранения, экономических и социальных условий каждого государства. 4. Данная директива не влияет на применение национального законодательства, которое запрещает или ограничивает продажу, поставку или применение таких лекарственных средств, как контрацептивные или абортивные средства. Государства ЕС должны информировать Комиссию о соответствующих положениях национального законодательства. 5. Эта директива и все постановления, указанные в ней, не должны влиять на применение национального законодательства запрещающего или ограничивающего использование любого специфического типа клеток человеческого или животного происхождения или продажу, или поставку, или использование лекарственных средств, которые содержат, состоят или получены из этих клеток по причинам, не оговоренным в ранее упомянутом законодательстве Сообщества. Государство ЕС должно сообщать о соответствующем национальном законодательстве в Комиссию. Комиссия должна публиковать эту информацию в регистре. Статья 5 1. Государство ЕС может, в соответствии с действующим законодательством и для удовлетворения особых потребностей, исключить из положений этой Директивы лекарственные средства, предоставленные в ответ на истинно добровольный заказ и изготовленные в соответствии со спецификациями уполномоченного специалиста-медика и для использования конкретным пациентом под его личную ответственность. 2. Государства ЕС могут временно уполномочить

20

response to the suspected or confirmed spread of pathogenic agents, toxins, chemical agents or nuclear radiation any of which could cause harm. 3. Without prejudice to paragraph 1, Member States shall lay down provisions in order to ensure that marketing authorisation holders, manufacturers and health professionals are not subject to civil or administrative liability for any consequences resulting from the use of a medicinal product otherwise than for the authorised indications or from the use of an unauthorised medicinal product, when such use is recommended or required by a competent authority in response to the suspected or confirmed spread of pathogenic agents, toxins, chemical agents or nuclear radiation any of which could cause harm. Such provisions shall apply whether or not national or Community authorisation has been granted. 4. Liability for defective products, as provided for by Council Directive 85/374/EEC of 25 July 1985 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States, concerning liability for defective products (2), shall not be affected by paragraph 3. TITLE III PLACING ON THE MARKET CHAPTER 1 Marketing authorisation Article 6 1. No medicinal product may be placed on the market of a\ Member State unless a marketing authorisation has been issued by the competent authorities of that Member State in accordance with this Directive or an authorisation has been granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, read in conjunction with Regulation (EC) No 1394/2007. When a medicinal product has been granted an initial marketing authorisation in accordance with the first subparagraph, any additional strengths, pharmaceutical forms, administration routes, presentations, as well as any variations and extensions shall also be granted an authorisation in accordance with the first subparagraph or be included in the initial marketing authorisation. All these marketing authorisations shall be considered as belonging to the same global marketing authorisation, in particular for the purpose of the application of Article 10(1). 1a The marketing authorisation holder shall be responsible for marketing the medicinal product. The designation of a representative shall not relieve the marketing authorisation holder of his legal responsibility.

распространение неразрешенного лекарственного средства ввиду подозреваемого или подтвержденного распространения патогенных веществ, токсинов, химических веществ или ядерной радиации, которые могут причинить вред. 3. Не противореча параграфу 1, государства ЕС должны разработать положения, для обеспечения того, что владельцы разрешения на продажу, производители и работники здравоохранения не будут подвергаться гражданской или административной ответственности за любые последствия использования лекарственного средства по показаниям, отличным от утвержденных, или применения неразрешенного/незарегистрированного лекарственного средства, когда такое использование рекомендуется или требуется компетентным органом в связи с подозреваемым или подтвержденным распространением патогенных веществ, токсинов, химических веществ или ядерной радиации, которые могут причинить вред. Такие положения должны применяться вне зависимости от того, было ли, на национальном уровне или на уровне Сообщества, предоставлено разрешение. 4. Ответственность за дефектные/некачественные средства, как предусмотрено Директивой Совета 85/374/EEC от 25 июля 1985 о сближении законов, постановлений и административных положений государств ЕС относительно ответственности за дефектные/некачественные продукты (2), не будет затронута в соответствии с параграфом 3. РАЗДЕЛ III РАЗМЕЩЕНИЕ НА РЫНКЕ ГЛАВА 1 Торговая лицензия Статья 6 1. Ни одно лекарственное средство не может быть размещено на рынке государства ЕС, если на него не выдана торговая лицензия компетентными уполномоченными органами этого государства ЕС в соответствии с данной Директивой или не предоставлена лицензия в соответствии с Постановлением (ЕС) № 726/2004, которое следует читать вместе с Постановлением (ЕС) 1394/2007. При предоставлении лекарственному средству первоначальной торговой лицензии в соответствии с первым подпунктом, какие-либо дополнительные дозировки, лекарственные формы, пути введения, упаковки, а также изменения и расширения также должны получить лицензию в соответствии с первым подпунктом или быть включены в первоначальную торговую лицензию. Все эти торговые лицензии следует рассматривать как принадлежащие одной и той же общей торговой лицензии, в частности, с целью применения Статьи 10 (1). 1а Владелец торговой лицензии несет ответственность за продажу лекарственного средства. Назначение представителя не освобождает владельца торговой лицензии от юридической ответственности. 2. Лицензия, о которой говорится в п. 1, требуется также для

21

2. The authorisation referred to in paragraph 1 shall also be required for radionuclide generators, kits , radionuclide precursor radiopharmaceuticals and industrially prepared radiopharmaceuticals. Article 7 A marketing authorization shall not be required for a radiopharmaceutical prepared at the time of use by a person or by an establishment authorized, according to national legislation, to use such medicinal products in an approved health care establishment exclusively from authorized radionuclide generators, kits or radionuclide precursors in accordance with the manufacturer's instructions. Article 8 1. In order to obtain an authorization to place a medicinal product on the market regardless of the procedure established by Regulation (EEC) No 2309/93, an application shall be made to the competent authority of the Member State concerned. 2. A marketing authorization may only be granted to an applicant established in the Community. 3. The application shall be accompanied by the following particulars and documents, submitted in accordance with Annex I: (a) Name or corporate name and permanent address of the applicant and, where applicable, of the manufacturer. (b) Name of the medicinal product. (c) Qualitative and quantitative particulars of all the constituents of the medicinal product, including the reference to its international nonproprietary name (INN) recommended by the WHO, where an INN for the medicinal product exists, or a reference to the relevant chemical name. (ca) Evaluation of the potential environmental risks posed by the medicinal product. This impact shall be assessed and, on a case-by-case basis, specific arrangements to limit it shall be envisaged. (d) Description of the manufacturing method. (e) Therapeutic indications, contraindications and adverse reactions. (f) Posology, pharmaceutical form, method and route of administration and expected shelf life. (g) Reasons for any precautionary and safety measures to be taken for the storage of the medicinal product, its administration to patients and for the

генераторов радионуклидов, наборов, радионуклидных прекурсоров радиофармацевтических лекарственных средств и радиофармацевтических лекарственных средств, произведенных промышленным способом. Статья 7 Торговая лицензия не требуется для радиофармацевтического лекарственного средства, приготовленного во время применения лицом или учреждением, уполномоченным, в соответствии с национальным законодательством, применять такие лекарственные средства в лицензированных учреждениях здравоохранения исключительно из лицензированных генераторов радионуклидов, наборов или прекурсоров радионуклидов в соответствии с инструкциями производителя. Статья 8 1. Для получения лицензии для размещения лекарственного средства на рынке независимо от процедуры, установленной Постановлением (EEC) N2309/93, подается заявка в компетентный уполномоченный орган соответствующего государства ЕС. 2. Торговая лицензия может быть выдана только заявителю, зарегистрированному на территории Сообщества. 3. Заявка сопровождается следующими характеристиками и документами, представленными согласно Приложению I: (a) Название или корпоративное название и постоянный адрес заявителя, а при необходимости - и производителя. (b) Название лекарственного средства. (c) Качественные и количественные характеристики всех компонентов лекарственного средства, включая ссылку на его международное непатентованное название (МНН), рекомендованное ВОЗ, при наличии МНН лекарственного средства, или ссылку на соответствующее химическое название. (са) Оценка потенциальных рисков для окружающей среды, представляемых лекарственным средством. Необходимо определить это воздействие и, по каждому отдельному случаю, предусмотреть определенные меры для его ограничения. (d) Описание способа производства. (e) Терапевтические показания, противопоказания и побочные реакции. (f) Сведения о дозировке, лекарственной форме, способе и пути введения, предполагаемом сроке хранения. (g) Основания для каких-либо мер предосторожности и мер безопасности, которые должны быть предприняты при хранении лекарственного средства, его введении пациентам и утилизации отходов, вместе с указанием потенциального

22

disposal of waste products, together with an indication of potential risks presented by the medicinal product for the environment. (h) Description of the control methods employed by the manufacturer. (ha) A written confirmation that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance with principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46. The written confirmation shall contain a reference to the date of the audit and a declaration that the outcome of the audit confirms that the manufacturing complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice. (i) Results of: - pharmaceutical (physico-chemical, biological or microbiological) tests, - pre-clinical (toxicological and pharmacological) tests, - clinical trials. (ia) A summary of the applicant’s pharmacovigilance system which shall include the following elements: — proof that the applicant has at his disposal a qualified person responsible for pharmacovigilance, — the Member States in which the qualified person resides and carries out his/her tasks, — the contact details of the qualified person, — a statement signed by the applicant to the effect that the applicant has the necessary means to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX, — a reference to the location where the pharmacovigilance system master file for the medicinal product is kept. (iaa) The risk management plan describing the risk management system which the applicant will introduce for the medicinal product concerned, together with a summary thereof. (ib) A statement to the effect that clinical trials carried out outside the European Union meets the ethical requirements of Directive 2001/20/EC. (j) A summary, in accordance with Article 11, of the product characteristics, a mock-up of the outer packaging, containing the details provided for in Article 54, and of the immediate packaging of the medicinal product, containing the details provided for in Article 55, together with a package leaflet in accordance with Article 59. (k) A document showing that the

риска для окружающей среды со стороны лекарственного средства. (h) Описание методов контроля, используемых производителем. (ha) Письменное подтверждение, что производитель лекарственного средства подтвердил соответствие производителя активной субстанции принципам и руководствам надлежащей производственной практики путем проведения аудитов в соответствии с пунктом (f) статьи 46. Письменное подтверждение должно содержать ссылку на дату аудита и заявление, что результат аудита подтверждает соответствие производства принципам и руководствам надлежащей производственной практики. (i) Результаты:

— фармацевтических (физико-химических, биологических или микробиологических) тестов,

— доклинических (токсикологических и фармакологических) испытаний,

— клинических испытаний. (ia) Резюме (краткое описание) системы фармаконадзора заявителя, которое должновключать следующие элементы:

- подтверждение того, что в распоряжении заявителя есть квалифицированное лицо, ответственное за фармаконадзор;

- государства ЕС, в которых проживает и выполняет свои функции квалифицированное лицо;

- контактне данные квалифицированного лица; - заявление/декларация, подписанное заявителем о том,

что у него имеются необходимые средства для выполнения задач и обязанностей, перечисленнях в Томе IX;

- ссылка на место, где хранится мастер-файл системы фармаконадзора на данное лекарственное средство.

(iaa) План по управлению риском, описывающий систему управления риском, которую заявитель внедряет/представляет в отношении рассматриваемого лекарственного средства, вместе с ее кратким описанием.

(ib) заявление о том, что клинические испытания, проводимые за пределами Европейского Союза, отвечают этическим требованиям Директивы 2001/20/EC. (j) краткое описание, в соответствии со Статьей 11, характеристик препарата, макета вторичной упаковки, содержащей подробную информацию, предусмотренную в Статье 54, и первичной упаковки лекарственного средства, содержащей подробную информацию, предусмотренную в Статье 55, вместе с листком-вкладышем в соответствии со Статьей 59. (k) Документ, свидетельствующий о том, что производитель имеет в своей стране лицензию на производство

23

manufacturer is authorised in his own country to produce medicinal products. (l) Copies of the following: — any authorisation, obtained in another Member State or in a third country, to place the medicinal product on the market, a summary of the safety data including the data contained in the periodic safety update reports, where available, and suspected adverse reactions reports, together with a list of those Member States in which an application for authorisation submitted in accordance with this Directive is under examination; — the summary of the product characteristics proposed by the applicant in accordance with Article 11 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 21 and the package leaflet proposed in accordance with Article 59 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 61; — details of any decision to refuse authorisation, whether in the Union or in a third country, and the reasons for such a decision. (m) A copy of any designation of the medicinal product as an orphan medicinal product under Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products28, accompanied by a copy of the relevant Agency opinion. (n) удален The documents and information concerning the results of the pharmaceutical and pre-clinical tests and the clinical trials referred to in point (i) of the first subparagraph shall be accompanied by detailed summaries in accordance with Article 12. The risk management system referred to in point (iaa) of the first subparagraph shall be proportionate to the identified risks and the potential risks of the medicinal product, and the need for post-authorisation safety data. The information referred to in the first subparagraph shall be updated where and when appropriate. Article 9 In addition to the requirements set out in Articles 8 and 10(1), an application for authorization to market a radionuclide generator shall also contain the following information and particulars: - a general description of the system together with a detailed description of the components of the system which may affect the composition or quality of the daughter nucleid preparation, - qualitative and quantitative particulars of the

лекарственных средств. (l) Копии следующего: - какое-либо разрешение, полученное в другом государстве ЕС или в третьей стране на размещение лекарственного средства на рынке, резюме данных безопасности, включая данные, содержащиеся в регулярно обновляемых отчетах по безопасности, если имеются, и отчеты/сообщения о подозреваемых побочных реакциях вместе с перечнем государств ЕС, в которых рассматривается заявка, поданная на получение торговой лицензии в соответствии с этой Директивой; - краткая характеристика продукта, предложенная заявителем в соответствии со Статьей 11 и утвержденная компетентными органами государства ЕС в соответствии со Статьей 21 и листок-вкладыш, предложенный в соответствии со Статьей 59 и утвержденный компетентными органами государства ЕС в соответствии со Статьей 61; - подробная информация о каком-либо решении в отказе выдаче торговой лицензии в Союзе или третьей стране, а также причины принятия такого решения. (m) копия любого назначения/определения лекарственного средства как сиротского лекарственного средства согласно Постановления (EC) №141/2000 Европейского Парламента и Совета от 16 декабря 1999 г. о сиротских лекарственных средствах28, сопровождаемая копией соответствующего заключения Агентства. (n) удален Документы и информацию о результатах фармацевтических, доклинических испытаний и клинических испытаний, указанные в пункте (i) первого подпункта, следует сопроводить детальными резюме в соответствии со Статьей 12. Система управления риском, упомянутая в пункте (iaa) первого подпараграфа должна быть соразмерна идентифицированным рискам и потенциальным рискам в связи с применением лекарственного средства, а также необходимостью постлицензированных данных о безопасности. Информация, упомянутая в первом подпараграфе, должна обновляться там и где это необходимо. Статья 9 В дополнение к требованиям, указанным в статьях 8 и 10(1), заявка на торговую лицензию для генератора радионуклидов должна также содержать следующую информацию и характеристики: - общее описание системы вместе с подробным описанием компонентов системы, которые могут оказать влияние на состав или качество препарата из вторичных нуклидов; - качественные и количественные характеристики элюата или сублимата.

24

eluate or the sublimate. Article 10 1. By way of derogation from Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property, the applicant shall not be required to provide the results of pre-clinical tests and of clinical trials if he can demonstrate that the medicinal product is a generic of a reference medicinal product which is or has been authorised under Article 6 for not less than eight years in a Member State or in the Community. A generic medicinal product authorised pursuant to this provision shall not be placed on the market until ten years have elapsed from the initial authorisation of the reference product. The first subparagraph shall also apply if the reference medicinal product was not authorised in the Member State in which the application for the generic medicinal product is submitted. In this case, the applicant shall indicate in the application form the name of the Member State in which the reference medicinal product is or has been authorised. At the request of the competent authority of the Member State in which the application is submitted, the competent authority of the other Member State shall transmit within a period of one month, a confirmation that the reference medicinal product is or has been authorised together with the full composition of the reference product and if necessary other relevant documentation. The ten-year period referred to in the second subparagraph shall be extended to a maximum of eleven years if, during the first eight years of those ten years, the marketing authorisation holder obtains an authorisation for one or more new therapeutic indications which, during the scientific evaluation prior to their authorisation, are held to bring a significant clinical benefit in comparison with existing therapies. 2. For the purposes of this Article: (a) “reference medicinal product” shall mean a medicinal product authorised under Article 6, in accordance with the provisions of Article 8; (b) “generic medicinal product” shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavailability studies. The different salts, esters, ethers, isomers, mixtures of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance, unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases,

Статья 10

1. Путем частичной отмены Статьи 8 (3)(i), и не противореча закону о защите промышленной и коммерческой собственности, у заявителя не будут требовать предоставления результатов доклинических тестов и клинических испытаний, если он может продемонстрировать что лекарственное средство является генериком референтного лекарственного средства, которое является или было разрешено согласно Статьи 6 не менее, чем на восемь лет в государстве ЕС или в Сообществе. Лекарственное средство-генерик, лицензированное в соответствии с этим положением, не должно размещаться на рынке до истечения десяти лет от первоначального лицензирования референтного средства. Первый подпункт должен также применяться, если референтное лекарственное средство не было лицензировано в государстве ЕС, в котором подается заявка на лекарственное средство-генерик. В этом случае, заявитель должен указать в форме-заявке название государства ЕС, в котором лицензировано или было лицензировано референтное лекарственное средство. По требованию компетентного органа государства ЕС, в котором подается заявка, компетентный орган другого государства ЕС должен передать в течение одного месяца подтверждение, что референтное лекарственное средство является или было лицензировано вместе с полным составом референтного средства и, в случае необходимости, другую важную документацию. Десятилетний период, указанный во втором подпункте, будет расширен максимум до одиннадцати лет, если в течение первых восьми лет из этих десяти лет, владелец торговой лицензии получает лицензию на одно или несколько новых терапевтических показаний, которые в ходе научной оценки, предшествующей их лицензированию, подтвердили свою способность принести существенную клиническую пользу по сравнению с существующими видами лечения. 2. В рамках этой Статьи:

(a) «референтное лекарственное средство», будет означать лекарственное средство, лицензированное по Статье 6 в соответствии с положениями Статьи 8;

(b) «лекарственное средство-генерик означает лекарственное средство, которое имеет такой же качественный и количественный состав в действующих веществах и такую же лекарственную форму, как и референтное лекарственное средство, и чья биоэквивалентность референтному лекарственном средству была продемонстрирована соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, сложные эфиры, эфиры, изомеры, смеси изомеров, группы/комплексы или производные активного вещества будут считаться одним и тем же действующим веществом, если только они значительно не отличаются по свойствам в отношении безопасности и/или эффективности. В таких случаях, дополнительная информация, обеспечивающая

25

additional information providing proof of the safety and/or efficacy of the various salts, esters, or derivatives of an authorised active substance must be supplied by the applicant. The various immediate-release oral pharmaceutical forms shall be considered to be one and the same pharmaceutical form. Bioavailability studies need not be required of the applicant if he can demonstrate that the generic medicinal product meets the relevant criteria as defined in the appropriate detailed guidelines. 3. In cases where the medicinal product does not fall within the definition of a generic medicinal product as provided in paragraph 2(b) or where the bioequivalence cannot be demonstrated through bioavailability studies or in case of changes in the active substance(s), therapeutic indications, strength, pharmaceutical form or route of administration, vis-à-vis the reference medicinal product, the results of the appropriate pre-clinical tests or clinical trials shall be provided. 4. Where a biological medicinal product which is similar to a reference biological product does not meet the conditions in the definition of generic medicinal products, owing to, in particular, differences relating to raw materials or differences in manufacturing processes of the biological medicinal product and the reference biological medicinal product, the results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials relating to these conditions must be provided. The type and quantity of supplementary data to be provided must comply with the relevant criteria stated in the Annex and the related detailed guidelines. The results of other tests and trials from the reference medicinal product's dossier shall not be provided. 5. In addition to the provisions laid down in paragraph 1, where an application is made for a new indication for a well-established substance, a non-cumulative period of one year of data exclusivity shall be granted, provided that significant pre-clinical or clinical studies were carried out in relation to the new indication. 6. Conducting the necessary studies and trials with a view to the application of paragraphs 1, 2, 3 and 4 and the consequential practical requirements shall not be regarded as contrary to patent rights or to supplementary protection certificates for medicinal products. Article 10a By way of derogation from Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property, the applicant shall not be required to provide the results of pre-clinical tests or clinical trials if he can demonstrate that the active substances of the medicinal product have been in well-established

доказательство безопасности и/или эффективности различных солей, сложных эфиров или производных лицензированной активной субстанции должна быть предоставлена заявителем. Различные лекарственные формы с быстрым высвобождением будут считаться одной и той же лекарственной формой. Исследования биодоступности не будут требоваться от заявителя, если он сможет продемонстрировать соответствие лекарственного средства-генерика релевантным критериям, определенным в соответствующих подробных руководствах.

3. В случаях, когда лекарственное средство не попадает под определение лекарственного средства-генерика, приведенного в пункте 2 (b), или когда биоэквивалентность не может быть продемонстрирована в ходе исследований биодоступности, или в случае изменений в активном (-ых) веществе (-ах), терапевтических показаниях, дозировке, лекарственной форме, или в пути введения по сравнению с референтным лекарственным средством, необходимо предоставить результаты соответствующих доклинических тестов или клинических испытаний.

4. Если биологическое лекарственное средство, подобное

референтному биологическому средству, не отвечает условиям, указанным в определении лекарственных средств-генериков, вследствие, в частности, различий, касающихся сырья или различий в производственных процессах биологического лекарственного средства и референтного биологического лекарственного средства, необходимо предоставить результаты соответствующих доклинических исследований или клинических испытаний, касающиеся этих условий. Тип и количество дополнительных данных, которые будут предоставлены, должны отвечать основным критериям, указанным в Приложении, и соответствующим детальными руководствам. Результаты других тестов и испытаний из досье референтного лекарственного средства не должны предоставляться.

5. В дополнение к условиям, указанным в абзаце 1, если

сделана заявка на новое показание для известного вещества, предоставляется ненакапливаемый/некумулятивный одногодичный период эксклюзивности данных, при условии, что были проведены достоверные доклинические или клинические исследования нового показания.

6. Проведение необходимых исследований и испытаний в

целях использования абзацев 1, 2, 3 и 4 и последовательных практических требований не расценивается как противоречащее патентному праву или дополнительному сертификату защиты лекарственных средств. Статья 10a Путем частичной отмены Статьи 8 (3) (i), и не противореча закону о защите промышленной и коммерческой собственности, заявитель не должен предоставлять результаты доклинических тестов или клинических испытаний, если он сможет продемонстрировать, что медицинское применение действующих веществ лекарственного средства хорошо известно в рамках Сообщества, по крайней мере, в течение 10 лет, имеет

26

medicinal use within the Community for at least ten years, with recognised efficacy and an acceptable level of safety in terms of the conditions set out in the Annex. In that event, the test and trial results shall be replaced by appropriate scientific literature. Article 10b In the case of medicinal products containing active substances used in the composition of authorised medicinal products but not hitherto used in combination for therapeutic purposes, the results of new pre-clinical tests or new clinical trials relating to that combination shall be provided in accordance with Article 8(3)(i), but it shall not be necessary to provide scientific references relating to each individual active substance. Article 10c Following the granting of a marketing authorisation, the authorisation holder may allow use to be made of the pharmaceutical, preclinical and clinical documentation contained in the file on the medicinal product, with a view to examining subsequent applications relating to other medicinal products possessing the same qualitative and quantitative composition in terms of active substances and the same pharmaceutical form. Article 11 The summary of the product characteristics shall contain, in the order indicated below, the following information: 1. name of the medicinal product followed by the strength and the pharmaceutical form. 2. qualitative and quantitative composition in terms of the active substances and constituents of the excipient, knowledge of which is essential for proper administration of the medicinal product. The usual common name or chemical description shall be used. 3. pharmaceutical form. 4. clinical particulars: 4.1. therapeutic indications, 4.2. posology and method of administration for adults and, where necessary for children, 4.3. contra-indications, 4.4. special warnings and precautions for use and, in the case of immunological medicinal products, any special precautions to be taken by persons handling such products and administering them to patients, together with any precautions to be taken by the patient, 4.5. interaction with other medicinal products and other forms of interactions, 4.6. use during pregnancy and lactation,

признанную эффективность и приемлемый уровень безопасности исходя из условий, изложенных в Приложении. В таком случае, результаты тестов и испытаний должны быть заменены соответствующей научной литературой. Статья 10b В случае лекарственных средств, содержащих действующие вещества, используемые в составе лицензированных лекарственных средств, но до настоящего времени не используемых в комбинации в терапевтических целях, в соответствии со Статьей 8 (3) (i) необходимо предоставить результаты новых доклинических тестов или новых клинических испытаний, которые относятся к этой комбинации, но не обязательно предоставлять научные ссылки по каждому отдельному действующему веществу. Статья 10c После выдачи торговой лицензии, владелец лицензии может позволить использовать фармацевтическую, доклиническую и клиническую документацию, которая содержится в файле лекарственного средства, с целью изучения последующих заявок, касающихся других лекарственных средств, которые обладают таким же качественным и количественным составом в отношении действующих веществ и такой же лекарственной формой. Статья 11

Краткая характеристика препарата должна содержать, в нижеуказанном порядке, следующую информацию:

1. название лекарственного средства, за которым следует дозировка и лекарственная форма;

2. качественный и количественный состав действующих веществ и составных частей вспомогательного вещества, знание которого является существенным для надлежащего применения лекарственного средства. Необходимо использовать общепринятое название или химическое описание;

3. лекарственная форма; 4. клиническая информация: 4.1. терапевтические показания; 4.2. позология и способ применения у взрослых и, если

необходимо у детей; 4.3. противопоказания; 4.4. особые предупреждения и меры предосторожности по

применению и, в случае иммунологических лекарственных средств, какие-либо особые меры предосторожности, которые должны быть предприняты людьми, которые имеют дело с этими средствами и назначают их пациентам, наряду с каким-либо предосторожностями, которые должны быть предприняты пациентом;

4.5. взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий;

4.6. применение во время беременности и кормления грудью;

4.7. эффекты на способность управления транспортными средствами и использования автоматизированных систем;

27

4.7. effects on ability to drive and to use machines, 4.8. undesirable effects, 4.9. overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes). 5. pharmacological properties: 5.1. pharmacodynamic properties, 5.2. pharmacokinetic properties, 5.3. preclinical safety data. 6. pharmaceutical particulars: 6.1. list of excipients, 6.2. major incompatibilities, 6.3. shelf life, when necessary after reconstitution of the medicinal product or when the immediate packaging is opened for the first time, 6.4. special precautions for storage, 6.5. nature and contents of container, 6.6. special precautions for disposal of a used medicinal product or waste materials derived from such medicinal product, if appropriate. 7. marketing authorisation holder. 8. marketing authorisation number(s). 9. date of the first authorisation or renewal of the authorisation. 10. date of revision of the text. 11. for radiopharmaceuticals, full details of internal radiation dosimetry. 12. for radiopharmaceuticals, additional detailed instructions for extemporaneous preparation and quality control of such preparation and, where appropriate, maximum storage time during which any intermediate preparation such as an eluate or the ready-to-use pharmaceutical will conform with its specifications. For authorisations under Article 10, those parts of the summary of product characteristics of the reference medicinal product referring to indications or dosage forms which were still covered by patent law at the time when a generic medicine was marketed need not be included. For medicinal products included on the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the summary of product characteristics shall include the statement: ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and followed by an appropriate standardised explanatory sentence. For all medicinal products, a standard text shall be included expressly asking healthcare professionals to report any suspected adverse reaction in accordance with the national spontaneous reporting system referred to in Article 107a(1). Different ways of reporting, including electronic reporting, shall be available in compliance with the second

4.8. нежелательные эффекты; 4.9. передозировка (симптомы, срочные меры,

противоядия). 5. фармакологические свойства: 5.1. фармакодинамические свойства, 5.2. фармакокинетические свойства, 5.3. доклинические данные по безопасности. 6. фармацевтическая информация: 6.1. список вспомогательных веществ, 6.2. основные случаи несовместимости, 6.3. срок годности, если необходимо, после разведения

лекарственного средства или после первого вскрытия первичной упаковки,

6.4. особые предосторожности при хранении, 6.5. тип и содержимое контейнера, 6.6. специальные предосторожности при утилизации

недоиспользованного лекарственного средства или использованных материалов, полученных из такого лекарственного средства, если предусмотрено.

7. владелец торговой лицензии. 8. номер торговой лицензии. 9. дата первой лицензии или возобновления/продления

лицензии. 10. дата пересмотра текста. 11. для радиофармацевтических средств, полные

подробности внутренней радиоционной дозиметрии. 12. для радиофармацевтических средств, дополнительные

подробные инструкции для приготовления препарата по индивидуальному рецепту и по контролю качества таких препаратов и, при необходимости, указания по максимальному сроку хранения, в течение которого любой промежуточный препарат, типа элюата или готового к использованию лекарственного средства, будет соответствовать своим спецификациям. Для лицензий, выданных на основании Статьи 10, не следует включать те части краткой характеристики референтного лекарственного средства, которые касаются показаний или лекарственных форм, которые защищены патентным правом в период размещения генерика на рынке. Что касается лекарственных средств, включенных в список, упомянутый в Статье 23 Постановления (ЕС) № 726/2004, краткая характеристика продукта должна включать формулировку: «Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу». Этой формулировке должен предшествовать черный символ, упоминаемый в Статье 23 Постановления (ЕС) № 726/2004, а за ней должно следовать соответствующее стандартное разъяснение. В отношении всех лекарственных средств следует включить стандартный текст, в котором специалистов-медиков четко просят подавать сообщения обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой подачи спонтанных сообщений, упоминаемой в статье 107а(1). В соответствии со вторым параграфом Статьи 107а(1 следует предусмотреть различные пути подачи сообщений, включая электронную подачу.

28

subparagraph of Article 107a(1). Article 12 1. The applicant shall ensure that, before the detailed summaries referred to in the last subparagraph of Article 8(3) are submitted to the competent authorities, they have been drawn up and signed by experts with the necessary technical or professional qualifications, which shall be set out in a brief curriculum vitae. 2. Persons having the technical and professional qualifications referred to in paragraph 1 shall justify any use made of scientific literature under Article 10a in accordance with the conditions set out in Annex I. 3. The detailed summaries shall form part of the file which the applicant submits to the competent authorities. CHAPTER 2 Specific provisions applicable to homeopathic medicinal products Article 13 1. Member States shall ensure that homeopathic medicinal products manufactured and placed on the market within the Community are registered or authorised in accordance with Articles 14, 15 and 16, except where such medicinal products are covered by a registration or authorisation granted in accordance with national legislation on or before 31 December 1993. In case of registrations, Article 28 and Article 29(1) to (3) shall apply. 2. Member States shall establish a special simplified registration procedure for the homeopathic medicinal products referred to in Article 14. Article 14 1. Only homeopathic medicinal products which satisfy all of the following conditions may be subject to a special, simplified registration procedure: - they are administered orally or externally, - no specific therapeutic indication appears on the labelling of the medicinal product or in any information relating thereto, - there is a sufficient degree of dilution to guarantee the safety of the medicinal product; in particular, the medicinal product may not contain either more than one part per 10 000 of the mother tincture or more than 1/100th of the smallest dose used in allopathy with regard to active substances whose presence in an allopathic medicinal product results in the obligation to submit a doctor's prescription. If new scientific evidence so warrants, the Commission may amend the third indent of the first subparagraph. That measure, designed to amend

Статья 12 1. Заявитель должен гарантировать что, перед тем как

подробные характеристики, указанные в последнем подпункте Статьи 8 (3), будут представлены компетентным органам, они будут составлены и подписаны экспертами с необходимой технической или профессиональной квалификацией, которая должна быть изложена в краткой биографии.

2. Лица с технической и профессиональной квалификацией, указанные в пункте 1, должны подтвердить любое использование научной литературы согласно Статье 10a в соответствии с условиями, изложенными в Приложении І. 3. Детальные характеристики следует включать в файл, который заявитель подает компетентным органам. ГЛАВА 2 Специальные положения в отношении гомеопатических лекарственных средств Статья 13

1. Государства ЕС должны гарантировать, что гомеопатические лекарственные средства, изготовленные и размещенные на рынке в пределах Сообщества, зарегистрированы или разрешены в соответствии со Статьями 14, 15 и 16, за исключением случаев, когда такие лекарственные средства были зарегистрированы или получили лицензию в соответствие с национальным законодательством на или до 31 декабря 1993г. В случае регистраций необходимо применять Статью 28 и Статью 29 (1) по (3). 2. Государства ЕС должны установить специальную упрощенную процедуру регистрации гомеопатических лекарственных средств, указанных в Статье 14. Статья 14 1. Особой, упрощенной процедуре регистрации подлежат только гомеопатические лекарственные средства, удовлетворяющие всем следующим условиям: - средства предназначены для перорального введения или для наружного применения; - на этикетке лекарственного средства или в любой относящейся к нему информации не приведено конкретного терапевтического показания к применению; - степень растворения является достаточной для того, чтобы гарантировать безопасность лекарственного средства, в частности лекарственное средство не может содержать более одной части на 10 000 частей маточного раствора или более 1/100 от минимальной дозы, используемой в аллопатии в отношении активных субстанций, наличие которых в аллопатическом лекарственном средстве требует обязательного предъявления рецепта врача. Если новые научные доказательства подтверждают это, Комиссия может исправить третий абзац первого подпункта. Такая мера, предназначенная для изменения несущественных элементов этой Директивы, принимается в соответствии с регуляторной процедурой, подробно описанной в Статье 121

29

non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a). At the time of registration, Member States shall determine the classification for the dispensing of the medicinal product. 2. The criteria and rules of procedure provided for in Article 4(4), Article 17(1) and Articles 22 to 26, 112, 116 and 125 shall apply by analogy to the special, simplified registration procedure for homeopathic medicinal products, with the exception of the proof of therapeutic efficacy. Article 15 An application for special, simplified registration may cover a series of medicinal products derived from the same homeopathic stock or stocks. The following documents shall be included with the application in order to demonstrate, in particular, the pharmaceutical quality and the batch-to batch homogeneity of the products concerned: - scientific name or other name given in a pharmacopoeia of the homeopathic stock or stocks, together with a statement of the various routes of administration, pharmaceutical forms and degree of dilution to be registered, - dossier describing how the homeopathic stock or stocks is/are obtained and controlled, and justifying its/their homeopathic use, on the basis of an adequate bibliography, - manufacturing and control file for each pharmaceutical form and a description of the method of dilution and potentization, - manufacturing authorization for the medicinal product concerned, - copies of any registrations or authorizations obtained for the same medicinal product in other Member States, - one or more mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of the medicinal products to be registered, - data concerning the stability of the medicinal product. Article 16 1. Homeopathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) shall be authorized and labelled in accordance with Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11. 2. A Member State may introduce or retain in its territory specific rules for the pre-clinical tests and clinical trials of homeopathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) in accordance with the principles and characteristics of homeopathy as practised in that Member State. In this case, the Member State concerned shall notify the Commission of the specific rules in

(2а). Во время регистрации государства ЕС определяют категорию отпуска лекарственного средства. 2. Критерии и правила процедуры, предусмотренной статьями 4(4), 17(1), 22-26, 112, 116 и 125, по аналогии применяются к специальной, упрощенной процедуре регистрации для гомеопатических лекарственных средств, за исключением доказательства терапевтической эффективности. Статья 15 Заявка на проведение специальной, упрощенной процедуры регистрации может охватывать серию лекарственных средств, полученных из одного и того же гомеопатического сырья или видов сырья. Для того чтобы продемонстрировать, в частности, фармацевтическое качество и однородность продуктов от серии к серии, в заявку необходимо включать следующие документы: - приведенное в фармакопее научное название или другое название гомеопатического сырья или видов сырья и данные о различных путях введения, лекарственных формах и степени разведения, подлежащих регистрации; - досье с описанием способа получения и контроля гомеопатического сырья или видов сырья обоснование его/их гомеопатического использования на основании соответствующей библиографии; - описание производства и контроля для каждой лекарственной формы и описание способа разведения и усиления действия; - лицензию на производство для данного лекарственного средства; - копии свидетельств о регистрации или лицензий, полученных для такого же лекарственного средства в других государствах ЕС; - один или несколько образцов или макетов вторичной и первичной упаковки лекарственных средств, подлежащих регистрации; - данные о стабильности лекарственного средства. Статья 16 1. Гомеопатические лекарственные средства, кроме указанных в статье 14(1), лицензируют и маркируют согласно статьям 8, 10, 10a, 10b, 10c и 11. 2. Государство ЕС может ввести или сохранить на своей территории особые правила в отношении доклинических тестов и клинических испытаний гомеопатических лекарственных средств, кроме указанных в статье 14(1), в соответствии с правилами и характерными особенностями гомеопатии, применяемыми на практике в данном государстве ЕС. В этом случае соответствующее государство ЕС уведомляет Комиссию о действующих особых правилах. 3. Раздел IX применяется к гомеопатическим лекарственным средствам, за исключением таковых, указанных в статье 14(1).

30

force. 3. Title IX shall apply to homeopathic medicinal products, with the exception of those referred to in Article 14(1). CHAPTER 2a Specific provisions applicable to traditional herbal medicinal products Article 16a 1. A simplified registration procedure (hereinafter “traditional- use registration”) is hereby established for herbal medicinal products which fulfil all of the following criteria: (a) they have indications exclusively appropriate to traditional herbal medicinal products which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the supervision of a medical practitioner for diagnostic purposes or for prescription or monitoring of treatment; (b) they are exclusively for administration in accordance with a specified strength and posology; (c) they are an oral, external and/or inhalation preparation; (d) the period of traditional use as laid down in Article 16c(1)(c) has elapsed; (e) the data on the traditional use of the medicinal product are sufficient; in particular the product proves not to be harmful in the specified conditions of use and the pharmacological effects or efficacy of the medicinal product are plausible on the basis of long-standing use and experience. 2. Notwithstanding Article 1(30), the presence in the herbal medicinal product of vitamins or minerals for the safety of which there is welldocumented evidence shall not prevent the product from being eligible for registration in accordance with paragraph 1, provided that the action of the vitamins or minerals is ancillary to that of the herbal active ingredients regarding the specified claimed indication(s). 3. However, in cases where the competent authorities judge that a traditional herbal medicinal product fulfils the criteria for authorisation in accordance with Article 6 or registration pursuant to Article 14, the provisions of this chapter shall not apply. Article 16b 1. The applicant and registration holder shall be established in the Community. 2. In order to obtain traditional-use registration, the applicant shall submit an application to the competent authority of the Member State concerned. Article 16c 1. The application shall be accompanied by:

ГЛАВА 2а Специальные положения, применяющиеся к традиционным растительным лекарственным средствам

Статья 16а 1. Упрощенная процедура регистрации (далее «регистрация традиционного средства») устанавливается для растительных лекарственных средств, которые соответствуют следующим требованиям: а) показания к их применению соответствуют традиционным растительным лекарственным средствам, которые благодаря своему составу или цели предназначены для использования без контроля со стороны врача для диагностических целей или назначения или контроля лечения; b) они должны применятся в определенной концентрации и дозировке; c) это пероральные, наружные и/или ингаляционные препараты; d) закончился период традиционного использования, указанный в Статье 16с(1)(с); e) достаточно данных о традиционном использовании лекарственного средства; в частности его использование в обычных условиях не наносит вреда и фармакологическая эффективность лекарственного средства доказана продолжительным использованием и опытом. 2. Не смотря на Статью 1(30), наличие в составе растительного лекарственного средства витаминов или минералов, безопасность которых представлена задокументированными доказательствами, не должно быть препятствием для регистрации в соответствии с параграфом 1, при условии, что действие витаминов или минералов является вспомогательным/усиливающим действие растительных активных ингредиентов, в отношении определенных заявленных показаний. 3. Однако, если компетентные органы считают, что традиционное растительное лекарственное средство соответствует критериям лицензирования согласно Статье 6 или регистрации согласно Статье 14, положения этой главы не применяются. Статья 16b 1. Заявитель или владелец регистрационного свидетельства должен быть зарегистрирован в Сообществе. 2. Для получения регистрации на традиционное средство заявитель должен подать заявку в компетентный орган соответствующего Государства ЕС. Статья 16с 1) Заявка должна сопровождаться: a) характеристиками и документами: (і) на которые есть ссылка в Статье 8(3)(а) до (h), (j) и (k);

31

(a) the particulars and documents: (i) referred to in Article 8(3)(a) to (h), (j) and (k); (ii) the results of the pharmaceutical tests referred to in the second indent of Article 8(3)(i); (iii) the summary of product characteristics, without the data specified in Article 11(4); (iv) in case of combinations, as referred to in Article 1(30) or Article 16a(2), the information referred to in Article 16a(1)(e) relating to the combination as such; if the individual active ingredients are not sufficiently known, the data shall also relate to the individual active ingredients; (b) any authorisation or registration obtained by the applicant in another Member State, or in a third country, to place the medicinal product on the market, and details of any decision to refuse to grant an authorisation or registration, whether in the Community or a third country, and the reasons for any such decision; (c) bibliographical or expert evidence to the effect that the medicinal product in question, or a corresponding product has been in medicinal use throughout a period of at least 30 years preceding the date of the application, including at least 15 years within the Community. At the request of the Member State where the application for traditional-use registration has been submitted, the Committee for Herbal Medicinal Products shall draw up an opinion on the adequacy of the evidence of the longstanding use of the product, or of the corresponding product. The Member State shall submit relevant documentation supporting the referral; (d) a bibliographic review of safety data together with an expert report, and where required by the competent authority, upon additional request, data necessary for assessing the safety of the medicinal product. Annex I shall apply by analogy to the particulars and documents specified in point (a). 2. A corresponding product, as referred to in paragraph 1(c), is characterised by having the same active ingredients, irrespective of the excipients used, the same or similar intended purpose, equivalent strength and posology and the same or similar route of administration as the medicinal product applied for. 3. The requirement to show medicinal use throughout the period of 30 years, referred to in paragraph 1(c), is satisfied even where the marketing of the product has not been based on a specific authorisation. It is likewise satisfied if the number or quantity of ingredients of the

(іі) результаты фармакологических тестов, на которые есть ссылка во втором пункте Статьи 8(3)(i); (ііі) краткая характеристика лекарственного средства, без данных указанных в Статье 11(4); (iv) в случае комбинации, как указано в Статье 1(30) или Статье 16а(2), информация на которую есть ссылка в Статье 16а (1)(е), относящаяся к комбинации как таковой; если отдельные активные ингредиенты изучены недостаточно, должны быть данные по каждому отдельному активному ингредиенту; b) Любая лицензия или регистрация, полученная заявителем в другом Государстве ЕС, или в третьей стране для размещения лекарственного средства на рынке, и подробности любого решения об отказе в выдаче лицензии или регистрации в Сообществе либо в третьей стране и причины вынесения такого решения; c) Библиографические или экспертные данные о том, что рассматриваемое лекарственное средство, или соответствующий продукт использовался в течение, по крайней мере, 30 лет до момента подачи заявки, включая, по крайней мере, 15 лет использования на территории Сообщества. По запросу государства ЕС, в которое была подана заявка на регистрацию традиционного средства, Комитет по растительным лекарственным средствам вынесет решение о достаточности доказательств продолжительного использования продукта или соответствующего продукта. Государство ЕС должно предоставить соответствующую документацию, сопровождающую заявку; d) Библиографический обзор данных по безопасности вместе с отчетом эксперта, и если требуется компетентным органом, после дополнительного запроса, данных, необходимых для оценки безопасности лекарственного средства. Приложение I должно применяться по аналогии с характеристиками и документами, указанными в пункте (а). 2. Соответствующий препарат, как указано в параграфе 1(с), характеризуется тем же активным ингредиентом, в независимости от используемых наполнителей, тем же или сходным назначением, эквивалентной силой действия и дозировкой и одинаковым или сходным путем введения, что и заявленное лекарственное средство. 3. Требование предъявлять документы о медицинском использовании в течение 30 лет, как указано в пункте 1(с), удовлетворительно даже если продажа лекарственного средства не осуществляется по специальной лицензии. Оно также удовлетворительно, если количество ингредиентов лекарственного средства было снижено на протяжении этого периода.

32

medicinal product has been reduced during that period. 4. Where the product has been used in the Community for less than 15 years, but is otherwise eligible for simplified registration, the Member State where the application for traditional-use registration has been submitted shall refer the product to the Committee for Herbal Medicinal Products. The Member State shall submit relevant documentation supporting the referral. The Committee shall consider whether the other criteria for a simplified registration as referred to in Article 16a are fully complied with. If the Committee considers it possible, it shall establish a Community herbal monograph as referred to in Article 16h(3) which shall be taken into account by the Member State when taking its final decision. Article 16d 1. Without prejudice to Article 16h(1), Chapter 4 of Title III shall apply by analogy to registrations granted in accordance with Article 16a, provided that: (a) a Community herbal monograph has been established in accordance with Article 16h(3), or (b) the herbal medicinal product consists of herbal substances, preparations or combinations thereof contained in the list referred to in Article 16f. 2. For other herbal medicinal products as referred to in Article 16a, each Member State shall, when evaluating an application for traditional-use registration, take due account of registrations granted by another Member State in accordance with this chapter. Article 16e 1. Traditional-use registration shall be refused if the application does not comply with Articles 16a, 16b or 16c or if at least one of the following conditions is fulfilled: (a) the qualitative and/or quantitative composition is not as declared; (b) the indications do not comply with the conditions laid down in Article 16a; (c) the product could be harmful under normal conditions of use; (d) the data on traditional use are insufficient, especially if pharmacological effects or efficacy are not plausible on the basis of long-standing use and experience; (e) the pharmaceutical quality is not satisfactorily demonstrated. 2. The competent authorities of the Member States shall notify the applicant, the Commission and any competent authority that requests it, of any decision they take to refuse traditional-use

4.Если лекарственное средство использовалось в Сообществе менее 15 лет и предлагается для упрощенной регистрации, государство ЕС, в которое была подана заявка на регистрацию традиционного средства, должно передать заявку в Комитет по растительным лекарственным средствам. Государство ЕС должно подать соответствующие документы, сопровождающие заявку. Комитет рассмотрит, соблюдены ли другие критерии для проведения упрощенной регистрации, как указано в статье 16а. Если Комитет считает это возможным, он установит монографию Сообщества на растительное лекарственное средство, как указано в статье 16h(3), которая будет приниматься во внимание Государством ЕС при вынесении окончательного решения. Статья 16d 1. Не отменяя статью 16h (1), глава 4 раздела III будет применяться по аналогии к регистрационным свидетельствам, выданным в соответствии со статьей 16а, при условии что: (а) Монография Сообщества на растительное лекарственное средство была установлена в соответствии со статьей 16h (3) или (б) растительное лекарственное средство состоит из растительных субстанций, препаратов или комбинаций внесенных в список, указанный в статье 16f. 2.Для других растительных лекарственных средств, указанных в статье 16а, каждое государство ЕС, при рассмотрении заявки на регистрацию традиционного средства, должно обращать особое внимание на регистрационные свидетельства, выданные другим государством ЕС в соответствии с этой главой. Статья 16е 1. В регистрации традиционного средства будет отказано, если заявка не соответствует статье 16а, 16b или 16с или если выполняется хотя бы одно из следующих условий: (а) Качественный и/или количественный состав не такой как был заявлен; (б) показания не совпадают с условиями, изложенными в статье 16а; (с) продукт может быть опасным при обычных условиях использования; (d) данные о традиционном использовании недостаточны, особенно, если фармакологический эффект или эффективность не подтверждены данными продолжительного использования и опытом; (е) фармацевтическое качество недостаточно продемонстрировано. 2.Компетентные органы Государств ЕС уведомят заявителя, Комиссию и любые компетентные органы, которые необходимо уведомить, о решении по отказу в регистрации традиционного средства и причинах для такого отказа.

33

registration and the reasons for the refusal. Article 16f 1. A list of herbal substances, preparations and combinations thereof for use in traditional herbal medicinal products shall be established in accordance with the procedure referred to in Article 121(2). The list shall contain, with regard to each herbal substance, the indication, the specified strength and the posology, the route of administration and any other information necessary for the safe use of the herbal substance as a traditional medicinal product. 2. If an application for traditional-use registration relates to a herbal substance, preparation or a combination thereof contained in the list referred to in paragraph 1, the data specified in Article 16c(1)(b)(c) and (d) do not need to be provided. Article 16e(1)(c) and (d) shall not apply. 3. If a herbal substance, preparation or a combination thereof ceases to be included in the list referred to in paragraph 1, registrations pursuant to paragraph 2 for herbal medicinal products containing this substance shall be revoked unless the particulars and documents referred to in Article 16c(1) are submitted within three months. Article 16g 1. Article 3(1) and (2), Article 4(4), Article 6(1), Article 12, Article 17(1), Articles 19, 20, 23, 24, 25, 40 to 52, 70 to 85, 101 to 108b, Article 111(1) and (3), Articles 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, the second paragraph of Article 126, and Article 127 of this Directive as well as Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use ( 1 ) shall apply, by analogy, to traditional-use registration granted under this Chapter. 2. In addition to the requirements of Articles 54 to 65, any labelling and user package leaflet shall contain a statement to the effect that: (a) the product is a traditional herbal medicinal product for use in specified indication(s) exclusively based upon long-standing use; and (b) the user should consult a doctor or a qualified health care practitioner if the symptoms persist during the use of the medicinal product or if adverse effects not mentioned in the package leaflet occur. A Member State may require that the labelling and the user package leaflet shall also state the nature of the tradition in question. 3. In addition to the requirements of Articles 86

Статья 16f 1. Список растительных субстанций, препаратов и комбинаций для использования в традиционных растительных лекарственных средствах должен быть представлен в соответствии с процедурой, указанной в статье 121(2). Этот список должен содержать, относительно каждой растительной субстанции, показание, силу действия и дозировку, путь введения и другую информацию, необходимую для безопасного использования растительной субстанции как традиционного лекарственного средства. 2. Если заявка на регистрацию традиционного средства касается лекарственной субстанции, препарата или комбинации таковых, внесенных в список, указанный в пункте 1, данные, указанные в статье 16с(1)(b)(c) и (d), представлять не нужно. Статья 16е(1)(с) и (d) не применяется. 3. Если растительная субстанция, препарат или комбинация таковых не включены в список, указанный в параграфе 1, регистрация относительно параграфа 2 для растительных лекарственных средств, содержащих эту субстанцию, будет отозвана до тех пор, пока характеристики и документы, указанные в статье 16с(1) не будут поданы в течение 3 месяцев. Статья 16g 1. Статью 3(1) и (2), статью 4(4), статью 6(1), статью 12, статью 17(1), статьи 19, 20, 23, 24, 25, 40-52, 70-85, 101-108b, статью 111(1) и (3), статьи 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, второй параграф статьи 126, статью 127 этой Директивы, а также Директива Комиссии 2003/94/ЕС от 8 октября 2003 г., излагающей принципы и руководства по надлежащей производственной практике в отношении лекарственных средств для человека и исследуемых (для клинического применения) лекарственных средств для человека (*) применимы по аналогии к регистрации традиционного применения, разрешение на которое выдается согласно этому Разделу. 2. В дополнение к требованиям статьи 54 до 65, любая этикетка и листок-вкладыш должны содержать указания о том, что: (а) продукт является традиционным растительным лекарственным средством для использования по специальным указаниям на основе продолжительного использования; и (б) пользователь должен проконсультироваться у врача или квалифицированного специалиста-медика, если симптомы сохраняются во время использования лекарственного средства или наблюдаются побочные реакции, не указанные в листке-вкладыше. Государство ЕС может потребовать чтобы в этикетке и листке-вкладыше указывалась информация о традиционном использовании.

34

to 99, any advertisement for a medicinal product registered under this chapter shall contain the following statement: Traditional herbal medicinal product for use in specified indication(s) exclusively based upon longstanding use. Article 16h 1. A Committee for Herbal Medicinal Products is hereby established. That Committee shall be part of the Agency and shall have the following competence: (a) as regards simplified registrations, to: - perform the tasks arising from Article 16c(1) and (4), - perform the tasks arising from Article 16d, - prepare a draft list of herbal substances, preparations and combinations thereof, as referred to in Article 16f(1), and - establish Community monographs for traditional herbal medicinal products, as referred to in paragraph 3 of this Article; (b) as regards authorisations of herbal medicinal products, to establish Community herbal monographs for herbal medicinal products, as referred to in paragraph 3 of this Article; (c) as regards referrals to the Agency under Chapter 4 of Title III, in relation to herbal medicinal products as referred to in Article 16a, to perform the tasks set out in Article 32; (d) where other medicinal products containing herbal substances are referred to the Agency under Chapter 4 of Title III, to give an opinion on the herbal substance where appropriate. Finally, the Committee for Herbal Medicinal Products shall perform any other task conferred upon it by Community law. The appropriate coordination with the Committee for Human Medicinal Products shall be ensured by a procedure to be determined by the Executive Director of the Agency in accordance with Article 57(2) of Regulation (EEC) No 2309/93. 2. Each Member State shall appoint, for a threeyear term which may be renewed, one member and one alternate to the Committee for Herbal Medicinal Products. The alternates shall represent and vote for the members in their absence. Members and alternates shall be chosen for their role and experience in the evaluation of herbal medicinal products and shall represent the competent national authorities. The said Committee may co-opt a maximum of five additional members chosen on the basis of their specific scientific competence. These members shall be appointed for a term of three years, which may be renewed, and shall not have

3. В дополнение к требованиям статьи 86 до 99, любая реклама лекарственного средства, зарегистрированного согласно этой главе, должна содержать следующие указание: традиционное растительное лекарственное средство для использования по специальным указаниям, на основании продолжительного использования. Статья 16h 1. Таким образом, учреждается Комитет по растительным лекарственным средствам. Комитет является частью Агентства, и будет выполнять следующие функции: (а) относительно упрощенной регистрации: -выполнять задачи, предусмотренные статьей 16с(1) и (4), -выполнять задачи, предусмотренные статьей 16 (d), -готовить проекты списков растительных субстанций, препаратов и комбинаций таковых, как указано в статье 16f(1), и -учреждать монографии Сообщества для традиционных растительных лекарственных средств, как указано в параграфе 3 этой статьи; (b) относительно лицензии на растительное лекарственное средство, учреждать монографии Сообщества на растительные лекарственные средства, как указано в параграфе 3 этой статьи; (с) относительно передачи заявки в Агентство согласно главе 4 раздела III на растительное лекарственное средство, как указано в статье 16а для выполнения задач, изложенных в статье 32; (d) если другие лекарственные средства, содержащие растительные субстанции, переданы на рассмотрение в Агентство согласно главе 4 раздела III, для получения заключения относительно растительной субстанции, если необходимо. В заключение, Комитет по растительным лекарственным средствам должен выполнять любые другие задачи, возложенные на него законодательством Сообщества. Соответствующая координация с Комитетом по лекарственным средствам для человека будет гарантироваться процедурой, определенной директором Агентства в соответствии со статьей 57(2) постановления ЕЕС №2309/93. 2. Каждое государство ЕС будет назначать на трехгодичный срок, который может быть продлен, одного представителя и одного заместителя в Комитет по растительным лекарственным средствам. Заместители будут представлять и голосовать за членов, в случае их отсутствия. Члены и заместители будут выбраны для исполнения своих функций, ввиду опыта в проведении оценки растительных лекарственных средств, и представлять компетентные национальные органы. Указанный Комитет может кооптировать максимум пять дополнительных членов, выбранных на основе их специальной научной компетентности. Эти члены будут назначаться на срок три года, который может быть продлен, и

35

alternates. With a view to the co-opting of such members, the said Committee shall identify the specific complementary scientific competence of the additional member(s). Co-opted members shall be chosen among experts nominated by Member States or the Agency. The members of the said Committee may be accompanied by experts in specific scientific or technical fields. 3. The Committee for Herbal Medicinal Products shall establish Community herbal monographs for herbal medicinal products with regard to the application of Article 10(1)(a)(ii) as well as traditional herbal medicinal products. The said Committee shall fulfil further responsibilities conferred upon it by provisions of this chapter and other Community law. When Community herbal monographs within the meaning of this paragraph have been established, they shall be taken into account by the Member States when examining an application. Where no such Community herbal monograph has yet been established, other appropriate monographs, publications or data may be referred to. When new Community herbal monographs are established, the registration holder shall consider whether it is necessary to modify the registration dossier accordingly. The registration holder shall notify any such modification to the competent authority of the Member State concerned. The herbal monographs shall be published. 4. The general provisions of Regulation (EEC) No 2309/93 relating to the Committee for Human Medicinal Products shall apply by analogy to the Committee for Herbal Medicinal Products. Article 16i Before 30 April 2007, the Commission shall submit a report to the European Parliament and to the Council concerning the application of the provisions of this chapter. The report shall include an assessment on the possible extension of traditional-use registration to other categories of medicinal products. CHAPTER 3 Procedures relevant to the marketing authorisation Article 17 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the procedure for granting a marketing authorisation for medicinal products is completed within a maximum of 210 days after the submission of a valid application. Applications for marketing authorisations in two

не будут иметь заместителей. Ввиду кооптирования таких членов, указанный Комитет будет определять специальную научную компетенцию дополнительных представителей. Кооптированные члены будут выбраны среди экспертов, предложенных Государствами ЕС или Агентством. Члены указанного Комитета могут сопровождаться экспертами специальных научных или технических областей. 3. Комитет по растительным лекарственным средствам будет учреждать монографии Сообщества на растительные лекарственные средства относительно применения статьи 10(1)(а)(ii), а также традиционные растительные лекарственные средства. Указанный Комитет будет выполнять дальнейшие обязанности, предусмотренные положениями этой главы и другим законодательством Сообщества. Если монографии Сообщества на растительные лекарственные средства в рамках значения этого пункта были учреждены, они будут приниматься во внимание Государствами ЕС при рассмотрении заявки. Если такие монографии Сообщества не учреждены, могут быть представлены другие соответствующие монографии, публикации или данные. Если учреждены новые монографии Сообщества на растительные лекарственные средства, владелец регистрационного свидетельства должен рассматривать необходимость внесения изменений в регистрационное досье соответственно. Владелец регистрационного свидетельства должен уведомить о любых изменениях компетентные органы соответствующего государства ЕС. Монографии на растительные лекарственные средства должны публиковаться. 4. Основные положения постановления (ЕЕС) №2309/93 относительно Комитета по лекарственным средствам для человека должны применяться по аналогии к Комитету по растительным лекарственным средствам. Статья 16i До 30 апреля 2007г. Комиссия должна подать отчет в Европейский парламент и в Совет ЕС относительно применения положений этой главы. Этот отчет должен включать оценку возможного расширения регистрации на традиционное средство к другим категориям лекарственных средств. ГЛАВА 3 Процедуры, относящиеся к выдаче торговой лицензии Статья 17 1. Государства ЕС должны принять все соответствующие меры для обеспечения завершения процедуры выдачи торговой лицензии на лекарственные средства в пределах максимум 210 дней после подачи действительной заявки.

Заявку на получение торговой лицензии в двух или более

36

or more Member States in respect of the same medicinal product shall be submitted in accordance with Articles 28 to 39. 2. Where a Member State notes that another marketing authorisation application for the same medicinal product is being examined in another Member State, the Member State concerned shall decline to assess the application and shall advise the applicant that Articles 28 to 39 apply. Article 18 Where a Member State is informed in accordance with Article 8(3)(1) that another Member State has authorised a medicinal product which is the subject of a marketing authorisation application in the Member State concerned, it shall reject the application unless it was submitted in compliance with Articles 28 to 39. Article 19 In order to examine the application submitted in accordance with Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c, the competent authority of the Member State: 1. must verify whether the particulars submitted in support of the application comply with the said Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c and examine whether the conditions for issuing an authorization to place medicinal products on the market (marketing authorization) are complied with. 2. may submit the medicinal product, its starting materials and, if need be, its intermediate products or other constituent materials, for testing by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designed for that purpose in order to ensure that the control methods employed by the manufacturer and described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h) are satisfactory. 3. may, where appropriate, require the applicant to supplement the particulars accompanying the application in respect of the items listed in the Articles 8(3), 10, 10a, 10b and 10c. Where the competent authority avails itself of this option, the time limits laid down in Article 17 shall be suspended until such time as the supplementary information required has been provided. Likewise, these time limits shall be suspended for the time allowed the applicant, where appropriate, for giving oral or written explanation. Article 20 Member States shall take all appropriate measures to ensure that: (a) the competent authorities verify that manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries are able to

государствах ЕС по поводу одного и того же лекарственного средства необходимо подавать в соответствии со Статьями 28 - 39. 2. Когда государство ЕС отмечает, что другая заявка на получение торговой лицензии того же самого лекарственного средства рассматривается в другом государстве ЕС, заинтересованное государство ЕС должно отказаться от оценки заявки и сообщить заявителю о применении Статей 28 - 39. Статья 18 Если государство ЕС проинформировано в соответствии со Статьей 8 (3) (1) относительно того, что другое государство ЕС лицензировало лекарственное средство, которое является предметом заявки на получение торговой лицензии в заинтересованном государстве ЕС, оно должно отклонить заявку, если она не была представлена в соответствии со Статьями 28 - 39. Статья 19 Для проведения оценки заявки, поданной в соответствии со статьями 8 и 10, 10a, 10b и 10c данной Директивы, компетентные уполномоченные органы государств ЕС: 1. должны проверить, соответствуют ли поданные с заявкой сведения статьям 8 и 10, 10a, 10b и 10c данной Директивы и удовлетворяют ли они условиям выдачи лицензии на размещение лекарственного средства на рынке (торговой лицензии); 2. могут направить лекарственное средство, исходные материалы для его получения и, если это необходимо, промежуточную продукцию или другие ингредиенты на испытание в государственную лабораторию по контролю лекарственных средств или в другую лабораторию, назначенную для этих целей государством ЕС, для гарантии того, что методы контроля, использованные производителем и описанные в сопровождающей заявку документации в соответствии со статьей 8(3)(h) данной Директивы, являются удовлетворительными; 3. могут в соответствующих случаях потребовать от заявителя дополнительную документацию к заявке в отношений пунктов, перечисленных в статьях 8(3) и 10, 10a, 10b и 10c данной Директивы. Если компетентные уполномоченные органы воспользовались такой возможностью, то отсчет времени, в соответствии со статьей 17 данной Директивы, приостанавливается до момента подачи этих документов. Аналогичным образом отсчет времени следует приостановить на тот период, который необходим заявителю в соответствующих случаях для представления устных или письменных разъяснений. Статья 20 Государства ЕС принимают необходимые меры, гарантирующие, что: a) компетентные уполномоченные органы удостоверились в том, что производители и импортеры лекарственных средств,

37

carry out manufacture in compliance with the particulars supplied pursuant to Article 8(3)(d), and/or to carry out controls according to the methods described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h); (b) the competent authorities may allow manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries, in justifiable cases, to have certain stages of manufacture and/or certain of the controls referred to in (a) carried out by third parties; in such cases, the verifications by the competent authorities shall also be made in the establishment designated. Article 21 1. When the marketing authorization is issued, the holder shall be informed, by the competent authorities of the Member State concerned, of the summary of the product characteristics as approved by it. 2. The competent authorities shall take all necessary measures to ensure that the information given in the summary is in conformity with that accepted when the marketing authorization is issued or subsequently. 3. The national competent authorities shall, without delay, make publicly available the marketing authorisation together with the package leaflet, the summary of the product characteristics and any conditions established in accordance with Articles 21a, 22 and 22a, together with any deadlines for the fulfilment of those conditions for each medicinal product which they have authorised. 4. The national competent authorities shall draw up an assessment report and make comments on the file as regards the results of the pharmaceutical and pre-clinical tests, the clinical trials, the risk management system and the pharmacovigilance system of the medicinal product concerned. The assessment report shall be updated whenever new information becomes available which is important for the evaluation of the quality, safety or efficacy of the medicinal product concerned. The national competent authorities shall make the assessment report publicly accessible without delay, together with the reasons for their opinion, after deletion of any information of a commercially confidential nature. The justification shall be provided separately for each indication applied for. The public assessment report shall include a summary written in a manner that is understandable to the public. The summary shall contain, in particular, a section relating to the conditions of use of the medicinal product.

поступающих из государств, могут осуществлять производство согласно отчетной документации, подаваемой в соответствии со статьей 8(3)(d) данной Директивы, и/или проводить контроль в соответствии с методами, приведенными в документации, сопровождающей заявку, согласно статье 8(3)(h) данной Директивы; b) в исключительных случаях и при наличии соответствующего обоснования компетентные уполномоченные органы могут разрешить производителям или импортерам лекарственных средств из третьих стран проведение определенных стадий производства и/или указанных в пункте (а) определенных видов контроля третьей стороной; в таких случаях компетентные уполномоченные органы должны провести проверку назначенного предприятия. Статья 21 1. При выдаче торговой лицензии компетентные уполномоченные органы заинтересованного государства ЕС информируют владельца торговой лицензии на лекарственное средство об утвержденной ими краткой характеристике этого препарата. 2. Компетентные уполномоченные органы принимают все необходимые меры для гарантии того, что информация, содержащаяся в краткой характеристике лекарственного средства, соответствует информации, утвержденной при выдаче торговой лицензии или позднее. 3. Национальные компетентные органы должны публиковать без задержки торговые лицензии вместе с листком-вкладышем, краткой характеристикой продукта и какими-либо условиями, установленными в соответствии со Статьями 21а, 22 и 22а наряду с крайними сроками выполнения условий для каждого лекарственного средства, которое они разрешили. 4. Национальные компетентные органы должны составить отчет об оценке и сделать комментарии к файлу относительно результатов фармацевтических и доклинических исследований, клинических испытаний, системы управления риском и системы фармаконадзора для данного лекарственного средства. Отчет об оценке должен обновляться всякий раз при появлении новой информации, которая является важной для оценки качества, безопасности или эффективности данного лекарственного средства. После удаления любой информации, носящий конфиденциальный коммерческий характер, национальные компетентные органы должны безотлагательно публиковать отчет об оценке, указывая причины своего заключения. Следует предусмотреть отдельное обоснование для каждого заявленного показания. Публичный отчет об оценке должен включать резюме, написанное в форме, понятной для населения. Резюме должно, в частности, включать раздел, в котором указаны условия применения лекарственного средства.

38

Article 21a In addition to the provisions laid down in Article 19, a marketing authorisation for a medicinal product may be granted subject to one or more of the following conditions: (a) to take certain measures for ensuring the safe use of the medicinal product to be included in the risk management system; (b) to conduct post-authorisation safety studies; (c) to comply with obligations on the recording or reporting of suspected adverse reactions which are stricter than those referred to in Title IX; (d) any other conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product; (e) the existence of an adequate pharmacovigilance system; (f) to conduct post-authorisation efficacy studies where concerns relating to some aspects of the efficacy of the medicinal product are identified and can be resolved only after the medicinal product has been marketed. Such an obligation to conduct such studies shall be based on the delegated acts adopted pursuant to Article 22b while taking into account the scientific guidance referred to in Article 108a. The marketing authorisation shall lay down deadlines for the fulfilment of these conditions where necessary. Article 22 In exceptional circumstances and following consultation with the applicant, the marketing authorisation may be granted subject to certain conditions, in particular relating to the safety of the medicinal product, notification to the national competent authorities of any incident relating to its use, and action to be taken. The marketing authorisation may be granted only when the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety of the medicinal product under normal conditions of use, for objective, verifiable reasons and must be based on one of the grounds set out in Annex I. Continuation of the marketing authorisation shall be linked to the annual reassessment of these conditions. Article 22a 1. After the granting of a marketing authorisation, the national competent authority may impose an obligation on the marketing authorisation holder: (a) to conduct a post-authorisation safety study if there are concerns about the risks of an authorised medicinal product. If the same concerns apply to more than one medicinal product, the national competent authority shall, following consultation

Статья 21а В дополнение к положениям, изложенным в Статье 19, торговая лицензия на лекарственное средство может быть выдана при условии выполнения одного или более из следующих условий: (а) принять определенные меры для обеспечения безопасного применения лекарственного средства, содержащиеся в системе управления рисками; (b) проводить послелицензионные исследования по безопасности; (c) выполнять обязательства по регистрации или подаче сообщений о подозреваемых побочных реакций, которые строже тех, которые упоминаются в Томе IX; (d) какие-либо другие условия или ограничения в отношении безопасного и эффективного применения лекарственного средства; (e) наличие адекватной системы фармаконадзора; (f) проводить послелицензионные исследования эффективности, если идентифицированы вопросы, касающиеся некоторых аспектов эффективности лекарственного средства, а ответы на них могут быть даны только после выхода лекарственного средства на рынок. Такое обязательство по проведению таких исследований должно основываться на делегированных актов, утвержденным в соответствии со Статьей 22b, учитывая при этом научное руководство, упоминаемое в Статье 108а. При необходимости в торговой лицензии указываются крайние сроки для выполнения этих условий. Статья 22 В исключительных обстоятельствах и после консультации с заявителем, лицензия может быть выдана на определенных условиях, в частности, относительно безопасности лекарственного средства, уведомления национальных компетентных органов о любом случае, связанном с его использованием, и предпринимаемых мер. Эта лицензия может выдаваться только, когда заявитель может показать, что у него нет возможности предоставить всеобъемлющие данные по эффективности и безопасности лекарственного средства при обычных условиях применения по объективным и поддающимся проверке причинам, и должна основываться на одном из доводов, изложенных в Приложении I. Продлевание действия лицензии должно быть связано с ежегодной переоценкой этих условий. Статья 22а 1. После выдачи торговой лицензии национальный компетентный орган может потребовать от владельца торговой лицензии: (а) проведения послелицензионного исследования безопасности при наличии опасений по поводу рисков, связанных с лицензированным лекарственным средством. В случае, если одинаковые вопросы касаются более одного лекарственного средства, национальный компетентный орган после консультации с Комитетом по оценке риска в

39

with the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, encourage the marketing authorisation holders concerned to conduct a joint post- authorisation safety study; (b) to conduct a post-authorisation efficacy study when the understanding of the disease or the clinical methodology indicate that previous efficacy evaluations might have to be revised significantly. The obligation to conduct the post-authorisation efficacy study shall be based on the delegated acts adopted pursuant to Article 22b while taking into account the scientific guidance referred to in Article 108a. The imposition of such an obligation shall be duly justified, notified in writing, and shall include the objectives and timeframe for submission and conduct of the study.

2. The national competent authority shall provide the marketing authorisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition of the obligation within a time limit which it shall specify, if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation.

3. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where the national competent authority confirms the obligation, the marketing authorisation shall be varied to include the obligation as a condition of the marketing authorisation and the risk management system shall be updated accordingly. Article 22b 1. In order to determine the situations in which post-authorisation efficacy studies may be required under Articles 21a and 22a of this Directive, the Commission may adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a, and subject to the conditions of Articles 121b and 121c, measures supplementing the provisions in Articles 21a and 22a. 2. When adopting such delegated acts, the Commission shall act in accordance with the provisions of this Directive. Article 22c 1. The marketing authorisation holder shall incorporate any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a in his risk management system. 2. The Member States shall inform the Agency of the marketing authorisations that they have granted subject to conditions pursuant to Articles 21a, 22 or 22a. Article 23 1. After a marketing authorisation has been granted,

фармаконадзоре должен рекомендовать заинтересованным владельцам торговой лицензии проводить совместное послелицензионное исследование по безопасности. (b) проведения послелицензионного исследования эффективности, когда понимание заболевания или клиническая методология указывают на то, что предыдущие оценки эффективности могут потребовать значительных изменений. Обязанность проводить послелицензионное исследование эффективности должно основываться на делегированных актах, утвержденных в соответствии со Статьей 22b, учитывая при этом научное руководство, упоминаемое в Статье 108а. Приписывание такой обязанности должно быть должным образом обосновано, о нем следует ставить в известность в письменном виде и оно должно включать цели и сроки подачи и проведения исследования. 2. Национальный компетентный орган должен предоставить владельцу торговой лицензии возможность представить в письменном виде комментарии в ответ на требование/обязательство в сроки, которые он должен указать, если владелец торговой лицензии обращается с просьбой об этом в течение 30 дней после получения требования/обязательства в письменном виде. 3. На основании письменных комментариев, представленных в письменном виде владельцем торговой лицензии, национальный компетентный орган отзывает или подтверждает требование. Если национальный компетентный орган подтверждает требование/обязательство, торговая лицензия будет изменена включением в нее требования/обязательства в качестве условия выдачи торговой лицензии, а в систему управления рисками будет введены соответствующие изменения. Статья 22b 1. Для определения ситуаций, в которых могут потребоваться послелицензионные исследования эффективности в соответствии со статьями 21а и 22а этой Директивы, Комиссия может принять посредством делегированных актов в соответствие со статьей 121а и на условиях статей 121b и 121с, меры, дополняющие положения Статей 21а и 22a. 2. При утверждении таких делегированных актов Комиссия должна действовать в соответствие с положениями этой Директивы. Статья 22с 1. Владелец торговой лицензии должен включить любые условия, упомянутые в статьях 21а, 22 или 22а в систему управления рисками. 2. Страны ЕС должны информировать Агентство о торговых лицензиях, которые они выдали согласно условиям статей 21а, 22 или 22а. Статья 23 1. В отношении методов производства и контроля, предусмотренных статьей 8(3)(d) и (h), владелец торговой

40

the marketing authorisation holder shall, in respect of the methods of manufacture and control provided for in Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods. Those changes shall be subject to the approval of the competent authority of the Member State concerned. 2. The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents referred to in Article 8(3), Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I. In particular, the marketing authorisation holder shall forthwith inform the national competent authority of any prohibition or restriction imposed by the competent authorities of any country in which the medicinal product is marketed and of any other new information which might influence the evaluation of the benefits and risks of the medicinal product concerned. The information shall include both positive and negative results of clinical trials or other studies in all indications and populations, whether or not included in the marketing authorisation, as well as data on the use of the medicinal product where such use is outside the terms of the marketing authorisation. 3. The marketing authorisation holder shall ensure that the product information is kept up to date with the current scientific knowledge, including the conclusions of the assessment and recommendations made public by means of the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. 4. In order to be able to continuously assess the risk-benefit balance, the national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to forward data demonstrating that the risk- benefit balance remains favourable. The marketing authorisation holder shall answer fully and promptly any such request. The national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to submit a copy of the pharmacovigilance system master file. The marketing authorisation holder shall submit the copy at the latest 7 days after receipt of the request. Article 23a After a marketing authorisation has been granted, the holder of the authorisation shall inform the competent authority of the authorising Member State of the date of actual marketing of the medicinal product for human

лицензии на лекарственное средство должен после ее выдачи принимать во внимание научно-технические достижения и вносить любые изменения, которые могут потребоваться для того, чтобы производство и контроль лекарственного средства осуществлялись с помощью общепринятых научных методов. Эти изменения подлежат утверждению компетентным уполномоченным органом заинтересованного государства ЕС. 2. Владелец торговой лицензии немедленно предоставляет национальному компетентному органу любую новую информацию, которая может повлечь за собой внесение изменений в подробную информацию или документы, упомянутые в статье 8 (3), статьях 10, 10a, 10b и 11, или 32 (5), или Приложении І. В частности, владелец торговой лицензии должен немедленно сообщить национальному компетентному органу о любом запрете или ограничении, наложенном компетентными органами какой-либо страны, в которой продается лекарственное средство, и о любой другой новой информации, которая могла бы повлиять на оценку пользы и риска рассматриваемого лекарственного средства. Информация должна включать как позитивные, так и негативные результаты клинических испытаний или других исследований по всем показаниям и группам, независимо от того, включены ли они в торговую лицензию или нет, а также данные о применении лекарственного средства, когда такое применение не соответствует краткой характеристике продукта. 3. Владелец торговой лицензии должен обеспечить, чтобы информация о продукте соответствовала современному уровню научных знаний, включая заключения по оценке и рекомендации, публикуемые на веб-портале Европейского Агентства лекарственных средств (ЕМА), созданного в соответствии со Статьей 26 Постановления (ЕС) № 726/2004. 4. Чтобы быть способным постоянно оценивать соотношение пользы-риска, национальный компетентный орган в любое время может попросить владельца торговой лицензии направить данные, демонстрирующие, что соотношение пользы-риска остается благоприятным. Владелец торговой лицензии должен отвечать в полном объеме и быстро на любой из этих запросов. Национальный компетентный уполномоченный орган в любое время может попросить владельца торговой лицензии предоставить копию мастер-файла системы фармаконадзора. Владелец должен подать копию не позднее, чем через семь дней после получения запроса. Статья 23a После того, как была выдана торговая лицензия, владелец лицензии должен сообщить компетентному органу государства ЕС, выдающего лицензию, дату фактического размещения на рынке лекарственного средства для человека в этом государстве ЕС, с учетом различных разрешенных форм выпуска.

41

use in that Member State, taking into account the various presentations authorised. If the product ceases to be placed on the market of a Member State, either temporarily or permanently, the marketing authorisation holder shall notify the competent authority of that Member State. Such notification shall, other than in exceptional circumstances, be made no less than two months before the interruption in the placing on the market of the product. The marketing authorisation holder shall inform the competent authority of the reasons for such action in accordance with Article 123(2). Upon request by the competent authority, particularly in the context of pharmacovigilance, the marketing authorisation holder shall provide the competent authority with all data relating to the volume of sales of the medicinal product, and any data in his possession relating to the volume of prescriptions. Article 23b 1. The Commission shall adopt appropriate arrangements for the examination of variations to the terms of marketing authorisations granted in accordance with this Directive. 2. The Commission shall adopt the arrangements referred to in paragraph 1 in the form of an implementing regulation. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, by supple- menting it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a). 3. When adopting the arrangements referred to in paragraph 1, the Commission shall make efforts to make it possible to submit a single application for one or more identical changes made to the terms of a number of marketing authorisations. 4. A Member State may continue to apply national provisions on variations applicable at the time of entry into force of the implementing regulation to marketing authorisations granted before 1 January 1998 to medicinal products authorised only in that Member State. Where a medicinal product subject to national provisions in accordance with this Article is subsequently granted a marketing authorisation in another Member State, the implementing regulation shall apply to that medicinal product from that date. 5. Where a Member State decides to continue to apply national provisions pursuant to paragraph 4, it shall notify the Commission thereof. If a notification has not been made by 20 January 2011, the implementing regulation shall apply. Article 24 1. Without prejudice to paragraphs 4 and 5, a marketing authorisation shall be valid for five years.

Если препарат прекращает свое размещение на рынке страны ЕС временно или навсегда, владелец торговой лицензии должен уведомить компетентный орган этой страны ЕС. Такое уведомление должно быть сделано кроме исключительных случаев не менее чем за два месяца до прекращения размещения препарата на рынке. Владелец торговой лицензии должен уведомить компетентный орган о причинах такого действия в соответствии со статьей 123(2). После запроса компетентным органом, особенно в контексте фармаконадзора, владелец торговой лицензии должен предоставить компетентному органу все данные об объеме продаж лекарственного средства, и любые данные, которые находятся в его распоряжении об объеме назначений. Статья 23 б 1. Комиссия должна принять соответствующие меры по рассмотрению изменений в условия торговых лицензий, выданных в соответствии с этой Директивой. 2. Комиссия должна принять меры, упомянутые в параграфе 1 в форме имплементирующего постановления. Эта мера, разработанная для внесения поправок в несущественные элементы этой Директивы путем дополнения ее, должна быть одобрена в соответствии с регуляторной процедурой с тщательностью, упомянутой в Статье 121 (2а). 3. При принятии мер, упомянутых в параграфе 1, Комиссия должна приложить усилия, чтобы сделать возможным подачу одной (единой) заявки на одно или более идентичных изменений, внесенных в условия ряда торговых лицензий. 4. Государство ЕС может по-прежнему применять национальные положения об изменениях, применимых на момент введения в силу имплементирующего постановления к торговым лицензиям, выданным до 1 января 1998 г., к лекарственным средствам, лицензированным только в этом государстве ЕС. Когда лекарственное средство, подлежащее применению национальных положений в соответствии с этой Статьей, затем получает торговую лицензию в другом государстве ЕС, имплементирующее постановление должно применяться к этому лекарственному средству с этой даты. 5. Когда государство ЕС решает продолжить применение национальных положений в соответствии с параграфом 4, оно должно уведомить об этом Комиссию. Если уведомление не будет сделано до 20 января 2011 г., следует применять имплементирующее постановление. Статья 24 1. Не отменяя пункты 4 и 5, торговая лицензия будет действительна в течение пяти лет. 2. Торговая лицензия может быть возобновлена/продлена

42

2. The marketing authorisation may be renewed after five years on the basis of a re-evaluation of the risk-benefit balance by the competent authority of the authorising Member State. To this end, the marketing authorisation holder shall provide the national competent authority with a consolidated version of the file in respect of quality, safety and efficacy, including the evaluation of data contained in suspected adverse reactions reports and periodic safety update reports submitted in accordance with Title IX, and information on all variations introduced since the marketing authorisation was granted, at least 9 months before the marketing authorisation ceases to be valid in accordance with paragraph 1. 3.Once renewed, the marketing authorisation shall be valid for an unlimited period, unless the national competent authority decides, on justified grounds relating to pharmacovigilance, including exposure of an insufficient number of patients to the medicinal product concerned, to proceed with one additional five-year renewal in accordance with paragraph 2. 4. Any authorisation which within three years of its granting is not followed by the actual placing on the market of the authorised product in the authorising Member State shall cease to be valid. 5. When an authorised product previously placed on the market in the authorising Member State is no longer actually present on the market for a period of three consecutive years, the authorisation for that product shall cease to be valid. 6. The competent authority may, in exceptional circumstances and on public health grounds grant exemptions from paragraphs 4 and 5. Such exemptions must be duly justified. Article 25 Authorization shall not affect the civil and criminal liability of the manufacturer and, where applicable, of the marketing authorization holder. Article 26 1. The marketing authorisation shall be refused if, after verification of the particulars and documents listed in Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c, it is clear that: (a) the risk-benefit balance is not considered to be favourable; or (b) its therapeutic efficacy is insufficiently substantiated by the applicant; or (c) its qualitative and quantitative composition is not as declared. 2. Authorisation shall likewise be refused if any particulars or documents submitted in support of the application do not comply with Articles 8,

через пять лет на основании пересмотра компетентным органом государства ЕС, выдающего лицензию, соотношения пользы-риска. Для этой цели владелец торговой лицензии должен предоставить национальному компетентному уполномоченному органу консолидированную версию файла по качеству, безопасности и эффективности, включая оценку данных, содержащихся в сообщениях о подозреваемых побочных реакциях и регулярно подаваемых отчетах по безопасности в соответствии с Разделом IX, а также информацию обо всех изменениях, внесенных после выдачи торговой лицензии, по крайней мере, за девять месяцев до прекращения действия торговой лицензии в соответствии с параграфом 1. 3. После перерегистрации торговая лицензия действует в течение неограниченного периода, если только национальный компетентный уполномоченный орган не решает, основываясь на веских доводах, имеющих отношение к фармаконадзору, включая воздействие/экспозицию недостаточного числа пациентов воздействию рассматриваемого лекарственного средства, провести одну дополнительную перерегистрацию через 5 лет в соответствии с параграфом 2. 4. Любая лицензия, за которой в течение трех лет после ее выдачи не следует фактическое размещение на рынке разрешенного средства в государстве ЕС, выдающем лицензию, перестает быть действительным. 5. Если лицензированное средство, ранее размещенное на рынке в государстве ЕС, предоставляющем лицензию, не присутствует на нем фактически более трех последовательных лет, лицензия на это средство перестает быть действительной. 6. Компетентный орган может, в исключительных обстоятельствах и в интересах здоровья населения, делать исключение и не требовать выполнение пунктов 4 и 5. Такие исключения должны быть обоснованы надлежащим образом. Статья 25 Выдача торговой лицензии не влияет на гражданскую и уголовную ответственность производителя и, в соответствующих случаях, владельца торговой лицензии на лекарственное средство. Статья 26

В выдаче торговой лицензии будет отказано, если после проверки подробной информации и документов, перечисленных в Статьях 8, 10, 10a, 10b и 10c, станет ясно что: (a) соотношение пользы-риска считается неблагоприятным; или (b) его терапевтическая эффективность недостаточно обоснована заявителем; или (c) его качественный и количественный состав не соответствует заявленному. 2. В лицензии будет аналогично отказано, если любые подробные сведения или документы, поданные в поддержку заявки, не отвечают Статьям 8, 10, 10a, 10b и 10c.

43

10, 10a, 10b and 10c. 3. The applicant or the holder of a marketing authorisation shall be responsible for the accuracy of the documents and the data submitted. Article 27 1. A coordination group shall be set up for the following purposes: (a) the examination of any question relating to a marketing authorisation of a medicinal product in two or more Member States in accordance with the procedures laid down in Chapter 4; (b) the examination of questions related to the pharmacovigilance of medicinal products authorised by the Member States, in accordance with Articles 107c, 107e, 107g, 107k and 107q; (c) the examination of questions relating to variations of marketing authorisations granted by the Member States, in accordance with Article 35(1). The Agency shall provide the secretariat of this coordination group. For the fulfilment of its pharmacovigilance tasks, including approving risk management systems and monitoring their effectiveness, the coordination group shall rely on the scientific assessment and the recommendations of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee provided for in Article 56(1)(aa) of Regulation (EC) No 726/2004. 2. The coordination group shall be composed of one representative per Member State appointed for a renewable period of 3 years. Member States may appoint an alternate for a renewable period of 3 years. Members of the coordination group may arrange to be accompanied by experts. Members of the coordination group and experts shall, for the fulfilment of their tasks, rely on the scientific and regulatory resources available to national competent authorities. Each national competent authority shall monitor the level of expertise of the evaluations carried out and facilitate the activities of nominated coordination group members and experts. Article 63 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the coordination group as regards transparency and the independence of its members. 3. The coordination group shall draw up its own Rules of Procedure, which shall enter into force after a favourable opinion has been given by the Commission. These Rules of Procedure shall be made public. 4. The Executive Director of the Agency or his representative and representatives of the Commission shall be entitled to attend all meetings

3. Заявитель или владелец торговой лицензии несет ответственность за точность поданных документов и данных. Статья 27 1. Необходимо создать координационную группу для следующих целей: (а) рассмотрение любого вопроса, связанного с торговой лицензией, выданной на лекарственное средство в двух или более государствах ЕС в соответствии с процедурами, изложенными в Главе 4; (b) рассмотрение вопросов, связанных с фармаконадзором за лекарственными средствами, лицензированными государствами ЕС в соответствии со статьями 107с, 107е, 107g, 107k и 107q; (с) рассмотрение вопросов, связанных с изменениями, вносимыми в условия торговых лицензий, выданных государствами ЕС в соответствии со Статьей 35 (1). Агентство должно предусмотреть секретариат для этой координационной группе. Для выполнения своих задач по фармаконадзору, включая одобрение систем управления рисками и мониторинг их эффективности, координационная группа должна полагаться на научную оценку и рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре, предусмотренные в Статье 56(1)(аа) Постановления (ЕС) № 726/2004. 2. Координационная группа должна состоять из одного представителя от каждого государства ЕС, назначаемого на три года (период может продлеваться). Государства ЕС могут назначить другого представителя на следующий 3-летний период. Члены координационной группы могут работать при сотрудничестве с экспертами. Члены координационной группы и эксперты для выполнения своих задач должны полагаться на научные и регуляторные ресурсы, доступные национальным компетентным органам. Каждый национальный компетентный уполномоченный орган должен контролировать уровень компетентности проводимых оценок и облегчать деятельность членов и экспертов, назначенных в координационную группу. Статья 63 Постановления (ЕС) № 726/2004 должна применяться к координационной группе в вопросах прозрачности и независимости ее членов. 3. Координационная группа должна установить свои собственные процедурные правила, которые вступят в силу после предоставления Комиссией благоприятного заключения. Эти Процедурные правила должны быть обнародованы. 4. Исполнительный директор Агентства или его представитель и представители Комиссии уполномочены/имеют право посещать все заседания/собрания координационной группы. 5. Члены координационной группы должны обеспечивать соответствующую координацию между задачами этой группы и работой национальных компетентных уполномоченных

44

of the coordination group. 5. The members of the coordination group shall ensure that there is appropriate coordination between the tasks of that group and the work of national competent authorities, including the consultative bodies concerned with the marketing authorisation. 6. Save where otherwise provided for in this Directive, the Member States represented within the coordination group shall use their best endeavours to reach a position by consensus on the action to be taken. If such a consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall prevail. 7. Members of the coordination group shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose information of the kind covered by the obligation of professional secrecy.

CHAPTER 4 Mutual recognition and decentralised procedure Article 28 1. With a view to the granting of a marketing authorisation for a medicinal product in more than one Member State, an applicant shall submit an application based on an identical dossier in these Member States. The dossier shall contain the information and documents referred to in Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11. The documents submitted shall include a list of Member States concerned by the application. The applicant shall request one Member State to act as “reference Member State” and to prepare an assessment report on the medicinal product in accordance with paragraphs 2 or 3. 2. Where the medicinal product has already received a marketing authorisation at the time of application, the concerned Member States shall recognise the marketing authorisation granted by the reference Member State. To this end, the marketing authorisation holder shall request the reference Member State either to prepare an assessment report on the medicinal product or, if necessary, to update any existing assessment report. The reference Member State shall prepare or update the assessment report within 90 days of receipt of a valid application. The assessment report together with the approved summary of product characteristics, labelling and package leaflet shall be sent to the concerned Member States and to the applicant. 3. In cases where the medicinal product has not received a marketing authorisation at the time of application, the applicant shall request the

органов, включая консультативные органы, связанными с торговой лицензией. 6. За исключением иных случаев, предусмотренных в этой Директиве, государства ЕС, представленные в рамках координационной группы, олжны приложить все свои усилия для достижения согласованности/консенсуса относительно действий, которые необходимо предпринять. Если такого консенсуса нельзя достичь, должна доминировать позиция большинства государств ЕС в рамках координационной группы. 7. От членов координационной группы необходимо потребовать, чтобы даже после прекращения выполнения своих обязанностей, они не разглашали информацию, к которой применимо требование о соблюдение профессиональной секретности. ГЛАВА 4 Процедура взаимного признания и децентрализованная процедура Статья 28

1. В целях предоставления торговой лицензии на лекарственное средство в более, чем одном государстве ЕС, заявитель должен подать заявку, основанную на идентичном досье, подаваемом в этих государствах ЕС. Досье должно содержать информацию и документы, упомянутые в Статях 8, 10, 10a, 10b, 10c и 11. Поданные документы должны содержать список государств ЕС, изучающих заявку.

Заявитель должен попросить одно государство ЕС действовать в качестве “референтного государства ЕС” и подготовить отчет об оценке лекарственного средства в соответствии с абзацами 2 или 3.

2. Если лекарственное средство уже получило торговую

лицензию на момент подачи заявки, заинтересованные государства ЕС должны признать торговую лицензию, выданную референтным государством ЕС. С этой целью, владелец торговой лицензии должен попросить референтное государство ЕС подготовить отчет об оценке лекарственного средства либо, если необходимо, обновить какой-либо существующий отчет об оценке. Референтное государство ЕС должно подготовить или обновить отчет об оценке в течение 90 дней после получения действительной заявки. Отчет об оценке вместе с одобренными краткой характеристикой лекарственного средства, этикеткой и листком-вкладышем должны быть высланы заинтересованному государству ЕС и заявителю. 3. В случаях, если лекарственное средство не получило торговую лицензию на момент подачи заявки, заявитель должен попросить референтное государство ЕС подготовить проект отчета об оценке, проект краткой характеристики

45

reference Member State to prepare a draft assessment report, a draft summary of product characteristics and a draft of the labelling and package leaflet. The reference Member State shall prepare these draft documents within 120 days after receipt of a valid application and shall send them to the concerned Member States and to the applicant. 4. Within 90 days of receipt of the documents referred to in paragraphs 2 and 3, the Member States concerned shall approve the assessment report, the summary of product characteristics and the labelling and package leaflet and shall inform the reference Member State accordingly. The reference Member State shall record the agreement of all parties, close the procedure and inform the applicant accordingly. 5. Each Member State in which an application has been submitted in accordance with paragraph 1 shall adopt a decision in conformity with the approved assessment report, the summary of product characteristics and the labelling and package leaflet as approved, within 30 days after acknowledgement of the agreement. Article 29 1. If, within the period laid down in Article 28(4), a Member State cannot approve the assessment report, the summary of product characteristics, the labelling and the package leaflet on the grounds of potential serious risk to public health, it shall give a detailed exposition of the reasons for its position to the reference Member State, to the other Member States concerned and to the applicant. The points of disagreement shall be forthwith referred to the coordination group. 2. Guidelines to be adopted by the Commission shall define a potential serious risk to public health. 3. Within the coordination group, all Member States referred to in paragraph 1 shall use their best endeavours to reach agreement on the action to be taken. They shall allow the applicant the opportunity to make his point of view known orally or in writing. If, within 60 days of the communication of the points of disagreement, the Member States reach an agreement, the reference Member State shall record the agreement, close the procedure and inform the applicant accordingly. Article 28(5) shall apply. 4. If the Member States fail to reach an agreement within the 60-day period laid down in paragraph 3, the Agency shall be immediately informed, with a view to the application of the procedure under Articles 32, 33 and 34. The Agency shall be provided with a detailed statement of the matters on which the Member States have been unable to reach agreement and

лекарственного средства и проект этикетки и листка-вкладыша. Референтное государство ЕС должно подготовить эти проектные документы в пределах 120 дней после получения действительной заявки и должно выслать их заинтересованным государствам ЕС и заявителю.

4. В течение 90 дней после получения документов, указанных в абзацах 2 и 3, заинтересованные государства ЕС должны утвердить отчет об оценке, краткую характеристику лекарственного средства, этикетку и листок-вкладыш и должны сообщить референтному государству ЕС соответственно. Референтное государство ЕС должно зарегистрировать соглашение всех сторон, закрыть процедуру и сообщить заявителю соответственно.

5. В соответствии с пунктом 1, каждое государство ЕС, в котором была подана заявка, должно принять решение в соответствии с утвержденными отчетом об оценке, краткой характеристикой лекарственного средства, этикеткой и листком-вкладышем в течение 30 дней после подтверждения соглашения.

Статья 29 1. Если, в течение периода, установленного в Статье 28 (4),

государство ЕС не может одобрить отчет об оценке, краткую характеристику лекарственного средства, этикетку и листок-вкладыш по причине потенциального серьезного риска для здоровья населения, оно должно дать подробное описание причин своей позиции референтному государству ЕС, другим заинтересованным государствам ЕС и заявителю. Пункты, по которым есть разногласия, должны быть немедленно направлены координационной группе.

2. Руководства, которые будут приняты Комиссией,

должны определять потенциальный серьезный риск для здоровья населения.

3. В пределах координационной группы, все государства

ЕС, упомянутые в пункте 1, должны приложить все усилия для достижения соглашения по мерам, которые следует предпринять. Они должны позволить заявителю выразить свою точку зрения, в устной или в письменной форме. Если в течение 60 дней после сообщения пунктов, по которым имеются разногласия, государства ЕС достигнут соглашения, референтное государство ЕС должно зарегистрировать соглашение, закрыть процедуру и сообщить заявителю соответственно. Необходимо применять Статью 28 (5).

4. Если государства ЕС не смогли достичь соглашения в течение 60-дневного периода, установленного в пунткте 3, Агентство будет немедленно проинформировано в рамках применения процедуры, установленной Статьями 32, 33 и 34. Агентству следует предоставить детальное изложение пунктов, по которым государства ЕС не смогли достичь соглашения, и причины их разногласий. Копия должна быть отправлена заявителю.

46

the reasons for their disagreement. A copy shall be forwarded to the applicant. 5. As soon as the applicant is informed that the matter has been referred to the Agency, he shall forthwith forward to the Agency a copy of the information and documents referred to in the first subparagraph of Article 28(1). 6. In the circumstances referred to in paragraph 4, Member States that have approved the assessment report, the draft summary of product characteristics and the labelling and package leaflet of the reference Member State may, at the request of the applicant, authorise the medicinal product without waiting for the outcome of the procedure laid down in Article 32. In that event, the authorisation granted shall be without prejudice to the outcome of that procedure. Article 30 1. If two or more applications submitted in accordance with Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11 have been made for marketing authorisation for a particular medicinal product, and if Member States have adopted divergent decisions concerning the authorisation of the medicinal product or its suspension or revocation, a Member State, the Commission or the applicant or the marketing authorisation holder may refer the matter to the Committee for Medicinal Products for Human Use, hereinafter referred to as “the Committee”, for the application of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34. 2. In order to promote harmonisation of authorisations for medicinal products authorised in the Community, Member States shall, each year, forward to the coordination group a list of medicinal products for which a harmonised summary of product characteristics should be drawn up. The coordination group shall lay down a list taking into account the proposals from all Member States and shall forward this list to the Commission. The Commission or a Member State, in agreement with the Agency and taking into account the views of interested parties, may refer these products to the Committee in accordance with paragraph 1. Article 31

1. The Member States, the Commission, the applicant or the marketing authorisation holder shall, in specific cases where the interests of the Union are involved, refer the matter to the Committee for application of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 before any decision is reached on an application for a marketing

5. Как только заявитель будет проинформирован о том, что дело было направлено в Агентство, он должен немедленно отправить Агентству копию сведений и документов, упомянутых в первом подпункте Статьи 28 (1). 6. При обстоятельствах, упомянутых в абзаце 4, государства ЕС, которые одобрили отчет об оценке, проект краткой характеристики лекарственного средства, этикетку и листок-вкладыш референтного государства ЕС могут, по требованию заявителя, лицензировать лекарственное средство, не ожидая заключения, которое выносится в соответствии с процедурой, изложенной в Статье 32. В этом случае, выданная лицензия не должна противоречить заключению, вынесенному в соответствии с этой процедурой. Статья 30 1. Если две или более заявок на получение торговой лицензии были поданы в соответствии со Статьями 8, 10, 10a, 10b, 10c и 11 на определенное лекарственное средство, и если государства ЕС приняли противоречивые решения относительно лицензирования лекарственного средства, его приостановления или аннулирования, государство ЕС, Комиссия, заявитель или владелец торговой лицензии могут направить дело в Комитет по вопросам лекарственных средств для человека, в дальнейшем упоминаемого как “Комитет”, для применения процедуры, установленной в Статьях 32, 33 и 34. 2. Для содействия гармонизации лицензий на лекарственные средства, которые лицензированы в Сообществе, государства ЕС должны, каждый год, отсылать в координационную группу список лекарственных средств, для которых должна быть составлена гармонизированная краткая характеристика лекарственного средства. Координационная группа должна составить список, принимая во внимание предложения от всех государств ЕС, и должна направить этот список Комиссии. Комиссия или государство ЕС при согласии Агентства и, принимая во внимание точки зрения заинтересованных сторон, могут направить эти лекарственные средства в Комитет, в соответствие с пунктом 1. Статья 31 1. Государства ЕС или Комиссия или заявитель, или владелец торговой лицензии должны, в особых случаях, если затронуты интересы Сообщества, направить дело в Комитет для применения процедуры, установленной в Статьях 32, 33 и 34, прежде, чем будет принято какое-либо решение по запросу на получение торговой лицензии, на приостановление или аннулирование лицензии, или на внесение какого-либо другого изменения в условия торговой лицензии, которое является необходимым, в особенности для

47

authorisation or on the suspension or revocation of a marketing authorisation, or on any other variation of the marketing authorisation which appears necessary.

Where the referral results from the evaluation of data relating to pharmacovigilance of an authorised medicinal product, the matter shall be referred to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee and Article 107j(2) may be applied. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall issue a recommendation according to the procedure laid down in Article 32. The final recommendation shall be forwarded to the Committee for Medicinal Products for Human Use or to the coordination group, as appropriate, and the procedure laid down in Article 107k shall apply. However, where one of the criteria listed in Article 107i(1) is met, the procedure laid down in Articles 107i to 107k shall apply. The Member State concerned or the Commission shall clearly identify the question which is referred to the Committee for consideration and shall inform the applicant or the marketing authorisation holder. The Member States and the applicant or the marketing authorisation holder shall supply the Committee with all available information relating to the matter in question. 2. Where the referral to the Committee concerns a range of medicinal products or a therapeutic class, the Agency may limit the procedure to certain specific parts of the authorisation. In that event, Article 35 shall apply to those medicinal products only if they were covered by the authorisation procedures referred to in this Chapter. Where the scope of the procedure initiated under this Article concerns a range of medicinal products or a therapeutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that range or class shall also be included in the procedure. 3. Without prejudice to paragraph 1, a Member State may, where urgent action is necessary to protect public health at any stage of the procedure, suspend the marketing authorisation and prohibit the use of the medicinal product concerned on its territory until a definitive decision is adopted. It shall inform the Commission, the Agency and the other Member States, no later than the following working day, of the reasons for its action. 4. Where the scope of the procedure initiated under this Article, as determined in accordance with paragraph 2, includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, where urgent action is necessary to protect public health, at any stage of

учета информации, собранной в соответствии с Разделом IX. Когда передача дела на рассмотрение в другую инстанцию является результатом оценки данных по фармаконадзору за лицензированным лекарственным средством, дело следует направить в Комитет по оценке риска в фармаконадзоре, а также применить Статью 107j(2). Согласно процедуре, изложенной в Статье 32, Комитет по оценке риска в фармаконадзоре должен дать рекомендацию. Окончательную рекомендацию следует направить в Комитет лекарственных средств для человека или в координационную группу и применить процедуру, изложенную в Статье 107k. Однако если один из критериев, перечисленных в статье 107i(1), удовлетворяется, должна применяться процедура, изложенная в статье 107i - 107k. Заинтересованное государство ЕС или Комиссия должны ясно определить вопрос, который направлен в Комитет на рассмотрение, и проинформировать заявителя или владельца торговой лицензии. Государства ЕС и заявитель или владелец торговой лицензии должны снабдить Комитет всей доступной информаций, касающейся рассматриваемого вопроса. 2. Если передача на рассмотрение в Комитет касается ряда лекарственных средств или терапевтического класса, Агентство может ограничивать процедуру определенными специальными частями лицензии. В таком случае ст. 35 должна применяться только к тем лекарственным средствам, которые подлежат лицензионным процедурам, указанным в этой главе. Если сфера действия процедуры, инициированной согласно этой статье, касается ряда лекарственных средств или терапевтического класса, лекарственные средства, лицензированные в соответствии с постановлением (ЕС) 726/2004, которые относятся к тому же ряду или классу, должны также включаться в процедуру. 3. Без отмены параграфа 1 страна ЕС может при необходимости принятия срочных мер для защиты здоровья населения на любой стадии процедуры приостановить торговую лицензию и запретить использование рассматриваемого лекарственного средства на своей территории до принятия окончательного решения. Она должна информировать Комиссию, Агентство и другие страны ЕС не позднее следующего рабочего дня о причинах своего действия. 4. Если сфера действия процедуры, инициированной согласно этой статье, как определено в соответствии с параграфом 2, включает лекарственные средства, лицензированные в соответствии с постановлением (ЕС) 726/2004, Комиссия может, если необходима срочная мера для защиты здоровья населения, на любой стадии процедуры приостановить

48

the procedure, suspend the marketing authorisations and prohibit the use of the medicinal products concerned until a definitive decision is adopted. The Commission shall inform the Agency and the Member States no later than the following working day of the reasons for its action. Article 32 1. When reference is made to the procedure laid down in this Article, the Committee shall consider the matter concerned and shall issue a reasoned opinion within 60 days of the date on which the matter was referred to it. However, in cases submitted to the Committee in accordance with Articles 30 and 31, this period may be extended by the Committee for a further period of up to 90 days, taking into account the views of the applicants or the marketing authorisation holders concerned. In an emergency, and on a proposal from its Chairman, the Committee may agree to a shorter deadline. 2. In order to consider the matter, the Committee shall appoint one of its members to act as rapporteur. The Committee may also appoint individual experts to advise it on specific questions. When appointing experts, the Committee shall define their tasks and specify the time-limit for the completion of these tasks. 3. Before issuing its opinion, the Committee shall provide the applicant or the marketing authorisation holder with an opportunity to present written or oral explanations within a time limit which it shall specify. The opinion of the Committee shall be accompanied by a draft summary of product characteristics for the product and a draft text of the labelling and package leaflet. If necessary, the Committee may call upon any other person to provide information relating to the matter before it. The Committee may suspend the time-limits referred to in paragraph 1 in order to allow the applicant or the marketing authorisation holder to prepare explanations. 4. The Agency shall forthwith inform the applicant or the marketing authorisation holder where the opinion of the Committee is that: (a) the application does not satisfy the criteria for authorisation; or (b) the summary of the product characteristics proposed by the applicant or the marketing authorisation holder in accordance with Article 11 should be amended; or (c) the authorisation should be granted subject to certain conditions, in view of conditions considered essential for the safe and effective

торговые лицензии и запретить использование рассматриваемых лекарственных средств до принятия окончательного решения. Комиссия должна информировать Агентство и страны ЕС не позднее следующего рабочего дня о причинах своего действия. Статья 32

1. Когда делается ссылка на процедуру, изложенную в этой Статье, Комитет должен рассмотреть данный вопрос и подготовить обоснованное заключение в пределах 60 дней со дня направления вопроса на рассмотрение. Однако, в случаях, которые направляются на рассмотрение в Комитет в соответствие со Статьями 30 и 31, этот период может быть расширен Комитетом на дополнительный срок до 90 дней, принимая во внимание точки зрения заинтересованных заявителей или владельцев торговых лицензий. В экстренном случае, и по предложению Председателя, Комитет может согласиться на более короткий крайний срок. 2. Чтобы рассматривать вопрос, Комитет должен назначить одного из своих членов для работы в качестве докладчика. Комитет может также назначить отдельных экспертов для консультации по определенным вопросам. Назначая экспертов, Комитет должен определить их задачи и установить срок завершения этих задач. 3. Перед выдачей своего заключения, Комитет должен предоставить заявителю или владельцу торговой лицензии возможность представить письменные или устные объяснения в пределах определенного им срока. Заключение Комитета должно сопровождаться проектом краткой характеристики лекарственного средства и проектом текста этикетки и листка-вкладыша. В случае необходимости, Комитет может обратиться к любому другому лицу для предоставления информации, касающейся этого вопроса до этого. Комитет может приостановить сроки, упомянутые в пункте 1, чтобы позволить заявителю или владельцу торговой лицензии подготовить объяснения.

4. Агентство должно немедленно сообщить заявителю или

владельцу торговой лицензии, если заключение Комитета состоит в следующем:

(a) заявка не отвечает критериям для лицензирования; или

(b) краткая характеристика лекарственного средства, предложенная заявителем или владельцем торговой лицензии, в соответствии со Статьей 11 должна быть исправлена; или

(c) лицензия должна быть выдана при выполнении определенных условий, ввиду условий, которые считаются необходимыми для безопасного и эффективного использования лекарственного средства, включая

49

use of the medicinal product including pharmacovigilance; or (d) a marketing authorisation should be suspended, varied or revoked. Within 15 days after receipt of the opinion, the applicant or the marketing authorisation holder may notify the Agency in writing of his intention to request a re-examination of the opinion. In that case, he shall forward to the Agency the detailed grounds for the request within 60 days after receipt of the opinion. Within 60 days following receipt of the grounds for the request, the Committee shall re-examine its opinion in accordance with the fourth subparagraph of Article 62(1) of Regulation (EC) No 726/2004. The reasons for the conclusion reached shall be annexed to the assessment report referred to in paragraph 5 of this Article. 5. Within 15 days after its adoption, the Agency shall forward the final opinion of the Committee to the Member States, to the Commission and to the applicant or the marketing authorisation holder, together with a report describing the assessment of the medicinal product and stating the reasons for its conclusions. In the event of an opinion in favour of granting or maintaining an authorisation to place the medicinal product concerned on the market, the following documents shall be annexed to the opinion: (a) a draft summary of the product characteristics, as referred to in Article 11; (b) any conditions affecting the authorisation within the meaning of paragraph 4(c); (c) details of any recommended conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product; (d) the proposed text of the labelling and leaflet. Article 33 Within 15 days of the receipt of the opinion, the Commission shall prepare a draft of the decision to be taken in respect of the application, taking into account Community law. In the event of a draft decision which envisages the granting of marketing authorization, the documents referred to in Article 32(5), second subparagraph shall be annexed. Where, exceptionally, the draft decision is not in accordance with the opinion of the Agency, the Commission shall also annex a detailed explanation of the reasons for the differences. The draft decision shall be forwarded to the Member States and the applicant or the marketing authorisation holder. Article 34 1. The Commission shall take a final decision in

фармконадзор; или (d) торговая лицензия должна быть приостановлена, изменена или аннулирована. В течение 15 дней после получения заключения, заявитель или владелец торговой лицензии может уведомить Агентство в письменной форме о своем намерении просить о пересмотре заключения. В этом случае, он должен отправить в Агентство подробно обоснованный запрос в пределах 60 дней после получения заключения. В течение 60 дней после получения оснований для запроса, Комитет должен пересмотреть свое мнение в соответствие с четвертым подпунктом Статьи 62 (1) Постановления (EC) № 726/2004. Причины сделанного вывода должны быть включены в отчет об оценке, который упомянут в пункте 5 этой Статьи. 5. В течение 15 дней после принятия окончательного заключения Комитета, Агентство должно отправить его государствам ЕС, Комиссии и заявителю или владельцу торговой лицензии, вместе с отчетом, который описывает оценку лекарственного средства и указывает причины заключений. В случае заключения в пользу выдачи или сохранения лицензии на размещение данного лекарственного средства на рынке, к заключению должны прилагаться следующие документы: (a) проект краткой характеристики лекарственного средства, как упомянуто в Статье 11; (b) любые условия, затрагивающие лицензию в рамках значения пункта 4 (c); (c) подробную информацию о любых рекомендованных условиях или ограничениях относительно безопасного и эффективного использования лекарственного средства; (d) предложенный текст этикетки и листка-вкладыша. Статья 33 В течение 15 дней после получения заключения Комиссия должна подготовить проект решения, принимаемого по заявке в соответствии с законодательством Сообщества. Если в проекте решения предусматривается предоставление торговой лицензии, к нему прилагаются документы, указанные в статье 32(5), второй подпункт данной Директивы. Если в исключительных случаях проект решения противоречит заключению Агентства, Комиссия должна приложить подробное объяснение причин такого противоречия. Проект решения необходимо направить государствам ЕС и заявителю или владельцу торговой лицензии. Статья 34 1. Комиссия должна принять заключительное решение в соответствие с процедурой, упомянутой в Статье 121 (3), в

50

accordance with, and within 15 days after the end of, the procedure referred to in Article 121(3). 2. The rules of procedure of the Standing Committee established by Article 121(1) shall be adjusted to take account of the tasks incumbent upon it under this Chapter. Those adjustments shall entail the following provisions: (a) except in cases referred to in the third paragraph of Article 33, the opinion of the Standing Committee shall be given in writing; (b) Member States shall have 22 days to forward their written observations on the draft decision to the Commission. However, if a decision has to be taken urgently, a shorter time-limit may be set by the Chairman according to the degree of urgency involved. This time-limit shall not, otherwise than in exceptional circumstances, be shorter than 5 days; (c) Member States shall have the option of submitting a written request that the draft Decision be discussed in a plenary meeting of the Standing Committee. Where, in the opinion of the Commission, the written observations of a Member State raise important new questions of a scientific or technical nature which have not been addressed in the opinion delivered by the Agency, the Chairman shall suspend the procedure and refer the application back to the Agency for further consideration. The provisions necessary for the implementation of this paragraph shall be adopted by the Commission in accordance with the procedure referred to in Article 121(2). 3. The decision as referred to in paragraph 1 shall be addressed to all Member States and reported for information to the marketing authorisation holder or applicant. The concerned Member States and the reference Member State shall either grant or revoke the marketing authorisation, or vary its terms as necessary to comply with the decision within 30 days following its notification, and they shall refer to it. They shall inform the Commission and the Agency accordingly. Where the scope of the procedure initiated under Article 31 includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 pursuant to the third subparagraph of Article 31(2) of this Directive, the Commission shall, where necessary, adopt decisions to vary, suspend or revoke the marketing authorisations or to refuse the renewal of the marketing authorisations concerned. Article 35 1. Any application by the marketing authorization holder to vary a marketing

течение 15 дней с момента ее окончания. 2. Правила процедуры Постоянного Комитета, установленные Статьей 121 (1), должны быть исправлены так, чтобы учитывать задачи, возложенные на него согласно этой Главе. Эти исправления должны вводить следующие положения: (a) за исключением случаев, упомянутых в третьем пункте Статьи 33, заключение Постоянного Комитета будет предоставляться в письменной форме; (b) У государств ЕС будет 22 дня, чтобы отправить Комиссии свои письменные замечания относительно проекта решения. Однако если решение должно быть принято срочно, Председатель может установить более короткий срок согласно степени срочности. Этот срок не должен, за исключением особых обстоятельств, быть короче 5 дней; (c) Государства ЕС должны иметь выбор относительно подачи письменного запроса об обсуждении проекта Решения на пленарном заседании Постоянного Комитета. Если, по мнению Комиссии, письменные замечания государства ЕС поднимают важные новые вопросы научного или технического характера, которые не были освещены в заключении, которое было передано Агентством, Председатель должен приостановить процедуру и отослать заявку назад в Агентство для дополнительного рассмотрения. Положения, необходимые для выполнения этого пункта, должны быть приняты Комиссией в соответствие с процедурой, упомянутой в Статье 121 (2). 3. Решение, как упомянуто в пункте 1, должно быть направлено всем государствам ЕС и владельцу торговой лицензии или заявителю с целью предоставления информации. Заинтересованные государства ЕС и референтное государство ЕС должны либо предоставить либо аннулировать торговую лицензию, либо изменить ее условия, в зависимости от того, что необходимо для выполнения решения, в течение 30 дней после уведомления, и они должны сослаться на него. Они должны проинформировать Комиссию и Агентство соответственно. Если сфера действия процедуры, инициированной согласно статье 31, включает лекарственные средства, лицензированные в соответствии с постановлением (ЕС) 726/2004 согласно третьему подпункту статьи 31(2) этой директивы, Комиссия должна при необходимости принимать решения о внесении изменений, приостановлении или отзыве торговых лицензий или отказе в обновлении соответствующих торговых лицензий. Статья 35 1. Любая заявка владельца торговой лицензии о внесении изменений в торговую лицензию, выданную в соответствии с положениями данной главы, должна подаваться во все государства ЕС, ранее лицензировавшие данное

51

authorization which has been granted in accordance with the provisions of this Chapter shall be submitted to all the Member States which have previously authorized the medicinal product concerned. The Commission shall, in consultation with the Agency, adopt appropriate arrangements for the examination of variations to the terms of a marketing authorization. These arrangements shall be adopted by the Commission in the form of an implementing Regulation. That measure, designed to amend nonessential elements of this Directive by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a). 2. In case of arbitration submitted to the Commission, the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 shall apply by analogy to variations made to marketing authorizations. Article 36 удалена Article 37 Article 35 shall apply by analogy to medicinal products authorized by Member States following an opinion of the Committee given in accordance with Article 4 of Directive 87/22/EEC before 1 January 1995. Article 38 1. The Agency shall publish an annual report on the operation of the procedures laid down in this Chapter and shall forward that report to the European Parliament and the Council for information. 2. At least every ten years the Commission shall publish a report on the experience acquired on the basis of the procedures described in this Chapter and shall propose any amendments which may be necessary to improve those procedures. The Commission shall submit this report to the European Parliament and to the Council. Article 39 Article 29(4), (5) and (6) and Articles 30 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 14. Articles 28 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 16(2). TITLE IV MANUFACTURE AND IMPORTATION Article 40 1. Member States shall take all appropriate

лекарственное средство. Комиссия после консультаций с Агентством должна принять соответствующие меры для оценки изменений, вносимых в условия торговой лицензии. Эти меры принимаются Комиссией в форме исполнительного постановления. Такая мера, предназначенная для изменения несущественных элементов этой Директивы путем внесения в нее дополнений, принимается в соответствии с регуляторной процедурой, подробно описанной в Статье 121 (2а). 2. В случае арбитражного разбирательства, которое подается в Комиссию, по аналогии должна применяться процедура, установленная в статьях 32, 33 и 34 данной Директивы, к изменениям, которые вносятся в торговые лицензии. Статья 36 удалена Статья 37 Cтатья 35 данной Директивы должна применяться по аналогии к лекарственным средствам, лицензированным государствами ЕС после заключения Комитета, выданного в соответствии со статьей 4 Директивы 87/22/ЕЕС до 1 января 1995г. Статья 38 1. Агентство должно публиковать годовой отчет по применению процедур, установленных в данной главе, и передать его в Европейский Парламент и Совет для ознакомления. 2. По крайней мере, каждые десять лет Комиссия должна публиковать отчет об опыте, полученном на основании применения процедур, описанных в этой Главе, и должна предложить какие-либо поправки, которые могут быть необходимы для улучшения этих процедур. Комиссия должна подать этот отчет Европейскому Парламенту и Совету. Статья 39 Статья 29 (4), (5) и (6) и Статьи 30–34 не должны применяться к гомеопатическим лекарственным средствам, упомянутым в Статье 14. Статьи 28–34 не должны применяться к гомеопатическим лекарственным средствам, упомянутым в Статье 16 (2). РАЗДЕЛ IV ПРОИЗВОДСТВО И ИМПОРТ Статья 40 1. Государства ЕС принимают все необходимые меры, гарантирующие, что производство лекарственных средств на их территории является объектом лицензирования. Такая

52

measures to ensure that the manufacture of the medicinal products within their territory is subject to the holding of an authorization. This manufacturing authorization shall be required notwithstanding that the medicinal products manufactured are intended for export. 2. The authorization referred to in paragraph 1 shall be required for both total and partial manufacture, and for the various processes of dividing up, packaging or presentation. However, such authorization shall not be required for preparation, dividing up, changes in packaging or presentation where these processes are carried out, solely for retail supply, by pharmacists in dispensing pharmacies or by persons legally authorized in the Member States to carry out such processes. 3. Authorization referred to in paragraph 1 shall also be required for imports coming from third countries into a Member State; this Title and Article 118 shall have corresponding application to such imports as they have to manufacture. 4. Member States shall enter the information relating to the authorisation referred to in paragraph 1 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6). Article 41 In order to obtain the manufacturing authorization, the applicant shall meet at least the following requirements: (a) specify the medicinal products and pharmaceutical forms which are to be manufactured or imported and also the place where they are to be manufactured and/or controlled; (b) have at his disposal, for the manufacture or import of the above, suitable and sufficient premises, technical equipment and control facilities complying with the legal requirements which the Member State concerned lays down as regards both manufacture and control and the storage of medicinal products, in accordance with Article 20; (c) have at his disposal the services of at least one qualified person within the meaning of Article 48. The applicant shall provide particulars in support of the above in his application. Article 42 1. The competent authority of the Member State shall issue the manufacturing authorization only after having made sure of the accuracy of the particulars supplied pursuant to Article 41, by means of an inquiry carried out by its agents. 2. In order to ensure that the requirements

лицензия на производство требуется, несмотря на то, что лекарственные средства производятся с целью экспорта. 2. Лицензия, указанная в пункте 1, требуется как для полного, так и для неполного производства, а также для различных процессов фасовки, упаковки или маркировки. Однако такая лицензия не требуется для приготовления, разделения/фасовки, изменений в упаковке или маркировке, если эти процессы осуществляются исключительно для розничной продажи фармацевтами в аптеках или лицами, имеющими официальное разрешение осуществлять такие процедуры в государствах ЕС. 3. Лицензия, указанная в пункте 1, требуется для импортируемой продукции из третьих стран в государство ЕС. Данный раздел и статья 118 применяются к импортной продукции так же, как и к производству. 4. Государства ЕС должны внести информацию касательно лицензии, указанной в пункте 1 этой статьи, в базу данных Сообщества, которая указана в Статье 111 (6). Статья 41 Для получения лицензии на производство заявитель должен, по крайней мере, выполнить следующие требования: a) указать лекарственные средства и лекарственные формы, которые будут производиться или импортироваться, а также место их производства и/или проведения контроля; b) иметь в своем распоряжении пригодные и достаточные для указанного производства или импорта помещения, техническое оборудование и средства для проведения контроля, отвечающие требованиям законодательства государств ЕС в отношении производства и контроля, а также хранения лекарственных средств в соответствии со статьей 20; c) иметь в своем распоряжении услуги, по крайней мере, одного квалифицированного лица в рамках значения статьи 48. Заявитель должен представить в своей заявке характеристики, подтверждающие вышесказанное. Статья 42 1. Компетентный уполномоченный орган государства ЕС выдает лицензию на производство только после проведенной его служащими проверки, подтверждающей правильность характеристик, предоставленных в соответствии со статьей 41. 2. Для того чтобы гарантировать соблюдение требований статьи 41, лицензия может быть предоставлена на условиях выполнения определенных обязательств на момент ее выдачи или в более поздние сроки.

53

referred to in Article 41 are complied with, authorization may be made conditional on the carrying out of certain obligations imposed either when authorization is granted or at a later date. 3. The authorization shall apply only to the premises specified in the application and to the medicinal products and pharmaceutical forms specified in that same application. Article 43 The Member States shall take all appropriate measures to ensure that the time taken for the procedure for granting the manufacturing authorization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority receives the application. Article 44 If the holder of the manufacturing authorization requests a change in any of the particulars referred to in points (a) and (b) of the first paragraph of Article 41, the time taken for the procedure relating to this request shall not exceed 30 days. In exceptional cases this period of time may be extended to 90 days. Article 45 The competent authority of the Member State may require from the applicant further information concerning the particulars supplied pursuant to Article 41 and concerning the qualified person referred to in Article 48; where the competent authority concerned exercises this right, application of the time-limits referred to in Article 43 and 44 shall be suspended until the additional data required have been supplied. Article 46 The holder of a manufacturing authorization shall at least be obliged: (a) to have at his disposal the services of staff who comply with the legal requirements existing in the Member State concerned both as regards manufacture and controls; (b) to dispose of the authorized medicinal products only in accordance with the legislation of the Member States concerned; (c) to give prior notice to the competent authority of any changes he may wish to make to any of the particulars supplied pursuant to Article 41; the competent authority shall, in any event, be immediately informed if the qualified person referred to in Article 48 is replaced unexpectedly; (d) to allow the agents of the competent authority of the Member State concerned access to his premises at any time; (e) to enable the qualified person referred to in

3. Действие лицензии распространяется только на те производственные помещения, лекарственные средства и лекарственные формы, которые были указаны в данной заявке. Статья 43 Государства ЕС принимают все необходимые меры гарантирующие, что время, отводимое на процедуру выдачи лицензии на производство, не превысит 90 дней со дня получения заявки компетентными уполномоченными органами. Статья 44 Если владельцу лицензии на производство необходимо внести изменения в характеристики, требуемые согласно п.п. (а) и (б) первого пункта статьи 41, время, отводимое на проведение процедуры относительно этого вопроса, не должно превышать 30 дней. В исключительных случаях этот период может быть продлен до 90 дней. Статья 45 Компетентный уполномоченный орган государства ЕС может потребовать от заявителя предоставления дополнительной информации, касающейся характеристик, представляемых в соответствии со статьей 41 и касающейся квалифицированного лица, указанного в статье 48; если компетентные уполномоченные органы используют это право, отсчет времени, предусмотренного статьями 43 и 44, временно прекращается до момента получения дополнительных данных. Статья 46 Владелец лицензии на производство обязан, по крайней мере: а) иметь в своем распоряжении штат сотрудников, которые будут соответствовать требованиям законов соответствующего государства ЕС в отношении, как производства, так и проведения контроля; b) реализовывать лицензированные лекарственные препараты только в соответствии с законодательством соответствующего государства ЕС; c) предварительно информировать компетентный уполномоченный орган о любых изменениях, которые он намерен внести в характеристики, представляемые согласно статье 41; при неожиданной замене квалифицированного лица, требуемого в соответствии со статьей 48, немедленно уведомлять об этом компетентные уполномоченные органы; d) в любое время допускать служащих компетентного уполномоченного органа соответствующего государства ЕС в свои помещения; e) предоставить возможность квалифицированному лицу, указанному в статье 48, выполнять свои обязанности, например, предоставить в его распоряжение все необходимые средства;

54

Article 48 to carry out his duties, for example by placing at his disposal all the necessary facilities; (f) to comply with the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products and to use only active substances, which have been manufactured in accordance with good manufacturing practice for active substances and distributed in accordance with good distribution practices for active substances. To this end, the holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturer and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites of the manufacturer and distributors of active substances. The holder of the manufacturing authorisation shall verify such compliance either by himself or, without prejudice to his responsibility as provided for in this Directive, through an entity acting on his behalf under a contract. The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the excipients are suitable for use in medicinal products by ascertaining what the appropriate good manufacturing practice is. This shall be ascertained on the basis of a formalised risk assessment in accordance with the applicable guidelines referred to in the fifth paragraph of Article 47. Such risk assessment shall take into account requirements under other appropriate quality systems as well as the source and intended use of the excipients and previous instances of quality defects. The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the appropriate good manufacturing practice so ascertained, is applied. The holder of the manufacturing authorisation shall document the measures taken under this paragraph; (g) to inform the competent authority and the marketing authorisation holder immediately if he obtains information that medicinal products which come under the scope of his manufacturing authorisation are, or are suspected of being, falsified irrespective of whether those medicinal products were distributed within the legal supply chain or by illegal means, including illegal sale by means of information society services; (h) to verify that the manufacturers, importers or distributors from whom he obtains active substances are registered with the competent authority of the Member State in which they are established; (i) to verify the authenticity and quality of the active substances and the excipients. Article 46a 1. For the purposes of this Directive, manufacture of active substances used as starting

f) соответствовать принципам и руководствам надлежащей производственной практики лекарственных средств и использовать только активные субстанции, которые были изготовлены в соответствии с надлежащей производственной практикой для активных субстанций и распространяются в соответствии с надлежащей дистрибутивной практикой для активных субстанций. В связи с этим владелец производственной лицензии должен подтверждать соответствие производителя и дистрибьюторов активных субстанций надлежащей производственной практике и надлежащей дистрибьютивной практике путем проведения аудитов на производственных и дистрибьюторских участках производителя и дистрибьюторов активных субстанций. Владелец производственной лицензии должен подтвердить такое соответствие самостоятельно или не нарушая своих обязательств, как предусмотрено в этой директиве, посредством учреждения, действующего от его имени по контракту. Владелец производственной лицензии должен гарантировать, что вспомогательные вещества подходят для использования в лекарственных средствах путем удостоверения, что существуют соответствующая надлежащая производственная практика. Это необходимо определить на основе формализированной оценки риска в соответствии с применяемыми руководствами, указанными в пятом пункте статьи 47. Такая оценка риска должна учитывать требования согласно другим соответствующим системам качества, а также источник и преднамеренное использование вспомогательных веществ и предыдущие примеры дефектов качества. Владелец производственной лицензии должен гарантировать, что соответствующие надлежащие производственные практики, таким образом удостоверенные, применяются. Владелец производственной лицензии должен задокументировать меры, которые приняты согласно этому пункту. (g) информировать компетентный орган и владельца торговой лицензии немедленно, если он получит информацию, что лекарственные средства, которые подпадают под действие его производственной лицензии, являются или подозреваются, в фальсификации независимо от того, распределялись ли эти лекарственные средства законными каналами поставок или незаконным способом, включая незаконную продажу посредством информационных общественных услуг; (h) подтвердить, что производители, импортеры или дистрибьюторы, от которых он получает активные субстанции, зарегистрированы компетентным органом страны ЕС, в которой они учреждены; (i) подтвердить аутентичность и качество активных субстанций и вспомогательных веществ. Статья 46a 1. В рамках этой Директивы, производство активных субстанций, используемых как исходные материалы, должно включать полное и частичное изготовление или ввоз активной субстанции, используемой как исходный материал, как это

55

materials shall include both total and partial manufacture or import of an active substance used as a starting material as defined in Part I, point 3.2.1.1 (b) Annex I, and the various processes of dividing up, packaging or presentation prior to its incorporation into a medicinal product, including repackaging or relabelling, such as are carried out by a distributor of starting materials. 2. The Commission shall be empowered to adapt paragraph 1 to take account of scientific and technical progress. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a). Article 46b 1. Member States shall take appropriate measures to ensure that the manufacture, import and distribution on their territory of active substances, including active substances that are intended for export, comply with good manufacturing practice and good distribution practices for active substances. 2. Active substances shall only be imported if the following conditions are fulfilled: (a) the active substances have been manufactured in accordance with standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Union pursuant to the third paragraph of Article 47; and (b) the active substances are accompanied by a written confirmation from the competent authority of the exporting third country of the following: (i) the standards of good manufacturing practice applicable to the plant manufacturing the exported active substance are at least equivalent to those laid down by the Union pursuant to the third paragraph of Article 47; (ii) the manufacturing plant concerned is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the Union; and (iii) in the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by the exporting third country to the Union without any delay. This written confirmation shall be without prejudice to the obligations set out in Article 8 and in point (f) of Article 46. 3. The requirement set out in point (b) of paragraph 2 of this Article shall not apply if the exporting country is included in the list referred to in Article 111b.

определено в Части І, пункт 3.2.1.1 (b) Приложения І, и различные процессы фасовки, упаковки или маркировки, до его введения в лекарственное средство, включая переупаковку или перемаркировку, такие которые выполняются дистрибьютором исходных материалов. 2.Комиссия уполномочена применять пункт 1 с учетом научно-технического прогресса разработкам. Такая мера, предназначенная для изменения несущественных элементов этой Директивы путем внесения в нее дополнений, принимается в соответствии с регуляторной процедурой, подробно описанной в Статье 121 (2а). Статья 46б 1. Страны ЕС должны принимать соответствующие меры для гарантии, что производство, импорт и дистрибьюция на их территории активных субстанций, включая активные субстанции, которые предназначены для экспорта, соответствуют надлежащей производственной практике и надлежащей дистрибьютивной практике для активных субстанций. 2. Активные субстанции должны импортироваться только, если выполняются следующие условия: (а) активные субстанции произведены в соответствии со стандартами надлежащей производственной практики по крайней мере эквивалентны таковым, изложенным Союзом, согласно третьему пункту статьи 47; и (б) активные субстанции сопровождаются письменам подтверждением от компетентного органа экспортирующей третьей страны следующего: (i) стандарты надлежащей производственной практики, применяемые к заводскому производству экспортируемых активных субстанций являются по крайней мере эквивалентными таковым, изложенным Союзом, согласно третьему пункту статьи 47; (ii) соответствующий завод подлежит регулярному, строгому и прозрачному контролю и эффективному применению надлежащей производственной практики, включая повторные и необъявленные инспекции для гарантии защиты общественного здоровья по крайней мере эквивалентной таковой, в Союзе; и (iii) в случае результатов касающихся несоответствия, информация о таких результатах предоставляется экспортирующей третьей страной в Союз без промедления. Это письменное подтверждение не противоречит обязательствам, изложенным в статье 8 и в пункте (f) статьи 46. 3. Требование, изложенное в пункте (b) параграфа 2 этой статьи не должно применяться, если экспортирующая стана включена в список, указанный в статье 111б. 4. В исключительных случаях при необходимости гарантировать наличие лекарственных средств, если завод,

56

4. Exceptionally and where necessary to ensure the availability of medicinal products, when a plant manufacturing an active substance for export has been inspected by a Member State and was found to comply with the principles and guidelines of good manufacturing practice laid down pursuant to the third paragraph of Article 47, the requirement set out in point (b) of paragraph 2 of this Article may be waived by any Member State for a period not exceeding the validity of the certificate of Good Manufacturing Practice. Member States that make use of the possibility of such waiver, shall communicate this to the Commission. Article 47 The principles and guidelines of good manufacturing practices for medicinal products referred to in Article 46(f) shall be adopted in the form of a directive. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a). Detailed guidelines in line with those principles will be published by the Commission and revised necessary to take account of technical and scientific progress. The Commission shall adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances referred to in the first paragraph of point (f) of Article 46 and in Article 46b. The principles of good distribution practices for active substances referred to in the first paragraph of point (f) of Article 46 shall be adopted by the Commission in the form of guidelines. The Commission shall adopt guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients referred to in the second paragraph of point (f) of Article 46. Article 47a 1. The safety features referred to in point (o) of Article 54 shall not be removed or covered, either fully or partially, unless the following conditions are fulfilled: (a) the manufacturing authorisation holder verifies, prior to partly or fully removing or covering those safety features, that the medicinal product concerned is authentic and that it has not been tampered with; (b) the manufacturing authorisation holder complies

производящий активную субстанцию на экспорт был инспектирован страной ЕС и было обнаружено соответствие принципам и руководствам надлежащей производственной практики, установленным согласно третьего пункта статьи 47, требования, изложенные в пункте (б) параграфа 2 этой статьи, могут отменяться какой-либо страной ЕС на период, не превышающий срок действия сертификата о надлежащей производственной практике. Страны ЕС, которые используют возможность такой отмены, должны сообщить об том в Комиссию. Статья 47 Принципы и руководства надлежащей производственной практики лекарственных средств, указанные в статье 46 (f), принимаются в форме директивы. Такая мера, предназначенная для изменения несущественных элементов этой Директивы путем внесения в нее дополнений, принимается в соответствии с регуляторной процедурой, подробно описанной в Статье 121 (2а). Подробное руководство, соответствующее этим принципам, публикуется Комиссией и по мере необходимости пересматривается с учетом научно-технического прогресса. Комиссия должна применять путем делегированных действий в соответствии со статьей 121а и с учетом условий, изложенных в статьях 121б и 121с, принципы и руководства надлежащей производственной практики для активных субстанций, указанные в первом параграфе пункта (f) статьи 46 и в статье 46б. Принципы надлежащей дистрибьютивной практики для активных субстанций, указанных в первом параграфе пункта (f) Статьи 46, будут приняты Комиссией в форме руководств. Комиссия должна принимать руководства по формализированной оценке риска для определения соответствующей надлежащей производственной практики для вспомогательных веществ, указанных во втором параграфе пункта (f) статьи 46. Статья 47а 1. Меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54 не будут удаляться или покрываться полностью или частично, пока не будут выполнены следующие условия: (а) владелец производственной лицензии подтвердит до частичного или полного удаления или включения таких мер безопасности, что соответствующее лекарственное средство является аутентичным, и не было подделано; (б) владелец производственной лицензии соответствует пункту (о) статьи 54 заменяя такие меры безопасности

57

with point (o) of Article 54 by replacing those safety features with safety features which are equivalent as regards the possibility to verify the authenticity, identification and to provide evidence of tampering of the medicinal product. Such replacement shall be conducted without opening the immediate packaging as defined in point 23 of Article 1. Safety features shall be considered equivalent if they: (i) comply with the requirements set out in the delegated acts adopted pursuant to Article 54a(2); and (ii) are equally effective in enabling the verification of authenticity and identification of medicinal products and in providing evidence of tampering with medicinal products; (c) the replacement of the safety features is conducted in accordance with applicable good manufacturing practice for medicinal products; and (d) the replacement of the safety features is subject to supervision by the competent authority. 2. Manufacturing authorisation holders, including those performing the activities referred to in paragraph 1 of this Article, shall be regarded as producers and therefore held liable for damages in the cases and under the conditions set forth in Directive 85/374/EEC. Article 48 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the manufacturing authorization has permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person, in accordance with the conditions laid down in Article 49, responsible in particular for carrying out the duties specified in Article 51. 2. If he personally fulfils the conditions laid down in Article 49, the holder of the authorization may himself assume the responsibility referred to in paragraph 1. Article 49 1. Member States shall ensure that the qualified person referred to in Article 48 fulfils the conditions of qualification set out in paragraphs 2 and 3. 2. A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine,

мерами безопасности, которые являются эквивалентными относительно возможности подтверждения аутентичности, идентификации и предоставления доказательства подделки лекарственного средства. Такая замена должна поводиться без вскрытия первичной упаковки, как указано в пункте 23 статьи 1. Меры безопасности считаются эквивалентными, если они: (i) соответствуют требованиям, изложенным в делегированных действиях, принятых согласно статье 54а(2); и (ii) являются равно эффективными позволяя проводить подтверждение аутентичности и идентификацию лекарственных средств и предоставляя доказательство подделки лекарственных средств; (с) замена мер безопасности проводится в соответствии с применяемой надлежащей производственной практикой для лекарственных средств; и (d) замена мер безопасности подлежит контролю компетентным органом. 2. Владельцы производственных лицензий, включая таковых, кто выполняет действия, указанные в параграфе 1 этой статьи, должны рассматриваться как производители и поэтому отвечают за повреждения в случаях и согласно условиям, установленным в директиве 85/374/ЕЕС. Статья 48 1. Государства ЕС принимают все необходимые меры, гарантирующие, что владелец лицензии на производство постоянно и непрерывно имеет в своем распоряжении услуги, по крайней мере, одного квалифицированного лица, в соответствии с условиями, изложенными в статье 49, несущего ответственность за выполнение обязанностей, указанных в статье 51. 2. Если владелец лицензии лично выполняет условия, изложенные в статье 49, он может лично нести ответственность согласно пункту 1. Статья 49 1. Государства ЕС гарантируют, что квалифицированное лицо, указанное в статье 48, выполняет условия по квалификации, указанные в п.п. 2 и 3. 2. Квалифицированное лицо должно иметь диплом, сертификат или другие официальные документы, подтверждающие квалификацию и выдаваемые по окончании университетского курса обучения или курса обучения, признанного эквивалентным соответствующим государством ЕС. Продолжительность теоретического и практического обучения должна превышать период, по крайней мере, 4 года по одной из следующих научных дисциплин: фармация, медицина, ветеринарная медицина, химия, фармацевтическая химия и технология, биология.

58

chemistry, pharmaceutical chemistry and technology, biology. However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level. Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question. The course shall include theoretical and practical study bearing upon at least the following basic subjects: - Experimental physics - General and inorganic chemistry - Organic chemistry - Analytical chemistry - Pharmaceutical chemistry, including analysis of medicinal products - General and applied biochemistry (medical) - Physiology - Microbiology - Pharmacology - Pharmaceutical technology - Toxicology - Pharmacognosy (study of the composition and effects of the natural active substances of plant and animal origin). Studies in these subjects should be so balanced as to enable the person concerned to fulfil the obligations specified in Article 51. In so far as certain diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications mentioned in the first subparagraph do not fulfil the criteria laid down in this paragraph, the competent authority of the Member State shall ensure that the person concerned provides evidence of adequate knowledge of the subjects involved. 3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active

Однако минимальная продолжительность университетского курса может составлять 3,5 года, если после обучения получена теоретическая и практическая подготовка в течение как минимум одного года, в том числе пройдена не мене, чем 6-месячная стажировка в аптеке, обслуживающей население, с последующим экзаменом на университетском уровне. Если в государстве ЕС существуют два университетских курса или два курса признаны эквивалентными государством ЕС, и если один курс рассчитан на четыре года обучения, а второй - на три, то следует считать, что трехлетний курс, после которого выдается диплом, сертификат или другой документ, официально подтверждающий квалификацию, присуждаемую по окончании университетского курса или его признанного эквивалентна, отвечает требованиям по продолжительности образования, указанным во втором подпункте, поскольку дипломы, сертификаты или другие документы, официально подтверждающие квалификацию, выдаваемые по окончании обоих курсов, признаются как эквивалентные данным государством ЕС. Курс обучения должен включать теоретическое и практическое обучение с преподаванием, по крайней мере, следующих основных предметов: · Экспериментальная физика; · Общая и неорганическая химия; · Органическая химия; · Аналитическая химия; · Фармацевтическая химия, включая анализ лекарственных средств; · Общая и прикладная биохимия (медицинская); · Физиология; · Микробиология; · Фармакология; · Фармацевтическая технология; · Токсикология; · Фармакогнозия (изучение состава и действия натуральных действующих веществ растительного и животного происхождения). Изучение этих предметов, должно быть построено таким образом, чтобы соответствующее лицо выполняло обязательства, указанные в статье 51. Поскольку определенные дипломы, сертификаты или другие документы, официально подтверждающие квалификацию, указанные в первом подпункте, не соответствуют критериям, изложенным в данном пункте, компетентный уполномоченный орган государства ЕС должен гарантировать, что соответствующее лицо может предоставить доказательства, подтверждающие, его знания по указанным предметам. 3. Квалифицированное лицо должно обладать практическим опытом работы (не менее двух лет) на одном или нескольких предприятиях, имеющих лицензию на производство лекарственных средств, в области качественного анализа лекарственных средств, количественного анализа активных субстанций и проведения испытаний и проверок, необходимых для гарантирования качества лекарственных средств.

59

substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products. The duration of practical experience may be reduced by one year where a university course lasts for at least five years and by a year and a half where the course lasts for at least six years. Article 50 1. A person engaging in the activities of the person referred to in Article 48 from the time of the application of Directive 75/319/EEC, in a Member State without complying with the provisions of Article 49 shall be eligible to continue to engage in those activities within the Community. 2. The holder of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course - or a course recognized as equivalent by the Member State concerned - in a scientific discipline allowing him to engage in the activities of the person referred to in Article 48 in accordance with the laws of that State may - if he began his course prior to 21 May 1975 - be considered as qualified to carry out in that State the duties of the person referred to in Article 48 provided that he has previously engaged in the following activities for at least two years before 21 May 1985 following notification of this directive in one or more undertakings authorized to manufacture: production supervision and/or qualitative and quantitative analysis of active substances, and the necessary testing and checking under the direct authority of the person referred to in Article 48 to ensure the quality of the medicinal products. If the person concerned has acquired the practical experience referred to in the first subparagraph before 21 May 1965, a further one year's practical experience in accordance with the conditions referred to in the first subparagraph will be required to be completed immediately before he engages in such activities. Article 51 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the qualified person referred to in Article 48, without prejudice to his relationship with the holder of the manufacturing authorization, is responsible, in the context of the procedures referred to in Article 52, for securing: (a) in the case of medicinal products manufactured within the Member States concerned, that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that Member State and in accordance with the requirements of the

Продолжительность периода практической работы может быть сокращена до 1 года, если продолжительность университетского курса составляет не менее 5 лет, и на 1,5 года, если курс составляет не менее 6 лет. Статья 50 1. Лицо, выполняющее в государстве ЕС обязанности лица, указанного в статье 48, с момента применения Директивы Совета 75/319/ЕЕС, но не отвечающее положениям статьи 49, должно иметь право продолжать выполнение своих обязанностей в рамках Сообщества. 2. Владелец диплома, сертификата или других документов, официально подтверждающих квалификацию, присвоенную после окончания университетского курса обучения или курса, признанного эквивалентным соответствующим государством ЕС, по научной дисциплине, позволяющей ему по законам данного государства принимать участие в деятельности лица, указанного в статье 48, может, если он начал учебу до 21 мая 1975г., считаться достаточно квалифицированным для выполнения в данном государстве обязанностей лица, упоминаемого в статье 48, при условии, что ранее в течение не менее 2-х лет, до 21 мая 1985 г., после уведомления этой Директивы, на одном или нескольких предприятиях, имеющих лицензию на производство, он занимался следующими видами деятельности: надзором за производством и/или качественным и количественным анализом активных субстанций, а также проведением необходимых испытаний и проверок под непосредственным руководством лица, указанного в статье 48, в целях гарантирования качества лекарственных средств. Если соответствующее лицо приобрело практический опыт, указанный в первом подпункте, до 21 мая 1965 г., перед непосредственным исполнением таких обязанностей оно должно иметь 1 год стажа практической работы в соответствии с условиями, указанными в первом подпункте. Статья 51 1. Государства ЕС принимают все необходимые меры для гарантии того, что квалифицированное лицо, указанное в статье 48, не отменяя его отношений с владельцем лицензии на производство, несет ответственность согласно процедурам, указанным в статье 52, за обеспечение того, что: a) в случае лекарственных средств, произведенных на территории заинтересованных государств ЕС, каждую серию лекарственных средств, произведенных в государствах ЕС, производят и проверяют в соответствии с действующим законодательством государства ЕС и с требованиями торговой лицензии; b) в случае лекарственных средств, прибывающих из третьих

60

marketing authorisation; (b) in the case of medicinal products coming from third countries, irrespective of whether the product has been manufactured in the Community, that each production batch has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorisation. The qualified person referred to in Article 48 shall in the case of medicinal products intended to be placed on the market in the Union, ensure that the safety features referred to in point (o) of Article 54 have been affixed on the packaging. The batches of medicinal products which have undergone such controls in a Member State shall be exempt from the controls if they are marketed in another Member State, accompanied by the control reports signed by the qualified person. 2. In the case of medicinal products imported from a third country, where appropriate arrangements have been made by the Community with the exporting country to ensure that the manufacturer of the medicinal product applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Community, and to ensure that the controls referred to under point (b) of the first subparagraph of paragraph 1 have been carried out in the exporting country, the qualified person may be relieved of responsibility for carrying out those controls. 3. In all cases and particularly where the medicinal products are released for sale, the qualified person must certify in a register or equivalent document provided for that purpose, that each production batch satisfies the provisions of this Article; the said register or equivalent document must be kept up to date as operations are carried out and must remain at the disposal of the agents of the competent authority for the period specified in the provisions of the Member State concerned and in any event for at least five years. Article 52 Member States shall ensure that the duties of qualified persons referred to in Article 48 are fulfilled, either by means of appropriate administrative measures or by making such persons subject to a professional code of

стран, независимо от того, было ли средство изготовлено в Сообществе, каждую производственную партию следует подвергать в государстве ЕС полному качественному анализу, количественному анализу, по крайней мере, всех действующих веществ, и всем другим тестам или проверкам, необходимым для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями торговой лицензии. Квалифицированное лицо, указное в статье 48, должно в случае лекарственных средств, предназначенных для размещения на рынке Союза, гарантировать, что меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54, прилагаются к упаковке. Серии лекарственных средств, прошедшие такой контроль в государстве ЕС и сопровождаются отчетом о контроле, подписанным квалифицированным лицом, освобождаются от контроля, если они поступают в продажу в другое государство ЕС. 2. При импорте лекарственных средств из третьей страны и наличии соответствующих договоренностей Сообщества с экспортирующей страной, гарантирующих, что производитель лекарственного средства применяет стандарты надлежащей производственной практики, по крайней мре, эквивалентные принятым в Сообществе, и гарантирующие, что контроль проведен в экспортирующей стране, согласно пункта (b) первого подпункта пункта 1, квалифицированное лицо может быть освобождено от обязанности проводить такой контроль. 3. Во всех случаях и, особенно, когда лекарственные средства выпускают для продажи, квалифицированное лицо должно подтвердить в регистре или эквивалентном документе, предусмотренном для этой цели, что каждая произведенная серия отвечает положениям данной статьи; такой регистр или эквивалентный документ необходимо вести до окончания выполнения всех операций и хранить для предоставления в распоряжение служащим компетентного уполномоченного органа в течение времени, указанного в положениях соответствующего государства ЕС, но в любом случае не менее 5 лет. Статья 52 Государства ЕС обеспечивают выполнение обязанностей квалифицированными лицами в соответствии со статьей 48 либо с помощью принятия соответствующих административных мер, либо посредством подчинения данных лиц профессиональному кодексу поведения. Государства ЕС могут применить административные или

61

conduct. Member States may provide for the temporary suspension of such a person upon the commencement of administrative or disciplinary procedures against him for failure to fulfil his obligations. Article 52a 1. Importers, manufacturers and distributors of active substances who are established in the Union shall register their activity with the competent authority of the Member State in which they are established. 2. The registration form shall include, at least, the following information: (i) name or corporate name and permanent address; (ii) the active substances which are to be imported, manufactured or distributed; (iii) particulars regarding the premises and the technical equipment for their activity. 3. The persons referred to in paragraph 1 shall submit the registration form to the competent authority at least 60 days prior to the intended commencement of their activity. 4. The competent authority may, based on a risk assessment, decide to carry out an inspection. If the competent authority notifies the applicant within 60 days of the receipt of the registration form that an inspection will be carried out, the activity shall not begin before the competent authority has notified the applicant that he may commence the activity. If within 60 days of the receipt of the registration form the competent authority has not notified the applicant that an inspection will be carried out, the applicant may commence the activity. 5. The persons referred to in paragraph 1 shall communicate annually to the competent authority an inventory of the changes which have taken place as regards the information provided in the registration form. Any changes that may have an impact on the quality or safety of the active substances that are manufactured, imported or distributed must be notified immediately. 6. Persons referred to in paragraph 1 who had commenced their activity before 2 January 2013 shall submit the registration form to the competent authority by 2 March 2013. 7. Member States shall enter the information provided in accordance with paragraph 2 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6). 8. This Article shall be without prejudice to Article 111. Article 53 The provisions of this Title shall also apply to

дисциплинарные меры для временного отстранения указанных лиц при невыполнении ими своих обязанностей. Статья 52а 1. Импортеры, производители и дистрибьюторы активных субстанций, которые учреждены в Союзе, должны регистрировать свою деятельность в компетентном органе страны ЕС, в которой они учреждены. 2. Регистрационная форма должна включать по крайней мере следующую информацию: (i) название или корпоративное название и постоянный адрес; (ii) активные субстанции, которые должны импортироваться, производиться или распространяться; (iii) характеристики относительно помещений и технического оборудования для их деятельности. 3. Лица, указанные в параграфе 1, должны подавать регистрационную форму в компетентный орган по крайней мере за 60 дней до предположительного начала их деятельности. 4. Компетентный орган может на основании оценки риска решить провести инспекцию. Если компетентный орган уведомляет заявителя в течение 60 дней с момента получения регистрационной формы, что будет проводиться инспекция, деятельность не должна начинаться до тех пор, пока компетентный орган не уведомит заявителя о том, что он может начинать деятельность. Если в течение 60 дней с момента получения регистрационной формы компетентный орган не уведомит заявителя о том, что будет проводиться инспекция, заявитель может начинать деятельность. 5. Лица, указанные в пункте 1, должны подавать ежегодно в компетентные органы список изменений, которые имели место относительно предоставленной информации в регистрационной форме. Какие-либо изменения, которые могут повлиять на качество или безопасность активных субстанций, которые производятся, импортируются или распространяются, должны сообщаться немедленно. 6. Лица, указанные в параграфе 1, которые начали свою деятельность до 2 января 2013г., должны подавать регистрационную форму в компетентный орган до 2 марта 2013г. 7. Страны ЕС должны внести информацию, предусмотренную в соответствии с параграфом 2 этой статьи, в базу данных Союза, указанную в статье 111(б). 8. Эта статья не должна отменять статью 111. Статья 53 Положения данного раздела применяются также к

62

homeopathic medicinal products. TITLE V LABELLING AND PACKAGE LEAFLET Article 54 The following particulars shall appear on the outer packaging of medicinal products or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging: (a) the name of the medicinal product followed by its strength and pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults; where the product contains up to three active substances, the international non-proprietary name (INN) shall be included, or, if one does not exist, the common name; (b) a statement of the active substances expressed qualitatively and quantitatively per dosage unit or according to the form of administration for a given volume or weight, using their common names; (c) the pharmaceutical form and the contents by weight, by volume or by number of doses of the product; (d) a list of those excipients known to have a recognized action or effect and included in the detailed guidance published pursuant to Article 65. However, if the product is injectable, or a topical or eye preparation, all excipients must be stated; (e) the method of administration and, if necessary, the route of administration. Space shall be provided for the prescribed dose to be indicated; (f) a special warning that the medicinal product must be stored out of the reach and sight of children; (g) a special warning, if this is necessary for the medicinal product; (h) the expiry date in clear terms (month/year); (i) special storage precautions, if any; (j) specific precautions relating to the disposal of unused medicinal products or waste derived from medicinal products, where appropriate, as well as reference to any appropriate collection system in place; (k) the name and address of the marketing authorisation holder and, where applicable, the name of the representative appointed by the

гомеопатическим лекарственным средствам. РАЗДЕЛ V МАРКИРОВКА И АННОТАЦИЯ-ВКЛАДЫШ В УПАКОВКУ Статья 54 На вторичной упаковке лекарственного препарата, а при ее отсутствии - на первичной упаковке указываются следующие сведения: а) название лекарственного средства, за которым следует дозировка и лекарственная форма, и, если требуется указание на то, предназначено ли оно для младенцев, детей или взрослых; если средство содержит до трех дейcтвующих веществ, необходимо включить международное непатентованное название (МНН), или, если оно не существуют, то общепринятое название; b) указание активных субстанций в качественном и количественном выражении, с указанием их количества на единицу дозирования или, в зависимости от способа введения, на единицу объема или массы, используя их общепринятые названия; c) лекарственная форма с указанием содержимого в единицах массы, объема или по количеству доз лекарственного средства; d) перечень вспомогательных веществ, в отношении которых известно, что они оказывают определенное действие или эффект и которые включены в детальные руководства, опубликованные в соответствии с положениями статьи 65. Однако, если лекарственный препарат предназначен для парентерального введения либо является препаратом для местного применения или офтальмологическим препаратом, должны быть указаны все вспомогательные вещества; (e) способ применения и, в случае необходимости, путь введения. Следует предусмотреть место для указания предписываемой дозы. f) Особое предостережение относительно того, что лекарственный препарат следует хранить в недоступном для детей месте; g) При необходимости - особые предостережения относительно лекарственного средства; h) Четко указанная дата истечения срока годности (месяц/год); i) При необходимости - особые условия хранения; (j) особые меры предосторожности, касающиеся утилизации неиспользованных лекарственных средств или отходов лекарственных средств, при необходимости, также ссылки на какую-либо подходящую систему сбора отходов на месте; (k) название и адрес владельца разрешения на продажу и, при необходимости, название/имя представителя, назначенного

63

holder to represent him; (l) the number of the authorization for placing the medicinal product on the market; (m) the manufacturer's batch number; (n) in the case of non-prescription medicinal products, instructions for use. (o) for medicinal products other than radiopharmaceuticals referred to in Article 54a(1), safety features enabling wholesale distributors and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public to: — verify the authenticity of the medicinal product, and — identify individual packs, as well as a device allowing verification of whether the outer packaging has been tampered with. Article 54a 1. Medicinal products subject to prescription shall bear the safety features referred to in point (o) of Article 54, unless they have been listed in accordance with the procedure pursuant to point (b) of paragraph 2 of this Article. Medicinal products not subject to prescription shall not bear the safety features referred to in point (o) of Article 54, unless, by way of exception, they have been listed in accordance with the procedure pursuant to point (b) of paragraph 2 of this Article, after having been assessed to be at risk of falsification. 2. The Commission shall adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, measures supplementing point (o) of Article 54 with the objective of establishing the detailed rules for the safety features referred to in point (o) of Article 54. Those delegated acts shall set out: (a) the characteristics and technical specifications of the unique identifier of the safety features referred to in point (o) of Article 54 that enables the authenticity of medicinal products to be verified and individual packs to be identified. When establishing the safety features due consideration shall be given to their cost- effectiveness; (b) the lists containing the medicinal products or product categories which, in the case of medicinal products subject to prescription shall not bear the safety features, and in the case of medicinal products not subject to prescription shall bear the safety features referred to in point (o) of Article 54. Those lists shall be established considering the risk of and the risk arising from falsification relating to medicinal products or categories of medicinal products. To this end, at least the following criteria

этим владельцем разрешения на продажу; l) Номер торговой лицензии; m) Номер производственной серии лекарственного средства, присвоенный производителем; (n) в случае с лекарственными средствами, отпускаемыми без рецепта, инструкция для применения; (o) для лекарственных средств отличных от радиофармацевтических препаратов, указанных в статье 54а(1), меры безопасности позволяют оптовикам и лицам, уполномоченным или назначенным поставлять лекарственные средства общественности: - подтверждать аутентичность лекарственных средств и - идентифицировать отдельные упаковки, а также приспособление, позволяющее подтверждать, была ли подделана внешняя упаковка.

Статья 54а 1. Лекарственные средства, подлежащие рецептурному отпуску, должны соблюдать меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54, если они не внесены в список в соответствии с процедурой пункта (б) параграфа 2 этой статьи. Лекарственные средства, не подлежащие рецептурному отпуску, не должны выполнять мер безопасности, указанных в пункте (о) статьи 54, если путем исключения они не были внесены в список в соответствии с процедурой пункта (б) параграфа 2 этой статьи после проведенной оценка, которая показала, что они находятся в группе риска фальсификации. 2. Комиссия должна принять путем делегированных действий в соответствии со статьей 121а и согласно условиям, изложенным в статьях 121б и 121с, меры, дополняющие пункт (о) статьи 54, с целью установления подробных правил для соблюдения мер безопасности, указных в пункте (о) статьи 54. Такие делегированные действия должны устанавливать: (а) характеристики и технические спецификации уникального определителя мер безопасности, указанных в пункте (о) статьи 54, которые позволят подтвердить аутентичность лекарственных средств и идентифицировать отдельные упаковки. При установлении мер безопасности следует рассмотреть их экономическую эффективность; (б) списки, содержащие лекарственные средства или категории препаратов, которые в случае лекарственных средств, подлежащих рецептурному отпуску, не должны выполнять мер безопасности и в случае лекарственных средств, не подлежащих рецептурному отпуску, должны выполнять меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54. Такие списки должны устанавливаться, учитывая риск фальсификации и риск, возникающий вследствие фальсификации относительно лекарственных средств или категорий лекарственных средств. В связи с этим должны

64

shall be applied: (i) the price and sales volume of the medicinal product; (ii) the number and frequency of previous cases of falsified medicinal products being reported within the Union and in third countries and the evolution of the number and frequency of such cases to date; (iii) the specific characteristics of the medicinal products concerned; (iv) the severity of the conditions intended to be treated; (v) other potential risks to public health; (c) the procedures for the notification to the Commission provided for in paragraph 4 and a rapid system for evaluating and deciding on such notification for the purpose of applying point (b); (d) the modalities for the verification of the safety features referred to in point (o) of Article 54 by the manufacturers, wholesalers, pharmacists and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public and by the competent authorities. Those modalities shall allow the verification of the authenticity of each supplied pack of the medicinal products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54 and determine the extent of such verification. When establishing those modalities, the particular characteristics of the supply chains in Member States, and the need to ensure that the impact of verification measures on particular actors in the supply chains is proportionate, shall be taken into account; (e) provisions on the establishment, management and accessibility of the repositories system in which information on the safety features, enabling the verification of the authenticity and identification of medicinal products, as provided for in point (o) of Article 54, shall be contained. The costs of the repositories system shall be borne by the manufacturing authorisation holders of medicinal products bearing the safety features. 3. When adopting the measures referred to in paragraph 2, the Commission shall take due account of at least the following: (a) the protection of personal data as provided for in Union law; (b) the legitimate interests to protect information of a commercially confidential nature; (c) the ownership and confidentiality of the data generated by the use of the safety features; and (d) the cost-effectiveness of the measures. 4. The national competent authorities shall notify the Commission of non-prescription medicinal products which they judge to be at risk of falsification and may inform the Commission of medicinal products which they deem not to be at

применяться, по крайней мере, следующие критерии: (i) цена и объем продаж лекарственных средств; (ii) количество и частотность предыдущих случаев фальсификации лекарственных средств, которые сообщались в рамках Союза и в третьих странах, и рост количества и частотности таких случаев до настоящего времени; (iii) специальные характеристики соответствующего лекарственного средства; (iv) серьезность состояний, которые подлежат лечению; (v) другие потенциальные риски для общественного здоровья; (с) процедуры уведомления Комиссии, предусмотренные в параграфе 4 и быстрая система оценки и принятия решения по такому уведомлению в целях применения пункта (б); (d) способы подтверждения мер безопасности, указанных в пункте (о) статьи 54, производителями, оптовиками, фармацевтами и лицами, уполномоченными или назначенными поставлять лекарственные средства общественности, и компетентными органами. Такие способы должны позволять подтверждать аутентичность каждой поставленной упаковки лекарственных средств, выполняющих меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54, и определять степень такого подтверждения. При учреждении таких способов необходимо учитывать определенные характеристики каналов поставок в странах ЕС и необходимо гарантировать, что влияние мер подтверждения на определенных субъектов в каннах поставок, является пропорциональным;

(е) положения по учреждению, управлению и доступности систем хранения, в которых должна содержаться информация о мерах безопасности, которые позволяют подтверждать аутентичность и идентифицировать лекарственные средства, как предусмотрено в пункте (о) статьи 54. Стоимость систем хранения должна порываться владельцами торговых лицензий на лекарственные средства, которые выполняют меры безопасности. 3. При принятии мер, указных в параграфе 2, Комиссия должна учитывать по крайней мере следующее: (а) защиту персональных данных, как указано в законе Союза; (б) законные интересы защищать информацию коммерческого конфиденциального характера; (с) собственность и конфиденциальность данных, полученных путем использования мер безопасности; и (d) экономическая эффективность мер. 4. Национальные компетентные органы должны уведомить Комиссию о нерецептурных лекарственных средствах, которые, как они считают, находятся в группе риска фальсификации, и могут проинформировать Комиссию о лекарственных средствах, которые, как они считают, не

65

risk according to the criteria set out in point (b) of paragraph 2 of this Article. 5. Member States may, for the purposes of reimbursement or pharmacovigilance, extend the scope of application of the unique identifier referred to in point (o) of Article 54 to any medicinal product subject to prescription or subject to reimbursement. Member States may, for the purposes of reimbursement, pharmacovigilance or pharmacoepidemiology, use the information contained in the repositories system referred to in point (e) of paragraph 2 of this Article. Member States may, for the purposes of patient safety, extend the scope of application of the anti-tampering device referred to in point (o) of Article 54 to any medicinal product. Article 55 1. The particulars laid down in Article 54 shall appear on immediate packagings other than those referred to in paragraphs 2 and 3. 2. The following particulars at least shall appear on immediate packagings which take the form of blister packs and are placed in an outer packaging that complies with the requirements laid down in Articles 54 and 62. — the name of the medicinal product as laid down in point (a) of Article 54, — the name of the holder of the authorization for placing the product on the market, — the expiry date, — the batch number. 3. The following particulars at least shall appear on small immediate packaging units on which the particulars laid down in Articles 54 and 62 cannot be displayed: — the name of the medicinal product as laid down in point (a) of Article 54 and, if necessary, the route of administration, — the method of administration, — the expiry date, — the batch number, — the contents by weight, by volume or by unit. Article 56 The particulars referred to in Articles 54, 55 and 62 shall be easily legible, clearly comprehensible and indelible. Article 56a The name of the medicinal product, as referred to in Article 54, point (a) must also be expressed in Braille format on the packaging. The marketing authorisation holder shall ensure that the package information leaflet is made available on request

находятся в группе риска согласно критериям, изложенным в пункте (б) параграфа 2 этой статьи. 5. Страны ЕС могут в целях возмещения стоимости или фармаконадзора расширить степень применения уникального определителя, указанного в пункте (о) статьи 54, на какое-либо лекарственное средство, которое подлежит рецептурному отпуску или подлежит возмещению стоимости. Страны ЕС могут с целью возмещения стоимости, фармаконадзора или фармакоэпидемиологии использовать информацию, содержащуюся в системе хранения, указанной в пункте (е) параграфа 2 этой статьи. Страны ЕС могут с целью обеспечения безопасности пациентов расширить степень применения приспособления против подделок, указанного в пункте (о) статьи 54, на какое-либо лекарственное средство. Статья 55 1. Информация, указанная в статье 54 указывается на всех первичных упаковках, за исключением тех, которые описаны в пунктах 2 и 3. 2. На первичной упаковке в форме блистера, который помещается во вторичную упаковку, соответствующую требованиям, изложенным в статье 54 и 62, указывается, как минимум, следующая информация: – название лекарственного средства как установлено в пункте (a) Статьи 54, - имя владельца торговой лицензии, - дата истечения срока годности; - номер серии. 3. На первичных упаковках небольших размеров, на которых нет возможности разместить информацию, указанную в статьях 54 и 62, указываются, как минимум, следующие данные: - название лекарственного средство как установлено в пункте (a) Статьи 54 и, в случае необходимости, путь введения, - Способ применения; - Дата истечения срока годности; - Номер серии; - Масса, объем или количество единиц дозирования содержащихся в упаковке/ содержимое, выраженное в единицах массы, объема или единицах дозы. Статья 56 Данные, указанные в статьях 54, 55 и 56 должны быть четкими, понятными и несмываемыми. Статья 56a Название лекарственного средства, упомянутое в пункте (a) Статьи 54, должно быть также выражено на упаковке шрифтом Брайля. Владелец разрешения на продажу должен гарантировать доступность листка-вкладыша, по просьбе

66

from patients' organisations in formats appropriate for the blind and partially-sighted. Article 57 Notwithstanding Article 60, Member States may require the use of certain forms of labelling of the medicinal product making it possible to ascertain: — the price of the medicinal product, — the reimbursement conditions of social security organizations, — the legal status for supply to the patient, in accordance with Title VI, — authenticity and identification in accordance with Article 54a(5). For medicinal products authorised under Regulation (EC) No 726/2004, Member States shall, when applying this Article, observe the detailed guidance referred to in Article 65 of this Directive. Article 58 The inclusion in the packaging of all medicinal products of a package leaflet shall be obligatory unless all the information required by Articles 59 and 62 is directly conveyed on the outer packaging or on the immediate packaging. Article 59 1. The package leaflet shall be drawn up in accordance with the summary of the product characteristics; it shall include, in the following order: (a) for the identification of the medicinal product: (i) the name of the medicinal product followed by its strength and pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults. The common name shall be included where the product contains only one active substance and if its name is an invented name; (ii) the pharmaco-therapeutic group or type of activity in terms easily comprehensible for the patient; (b) the therapeutic indications; (c) a list of information which is necessary before the medicinal product is taken: (i) contra-indications; (ii) appropriate precautions for use; (iii) forms of interaction with other medicinal products and other forms of interaction (e.g. alcohol, tobacco, foodstuffs) which may affect the action of the medicinal product; (iv) special warnings; (d) the necessary and usual instructions for proper use, and in particular:

организаций пациентов, в форматах, приспособленных для слепых и частично зрячих. Статья 57 Несмотря на условия, изложенные в статье 60, государства ЕС могут потребовать использования определенных форм маркировки лекарственного препарата, позволяющих выяснить: - Цену лекарственного средства; - Условия возмещения расходов организациями социального обеспечения; - Категорию отпуска пациентам в соответствии с разделом VI данной Директивы; - Аутентичность и идентификацию в соответствие со статьей 54а(5) . Что касается лекарственных средств, разрешенных Постановлением (EC) № 726/2004, государства ЕС должны при применении этой Статьи, соблюдать детальное руководство, упомянутое в Статье 65 этой Директивы. Статья 58 Помещение в упаковку всех лекарственных препаратов аннотации - вкладыша является обязательным, если вся информация, требуемая согласно статьям 59 и 62 данной директивы, не приведена непосредственно на вторичной или первичной упаковке. Статья 59 1. Листок-вкладыш должен быть составлен в соответствии с короткой характеристикой препарата; он должен включать, в следующем порядке: (a) для определения лекарственного средства: (i) название лекарственного средства, за которым следует дозировка и лекарственная форма, и, при необходимости, указание на то, предназначено ли оно для младенцев, детей или взрослых. Должно быть включено общепринятое название, если оно содержит только одно действующее вещество и, если его название является изобретенным названием;

(ii) фармакотерапевтическая группа или вид действия, которые изложены в терминах, понятных пациенту; (b) терапевтические показания; (c) список сведений, с которыми необходимо ознакомиться до принятия лекарственного средства: (i) противопоказания; (ii) соответствующие меры предосторожности при применении; (iii) формы взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия (например: алкоголь, табак, продовольственные продукты), которые могут повлиять на действие лекарственного средства; (iv) особые предостережения; (d) необходимые и обычные инструкции для надлежащего

67

(i) the dosage, (ii) the method and, if necessary, route of administration; (iii) the frequency of administration, specifying if necessary the appropriate time at which the medicinal product may or must be administered; and, as appropriate, depending on the nature of the product: (iv) the duration of treatment, where it should be limited; (v) the action to be taken in case of an overdose (such as symptoms, emergency procedures); (vi) what to do when one or more doses have not been taken; (vii) indication, if necessary, of the risk of withdrawal effects; (viii) a specific recommendation to consult the doctor or the pharmacist, as appropriate, for any clarification on the use of the product; (e) a description of the adverse reactions which may occur under normal use of the medicinal product and, if necessary, the action to be taken in such a case; (f) a reference to the expiry date indicated on the label, with: (i) a warning against using the product after that date; (ii) where appropriate, special storage precautions; (iii) if necessary, a warning concerning certain visible signs of deterioration; (iv) the full qualitative composition (in active substances and excipients) and the quantitative composition in active substances, using common names, for each presentation of the medicinal product; (v) for each presentation of the product, the pharmaceutical form and content in weight, volume or units of dosage; (vi) the name and address of the marketing authorisation holder and, where applicable, the name of his appointed representatives in the Member States; (vii) the name and address of the manufacturer; (g) where the medicinal product is authorised in accordance with Articles 28 to 39 under different names in the Member States concerned, a list of the names authorised in each Member State; (h) the date on which the package leaflet was last revised. For medicinal products included in the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the following additional statement shall be included ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and followed by an

использования, и в особенности: (i) дозировка, (ii) способ применения и, в случае необходимости, путь введения; (iii) частота введения с указанием, если необходимо, соответствующего времени, когда можно или надо применять лекарственное средство; и, в соответствующих случаях, в зависимости от характера лекарственного средства: (iv) продолжительность лечения, если она должна ограничиваться; (v) действия, которые должны быть приняты в случае передозировки (такие как: симптомы, срочные процедуры); (vi) что сделать, если одна или более доз не были приняты; (vii) указание, в случае необходимости, риска синдрома отмены; (viii) особая рекомендация по поводу необходимости консультации с доктором или фармацевтом, в соответствующих случаях, для получения каких-либо разъяснений по применению лекарственного средства; (е) описание побочных реакций, которые могут развиться при обычном применении лекарственного средства и, при необходимости, мер, которые следует предпринять в таком случае; (f) ссылка на дату окончания срока действия, указанную на этикетке, с: (i) предостережением об использовании лекарственного средства после этой даты; (ii) при необходимости, особые меры предосторожности при хранении; (iii) в случае необходимости, предупреждение о видимых признаках повреждения; (iv) полный качественный состав (относительно действующих веществ и вспомогательных веществ) и количественный состав относительно действующих вещества, используя общепринятые названия, для каждой формы выпуска лекарственного средства (дозировка + упаковка); (v) форма выпуска лекарственного средства (дозировка + упаковка), лекарственная форма и состав, выраженный в единицах веса, объема или единицах дозы; (vi) имя и адрес владельца разрешения на продажу и, по необходимости, назначенного им представителя в государстве-участнике; (vii) наименование и адрес производителя; (g) если лекарственное средство разрешено в соответствие со Статьями 28–39 под разными названиями в заинтересованных государствах-участниках, то необходим список названий, разрешенных в каждом государстве-участнике; (h) дата последнего пересмотра листка-вкладыша В отношении лекарственных средств, включенных в список, упомянутый в Статье 23 Постановления (ЕС) № 726/2004, следует включить следующую дополнительную формулировку: «Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу». Этой формулировке должен предшествовать черный символ, упоминаемый в Статье 23 Постановления (ЕС) № 726/2004, а после нее должно следовать соответствующее стандартное разъяснение.

68

appropriate standardised explanatory sentence. For all medicinal products, a standardised text shall be included, expressly asking patients to communicate any suspected adverse reaction to his/her doctor, pharmacist, healthcare professional or directly to the national spontaneous reporting system referred to in Article 107a(1), and specifying the different ways of reporting available (electronic reporting, postal address and/or others) in compliance with the second subparagraph of Article 107a(1). 2. The list set out in point (c) of paragraph 1 shall: (a) take into account the particular condition of certain categories of users (children, pregnant or breastfeeding women, the elderly, persons with specific pathological conditions); (b) mention, if appropriate, possible effects on the ability to drive vehicles or to operate machinery; (c) list those excipients knowledge of which is important for the safe and effective use of the medicinal product and which are included in the detailed guidance published pursuant to Article 65. 3. The package leaflet shall reflect the results of consultations with target patient groups to ensure that it is legible, clear and easy to use. 4. By 1 January 2013, the Commission shall present to the European Parliament and the Council an assessment report on current shortcomings in the summary of product characteristics and the package leaflet and how they could be improved in order to better meet the needs of patients and healthcare professionals. The Commission shall, if appropriate, and on the basis of the report, and consultation with appropriate stakeholders, present proposals in order to improve the readability, layout and content of these documents. Article 60 Member States may not prohibit or impede the placing on the market of medicinal products within their territory on grounds connected with labelling or the package leaflet where these comply with the requirements of this Title. Article 61 1. One or more mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of a medicinal product, together with the draft package leaflet, shall be submitted to the authorities competent for authorising marketing when the marketing authorisation is requested. The results of assessments carried out in cooperation with target patient groups shall also be provided to the

Для всех лекарственных средств следует включить стандартный текст, в котором пациентов четко просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях своему врачу, фармацевту, специалисту-медику или непосредственно в национальную систему спонтанных сообщений, указанную в статье 107а(1), указывая различные существующие пути подачи сообщений (электронный путь, на почтовый адрес и/или другие) в соответствии со вторым подпараграфом Статьи 107а(1). 2. Список, изложенный в пункте (c) абзаца 1, должен: (a) принимать во внимание особое состояние определенных категорий пользователей (детей, беременных или кормящих грудью женщин, лиц преклонного возраста, людей с определенными патологическими состояниями); (b) упоминать, если необходимо, возможные эффекты на способность управлять транспортными средствами или работать с автоматизированными системами; (c) перечислить те вспомогательные вещества, знание которых является важным для безопасного и эффективного использования лекарственного средства, и те, которые включены в детальное руководство, изданное в соответствии со Статьей 65. 3. Листок-вкладыш должен отображать результаты консультаций с целевыми группами пациентов для гарантии его разборчивости, ясности и удобства в использовании. 4. До 1 января 2013 г. Комиссия должна предоставить в Европейский Парламент и Совет отчет об оценке, в котором указаны существующие недостатки в краткой характеристике продукта и листке-вкладыше, а также пути их устранения с целью удовлетворения потребностей пациентов и специалистов-медиков. Если необходимо, Комиссия на основании отчета и консультаций с соответствующими заинтересованными сторонами должна дать предложения по улучшению читаемости, плану/компановки и содержания этих документов. Статья 60 Государства ЕС не могут запретить или препятствовать размещению на рынке своей страны лекарственных препаратов на основании причин, связанных с маркировкой или аннотацией - вкладышем, если они соответствует требованиям, приведенным в данном разделе.

Статья 61 1. Один или более макетов внешней упаковки и первичной/внутренней упаковки лекарственного средства, вместе с проектом листка-вкладыша, должны быть представлены компетентным органам, которые имеют право выдавать разрешение на продажу, когда таковое запрашивается. Результаты оценки, проведенной при сотрудничестве с целевыми группами пациентов, должны также быть предоставлены в компетентные органы. 2. Компетентные уполномоченные органы могут отказать в

69

competent authority. 2. The competent authority shall refuse the marketing authorization if the labelling or the package leaflet do not comply with the provisions of this Title or if they are not in accordance with the particulars listed in the summary of product characteristics. 3. All proposed changes to an aspect of the labelling or the package leaflet covered by this Title and not connected with the summary of product characteristics shall be submitted to the authorities competent for authorizing marketing. If the competent authorities have not opposed a proposed change within 90 days following the introduction of the request, the applicant may put the change into effect. 4. The fact that the competent authority do not refuse a marketing authorization pursuant to paragraph 2 or a change to the labelling or the package leaflet pursuant to paragraph 3 does not alter the general legal liability of the manufacturer and the marketing authorization holder. Article 62 The outer packaging and the package leaflet may include symbols or pictograms designed to clarify certain information mentioned in Articles 54 and 59(1) and other information compatible with the summary of the product characteristics which is useful to the patient, to the exclusion of any element of a promotional nature. Article 63 1. The particulars for labelling listed in Articles 54, 59 and 62 shall appear in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State. The first subparagraph shall not prevent these particulars from being indicated in several languages, provided that the same particulars appear in all the languages used. In the case of certain orphan medicinal products, the particulars listed in Article 54 may, on reasoned request, appear in only one of the official languages of the Community. 2. The package leaflet must be written and designed in such a way as to be clear and understandable, enabling users to act appropriately, when necessary with the help of health professionals. The package leaflet must be clearly legible in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this

выдаче торговой лицензии на лекарственный препарат, если его маркировка либо аннотация - вкладыш не соответствуют требованиям данного раздела или данным, приведенным в краткой характеристике лекарственного средства. 3. Все предлагаемые изменения в отношении тех аспектов маркировки или аннотации-вкладыша, на которые распространяются положения данного раздела, и которые не касаются краткой характеристики лекарственного средства, должны быть поданы на рассмотрение компетентных органов, ответственных за выдачу торговых лицензий. Если в течение 90 дней от момента подачи заявки компетентные органы не выдали отрицательного заключения по поводу предлагаемого изменения, заявитель может ввести изменения в действие. 4. Тот факт, что компетентные уполномоченные органы не отказывают в праве получения торговой лицензии в соответствии с пунктом 2 или внесения изменений в маркировку или листок-вкладыш в соответствии с пунктом 3 данной статьи, не снимает общей юридической ответственности с производителя и владельца торговой лицензии на лекарственный препарат. Статья 62 На вторичной упаковке и в листке-вкладыше могут быть помещены символы или пиктограммы, которые помогают разъяснить информацию, указанную в статьях 54 и 59 (1) данной Директивы, а также иная информация, которая соответствует краткой характеристике лекарственного средства и полезна для пациента, за исключением каких-либо элементов, способствующих продвижению средства на рынке. Статья 63 1. Детали этикетки, перечисленные в статьях 54, 59 и 62, должны быть представлены на официальном языке или официальных языках страны ЕС, если лекарственное средство размещается на рынке, как указано в рамках этой директивы, этой страной ЕС. Первый абзац данного пункта не исключает возможности представления таких данных на нескольких языках при условии, что в текстах на всех языках будет приведена одинаковая информация. В случае определенных лекарственных средств-сирот, подробные сведения, перечисленные в Статье 54, могут быть представлены, по обоснованной просьбе, только на одном из официальных языков Сообщества. 2. Листок-вкладыш должен быть написан и спланирован таким образом, чтобы быть четким и понятным, что позволит пользователям действовать соответствующе при необходимости с помощью специалистов-медиков. Листок-вкладыш должен быть читабельным на официальном языке или официальных языках страны ЕС, если лекарственное средство размещается на рынке, как указано в рамках этой директивы, этой страной ЕС.

Первый подпункт не должен препятствовать возможности печатать листок-вкладыш на нескольких языках, при условии,

70

Directive, by that Member State. The first subparagraph shall not prevent the package leaflet from being printed in several languages, provided that the same information is given in all the languages used. 3. Where the medicinal product is not intended to be delivered directly to the patient, or where there are severe problems in respect of the availability of the medicinal product, the competent authorities may, subject to measures they consider necessary to safeguard human health, grant an exemption to the obligation that certain particulars should appear on the labelling and in the package leaflet. They may also grant a full or partial exemption to the obligation that the labelling and the package leaflet must be in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State. Article 64 Where the provisions of this Title are not complied with, and a notice served on the person concerned has remained without effect, the competent authorities of the Member States may suspend the marketing authorization, until the labelling and the package leaflet of the medicinal product in question have been made to comply with the requirements of this Title. Article 65 In consultation with the Member States and the parties concerned, the Commission shall draw up and publish detailed guidance concerning in particular: (a) the wording of certain special warnings for certain categories of medicinal products; (b) the particular information needs relating to non-prescription medicinal products; (c) the legibility of particulars on the labelling and package leaflet; (d) the methods for the identification and authentication of medicinal products; (e) the list of excipients which must feature on the labelling of medicinal products and the way in which these excipients must be indicated; (f) harmonised provisions for the implementation of Article 57. Article 66 1. The outer carton and the container of medicinal products containing radionuclides shall be labelled in accordance with the regulations for the safe transport of radioactive materials laid down by the International Atomic Energy Agency. Moreover, the labelling shall comply with the provisions set

что на всех используемых языках будет предоставлена одинаковая информация. 3. Если лекарственное средство не предназначено непосредственно для пациента, или, если существуют серьезные проблемы относительно доступности лекарственного средства, компетентные органы могут принимать меры, которые они считают необходимыми для защиты здоровья населения, выдавать освобождение от обязательства выносить определенные детали на этикетку и в листок-вкладыш. Они могут также выдавать полное или частичное освобождение от обязательства иметь этикетку и листок-вкладыш на официальном языке или официальных языках страны ЕС, если лекарственное средство размещается на рынке, как указано в рамках этой директивы, этой страной ЕС. Статья 64 В тех случаях, когда положения данного раздела не выполняются и не приняты меры после вручения предупреждения заинтересованному лицу, компетентные уполномоченные органы государств ЕС могут временно прекратить действие торговой лицензии до тех пор, пока этикетка и листок-вкладыш не будут приведены в соответствие с требованиями данного Раздела. Статья 65 При консультации с государствами ЕС и заинтересованными сторонами, Комиссия должна составить и издать детальное руководство относительно: (a) формулировки определенных особых предостережений для определенных категорий лекарственных средств; (b) особых информационных потребностей, касающихся лекарственных средств, продаваемых без рецепта; (c) удобочитаемости подробных сведений, представленных на этикетке и в листке-вкладыше; (d) методы для идентификации и установления подлинности лекарственных средств; (e) список вспомогательных веществ, которые должны быть представлены на этикетке лекарственных средств, и способ, которым эти вспомогательные должны быть обозначены; (f) согласованные условия для выполнения Статьи 57. Статья 66 1. Вторичная картонная упаковка и первичная упаковка лекарственных препаратов, содержащих радионуклиды, должны быть маркированы в соответствии с правилами безопасного транспортирования радиоактивных материалов, установленных Международным агентством по атомной энергии. Более того, маркировка должна соответствовать требованиям, изложенным в пунктах 2 и 3 данной статьи. 2. Этикетка на защитном контейнере должна включать подробные сведения, указанные в статье 54 данной Директивы. Дополнительно маркировка на защитном контейнере должна полностью объяснять кодирование на

71

out in paragraphs 2 and 3. 2. The label on the shielding shall include the particulars mentioned in Article 54. In addition, the labelling on the shielding shall explain in full, the codings used on the vial and shall indicate, where necessary, for a given time and date, the amount of radioactivity per dose or per vial and the number of capsules, or, for liquids, the number of millilitres in the container. 3. The vial shall be labelled with the following information: — the name or code of the medicinal product, including the name or chemical symbol of the radionuclide, — the batch identification and expiry date, — the international symbol for radioactivity, — the name and address of the manufacturer, — the amount of radioactivity as specified in paragraph 2. Article 67 The competent authority shall ensure that a detailed instruction leaflet is enclosed with the packaging of radiopharmaceuticals, radionuclide generators, radionuclide kits or radionuclide precursors. The text of this leaflet shall be established in accordance with the provisions of Article 59. In addition, the leaflet shall include any precautions to be taken by the user and the patient during the preparation and administration of the medicinal product and special precautions for the disposal of the packaging and its unused contents. Article 68 Without prejudice to the provisions of Article 69, homeopathic medicinal products shall be labelled in accordance with the provisions of this title and shall be identified by a reference on their labels, in clear and legible form, to their homeopathic nature. Article 69 1. In addition to the clear mention of the words ‘homeopathic medicinal product’, the labelling and, where appropriate, the package insert for the medicinal products referred to in Article 14(1) shall bear the following, and no other, information: — the scientific name of the stock or stocks followed by the degree of dilution, making use of the symbols of the pharmacopoeia used in accordance with Article 1(5); if the homeopathic medicinal product is composed of two or more stocks, the scientific names of the stocks on the labelling may be supplemented by an invented name,

флаконе и при необходимости указывать количество единиц радиоактивности в дозе или во флаконе на данное время и дату, а также количество капсул или количество миллилитров в контейнере для жидкостей. 3. Маркировка флакона должна содержать следующую информацию: - название или код лекарственного препарата, включая название или химический символ радионуклида; - номер серии и дата истечения срока годности; - международный символ радиоактивности; - наименование и адрес производителя; - количество единиц радиоактивности, как указано в пункте 2. Статья 67 Компетентные уполномоченные органы должны гарантировать, что в каждую упаковку с радиофармацевтическим препаратом, источником радионуклидов, радионуклидным набором или прекурсором радионуклида вложен листок-вкладыш с подробными указаниями. Текст этого листка-вкладыша должен быть составлен в соответствии с положениями статьи 59. Кроме того, в листке-вкладыше должны быть указаны все меры предосторожности, которые необходимо соблюдать пользователю и пациенту во время приготовления и применения препарата, а также специальные меры предосторожности по утилизации упаковки и ее неиспользованного содержимого. Статья 68 Без ущерба положениям статьи 69, гомеопатические лекарственные препараты следует маркировать в соответствии с положениями данного раздела и идентифицировать упоминанием их гомеопатического характера в информации, приведенной на их этикетках в четкой и удобочитаемой форме. Статья 69 1. Помимо четкой формулировки <гомеопатический лекарственный препарат>, на этикетке и, если это целесообразно, в листке-вкладыше для лекарственных препаратов, указанных в статье 14(1), должна быть приведена следующая информация (и никакая другая): – научное название исходного (-ых) материала (-ов)/сырья, за которыми следует указать степень разведения, используя символы фармакопеи, применяемой в соответствии со Статьей 1 (5); если гомеопатическое лекарственное средство состоит из двух или более исходных материалов, то научные названия материалов на этикетке могут быть дополнены изобретенным производителем названием; – название и адрес владельца регистрационного свидетельства и в соответствующих случаях название и адрес производителя;

72

— name and address of the registration holder and,

where appropriate, of the manufacturer,

— method of administration and, if necessary,

route,

— expiry date, in clear terms (month, year),

— pharmaceutical form,

— contents of the sales presentation,

— special storage precautions, if any,

— a special warning if necessary for the medicinal

product,

— manufacturer's batch number,

— registration number,

— ‘homeopathic medicinal product without

approved therapeutic indications’,

— a warning advising the user to consult a doctor if

the symptoms persist.

2. Notwithstanding paragraph 1, Member States may require the use of certain types of labelling in order to show: – the price of the medicinal product, – the conditions for refunds by social security bodies TITLE VI CLASSIFICATION OF MEDICINAL PRODUCTS Article 70 1. When a marketing authorization is granted, the competent authorities shall specify the classification of the medicinal product into: — a medicinal product subject to medical prescription, — a medicinal product not subject to medical prescription. To this end, the criteria laid down in Article 71(1) shall apply. 2. The competent authorities may fix sub-categories for medicinal products which are available on medical prescription only. In that case, they shall refer to the following classification: (a) medicinal products on medical prescription for renewable or nonrenewable delivery; (b) medicinal products subject to special medical prescription;

– способ применения и если это необходимо путь введения; – четко указанная дата истечения срока годной (месяц, год); – лекарственная форма; – содержимое упаковки в форме выпуска для продажи; – особые условия хранения, если таковые имеют – при необходимости - особые предостережения относительно лекарственного средства; – номер серии лекарственного средства, присвоенный производителем; – регистрационный номер; – формулировка <гомеопатический лекарственный препарат без утвержденных терапевтических показаний к применению>; – предупреждение, рекомендующее потребителю проконсультироваться с врачом, если симптомы сохраняются. 2. Несмотря на положения, приведенные в пункт данной статьи, государства-члены могут требовать использования дополнительных видов маркировки, для того, чтобы указать: – стоимость лекарственного средства, – условия возмещения расходов органами социального обеспечения. РАЗДЕЛ VI КЛАССИФИКАЦИЯ/категория отпуска ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Статья 70 1. При выдаче торговой лицензии компетентные уполномоченные органы должны точно определить принадлежность лекарственного средства к одной из следующих категорий отпуска: – лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту; – лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта. С этой целью применяют критерии, установлены в статье 71(1) данной Директивы. 2. Компетентные уполномоченные органы могут устанавливать подгруппы для лекарственных препаратов, отпускаемых только по рецепту. В таких случаях они должны использовать следующую классификацию: (а) лекарственные средства, отпускаемые по медицинскому рецепту на возобновляемой или невозобновляемой основе; (b) лекарственные препараты, отпускаемые по специальному рецепту; (c) лекарственные средства, отпускаемые по медицинскому рецепту "с ограничениями", предназначенные для использования в определенных специализированных областях.

73

(c) medicinal products on ‘restricted’ medical prescription, reserved for use in certain specialised areas. Article 71 1. Medicinal products shall be subject to medical prescription where they: — are likely to present a danger either directly or indirectly, even when used correctly, if utilized without medical supervision, or — are frequently and to a very wide extent used incorrectly, and as a result are likely to present a direct or indirect danger to human health, or — contain substances or preparations thereof, the activity and/or adverse reactions of which require further investigation, or — are normally prescribed by a doctor to be administered parenterally. 2. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to special medical prescription, they shall take account of the following factors: — the medicinal product contains, in a non-exempt quantity, a substance classified as a narcotic or a psychotropic substance within the meaning of the international conventions in force, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, or — the medicinal product is likely, if incorrectly used, to present a substantial risk of medicinal abuse, to lead to addiction or be misused for illegal purposes, or — the medicinal product contains a substance which, by reason of its novelty or properties, could be considered as belonging to the group envisaged in the second indent as a precautionary measure. 3. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to restricted prescription, they shall take account of the following factors: — the medicinal product, because of its pharmaceutical characteristics or novelty or in the interests of public health, is reserved for treatments which can only be followed in a hospital environment, — the medicinal product is used in the treatment of conditions which must be diagnosed in a hospital environment or in institutions with adequate diagnostic facilities, although administration and follow-up may be carried out elsewhere, or — the medicinal product is intended for outpatients but its use may produce very serious adverse reactions requiring a prescription drawn up as required by a specialist and special supervision

Статья 71 1. Лекарственные препараты должны отпускаться только по рецепту специалиста в тех случаях, когда они: – могут представлять прямую или косвенную опасность даже при их правильном применении, если использовать их без медицинского наблюдения, или – часто и очень широко используются неправильно, в результате чего может возникнуть прямая или непрямая угроза здоровью человека, или – одержат субстанции или препараты на их основе, активность и/или побочные реакции которых требуют дальнейшего изучения, или – как правило, прописываются врачом для парентерального введения. 2. Если в государстве-члене предусмотрена подгруппа лекарственных препаратов, отпускаемых по специальным рецептам, необходимо учитывать следующие факторы: – лекарственный препарат содержит значимое количество вещества, которое определяется действующими международными конвенциями, такими, как Конвенции ООН 1961 г. и 1971 г., как наркотическое или психотропное вещество; – лекарственный препарат при неправильном применении может представлять значительную опасность злоупотребления, привыкания или использования лекарственного средства в незаконных целях; – лекарственный препарат содержит вещество, которое, вследствие его новизны или фармакологических свойств, можно отнести к группе, рассматриваемой во втором абзаце данного пункта. 3. Если в государстве-члене предусмотрена подгруппа лекарственных препаратов, отпускаемых по рецепту с ограниченным применением, необходимо учитывать следующие факторы: – лекарственный препарат в связи с его фармацевтическими характеристиками или новизной, или в интересах охраны здоровья населения предназначен для применения только в условиях стационара; – лекарственный препарат используют для лечения заболеваний, диагноз которых может быть установлен в условиях стационара или в учреждениях, которые располагают необходимым диагностическим оборудованием, хотя прием лекарственного препарата и последующее наблюдение могут осуществляться в других условиях; – лекарственный препарат предназначен для амбулаторного лечения больных, но его использование может привести к серьезным побочным реакциям, вследствие чего необходимо, чтобы рецепт был выписан специалистом и лечение проводилось под медицинским наблюдением. 4. Компетентный уполномоченный орган может отменить

74

throughout the treatment. 4. A competent authority may waive application of paragraphs 1, 2 and 3 having regard to: (a) the maximum single dose, the maximum daily dose, the strength, he pharmaceutical form, certain types of packaging; and/or (b) other circumstances of use which it has specified. 5. If a competent authority does not designate medicinal products into sub-categories referred to in Article 70(2), it shall nevertheless take into account the criteria referred to in paragraphs 2 and 3 of this Article in determining whether any medicinal product shall be classified as a prescription-only medicine. Article 72 Medicinal products not subject to prescription shall be those which do not meet the criteria listed in Article 71. Article 73 The competent authorities shall draw up a list of the medicinal products subject, on their territory, to medical prescription, specifying, if necessary, the category of classification. They shall update this list annually. Article 74 When new facts are brought to their attention, the competent authorities shall examine and, as appropriate, amend the classification of a medicinal product by applying the criteria listed in Article 71. Article 74a Where a change of classification of a medicinal product has been authorised on the basis of significant pre-clinical tests or clinical trials, the competent authority shall not refer to the results of those tests or trials when examining an application by another applicant for or holder of marketing authorisation for a change of classification of the same substance for one year after the initial change was authorised. Article 75 Each year, Member States shall communicate to the Commission and to the other Member States, the changes that have been made to the list referred to in Article 73.

действие положений пунктов 1, 2 и 3 данной статьи, учитывая: (a) максимальную разовую дозу, максимальную суточную дозу, силу действия лекарственного средства, лекарственную форму, определенные виды упаковки; и/или (b) другие обстоятельства применения, которые он должен указать. 5. Если компетентный уполномоченный орган не выделяет специальных подгрупп лекарственных препаратов, предусмотренных статьей 70(2) данной Директивы, то, несмотря на это, он должен принимать во внимание критерии, предусмотренные пунктами 2 и 3 данной статьи, при рассмотрении вопроса о том, можно ли отнести какой-либо лекарственный препарат к категории препаратов, отпускаемых только по рецепту. Статья 72 К лекарственным средствам, отпускаемым без рецепта, относятся такие лекарственные препараты, которые не отвечают критериям, изложенным в статье 71 данной Директивы. Статья 73 Компетентные уполномоченные органы составляют перечень лекарственных препаратов, которые на их территории могут отпускаться только по рецепту врача, указывая при необходимости категорию отпуска средства и ежегодно обновляя такой перечень. Статья 74 Если новые факты доведены до сведения компетентных органов, то они должны изучить их и соответствующим образом внести изменения в классификацию лекарственного средства, применяя критерии, перечисленные в Статье 71. Статья 74a Если, на основании существенных доклинических тестов или клинических испытаний, было разрешено внесение изменения в классификацию лекарственного средства, компетентный орган не должен ссылаться на результаты этих тестов или испытаний при изучении заявления на внесение изменения в классификацию того же вещества другим заявителем или владельцем разрешения на продажу, в течение одного года после разрешения о внесении начального изменения.

Статья 75 Государства-члены ежегодно сообщают Комиссии и другим государствам ЕС об изменениях, которые были внесены в перечень, упомянутый в статье 73. РАЗДЕЛ VII ОПТОВОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И БРОКЕРСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

75

TITLE VII WHOLESALE DISTRIBUTION AND BROKERING OF MEDICINAL PRODUCTS Article 76 1. Without prejudice to Article 6, Member States shall take all appropriate action to ensure that only medicinal products in respect of which a marketing authorization has been granted in accordance with Community law are distributed on their territory. 2. In the case of wholesale distribution and storage, medicinal products shall be covered by a marketing authorisation granted pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 or by the competent authorities of a Member State in accordance with this Directive. 3. Any distributor, not being the marketing authorisation holder, who imports a medicinal product from another Member State shall notify the marketing authorisation holder and the competent authority in the Member State to which the medicinal product will be imported of his intention to import that product. In the case of medicinal products which have not been granted an authorisation pursuant to Regulation (EC) No 726/2004, the notification to the competent authority shall be without prejudice to additional procedures provided for in the legislation of that Member State and to fees payable to the competent authority for examining the notification. 4. In the case of medicinal products which have been granted an authorisation pursuant to Regulation (EC) No 726/2004, the distributor shall submit the notification in accordance with paragraph 3 of this Article to the marketing authorisation holder and the Agency. A fee shall be payable to the Agency for checking that the conditions laid down in Union legislation on medicinal products and in the marketing authorisations are observed. Article 77 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the wholesale distribution of medicinal products is subject to the possession of an authorisation to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, stating the premises located on their territory for which it is valid. 2. Where persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public may also, under national law, engage in wholesale business, such persons shall be subject to the authorization provided for in paragraph 1. 3. Possession of a manufacturing authorization shall

Статья 76 1. Не нарушая положений статьи 6 данной Директивы, государства ЕС должны принимать все необходимые меры, гарантирующие, что на их территории реализуются только те лекарственные препараты, на которые была выдана торговая лицензия в соответствии с законодательством Сообщества. 2. В случае оптового распределения/распространения и хранения лекарственные средства попадают в сферу действия разрешения на продажу, предоставленного в соответствии с Постановлением (EC) №726/2004 или компетентными органами государства ЕС в соответствии с этой Директивой. 3. Любой дистрибьютор, не являющийся владельцем разрешения на продажу, который ввозит лекарственное средство из другого государства ЕС, должен сообщить владельцу разрешения на продажу и компетентному органу государства ЕС, в которое будет ввозиться лекарственное средство, о своем намерении ввозить его. В случае лекарственных средств, которым не было предоставлено разрешение в соответствии с Постановлением (EC) №726/2004, извещение для компетентного органа не должно противоречить дополнительным процедурам, предусмотренным в законодательстве этого государства ЕС, и никакие взносы не вносятся в компетентный орган для рассмотрения уведомления. 4. В случае лекарственных средств, на которые была выдана лицензия согласно постановлению (ЕС) №726/2004 дистрибьютор должен подать уведомление в соответствие с пунктом 3 этой статьи владельцу торговой лицензии и Агентству. Взнос должен вноситься в Агентство для проверки, что условия, изложенные в законодательстве Союза по лекарственным средствам и в торговых лицензиях, соблюдаются. Статья 77 1. Государства ЕС принимают все необходимые меры, гарантирующие, что оптовая реализация лекарственных средств осуществляется при наличии лицензии на ведение деятельности в качестве оптового торговца лекарственными средствами с указанием помещений, размещенных на их территории, на которой она действует. 2. Лица, уполномоченные отпускать лекарственные препараты населению или имеющие на это право, могут также в соответствии с национальным законодательством государства ЕС заниматься деятельностью по оптовой реализации лекарственных препаратов, при условии получения лицензии согласно пункту 1 данной статьи. 3. Лицензия на производство лекарственных препаратов включает разрешение на их оптовую реализацию. Лицензия на оптовую реализацию лекарственных препаратов не освобождает от обязанности получения лицензии на

76

include authorization to distribute by wholesale the medicinal products covered by that authorization. Possession of an authorization to engage in activity as a wholesaler in medicinal products shall not give dispensation from the obligation to possess a manufacturing authorization and to comply with the conditions set out in that respect, even where the manufacturing or import business is secondary. 4. Member States shall enter the information relating to the authorisations referred to in paragraph 1 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6). At the request of the Commission or any Member State, Member States shall provide all appropriate information concerning the individual authorisations which they have granted under paragraph 1 of this Article. 5. Checks on the persons authorised to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, and the inspection of their premises, shall be carried out under the responsibility of the Member State which granted the authorisation for premises located on its territory. 6. The Member State which granted the authorization referred to in paragraph 1 shall suspend or revoke that authorization if the conditions of authorization cease to be met. It shall forthwith inform the other Member States and the Commission thereof. 7. Should a Member State consider that, in respect of a person holding an authorization granted by another Member State under the terms of paragraph 1, the conditions of authorization are not, or are no longer met, it shall forthwith inform the Commission and the other Member State involved. The latter shall take the measures necessary and shall inform the Commission and the first Member State of the decisions taken and the reasons for those decisions. Article 78 Member States shall ensure that the time taken for the procedure for examining the application for the distribution authorization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority of the Member State concerned receives the application. The competent authority may, if need be, require the applicant to supply all necessary information concerning the conditions of authorization. Where the authority exercises this option, the period laid down in the first paragraph shall be suspended until the requisite additional data have been supplied. Article 79 In order to obtain the distribution authorization, applicants must fulfil the following minimum requirements:

производство и соблюдения требований, установленных в связи с этим, даже если производство и импорт не являются основной деятельностью. 4. Государства ЕС вносят информацию, касающуюся лицензий, указанных в пункте 1 этой статьи, в базу данных Союза, указанную в статье 111(б). По требованию Комиссии или какого-либо государства ЕС, государства ЕС должны предоставить всю соответствующую информацию относительно отдельных лицензий, которые они выдали в соответствии с пунктом 1 данной статьи. 5. Проверка лиц, уполномоченных вести деятельность в качестве оптовых продавцов лекарственных средств, и инспекция их помещений должна проводиться государством ЕС, которое выдало лицензию для помещений, размещенных на его территории. 6. Государство ЕС, которое выдало лицензию, указанную в пункте 1, имеет право приостановить или аннулировать действие этой лицензии, если условия ее выдачи не выполняются, и должно немедленно проинформировать об этом другие государства ЕС и Комиссию. 7. Если государство ЕС решит, что лицо, владеющее лицензией, выданной другим государством ЕС согласно пункту 1 данной статьи, не отвечает условиям выдачи лицензии или перестало их соблюдать, то это государство должно немедленно проинформировать Комиссию и государство, выдавшее лицензию. Последнее принимает необходимые меры и информирует Комиссию и первое государство ЕС о принятых решениях и основаниях, на которых они были приняты. Статья 78 Государство ЕС гарантирует, что срок, отведенный для рассмотрения заявки на получение лицензии на оптовую реализацию, не превысит 90 дней момента поступления заявки в компетентный уполномоченный орган государства ЕС. Компетентный уполномоченный орган при необходимости может потребовать от заявителя представления всей необходимой информации, имеющей отношение к условиям выдачи лицензии. Если компетентный уполномоченный орган использует это право, то отсчет времени, предусмотренного в первом абзаце, прекращается до момента получения требуемых дополнительных данных. Статья 79 Для получения лицензии на оптовую реализации заявитель должен соответствовать следующим минимальным требованиям: a) иметь соответствующие и отвечающие установленным нормам помещения, сооружения, оборудование для обеспечения надлежащего хранения и реализации

77

(a) they must have suitable and adequate premises, installations and equipment, so as to ensure proper conservation and distribution of the medicinal products; (b) they must have staff, and in particular, a qualified person designated as responsible, meeting the conditions provided for by the legislation of the Member State concerned; (c) they must undertake to fulfil the obligations incumbent on them under the terms of Article 80. Article 80 Holders of the distribution authorization must fulfil the following minimum requirements: (a) they must make the premises, installations and equipment referred to in Article 79(a) accessible at all times to the persons responsible for inspecting them; (b) they must obtain their supplies of medicinal products only from persons who are themselves in possession of the distribution authorization or who are exempt from obtaining such authorization under the terms of Article 77(3); (c) they must supply medicinal products only to persons who are themselves in possession of the distribution authorization or who are authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned; (ca) they must verify that the medicinal products received are not falsified by checking the safety features on the outer packaging, in accordance with the requirements laid down in the delegated acts referred to in Article 54a(2); (d) they must have an emergency plan which ensures effective implementation of any recall from the market ordered by the competent authorities or carried out in cooperation with the manufacturer or marketing authorization holder for the medicinal product concerned; (e) they must keep records either in the form of purchase/sales invoices or on computer, or in any other form, giving for any transaction in medicinal products received, dispatched or brokered at least the following information: — date, — name of the medicinal product, — quantity received, supplied or brokered, — name and address of the supplier or consignee, as appropriate, — batch number of the medicinal products at least for products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54;

лекарственных препаратов; b) иметь соответствующий персонал и, в частности, квалифицированное лицо, указанное ответственным, которые отвечают требованиям, предусмотренным законодательством конкретного государства ЕС; c) выполнять обязанности, налагаемые на них гласно условиям, установленным статьей 80данн Директивы. Статья 80 Владельцы лицензии на оптовую реализацию должны соответствовать следующим минимальным требованиям, в частности они должны: a) в любое время обеспечить лицам, ответственны за инспектирование, доступ в помещения, к сооружениям и оборудованию, указанным в статье 79(а) данной Директивы; b) закупать лекарственные препараты только у тех лиц, которые являются владельцами лицензии на оптовую реализацию или освобождены от получения такой лицензии в соответствии со статьей 77(3) данной Директивы; c) поставлять лекарственные препараты лишь тем лицам, которые сами имеют лицензию на реализацию или имеют полномочия или право отпускать лекарственные препараты населению в данном государстве-члене; са) подтвердить, что получаемые лекарственные средства не являются фальсифицированными путем проверки характеристик безопасности внешней упаковки в соответствии с требованиями, изложенными в делегированных действиях, указанных в статье 54а(2); d) иметь план экстренных действий, гарантирующий эффективное выполнение распоряжения об отзыве лекарственного препарата из продажи, проводимом по распоряжению компетентных уполномоченных органов или осуществляемом совместно с производителем или владельцем торговой лицензии на данный препарат; е) хранить документы либо в форме накладных купли-продажи, либо в компьютере, либо в какой-либо другой форме, в которой для каждой сделки по получению, отправке или брокированию лекарственных средств приведена как минимум следующая информация: – дата, – название лекарственного средства, – полученное, поставленное или брокируемое количество, – название и адреса поставщика или грузополучателя, если необходимо; - номер серии лекарственных средств по крайней мере для препаратов, которые выполняют меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54; f) выполнять принципы и правила надлежащей практики оптовой реализации (дистрибуции) лекарственных препаратов (good distribution practice, GDP), о которых

78

(f) they must keep the records referred to under (e) available to the competent authorities, for inspection purposes, for a period of five years; (g) they must comply with the principles and guidelines of good distribution practice for medicinal products as laid down in Article 84. (h) they must maintain a quality system setting out responsibilities, processes and risk management measures in relation to their activities; (i) they must immediately inform the competent authority and, where applicable, the marketing authorisation holder, of medicinal products they receive or are offered which they identify as falsified or suspect to be falsified. For the purposes of point (b), where the medicinal product is obtained from another wholesale distributor, wholesale distribution authorisation holders must verify compliance with the principles and guidelines of good distribution practices by the supplying wholesale distributor. This includes verifying whether the supplying wholesale distributor holds a wholesale distribution authorisation. Where the medicinal product is obtained from the manufacturer or importer, wholesale distribution authorisation holders must verify that the manufacturer or importer holds a manufacturing authorisation. Where the medicinal product is obtained through brokering, the wholesale distribution authorisation holders must verify that the broker involved fulfils the requirements set out in this Directive. Article 81 With regard to the supply of medicinal products to pharmacists and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public, Member States shall not impose upon the holder of a distribution authorisation which has been granted by another Member State any obligation, in particular public service obligations, more stringent than those they impose on persons whom they have themselves authorised to engage in equivalent activities. The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered. The arrangements for implementing this Article should, moreover, be justified on grounds of public health protection and be proportionate in relation to the objective of such protection, in compliance with

упоминается в статье 84 данной Директивы. g) они должны соответствовать принципам и руководствам надлежащей практики оптовой реализации (дистрибьюции) лекарственных средств, изложенным в Статье 84 (h) они должны поддерживать систему качества, устанавливающую обязательства, процессы и меры управления рисками относительно их деятельности; (i) они должны немедленно информировать компетентный орган и, если необходимо, владельца торговой лицензии о лекарственных средствах, получаемых или предложенных им, которые они определили как фальсифицированные или предполагают, что они фальсифицированы. В рамках пункта (б), если лекарственное средство получено от другого оптового продавца, владельцы лицензии на оптовую продажу должны подтвердить, что поставляющий оптовый продавец соответствует принципам и руководствам надлежащей дистрибьютивной практики. Это включает подтверждение имеет ли поставляющий оптовый продавец лицензию на оптовую продажу. Если лекарственное средство получено от производителя или импортера, владельцы лицензии на оптовую продажу должны подтвердить, что производитель или импортер имеет производственную лицензию. Если лекарственное средство получено путем брокирования, владельцы лицензии на оптовую продажу должны подтвердить, что участвующий брокер выполняет требования, изложенные в этой директиве. Статья 81 Что касается поставки лекарственных средств фармацевтам и лицам, уполномоченным или имеющим право на поставку лекарственных средств населению, то государства ЕС не должны налагать на владельца разрешения на распространение/дистрибьюцию, которое было предоставлено другим государством-участником, какие-либо обязательства, а именно, обязательства о предоставлении общественных услуг, более строгие, чем те, которые были наложены ими на лица, получивших от них право на участие в равнозначной деятельности. Владелец разрешения на продажу на лекарственное средство и дистрибьюторы, упомянутого лекарственного средства, которое фактически размещено на рынке государства ЕС, должны, в рамках своих обязанностей, гарантировать соответствующие и непрерывные поставки этого лекарственного средства в аптеки и лицам, уполномоченным на поставку лекарственных средств так, чтобы охватывать потребности пациентов в данном государстве-участнике. Кроме того, меры для выполнения этой Статьи должны быть обоснованы ввиду защиты общественного здоровья и должны быть пропорциональными по отношению к цели такой защиты, в соответствии с правилами Соглашения, особенно теми, которые касаются свободного движение товаров и конкуренции.

79

the Treaty rules, particularly those concerning the free movement of goods and competition. Article 82 For all supplies of medicinal products to a person authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned, the authorized wholesaler must enclose a document that makes it possible to ascertain: — the date, — the name and pharmaceutical form of the medicinal product, — the quantity supplied, — the name and address of the supplier and consignor. — batch number of the medicinal products at least for products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54. Member States shall take all appropriate measures to ensure that persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public are able to provide information that makes it possible to trace the distribution path of every medicinal product. Article 83 The provisions of this Title shall not prevent the application of more stringent requirements laid down by Member States in respect of the wholesale distribution of: — narcotic or psychotropic substances within their territory, — medicinal products derived from blood, — immunological medicinal products, — radiopharmaceuticals. Article 84 The Commission shall publish guidelines on good distribution practice. To this end, it shall consult the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Pharmaceutical Committee established by Council Decision 75/320/EEC (1). Article 85 This Title shall apply to homeopathic medicinal products. Article 85a In the case of wholesale distribution of medicinal products to third countries, Article 76 and point (c) of the first paragraph of Article 80 shall not apply. Moreover, points (b) and (ca) of the first paragraph of Article 80 shall not apply where a product is directly received from a third country but not imported. However, in that case wholesale

Статья 82 По всем поставкам лекарственных препаратов лицам оптовый торговец, имеющий лицензию, должен предоставить лицам, уполномоченным поставлять лекарственные препараты населению или имеющим на это право в рассматриваемом государстве-члене, документацию, позволяющую установить: – дату поставки; – название и лекарственную форму лекарственного средства; – поставленное количество препарата; – название и адрес поставщика и грузоотправителя; – номер серии лекарственных средств по крайней мере для препаратов, которые выполняют меры безопасности, указанные в пункте (о) статьи 54. Государства ЕС принимают все необходимые меры для обеспечения того, что лица, уполномоченные отпускать лекарственные препараты населению или имеющие на это право, смогут предоставить информацию, позволяющую проследить путь распределения каждого лекарственного средства. Статья 83 Положения данного раздела Директивы не запрещают применения более строгих требований, устанавливаемых государствами ЕС по отношению к оптовой реализации: – наркотических и психотропных веществ на территории этих государств; – лекарственных препаратов, получаемых из крови; – иммунологических лекарственных препаратов; – радиофармацевтических препаратов. Статья 84 Комиссия должна издать руководства по надлежащей практике распространения/дистрибьюции. С этой целью, она должна проконсультироваться с Комитетом по вопросам лекарственных средств для человека и Фармацевтическим Комитетом, основанным Решением Совета 75/320/EЭC (*). Статья 85 Этот Раздел должен применяться к гомеопатическим лекарственным средствам. Статья 85а В случае оптовой дистрибьюции лекарственных средств в третьих странах статья 76 и пункт (с) первого параграфа статьи 80 не должны применяться. Более того пункты (б) и (са) первого параграфа статьи 80 не должны применяться, если препарат непосредственно получают из третьей страны, но не импортируют. Однако в таком случае оптовые дистрибьюторы должны гарантировать, что лекарственные

80

distributors shall ensure that the medicinal products are obtained only from persons who are authorised or entitled to supply medicinal products in accordance with the applicable legal and administrative provisions of the third country concerned. Where wholesale distributors supply medicinal products to persons in third countries, they shall ensure that such supplies are only made to persons who are authorised or entitled to receive medicinal products for wholesale distribution or supply to the public in accordance with the applicable legal and administrative provisions of the third country concerned. The requirements set out in Article 82 shall apply to the supply of medicinal products to persons in third countries authorised or entitled to supply medicinal products to the public. Article 85b 1. Persons brokering medicinal products shall ensure that the brokered medicinal products are covered by a marketing authorisation granted pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 or by the competent authorities of a Member State in accordance with this Directive. Persons brokering medicinal products shall have a permanent address and contact details in the Union, so as to ensure accurate identification, location, communication and supervision of their activities by competent authorities. The requirements set out in points (d) to (i) of Article 80 shall apply mutatis mutandis to the brokering of medicinal products. 2. Persons may only broker medicinal products if they are registered with the competent authority of the Member State of their permanent address referred to in paragraph 1. Those persons shall submit, at least, their name, corporate name and permanent address in order to register. They shall notify the competent authority of any changes thereof without unnecessary delay. Persons brokering medicinal products who had commenced their activity before 2 January 2013 shall register with the competent authority by 2 March 2013. The competent authority shall enter the information referred to in the first subparagraph in a register that shall be publicly accessible. 3. The guidelines referred to in Article 84 shall include specific provisions for brokering. 4. This Article shall be without prejudice to Article 111. Inspections referred to in Article 111 shall be carried out under the responsibility of the Member State where the person brokering medicinal products is registered. If a person brokering medicinal products does not comply with the requirements set out in this Article,

средства получают от лиц, которые лицензированы или уполномочены поставлять лекарственные средства в соответствии с применяемыми правовыми и административными положениями рассматриваемой третьей страны. Если оптовые дистрибьюторы поставляют лекарственные средства лицам в третьих странах, они должны гарантировать, что такие поставки делаются только лицам, которые лицензированы или уполномочены получать лекарственные средства для оптовой дистрибьюции или поставки общественности в соответствии с применяемыми правовыми и административными положениями рассматриваемой третьей страны. Требования, изложенные в статье 82, должны применяться к поставке лекарственных средств лицам в третьих странах, которые лицензированы или уполномочены поставлять лекарственные средства общественности. Статья 85б 1. Лица, брокирующие лекарственные средства, должны гарантировать, что брокируемые лекарственные средства покрываются торговой лицензией, выданной согласно постановлению (ЕС) №726/2004 или компетентными органами страны ЕС в соответствии с этой директивой. Лица брокирующие лекарственные средства должны иметь постоянный адрес и контактные данные в Союзе для гарантии четкой идентификации, расположения, обмена информацией и контроля их деятельности компетентными органами. Требования, изложенные в пунктах (d) - (i) статьи 80, должны применяться с соответствующими изменениями к брокированию лекарственных средств. 2. Лица могут только брокировать лекарственные средства, если они зарегистрированы компетентным органом страны ЕС с постоянным адресом, указанным в пункте 1. Такие лица должны указывать, по крайней мере, свое имя, название компании и постоянный адрес с целью регистрации. Они должны уведомить компетентный орган о каких-либо изменениях в данных без промедления. Лица брокирующие лекарственные средства, которые начали свою деятельность до 2 января 2013г., должны зарегистрироваться в компетентном органе до 2 марта 2013г. Компетентный орган должен внести информацию, указанную в первом подпункте, в регистр, который должен быть общедоступным. 3. Руководства, указанные в статье 84, включают специальные положения по брокированию. 4. Эта статья не должна отменять статью 111. Инспекции, указанные в статье 111, должны проводиться государством ЕС, где зарегистрировано лицо, брокирующее лекарственные средства. Если лицо, брокирующее лекарственные средства, не соблюдает требования, изложенные в этой статье, компетентный орган может принять решение об удалении

81

the competent authority may decide to remove that person from the register referred to in paragraph 2. The competent authority shall notify that person thereof.

TITLE VIIA SALE AT A DISTANCE TO THE PUBLIC Article 85c 1. Without prejudice to national legislation prohibiting the offer for sale at a distance of prescription medicinal products to the public by means of information society services, Member States shall ensure that medicinal products are offered for sale at a distance to the public by means of information society services as defined in Directive 98/34/EC of the European Parliament and of the Council of 22 June 1998 laying down a procedure for the provision of information in the field of technical standards and regulations and of rules on Information Society services ( 1 ) under the following conditions: (a) the natural or legal person offering the medicinal products is authorised or entitled to supply medicinal products to the public, also at a distance, in accordance with national legislation of the Member State in which that person is established; (b) the person referred to in point (a) has notified the Member State in which that person is established of at least the following information: (i) name or corporate name and permanent address of the place of activity from where those medicinal products are supplied; (ii) the starting date of the activity of offering medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services; (iii) the address of the website used for that purpose and all relevant information necessary to identify that website; (iv) if applicable, the classification in accordance with Title VI of the medicinal products offered for sale at a distance to the public by means of information society services. Where appropriate, that information shall be updated; (c) the medicinal products comply with the national legislation of the Member State of destination in accordance with Article 6(1); (d) without prejudice to the information requirements set out in Directive 2000/31/EC of the European Parliament and of the Council of 8 June 2000 on certain legal aspects of information society services, in particular electronic commerce, in the Internal Market (Directive on electronic commerce) ( 1 ), the website offering the medicinal products contains at least: (i) the contact details of the competent authority or

этого лица из регистра, указанного в пункте 2. Компетентный орган должен уведомить такое лицо об этом. Раздел VIIA ПРОДАЖА НАСЕЛЕНИЮ НА РАССТОЯНИИ Статья 85с 1. Не отменяя национальное законодательство, запрещающее предлагать для продажи на расстоянии рецептурные лекарственные средства общественности посредством информационных общественных услуг, страны ЕС должны гарантировать, что лекарственные средства предлагаются для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг, как указано в директиве 98/34/ЕС Европейского парламента и Совета от 22 июня 1998, излагающей процедуру предоставления информации в области технических стандартов, норм и правил по информационным общественным услугам (1) согласно следующим условиям: (а) физическое или юридическое лицо, предлагающее лекарственные средства, лицензировано или уполномочено поставлять лекарственные средства общественности, а также на расстоянии в соответствии с национальным законодательством страны ЕС, в которой это лицо учреждено. (б) лица, указанные в пункте (а) сообщили в страну ЕС, в которой это лицо учреждено, по крайне мере, следующую информацию: (i) название или название компании и постоянный адрес места деятельности, откуда эти лекарственные средства поставляются; (ii) дату начала деятельности по предложению лекарственных средств для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг; (iii) адрес вебсайта, используемого для такой цели, и всю соответствующую информацию, необходимую для определения такого вебсайта; (iv) если применяется, классификацию в соответствии с разделом VI лекарственных средств, предложенных для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг. Если необходимо, такая информация должна обновляться; (с) лекарственные средства соответствуют национальному законодательству стран ЕС получателей в соответствие со статьей 6(1); (d) не отменяя информационные требования, изложенные в директиве 2000/31/ЕС Европейского парламента и Совета от 8 июня 2000г. по определенным правовым аспектам информационных общественных услуг, в частности электронной продажи на внутреннем рынке (директива по электронной продаже) (1) вебсайт, предоставляющий лекарственные средства должен содержать, по крайней мере: (i) контактные данные компетентного органа или уведомляемого органа согласно пункту (б);

82

the authority notified pursuant to point (b); (ii) a hyperlink to the website referred to in paragraph 4 of the Member State of establishment; (iii) the common logo referred to in paragraph 3 clearly displayed on every page of the website that relates to the offer for sale at a distance to the public of medicinal products. The common logo shall contain a hyperlink to the entry of the person in the list referred to in point (c) of paragraph 4. 2. Member States may impose conditions, justified on grounds of public health protection, for the retail supply on their territory of medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services. 3. A common logo shall be established that is recognisable throughout the Union, while enabling the identification of the Member State where the person offering medicinal products for sale at a distance to the public is established. That logo shall be clearly displayed on websites offering medicinal products for sale at a distance to the public in accordance with point (d) of paragraph 1. In order to harmonise the functioning of the common logo, the Commission shall adopt implementing acts regarding: (a) the technical, electronic and cryptographic requirements for verification of the authenticity of the common logo; (b) the design of the common logo. Those implementing acts shall, where necessary, be amended to take account of technical and scientific progress. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2). 4. Each Member State shall set up a website providing at least the following: (a) information on the national legislation applicable to the offering of medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services, including information on the fact that there may be differences between Member States regarding classification of medicinal products and the conditions for their supply; (b) information on the purpose of the common logo; (c) the list of persons offering the medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services in accordance with paragraph 1 as well as their website addresses; (d) background information on the risks related to medicinal products supplied illegally to the public by means of information society services. This website shall contain a hyperlink to the website referred to in paragraph 5. 5. The Agency shall set up a website providing the information referred to in points (b) and (d) of

(ii) гиперссылка на вебсайт, указанный в пункте 4, страны ЕС-учреждения; (iii) общий логотип, указный в пункте 3, четко отображаемый на каждой странице вебсайта, который касается предложения для продажи на расстоянии общественности лекарственных средств. Общий логотип дожжен содержать гиперссылку на вход лица в список, указанный в пункте (с) параграфа 4. 2. Страны ЕС могут налагать условия, обоснованные защитой общественного здоровья для розничной поставки на их территории лекарственных средств для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг. 3. Следует установить общий логотип, который будет узнаваем на территории всего Союза, что позволит идентифицировать страну ЕС, в которой учреждено лицо, предлагающее лекарственные средства для продажи на расстоянии общественности. Такой логотип должен четко отображаться на вебсайтах, предлагающих лекарственные средства для продажи на расстоянии общественности в соответствии с пунктом (d) параграфа 1. С целью гармонизации функционирования общего логотипа Комиссия должна принять имплементирующие акты относительно: (а) технических, электронных и криптографических требований для подтверждения аутентичности общего логотипа; (б) дизайна общего логотипа. Такие имплементирующие акты должны, если необходимо, быть изменены для учета технического и научного прогресса. Такие имплементирующие акты должны быть приняты в соответствии с процедурой, указанной в статье 121(2). 4. Каждая страна ЕС должна учреждать вебсайт, предоставляющий, по крайней мере, следующее: (а) информацию о национальном законодательстве, применяемом к предложению лекарственных средств для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг, включая информацию относительно того, что могут быть различия между странами ЕС относительно классификации лекарственных средств и условий их поставки; (б) информацию относительно цели общего логотипа; (с) список лиц, предлагающих лекарственные средства для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг в соответствии с параграфом 1, а также адреса их вебсайтов; (d) исходную информацию о рисках, связанных с лекарственными средствами, которые поставляются нелегально общественности посредством информационных общественных услуг. Этот вебсайт должен содержать гиперссылку на вебсайт, указный в пункте 5. 5. Агентство должно учреждать вебсайт, предоставляющий информацию, указанную в пунктах (б) и (d) параграфа 4, информацию о законодательстве Союза, применяемом к фальсифицированным лекарственным средствам, а также

83

paragraph 4, information on the Union legislation applicable to falsified medicinal products as well as hyperlinks to the Member States’ websites referred to in paragraph 4. The Agency’s website shall explicitly mention that the Member States’ websites contain information on persons authorised or entitled to supply medicinal products at a distance to the public by means of information society services in the Member State concerned. 6. Without prejudice to Directive 2000/31/EC and the requirements set out in this Title, Member States shall take the necessary measures to ensure that other persons than those referred to in paragraph 1 that offer medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services and that operate on their territory are subject to effective, proportionate and dissuasive penalties. Article 85d Without prejudice to the competences of the Member States, the Commission shall, in cooperation with the Agency and Member State authorities, conduct or promote information campaigns aimed at the general public on the dangers of falsified medicinal products. Those campaigns shall raise consumer awareness of the risks related to medicinal products supplied illegally at a distance to the public by means of information society services and of the functioning of the common logo, the Member States’ websites and the Agency’s website. TITLE VIII ADVERTISING Article 86 1. For the purposes of this Title, ‘advertising of medicinal products’ shall include any form of door-to-door information, canvassing activity or inducement designed to promote the prescription, supply, sale or consumption of medicinal products; it shall include in particular: — the advertising of medicinal products to the general public, — advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them, — visits by medical sales representatives to persons qualified to prescribe medicinal products, — the supply of samples, — the provision of inducements to prescribe or supply medicinal products by the gift, offer or promise of any benefit or bonus, whether in money or in kind, except when their intrinsic value is minimal,

гиперссылки на вебсайты стран ЕС, указанных в параграфе 4. Вебсайт Агентства должен подробно указывать, что вебсайты стран ЕС содержат информацию о лицах уполномоченных или назначенных для поставки лекарственных средств на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг в соответствующих странах ЕС. 6. Не отменяя директиву 2000/31/ЕС и требования, изложенные в этом разделе, страны ЕС должны принять необходимые меры для гарантии, что другие лица в отличие от тех, которые указаны в пункте 1, которые предлагают лекарственные средства для продажи на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг, и которые действуют на их территории, подлежат эффективным, пропорциональным и разубеждающим штрафам. Статья 85d Не отменяя правомочность стран ЕС, Комиссия должна совместно с Агентством и органами стран ЕС проводить и способствовать информационным кампаниям, нацеленным на широкую общественность, об угрозе фальсифицированных лекарственных средств. Такие кампании должны повышать потребительскую осведомленность о рисках, связанных с лекарственными средствами, поставляемыми нелегально на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг и о функционировании общего логотипа, вебсайтов стран ЕС и вебсайта Агентства. Раздел VIII РЕКЛАМА Статья 86 1. Для целей данного раздела <рекламирование лекарственных препаратов> включает любую форму прямого предоставления информации медицинскими торговыми представителями, проведение опросов населения или использование стимулов, способствующих назначению, поставкам, продаже или потреблению лекарственных препаратов и, в частности, включает: – рекламирование лекарственных препаратов среди населения; – рекламирование лекарственных препаратов лицам, уполномоченным назначать или поставлять лекарственные препараты; – посещение медицинскими торговыми представителями лиц, уполномоченных назначать лекарственные препараты; – предоставление образцов продукции; – использование стимулов, поощряющих к назначению или поставке лекарственных препаратов, в виде подарков, предложений или обещаний прибыли или вознаграждения в денежном или вещевом выражении, за исключением случаев, когда их действительная стоимость минимальна; – финансовую поддержку мероприятий, содействующих

84

— sponsorship of promotional meetings attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products, — sponsorship of scientific congresses attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products and in particular payment of their travelling and accommodation expenses in connection therewith. 2. The following are not covered by this Title: — the labelling and the accompanying package leaflets, which are subject to the provisions of Title V, — correspondence, possibly accompanied by material of a non-promotional nature, needed to answer a specific question about a particular medicinal product, — factual, informative announcements and reference material relating, for example, to pack changes, adverse-reaction warnings as part of general drug precautions, trade catalogues and price lists, provided they include no product claims, — information relating to human health or diseases, provided that there is no reference, even indirect, to medicinal products. Article 87 1. Member States shall prohibit any advertising of a medicinal product in respect of which a marketing authorization has not been granted in accordance with Community law. 2. All parts of the advertising of a medicinal product must comply with the particulars listed in the summary of product characteristics. 3. The advertising of a medicinal product: — shall encourage the rational use of the medicinal product, by presenting it objectively and without exaggerating its properties, — shall not be misleading. Article 88 1. Member States shall prohibit the advertising to the general public of medicinal products which: (a) are available on medical prescription only, in accordance with Title VI; (b) contain substances defined as psychotropic or narcotic by international convention, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971. 2. Medicinal products may be advertised to the general public which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the intervention of a medical practitioner for diagnostic purposes or for the prescription or

продаже продукции, с участием в них лиц, уполномоченных назначать или поставлять лекарственные препараты; – финансовую поддержку научных конференций, в которых принимают участие лица, уполномоченные назначать или поставлять лекарственные препараты, в частности, оплату связанных с ними дорожных расходов и расходов на проживание. 2. Данный раздел Директивы не распространяется на: – маркировку лекарственных препаратов и аннотации-вкладыши, на которые распространяются положения раздела V; – корреспонденцию, которая может сопровождаться не относящимися к рекламе материалами, необходимыми для решения особых вопросов в отношении определенного лекарственного средства; – основанные на фактах информативные сведения и справочный материал, например, относительно изменений упаковки, предупреждений о побочных реакциях в качестве составной части общих мер соблюдения предосторожности при приеме лекарственных препаратов, торговые каталоги и прайс-листы при условии, что в них не содержится рекламных утверждений о лекарственном препарате; - информация, касающаяся здоровья человека или болезней, при условии, что нет никакой ссылки, даже косвенной, на лекарственные средства. Статья 87 1. Государства-члены запрещают любую рекламу лекарственного средства, на который не выдана торговая лицензия в соответствии с законодательством Сообщества. 2. Текст/все компоненты рекламы лекарственного средства должен соответствовать данным, изложенным в краткой характеристике лекарственного средства. 3. Реклама лекарственного средства: - должна способствовать его рациональному применению путем предоставления объективной информации без преувеличения свойств средства; - не должна вводить в заблуждение. Статья 88 1. Государства ЕС должны запретить общественную рекламу лекарственных продуктов, которые: (a) доступны только по медицинскому рецепту, в соответствие с Разделом VI; (b) содержат вещества, определенные как психотропные или наркотические в соответствии с международным соглашением, таким как Конвенции Объединенных Наций от 1961 и 1971 годов. 2. Общественной рекламы могут подвергаться те лекарственные средства, которые ввиду их состава и назначения рассчитаны и разработаны для использования без вмешательства врача в диагностических целях, для назначения/выписки рецепта или наблюдения за ходом лечения, с консультацией фармацевта, в случае необходимости.

85

monitoring of treatment, with the advice of the pharmacist, if necessary. 3. Member States shall be entitled to ban, on their territory, advertising to the general public of medicinal products the cost of which may be reimbursed. 4. The prohibition contained in paragraph 1 shall not apply to vaccination campaigns carried out by the industry and approved by the competent authorities of the Member States. 5. The prohibition referred to in paragraph 1 shall apply without prejudice to Article 14 of Directive 89/552/EEC. 6. Member States shall prohibit the direct distribution of medicinal products to the public by the industry for promotional purposes. TITLE VIIIa INFORMATION AND ADVERTISING Article 88a Within three years of the entry into force of Directive 2004/726/EC, the Commission shall, following consultations with patients' and consumers' organisations, doctors' and pharmacists' organisations, Member States and other interested parties, present to the European Parliament and the Council a report on current practice with regard to information provision — particularly on the Internet — and its risks and benefits for patients. Following analysis of the above data, the Commission shall, if appropriate, put forward proposals setting out an information strategy to ensure good-quality, objective, reliable and non-promotional information on medicinal products and other treatments and shall address the question of the information source's liability. Article 89 1. Without prejudice to Article 88, all advertising to the general public of a medicinal product shall: (a) be set out in such a way that it is clear that the message is an advertisement and that the product is clearly identified as a medicinal product; (b) include the following minimum information: — the name of the medicinal product, as well as the common name if the medicinal product contains only one active substance, — the information necessary for correct use of the medicinal product, — an express, legible invitation to read carefully the instructions on the package leaflet or on the outer packaging, as the case may be. 2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to the general public may, notwithstanding paragraph 1, include only the name

3. Государства ЕС должны иметь право запрещать на своей территории общественную рекламу лекарственных средств, стоимость которых может быть возмещена/компенсироваться. 4. Запрет, содержавшийся в абзаце 1, не должен применяться к кампаниям по вакцинации, которые выполняться промышленностью и одобрены компетентными органами государства ЕС. 5. Запрет, упомянутый в абзаце 1, будет применяться без ущерба Статье 14 Директивы 89/552/EEC. 6. Государства ЕС должны запретить прямое распространение промышленностью лекарственных средств среди населения с целью продвижения товара. РАЗДЕЛ VIIIa ИНФОРМАЦИЯ И РЕКЛАМА Статья 88a В течение трех лет после вступления в силу Директивы 2004/726/EC, Комиссия должна, после консультаций с организациями пациентов и потребителей, с организациями врачей и фармацевтов, государствами ЕС и другими заинтересованными сторонами, представить Европейскому Парламенту и Совету отчет о текущей практике в области информационного обеспечения, особенно по Интернету, и его риска и пользы для пациентов.

Следуя анализу вышеупомянутых данных, Комиссия, при необходимости, должна выдвинуть предложения, которые будут четко излагать информационную стратегию, чтобы гарантировать высококачественную, объективную, надежную и нерекламную информацию о лекарственном средстве и другим видах лечения, а также должна рассмотреть вопрос ответственности информационного источника. Статья 89 1. Без нарушения положений статьи 88 данной Директивы любое рекламирование лекарственных препаратов населению: (а) проводится таким образом, чтобы было понятно, что данное сообщение является рекламой, и что рекламируемая продукция четко идентифицирована как лекарственный препарат; (b) содержит следующий минимум информации: · название лекарственного препарата, а также его общепринятое название, если лекарственный препарат содержит только одну активную субстанцию; · информацию, необходимую для правильного Применения лекарственного средства; · ясную и удобочитаемую рекомендацию внимательно прочитать инструкцию в аннотации-. вкладыше или на вторичной упаковке. 2. Государства ЕС могут вынести решение, что общественная реклама лекарственного средства может, несмотря на абзац 1, включать только название лекарственного средства или его

86

of the medicinal product or its international non-proprietary name, where this exists, or the trademark if it is intended solely as a reminder. Article 90 The advertising of a medicinal product to the general public shall not contain any material which: (a) gives the impression that a medical consultation or surgical operation is unnecessary, in particular by offering a diagnosis or by suggesting treatment by mail; (b) suggests that the effects of taking the medicine are guaranteed, are unaccompanied by adverse reactions or are better than, or equivalent to, those of another treatment or medicinal product; (c) suggests that the health of the subject can be enhanced by taking the medicine; (d) suggests that the health of the subject could be affected by not taking the medicine; this prohibition shall not apply to the vaccination campaigns referred to in Article 88(4); (e) is directed exclusively or principally at children; (f) refers to a recommendation by scientists, health professionals or persons who are neither of the foregoing but who, because of their celebrity, could encourage the consumption of medicinal products; (g) suggests that the medicinal product is a foodstuff, cosmetic or other consumer product; (h) suggests that the safety or efficacy of the medicinal product is due to the fact that it is natural; (i) could, by a description or detailed representation of a case history, lead to erroneous self-diagnosis; (j) refers, in improper, alarming or misleading terms, to claims of recovery; (k) uses, in improper, alarming or misleading terms, pictorial representations of changes in the human body caused by disease or injury, or of the action of a medicinal product on the human body or parts thereof. Article 91 1. Any advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products shall include: — essential information compatible with the summary of product characteristics; — the supply classification of the medicinal product.

международное непатентованное название, если оно существует, или торговую марку, если она предназначена исключительно для напоминания. Статья 90 Реклама лекарственного средства населению не должна содержать материалов, которые: a) создают впечатление, что медицинская консультация или хирургическая операция является необязательной, в частности если предлагается диагностика или лечение по почте; b) позволяют предположить, что эффективность лечения рекламируемым препаратом является гарантированной, прием средства не сопровождается развитием побочных реакций или его эффективность такая же или выше, чем эффективность другого метода лечения или лекарственного средства; с) позволяют предположить, что состояние здоровья человека может быть улучшено в результате приема данного средства; d) позволяют предположить, что состояние здоровья человека может ухудшиться, если он не будет принимать данный препарат; этот запрет не распространяется на кампании по вакцинации, указанные в статье 88(4) данной Директивы; е) предназначены исключительно или в основном для детей; f) имеют ссылки на рекомендации ученых, медицинских работников или лиц, которые не относятся к этим категориям, но в связи с их известностью могут поощрить применение лекарственного препарата; g) позволяют предположить, что лекарственный препарат является пищевым, косметическим или другим потребительским товаром; h) позволяют предположить, что безопасность или эффективность лекарственного средства обусловлена его природным происхождением; (i) могут с помощью описания или подробной демонстрации истории болезни привести к ошибочному самодиагнозу; (j) ссылаясь на отзывы о выздоровлении, сопровождаются неправильными, вызывающими тревогу или вводящими в заблуждение терминами; (k) используют неуместные, вызывающие тревогу или вводящие в заблуждение термины, живописные изображения изменений в человеческом организме, вызванные заболеванием, травмой или действием лекарственного средства на организм человека или части тела; Статья 91 1. Любое рекламирование лекарственных препаратов лицам, уполномоченным назначать или распространять такие препараты, должно включать: - основную информацию, соответствующую краткой характеристике лекарственного средства; - категорию отпуска лекарственного средства.

87

Member States may also require such advertising to include the selling price or indicative price of the various presentations and the conditions for reimbursement by social security bodies. 2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product, or its international non-proprietary name, where this exists, or the trademark, if it is intended solely as a reminder. Article 92 1. Any documentation relating to a medicinal product which is transmitted as part of the promotion of that product to persons qualified to prescribe or supply it shall include, as a minimum, the particulars listed in Article 91(1) and shall state the date on which it was drawn up or last revised. 2. All the information contained in the documentation referred to in paragraph 1 shall be accurate, up-to-date, verifiable and sufficiently complete to enable the recipient to form his or her own opinion of the therapeutic value of the medicinal product concerned. 3. Quotations as well as tables and other illustrative matter taken from medical journals or other scientific works for use in the documentation referred to in paragraph 1 shall be faithfully reproduced and the precise sources indicated. Article 93 1. Medical sales representatives shall be given adequate training by the firm which employs them and shall have sufficient scientific knowledge to be able to provide information which is precise and as complete as possible about the medicinal products which they promote. 2. During each visit, medical sales representatives shall give the persons visited, or have available for them, summaries of the product characteristics of each medicinal product they present together, if the legislation of the Member State so permits, with details of the price and conditions for reimbursement referred to in Article 91(1). 3. Medical sales representatives shall transmit to the scientific service referred to in Article 98(1) any information about the use of the medicinal products they advertise, with particular reference to any adverse reactions reported to them by the persons they visit. Article 94 1. Where medicinal products are being promoted to

Государства-члены могут также требовать включения в такую рекламу продажной цены или контрольной цены различных форм выпуска препаратов, а также информации об условиях возмещения расходов на лекарственный препарат органами социального обеспечения.

2. Государства ЕС могут вынести решение, что реклама лекарственного средства, адресованная людям, которые имеют право предписывать или поставлять такие средства, может, несмотря на абзац 1, включать только название лекарственного средства, или его международное несобственническое название, если оно существует, или торговую марку, если она предназначена исключительно как напоминание. Статья 92 1. В любом документе, имеющем отношение к лекарственному препарату, который предоставляется в рекламных целях лицам, уполномоченным назначать или распространять лекарственные препараты, должны содержаться, как минимум, подробные данные, приведенные в статье 91(1) данной Директивы, а также проставляться дата составления документа или его последнего пересмотра. 2.Вся информация, содержащаяся в документации, указанной в пункте 1 данной статьи, должна быть точной, современной, поддающейся проверке и достаточно полной для того, чтобы получатель мог составить собственное мнение относительно терапевтической ценности данного лекарственного препарата. 3. Цитаты, так же, как таблицы и другие иллюстративные материалы, взятые из медицинских журналов или других научных изданий и включенные в документацию, указанную в пункте 1, должны точно воспроизводиться и сопровождаться точными ссылками на первоисточник. Статья 93 1. Медицинские торговые представители должны пройти соответствующую подготовку в фирме, в которой они работают, и обладать достаточными научными знаниями для того, чтобы предоставлять точную и полную информацию о рекламируемом ими лекарственном препарате. 2. Во время каждого визита медицинские торговые представители обязаны предоставить посещаемому лицу краткую характеристику представляемого ими лекарственного средства и если позволяет законодательство государства ЕС предоставить данные о его стоимости и условиях возмещения расходов на приобретение средства за счет социального обеспечения в соответствии со статьей 91(1) данной Директивы. 3. Медицинские торговые представители должны предоставлять научно-исследовательской службе, указанной в статье 98 (1) данной Директивы, любую информацию о применении рекламируемого ими лекарственного средства, обращая особое внимание на побочные эффекты, о которых сообщают посещаемые ими лица. Статья 94 1. В случае рекламирования лекарственных препаратов лицам, уполномоченным назначать или распространять

88

persons qualified to prescribe or supply them, no gifts, pecuniary advantages or benefits in kind may be supplied, offered or promised to such persons unless they are inexpensive and relevant to the practice of medicine or pharmacy. 2. Hospitality at sales promotion events shall always be strictly limited to their main purpose and must not be extended to persons other than health-care professionals. 3. Persons qualified to prescribe or supply medicinal products shall not solicit or accept any inducement prohibited under paragraph 1 or contrary to paragraph 2. 4. Existing measures or trade practices in Member States relating to prices, margins and discounts shall not be affected by paragraphs 1, 2 and 3. Article 95 The provisions of Article 94(1) shall not prevent hospitality being offered, directly or indirectly, at events for purely professional and scientific purposes; such hospitality shall always be strictly limited to the main scientific objective of the event; it must not be extended to persons other than health-care professionals. Article 96 1. Free samples shall be provided on an exceptional basis only to persons qualified to prescribe them and on the following conditions: (a) the number of samples for each medicinal product each year on prescription shall be limited; (b) any supply of samples shall be in response to a written request, signed and dated, from the prescribing agent; (c) those supplying samples shall maintain an adequate system of control and accountability; (d) each sample shall be no larger than the smallest presentation on the market; (e) each sample shall be marked ‘free medical sample — not for sale’ or shall show some other wording having the same meaning; (f) each sample shall be accompanied by a copy of the summary of product characteristics; (g) no samples of medicinal products containing psychotropic or narcotic substances within the meaning of international conventions, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, may be supplied. 2. Member States may also place further restrictions on the distribution of samples of certain medicinal

препараты, нельзя вручать или предлагать подарки, обещать прибыль или вознаграждение в денежном или натуральном выражении, за исключением случаев, когда их действительная стоимость минимальна, и они могут иметь отношение к практической медицинской или фармацевтической деятельности. 2. Организацию мероприятий по стимулированию сбыта всегда следует строго ограничивать их главной целью, а список приглашенных должен включать только врачей, фармацевтов и дистрибьюторов. 3. Лица, уполномоченные назначать или распространять лекарственные препараты, не должны вымогать или принимать какие-либо поощрения, запрещенные в пункте 1 или противоречащие пункту 2 данной статьи. 4. Пункты 1, 2 и 3 данной статьи не нарушают действующих мер или торговой практики в государствах ЕС, связанных с ценами, прибылью и скидками. Статья 95 Положения Статьи 94 (1) не должны препятствовать организации презентаций, прямыми или непрямыми методами, исключительно в профессиональных и научных целях; такая организация приемов/презентаций должна всегда быть строго ограничена основными научными целями мероприятия; список приглашенных должен включать только специалистов-медиков. Статья 96 1. Бесплатные образцы лекарственных препаратов можно предоставлять в порядке исключения лицам, уполномоченным назначать лекарственные препараты, при соблюдении следующих условий: a) количество ежегодно предоставляемых образцов каждого рецептурного лекарственного препарата должно быть ограничено; b) образцы должны предоставляться только поел письменного запроса лица, назначающего препарат, на котором имеются подпись и дата; с) лица, предоставляющие образцы, должны обеспечить функционирование адекватной система контроля и учета; d) каждый образец должен быть не больше, чем наименьшая упаковка и дозировка, представленная на рынке; e) каждый образец должен быть маркирован формулировкой <бесплатный образец лекарственного средства, не предназначенный для продажи> или другой формулировкой, имеющей то же значение; f) каждый образец должен сопровождаться копией краткой характеристики лекарственного средства; g) запрещается предоставление образцов лекарственных препаратов, содержащих психотропные или наркотические вещества, соответствующие определениям международных конвенций, таких, как Конвенции ООН 1961 г. и 1971 г. 2. Государства-члены могут также вводить дополнительные ограничения на распространение образцов определенных лекарственных препаратов.

89

products. Article 97 1. Member States shall ensure that there are adequate and effective methods to monitor the advertising of medicinal products. Such methods, which may be based on a system of prior vetting, shall in any event include legal provisions under which persons or organizations regarded under national law as having a legitimate interest in prohibiting any advertisement inconsistent with this Title, may take legal action against such advertisement, or bring such advertisement before an administrative authority competent either to decide on complaints or to initiate appropriate legal proceedings. 2. Under the legal provisions referred to in paragraph 1, Member States shall confer upon the courts or administrative authorities powers enabling them, in cases where they deem such measures to be necessary, taking into account all the interests involved, and in particular the public interest: — to order the cessation of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the cessation of, misleading advertising, or — if misleading advertising has not yet been published but publication is imminent, to order the prohibition of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the prohibition of, such publication, even without proof of actual loss or damage or of intention or negligence on the part of the advertiser. 3. Member States shall make provision for the measures referred to in the second subparagraph to be taken under an accelerated procedure, either with interim effect or with definitive effect. It shall be for each Member State to decide which of the two options set out in the first subparagraph to select. 4. Member States may confer upon the courts or administrative authorities powers enabling them, with a view to eliminating the continuing effects of misleading advertising the cessation of which has been ordered by a final decision: — to require publication of that decision in full or in part and in such form as they deem adequate, — to require in addition the publication of a corrective statement. 5. Paragraphs 1 to 4 shall not exclude the voluntary control of advertising of medicinal products by self-regulatory bodies and recourse to such bodies, if proceedings before such bodies are possible in addition to the judicial or administrative proceedings referred to in paragraph 1.

Статья 97 1. Государства ЕС гарантируют наличие адекватных и эффективных методов постоянного наблюдения за рекламой лекарственных препаратов. Такие методы могут основываться на системе проведения предварительных проверок, но всегда должно включать закрепленные в законодательном порядке положения, согласно которым лица или организации, наделенные в соответствии с национальным законодательством правом на запрет любой рекламы, не отвечающей положениям данного раздела, могут применить правовые меры по отношению к такой рекламе или передать этот вопрос на рассмотрение компетентных административных органов для вынесения решения по иску или возбуждения судебного дела. 2. На основании законодательных положений, указанных в пункте 1 данной статьи, государства ЕС предоставляют судебным или административным органам полномочия, позволяющие им в необходимых случаях и с учетом интересов всех сторон, в особенности интересов общества, предпринять следующие меры: · распорядиться о прекращении распространения вводящей в заблуждение рекламы либо привести в действие соответствующую юридическую процедуру для прекращения ее распространения; · если вводящая в заблуждение реклама еще не размещена, но такое размещение готовится, распорядиться о ее запрещении либо привести в действие соответствующую юридическую процедуру для ее запрещения, даже без необходимости доказательства нанесения фактических убытков или ущерба или доказательства такого намерения или халатности со стороны рекламодателя. 3. Государства ЕС также разрабатывают положения, в соответствии с которыми меры по прекращению распространения рекламы, указанные во втором пункте, можно было бы принять по ускоренной процедуре, и при этом решение может носить временный характер или быть окончательным. Каждое государство-член вправе самостоятельно выбирать один из двух вариантов решения, указанных в первом абзаце. 4. В целях устранения длительного влияния вводящей в заблуждение рекламы, о прекращении распространения которой было принято окончательное решение, государства ЕС могут предоставить судебным или административным органам полномочия, которые позволяют им потребовать: · опубликования такого решения полностью или частично в той форме, какую они сочтут необходимой; · дополнительной публикации с заявлением о допущенных в рекламе ошибок. 5. Пункты 1-4 данной статьи не запрещают контроля рекламы лекарственных препаратов на добровольной основе со стороны органов самоуправления или обращения к ним за помощью, если деятельность таких органов дополняет юридические или административные процедуры, предусмотренные пунктом 1 данной статьи. Статья 98

90

Article 98 1. The marketing authorization holder shall establish, within his undertaking, a scientific service in charge of information about the medicinal products which he places on the market. 2. The marketing authorization holder shall: — keep available for, or communicate to, the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products, a sample of all advertisements emanating from his undertaking together with a statement indicating the persons to whom it is addressed, the method of dissemination and the date of first dissemination, — ensure that advertising of medicinal products by his undertaking conforms to the requirements of this Title, — verify that medical sales representatives employed by his undertaking have been adequately trained and fulfill the obligations imposed upon them by Article 93(2) and (3), — supply the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products with the information and assistance they require to carry out their responsibilities, — ensure that the decisions taken by the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products are immediately and fully complied with. 3. The Member States shall not prohibit the co-promotion of a medicinal product by the holder of the marketing authorisation and one or more companies nominated by him. Article 99 Member States shall take the appropriate measures to ensure that the provisions of this Title are applied and shall determine in particular what penalties shall be imposed should the provisions adopted in the execution of Title be infringed. Article 100 Advertising of the homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) shall be subject to the provisions of this Title with the exception of Article 87(1). However, only the information specified in Article 69(1) may be used in the advertising of such medicinal products. TITLE IX PHARMACOVIGILANCE CHAPTER 1 General provisions Article 101 1. Member States shall operate a pharmacovigilance

1. Владелец торговой лицензии обязан создать на своем предприятии научно-исследовательскую службу, отвечающую за предоставление информации о лекарственном препарате, поступившем в продажу. 2. Владелец торговой лицензии обязан: - предоставлять в распоряжение или сообщать уполномоченным органам или органам, осуществляющим контроль рекламирования лекарственных препаратов, образцы всех видов рекламы, а также указывать лиц, которым она адресована, методы ее распространения и дату первого распространения; · гарантировать, что рекламирование лекарственных препаратов его предприятием соответствует требованиям данной Директивы; · удостоверять, что медицинские торговые представители, нанятые его предприятием, прошли соответствующее обучение и выполняют обязательства, возлагаемые на них статьей 93(2) и (3) данной Директивы; · предоставлять уполномоченным органам или органам, осуществляющим наблюдение за рекламированием лекарственных препаратов, полную информацию и оказывать помощь, необходимую для выполнения их обязанностей; · гарантировать, что решения, принятые уполномоченными органами или органами, осуществляющими наблюдение за рекламированием лекарственных препаратов, будут выполняться немедленно и в полном объеме. 3. Государства ЕС не должны запрещать совместное продвижение лекарственного средства владельцем разрешения на продажу и одной или более компаниями, которые им назначены. Статья 99 Государства ЕС принимают необходимые меры для того, чтобы гарантировать выполнение всех положений данного раздела Директивы в полном объеме. В частности, они определяют меры наказания, налагаемые в случае, если положения, принятые во исполнение данного раздела Директивы, будут нарушены. Статья 100 Реклама гомеопатических лекарственных средств, упомянутых в Статье 14 (1), должна быть предметом положений этого Раздела, за исключением Статьи 87 (1). Однако, в рекламе таких лекарственных средств может использоваться только информация, определенная в Статье 69 (1).

РАЗДЕЛ IX

ФАРМАКОНАДЗОР

ГЛАВА 1 Общие положения

Статья 101 1. Для выполнения своих задач по фармаконадзору и своего

91

system for the fulfilment of their pharmacovigilance tasks and their participation in Union pharmacovigilance activities. The pharmacovigilance system shall be used to collect information on the risks of medicinal products as regards patients’ or public health. That information shall in particular refer to adverse reactions in human beings, arising from use of the medicinal product within the terms of the marketing authorisation as well as from use outside the terms of the marketing authorisation, and to adverse reactions associated with occupational exposure. 2. Member States shall, by means of the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1, evaluate all information scientifically, consider options for risk minimisation and prevention and take regulatory action concerning the marketing authorisation as necessary. They shall perform a regular audit of their pharmacovigilance system and report the results to the Commission on 21 September 2013 at the latest and then every 2 years thereafter. 3. Each Member State shall designate a competent authority for the performance of pharmacovigilance tasks. 4. The Commission may request Member States to participate, under the coordination of the Agency, in international harmonisation and standardisation of technical measures in relation to pharmacovigilance. Article 102 The Member States shall: (a) take all appropriate measures to encourage patients, doctors, pharmacists and other healthcare professionals to report suspected adverse reactions to the national competent authority; for these tasks, organisations representing consumers, patients and healthcare professionals may be involved as appropriate; (b) facilitate patient reporting through the provision of alternative reporting formats in addition to web-based formats; (c) take all appropriate measures to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports; (d) ensure that the public is given important information on pharmacovigilance concerns relating to the use of a medicinal product in a timely manner through publication on the web-portal and through other means of publicly available information as necessary; (e) ensure, through the methods for collecting information and where necessary through the follow-up of suspected adverse reaction reports, that all appropriate measures are taken to identify clearly any biological medicinal product prescribed,

участия в деятельности по фармаконадзору в Содружестве государства ЕС должны управлять системой фармаконадзора.

Система фармаконадзора должна использоваться для сбора информации о рисках применения лекарственных средств для здоровья пациентов или населения. Эта информации, в частности, касается побочных реакций, развивающихся у человека в связи с применением лекарственного средства на условиях торговой лицензии, а также в связи с применением за пределами условий торговой лицензии, а также побочных реакций, которые развиваются в процессе профессиональной деятельности. 2. Государства ЕС должны посредством системы фармаконадзора, упомянутой в параграфе 1, научно оценивать всю информацию, учитывать варианты минимизации и предотвращения риска, а также при необходимости принимать регуляторные меры в отношении торговой лицензии. Они должны проводить регулярный аудит своей системы фармаконадзора и отчитаться о результатах перед Комиссией не позднее 21 сентября 2013 г. и затем каждые два года. 3. Каждое государство ЕС должно назначить компетентный уполномоченный орган для выполнения задач, стоящих перед фармаконадзором. 4. Комиссия может потребовать от государств ЕС участия при координации Агентства в международной гармонизации и стандартизации технических мер в фармаконадзоре. Статья 102 Государства ЕС должны: (а) принимать все соответствующие меры для стимулирования подачи пациентами, врачами, фармацевтами и другими специалистами-медиками сообщений о подозреваемых побочных реакциях в национальный компетентный уполномоченный орган; для выполнения этих задач можно привлекать, при необходимости, организации, представляющие потребителей, пациентов и специалистов-медиков; (b) облегчать пациенту подачу сообщений путем обеспечения альтернативных форматов для подачи помимо форматов, использующих Интернет-технологии; (c) принимать все соответствующие меры для получения точных и могущих быть проверенными данных для научной оценки сообщений о подозреваемых побочных реакциях; (d) обеспечивать своевременное предоставление населению важной информации об опасениях в рамках фармаконадзора, связанных с применением лекарственного средства, посредством опубликования на веб-портале и при необходимости с помощью других средств информирования общественности; (е) обеспечивать посредством методов сбора информации и, если необходимо, посредством последующего контроля сообщений о подозреваемых побочных реакциях : принятия всех соответствующих мер для четкой идентификации любого биологического лекарственного средства, который был назначен, отпущен или продан на их территории и

92

dispensed, or sold in their territory which is the subject of a suspected adverse reaction report, with due regard to the name of the medicinal product, in accordance with Article 1(20), and the batch number; (f) take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder who fails to discharge the obligations laid down in this Title is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties. For the purposes of point (a) and (e) of the first paragraph the Member States may impose specific obligations on doctors, pharmacists and other health-care professionals. Article 103 A Member State may delegate any of the tasks entrusted to it under this Title to another Member State subject to a written agreement of the latter. Each Member State may represent no more than one other Member State. The delegating Member State shall inform the Commission, the Agency and all other Member States of the delegation in writing. The delegating Member State and the Agency shall make that information public. Article 104 1. The marketing authorisation holder shall operate a pharmacovigilance system for the fulfilment of his pharmacovigilance tasks equivalent to the relevant Member State’s pharmacovigilance system provided for under Article 101(1). 2. The marketing authorisation holder shall by means of the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1 evaluate all information scientifically, consider options for risk minimisation and prevention and take appropriate measures as necessary. The marketing authorisation holder shall perform a regular audit of his pharmacovigilance system. He shall place a note concerning the main findings of the audit on the pharmacovigilance system master file and, based on the audit findings, ensure that an appropriate corrective action plan is prepared and implemented. Once the corrective actions have been fully implemented, the note may be removed. 3. As part of the pharmacovigilance system, the marketing authorisation holder shall: (a) have permanently and continuously at his disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance; (b) maintain and make available on request a pharmacovigilance system master file; (c) operate a risk management system for each medicinal product; (d) monitor the outcome of risk minimisation measures which are contained in the risk

которое является предметом сообщения о подозреваемой побочной реакции; отдавая должное внимание названию лекарственного средства (в соответствии со Статьей 1(20) и серийному номеру; (f) принимать необходимые меры для обеспечения того, чтобы к владельцу торговой лицензии, не выполняющему обязанности, изложенные в этом Разделе, были применены эффективные соразмерные и разубеждающие штрафы. В контексте пункта (а) и (е) первого параграфа государства ЕС могут применять особые требования к врачам, фармацевтам и другим специалистам-медикам. Статья 103 Государство ЕС может делегировать/передать любую из задач, поставленных перед ним в рамках этого Раздела, другому государству ЕС при условии письменного соглашения о последнем. Каждое государство ЕС может представлять не более одного другого государства ЕС. Государство ЕС, делегирующее полномочия, должно проинформировать Комиссию, Агентство и все другие государства ЕС о передаче полномочий в письменном виде. Государство ЕС, делегирующее полномочия, и Агентство должны опубликовать эту информацию. Статья 104 1. Владелец торговой лицензии следует должен управлять системой фармаконадзора для выполнения своих задач по фармаконадзору, равноценной системе фармаконадзора соответствующего государства ЕС, описанной в Статье 101(1). 2. Владелец торговой лицензии должен посредством системы, упомянутой в параграфе 1, оценивать всю информацию на научной основе, учитывать варианты минимизации и предотвращения риска, а также при необходимости принимать соответствующие меры. Владелец торговой лицензии должен регулярно проводить аудит своей системы фармаконадзора. Он должен дать примечание по поводу основных результатов аудита по мастер-файлу системы фармаконадзора и на основании результатов аудита обеспечить подготовку и выполнение соответствующего плана корректирующих действий. Как только корректирующие меры будут полностью осуществлены, примечание можно удалить. 3. В рамках системы фармаконадзора владелец торговой лицензии должен: (а) постоянно и непрерывно иметь в своем распоряжении квалифицированное лицо по фармаконадзору; (b) поддерживать и предоставлять по требованию мастер-файл системы фармаконадзора; (с) использовать систему управления риском в отношении каждого лекарственного средства; (d) контролировать результаты принятия мер по минимизации риска, которые содержатся в плане управления риском или, которые изложены как условия или требования в торговой

93

management plan or which are laid down as conditions of the marketing authorisation pursuant to Articles 21a, 22 or 22a; (e) update the risk management system and monitor pharmacovigilance data to determine whether there are new risks or whether risks have changed or whether there are changes to the benefit-risk balance of medicinal products. The qualified person referred to in point (a) of the first subparagraph shall reside and operate in the Union and shall be responsible for the establishment and maintenance of the pharmacovigilance system. The marketing authorisation holder shall submit the name and contact details of the qualified person to the competent authority and the Agency. 4. Notwithstanding the provisions of paragraph 3, national competent authorities may request the nomination of a contact person for pharmacovigilance issues at national level reporting to the qualified person responsible for pharmacovigilance activities. Article 104a 1. Without prejudice to paragraphs 2, 3 and 4 of this Article, holders of marketing authorisations granted before 21 July 2012 shall, by way of derogation from Article 104(3)(c), not be required to operate a risk management system for each medicinal product. 2. The national competent authority may impose an obligation on a marketing authorisation holder to operate a risk management system, as referred to in Article 104(3)(c), if there are concerns about the risks affecting the risk-benefit balance of an authorised medicinal product. In that context, the national competent authority shall also oblige the marketing authorisation holder to submit a detailed description of the risk-management system which he intends to introduce for the medicinal product concerned. The imposition of such obligations shall be duly justified, notified in writing and shall include the timeframe for submission of the detailed description of the risk-management system. 3. The national competent authority shall provide the marketing authorisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition of the obligation within a time limit which it shall specify, if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation. 4. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where the national competent authority confirms the obligation, the marketing authorisation shall be varied accordingly

лицензии в соответствии со Статьями 21а, 22 или 22а; (е) обновлять/вносить изменения в систему управления рисками и проводить мониторинг данных по фармаконадзору для определения, имеются ли новые или измененные риски или же существуют ли изменения в соотношении пользы-риска у лекарственных средств. Квалифицированное лицо, упомянутое в пункте (а) первого подпараграфа, должно проживать и действовать в Союзе, а также нести ответственность за создание и поддержание системы фармаконадзора. Владелец торговой лицензии должен предоставить имя и контактные данные квалифицированного лица в компетентный орган и Агентство. 4. Несмотря на положения, изложенные в параграфе 3, национальные компетентные уполномоченные органы могут требовать назначения контактного лица по фармаконадзору на национальном уровне, подотчетного квалифицированному лицу, ответственному за фармаконадзор. Статья 104а 1. Не противореча параграфам 2, 3 и 4 этой Статьи, от владельцев торговых лицензий, выданных до 21 июля 2012 г., в рамках ограничения действия статьи 104 (3) (с) не следует требовать использования системы управления рисками для каждого лекарственного средства. 2. Национальный компетентный уполномоченный орган может потребовать от владельца торговой лицензии использовать систему управления рисками, упомянутую в пункте (с) Статьи 104(3)(с), если имеются опасения о рисках, влияющих на соотношение риска-пользы лицензированного лекарственного средства. В этом контексте национальный компетентный орган также должен требовать от владельца торговой лицензии подачи подробного описания системы управления рисками, которую он намерен ввести для рассматриваемого лекарственного средства. Наложение этих обязательств/требований следует должным образом обосновать, уведомить о них в письменном виде, они должны включать график подачи подробного описания системы управления риском. 3. Национальный компетентный уполномоченный орган должен предоставить владельцу торговой лицензии возможность дать письменные комментарии в ответ на налагаемые обязательства в течение срока, который он должен указать, если владелец торговой лицензии обращается с просьбой об этом в течение 30 дней после получения письменного уведомления о налагаемом обязательстве. 4. На основании кооментариев, представленных в письменном виде владельцем торговой лицензии, национальный орган отзывает или подтверждает обязательство/требование. Если национальный компетентный орган подтверждает обязательство/требование, торговая лицензия будет изменена соответственно включением в нее мер в рамках системы управления рисками в качестве условия

94

to include the measures to be taken as part of the risk management system as conditions of the marketing authorisation referred to in point (a) of Article 21a. Article 105 The management of funds intended for activities connected with pharmacovigilance, the operation of communication networks and market surveillance shall be under the permanent control of the national competent authorities in order to guarantee their independence in the performance of those pharmacovigilance activities. The first paragraph shall not preclude the national competent authorities from charging fees to marketing authorisation holders for performing those activities by the national competent authorities on the condition that their independence in the performance of those pharmacovigilance activities is strictly guaranteed. CHAPTER 2 Transparency and communications Article 106 Each Member State shall set up and maintain a national medicines web- portal which shall be linked to the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. By means of the national medicines web-portals, the Member States shall make publicly available at least the following: (a) public assessment reports, together with a summary thereof; (b) summaries of product characteristics and package leaflets; (c) summaries of risk management plans for medicinal products authorised in accordance with this Directive; (d) the list of medicinal products referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004; (e) information on the different ways of reporting suspected adverse reactions to medicinal products to national competent authorities by healthcare professionals and patients, including the web-based structured forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004. Article 106a 1. As soon as the marketing authorisation holder intends to make a public announcement relating to information on pharmacovigilance concerns in relation to the use of a medicinal product, and in any event at the same time or before the public announcement is made, he shall be required to inform the national competent authorities, the Agency and the Commission. The marketing authorisation holder shall ensure that information to the public is presented objectively

выдачи торговой лицензии, упомянутых в пункте (а) Статьи 21 а. Статья 105 Управление фондами, предназначенными для осуществления деятельности, связанной с фармаконадзором, использование коммуникационных сетей и надзор за рынком должны быть под постоянным контролем национальных компетентных органов в целях обеспечения их независимости при осуществлении их деятельности в рамках фармаконадзора. Первый параграф не должен препятствовать национальным компетентным органам взимать взносы с владельцев торговых лицензий за осуществление их деятельности при условии, что их независимость в осуществлении этой деятельности по фармаконадзору четко гарантируется. ГЛАВА 2 Прозрачность и подача сообщений Статья 106 Каждое государство ЕС должно устанавливать и поддерживать национальный веб-портал лекарственных средств, который должен быть связан с Европейским веб-порталом лекарственных средств, установленным в соответствии со статьей 26 постановления (ЕС) №726/2004. Посредством национальных веб-порталов лекарственных средств государства ЕС должны сделать общедоступным, по крайней мере, следующее: (а) открытые отчеты об оценке; вместе с резюме; (b) краткая характеристика лекарственного средства и листок-вкладыш для пациента; (c) резюме планов управления рисками лекарственных средств, лицензированных в соответствии с этой Директивой; (d) список лекарственных средств, указанный в статье 23 постановления (ЕС) №726/2004; (e) информация о различных способах подачи сообщений о подозреваемых побочных реакциях на лекарственные средства в национальные компетентные органы специалистами-медиками и пациентами, включая структурированные формы на основе интернет-технологий, указанные в статье 25 постановления (ЕС) №726/2004. Статья 106а 1. Как только у владельца торговой лицензии появиться намерение сделать публичное сообщение относительно информации по вопросам фармаконадзора касательно использования препарата, и в любом случае одновременно или до вынесения публичного сообщения он должен проинформировать национальные компетентные органы, Агентство и Комиссию. Владелец торговой лицензии должен гарантировать, что информация, которая представляется для общественности, является объективной и не водит в заблуждение.

95

and is not misleading. 2. Unless urgent public announcements are required for the protection of public health, the Member States, the Agency and the Commission shall inform each other not less than 24 hours prior to a public announcement relating to information on pharmacovigilance concerns. 3. For active substances contained in medicinal products authorised in more than one Member State, the Agency shall be responsible for the coordination between national competent authorities of safety announcements and shall provide timetables for the information being made public. Under the coordination of the Agency, the Member States shall make all reasonable efforts to agree on a common message in relation to the safety of the medicinal product concerned and the timetables for their distribution. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall, at the request of the Agency, provide advice on those safety announcements. 4. When the Agency or national competent authorities make public information referred to in paragraphs 2 and 3, any information of a personal or commercially confidential nature shall be deleted unless its public disclosure is necessary for the protection of public health. CHAPTER 3 Recording, reporting and assessment of pharmacovigilance data S e c t i o n 1 R e c o r d i n g a n d r e p o r t i n g o f s u s p e c t e d a d v e r s e r e a c t i o n s Article 107 1. Marketing authorisation holders shall record all suspected adverse reactions in the Union or in third countries which are brought to their attention, whether reported spontaneously by patients or healthcare professionals, or occurring in the context of a post-authorisation study. Marketing authorisation holders shall ensure that those reports are accessible at a single point within the Union. By way of derogation from the first subparagraph, suspected adverse reactions occurring in the context of a clinical trial shall be recorded and reported in accordance with Directive 2001/20/EC. 2. Marketing authorisation holders shall not refuse to consider reports of suspected adverse reactions received electronically or by any other appropriate means from patients and healthcare professionals. 3. Marketing authorisation holders shall submit electronically to the database and data-processing network referred to in Article 24 of Regulation (EC) No 726/2004 (hereinafter referred to as the

2. Государства ЕС, Агентство и Комиссия должны проинформировать друг друга не менее, чем за двадцать четыре часа до опубликования информации по вопросам фармаконадзора, если только срочные публичные сообщения не требуются для защиты здоровья населения. 3. Для действующих веществ, содержащихся в лекарственных средствах, лицензированных в более, чем одном государстве ЕС, Агентство должно отвечать за координацию сообщений о безопасности между национальными компетентными органами и должно предоставлять графики опубликования информации. При координации Агентства государства ЕС должны приложить все усилия для согласования совместного сообщения о безопасности данного лекарственного средства и сроков его распространения. Комитет для оценки риска в фармаконадзоре должен по требованию Агентства предоставить рекомендацию по этим сообщениям о безопасности. 4. Если Агентство или национальные компетентные органы публикуют информацию, указанную в параграфах 2 и 3, любая персональная или коммерческая информация конфиденциального характера должна удаляться, если только ее разглашение не является необходимым для защиты здоровья населения. ГЛАВА 3 Регистрация, подача сообщений и оценка данных по фармаконадзору Раздел 1 Регистрация и подача сообщений о подозреваемых побочных реакциях Статья 107 1. Владельцы торговых лицензий должны регистрировать все подозреваемые побочные реакции в Союзе или в третьих странах, которые представлены их вниманию или посредством спонтанных сообщений пациентов или специалистов-медиков, или же в контексте постлицензионного исследования. Владельцы торговых лицензий должны гарантировать, что эти сообщения доступны в едином пункте в рамках Союза. Путем частичной отмены первого подпараграфа подозреваемые побочные реакции, которые произошли в контексте клинического испытания, должны регистрироваться и сообщаться в соответствие с директивой 2001/20/ЕС. 2. Владелец торговой лицензии не должны отказывать от рассмотрения сообщений о подозреваемых побочных реакциях, полученных электронным путем или посредством каких-либо других соответствующих средств от пациентов или специалистов-медиков. 3. Владельцы торговых лицензий должны подавать электронным путем в базу данных или сеть по обработке данных, указанную в статье 24 постановления (ЕС) №726/2004 (далее указывается как «база данных

96

‘Eudravigilance database’) information on all serious suspected adverse reactions that occur in the Union and in third countries within 15 days following the day on which the marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event. Marketing authorisation holders shall submit electronically to the Eudravigilance database information on all non-serious suspected adverse reactions that occur in the Union, within 90 days following the day on which the marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event. For medicinal products containing the active substances referred to in the list of publications monitored by the Agency pursuant to Article 27 of Regulation (EC) No 726/2004, marketing authorisation holders shall not be required to report to the Eudravigilance database the suspected adverse reactions recorded in the listed medical literature, but they shall monitor all other medical literature and report any suspected adverse reactions. 4. Marketing authorisation holders shall establish procedures in order to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports. They shall also collect follow-up information on these reports and submit the updates to the Eudravigilance database. 5. Marketing authorisation holders shall collaborate with the Agency and the Member States in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports. Article 107a 1. Each Member State shall record all suspected adverse reactions that occur in its territory which are brought to its attention from healthcare professionals and patients. Member States shall involve patients and healthcare professionals, as appropriate, in the follow-up of any reports they receive in order to comply with Article 102(c) and (e). Member States shall ensure that reports of such reactions may be submitted by means of the national medicines web-portals or by other means. 2. For reports submitted by a marketing authorisation holder, Member States on whose territory the suspected adverse reaction occurred may involve the marketing authorisation holder in the follow-up of the reports. 3. Member States shall collaborate with the Agency and the marketing authorisation holders in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports. 4. Member States shall, within 15 days following the receipt of the reports of serious suspected adverse reactions referred to in paragraph 1, submit

Eudravigilance»), информацию обо всех серьезных подозреваемых побочных реакциях, которые развиваются в Союзе, и в третьих странах в течение 15 дней со дня, когда соответствующий владелец узнал о случае. Владельцы торговых лицензий должны подавать электронным путем в базу данных Eudravigilance информацию обо всех несерьезных подозреваемых побочных реакциях, которые развиваются в Союзе в течение 90 дней с даты, когда соответствующий владелец узнал о случае. Для лекарственных средств, содержащих действующие вещества, которые указываются в списке публикаций, контролируемых Агентством согласно статье 27 Постановления (ЕС) №726/2004, владельцы торговых лицензий не должны подавать сообщения в базу данных Eudravigilance о подозреваемых побочных реакциях, зарегистрированных в указанной медицинской литературе, но они должны контролировать всю другую медицинскую литературу и сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях. 4. Владельцы торговых лицензий должны устанавливать процедуры для получения точных и подтверждаемых данных для научной оценки сообщений о подозреваемых побочных реакциях. Они также должны собирать информацию о дальнейшей судьбе этих сообщений и подавать обновления в базу данных Eudravigilance. 5. Владельцы торговых лицензий должны сотрудничать с Агентством и государствами ЕС в выявлении дубликатов сообщений о подозреваемых побочных реакциях.

Статья 107а 1. Каждое государство ЕС должно регистрировать все подозреваемые побочные реакции, которые развиваются на их территории и представлены их вниманию специалистами-медиками и пациентами. Государства ЕС должны, если необходимо, привлекать пациентов и специалистов-медиков к контролю за мерами, предпринимаемыми в ответ на какие-либо сообщения, которые они получают, с целью соответствия положениям, изложенным в статьях 102(с) и (е). Страны-участницы должны гарантировать подачу сообщений о таких реакциях посредством национальных веб-порталов лекарственных средств или других средств. 2. Для сообщений, поданных владельцем торговой лицензии, государства ЕС, на территории которых развилась побочная реакция, могут привлекать владельца торговой лицензии к контролю за мерами, предпринимаемыми в ответ на какие-либо сообщения. 3. Государства ЕС должны сотрудничать с Агентством и владельцами торговых лицензий в выявлении дубликатов сообщений о подозреваемых побочных реакциях. 4. Страны-участницы должны в течение 15 дней после получения сообщений о серьезных подозреваемых побочных реакциях, указанных в параграфе 1, подавать сообщения

97

the reports electronically to the Eudravigilance database. They shall, within 90 days from the receipt of reports referred to in paragraph 1, submit reports of non-serious suspected adverse reactions electronically to the Eudravigilance database. Marketing authorisation holders shall access those reports through the Eudravigilance database. 5. Member States shall ensure that reports of suspected adverse reactions arising from an error associated with the use of a medicinal product that are brought to their attention are made available to the Eudravigilance database and to any authorities, bodies, organisations and/or institutions, responsible for patient safety within that Member State. They shall also ensure that the authorities responsible for medicinal products within that Member State are informed of any suspected adverse reactions brought to the attention of any other authority within that Member State. These reports shall be appropriately identified in the forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004. 6. Unless there are justifiable grounds resulting from pharmacovigilance activities, individual Member States shall not impose any additional obligations on marketing authorisation holders for the reporting of suspected adverse reactions. S e c t i o n 2 P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s Article 107b 1. Marketing authorisation holders shall submit to the Agency periodic safety update reports containing: (a) summaries of data relevant to the benefits and risks of the medicinal product, including results of all studies with a consideration of their potential impact on the marketing authorisation; (b) a scientific evaluation of the risk-benefit balance of the medicinal product; (c) all data relating to the volume of sales of the medicinal product and any data in possession of the marketing authorisation holder relating to the volume of prescriptions, including an estimate of the population exposed to the medicinal product. The evaluation referred to in point (b) shall be based on all available data, including data from clinical trials in unauthorised indications and populations. The periodic safety update reports shall be submitted electronically. 2. The Agency shall make available the reports referred to in paragraph 1 to the national competent authorities, the members of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use and the

электронным путем в базу данных Eudravigilance. Они должны в течение 90 дней после получения сообщений, указанных в параграфе 1, подавать сообщения о несерьезных подозреваемых побочных реакциях лекарственных средств электронным путем в базу данных Eudravigilance. Владельцы торговых лицензий должны иметь доступ к таким сообщениям посредством базы данных Eudravigilance. 5. Государства ЕС должны гарантировать, что сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникающих вследствие ошибки, связанной с использованием лекарственного средства, представленные их вниманию, доступны в базе данных Eudravigilance и для каких-либо управлений, органов, организаций и/или учреждений, отвечающих за безопасность пациентов в рамках этого государства ЕС. Они также должны гарантировать, что органы, отвечающие за лекарственные средства в рамках государства ЕС, проинформированы о любых подозреваемых побочных реакциях, представленных их вниманию каким-либо другим органом в рамках этого государства ЕС. Эти сообщения должны быть соответствующим образом идентифицированы в формах, указанных в статье 25 постановления (ЕС) №726/2004. 6. Если не обосновано по причинам, касающимся фармаконадзора, отдельные государства ЕС не должны налагать какие-либо дополнительные обязательства на владельцев торговой лицензии по подаче сообщений о подозреваемых побочных реакциях на лекарственные средства. Раздел 2 Периодически обновляемые отчеты по безопасности Статья 107b 1. Владельцы торговых лицензий должны подавать в Агентство регулярно обновляемые отчеты по безопасности, содержащие: (а) резюме данных, касающихся пользы и рисков лекарственного средства, включая результаты всех исследований с учетом потенциального влияния на торговую лицензию; (b) научную оценку соотношения пользы-риска лекарственного средства; (с) все данные, касающиеся объема продаж лекарственного средства, и какие-либо данные, которыми владеет владелец торговой лицензии касательно объема выписанных рецептов, включая оценку популяции, которая подвергается воздействию лекарственного средства. Оценка, указанная в пункте (b), должна основываться на всех имеющихся данных, включая данные клинических испытаний нелицензированных показаний и популяций. Регулярно обновляемые отчеты по безопасности должны подаваться электронным путем. 2. Агентство должно делать доступными для национальных компетентных органов, членов Комитета по оценке риска в фармаконадзоре, Комитета лекарственных средств для человека и координационной группе сообщения, указанные в

98

coordination group by means of the repository referred to in Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004. 3. By way of derogation from paragraph 1 of this Article, the holders of marketing authorisations for medicinal products referred to in Article 10(1), or Article 10a, and the holders of registrations for medicinal products referred to in Articles 14 or 16a, shall submit periodic safety update reports for such medicinal products in the following cases: (a) where such obligation has been laid down as a condition in the marketing authorisation in accordance with Article 21a or Article 22; or (b) when requested by a competent authority on the basis of concerns relating to pharmacovigilance data or due to the lack of periodic safety update reports relating to an active substance after the marketing authorisation has been granted. The assessment reports of the requested periodic safety update reports shall be communicated to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, which shall consider whether there is a need for a single assessment report for all marketing authorisations for medicinal products containing the same active substance and inform the coordination group or the Committee for Medicinal Products for Human Use accordingly, in order to apply the procedures laid down in Article 107c(4) and Article 107e. Article 107c 1. The frequency with which the periodic safety update reports are to be submitted shall be specified in the marketing authorisation. The dates of submission according to the specified frequency shall be calculated from the date of the authorisation. 2. Holders of marketing authorisations which were granted before 21 July 2012, and for which the frequency and dates of submission of the periodic safety update reports are not laid down as a condition to the marketing authorisation, shall submit the periodic safety update reports in accordance with the second subparagraph of this paragraph until another frequency or other dates of submission of the reports are laid down in the marketing authorisation or determined in accordance with paragraphs 4, 5 or 6. Periodic safety update reports shall be submitted to the competent authorities immediately upon request or in accordance with the following: (a) where a medicinal product has not yet been placed on the market, at least every 6 months following authorisation and until the placing on the market; (b) where a medicinal product has been placed on the market, at least every 6 months during the first 2 years following the initial placing on the market,

параграфе 1, посредством архива, указанного в статье 25а Постановления (ЕС) №726/2004. 3. Не противореча параграфу 1 этой статьи, владельцы торговых лицензий на лекарственные средства, указанные в статьях 10(1) или 10а, и владельцы регистрационных свидетельств на лекарственные средства, указанные в статьях 14 или 16а, должны подавать регулярно обновляемые отчеты по безопасности на такие лекарственные средства в следующих случаях: (а) если такое обязательство изложено как условие выдачи торговой лицензии в соответствии со статьей 21а или статьей 22; или (b) если требует компетентный орган на основании вопросов, связанных с данными по фармаконадзору, или вследствие отсутствия регулярно обновляемых отчетов по безопасности, касающихся действующего вещества, после выдачи торговой лицензии. Отчеты об оценке запрашиваемых регулярно обновляемых отчетов по безопасности должны подаваться в Комитет по оценке риска в фармаконадзоре, который должен рассмотреть, существует ли необходимость в едином отчете об оценке для всех торговых лицензий на лекарственные средства, содержащие одно и то же действующее вещество, и информировать координационную группу или Комитет по лекарственным средствам для человека соответственно с целью применения процедур, изложенных в статье 107с(4) и статье 107е.

Статья 107с 1. Частотность подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности должна быть указана в торговой лицензии. Даты подачи согласно указанной частотности должны отсчитываться с даты лицензирования. 2. Владельцы торговых лицензий, которые были выданы до 21 июля 2012 г., и, для которых частотность и даты подачи периодически обновляемых отчетов по безопасности не указаны как условие выдачи торговой лицензии, должны подавать регулярно обновляемые отчеты по безопасности в соответствие со вторым подпараграфом этого параграфа до тех пор, пока другая частотность или другие даты подачи сообщений не будут указаны в торговой лицензии или определены в соответствие с параграфами 4, 5 или 6. Регулярно обновляемые отчеты по безопасности должны подаваться в компетентные органы немедленно по требованию или в соответствие со следующим: (а) если препарат еще не размещен на рынке, по крайней мере, каждые шесть месяцев после лицензирования и до размещения на рынке; (b) если препарат размещен на рынке, по крайней мере, каждые шесть месяцев на протяжении первых двух лет после

99

once a year for the following 2 years and at three- yearly intervals thereafter. 3. Paragraph 2 shall also apply to medicinal products which are authorised only in one Member State and for which paragraph 4 does not apply. 4. Where medicinal products that are subject to different marketing authorisations contain the same active substance or the same combination of active substances, the frequency and dates of submission of the periodic safety update reports resulting from the application of paragraphs 1 and 2 may be amended and harmonised to enable a single assessment to be made in the context of a periodic safety update report work-sharing procedure and to set a Union reference date from which the submission dates are calculated. This harmonised frequency for the submission of the reports and the Union reference date may be determined, after consultation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, by one of the following: (a) the Committee for Medicinal Products for Human Use, where at least one of the marketing authorisations for the medicinal products containing the active substance concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004; (b) the coordination group, in other cases than those referred to in point (a). The harmonised frequency for the submission of the reports determined pursuant to the first and second subparagraphs shall be made public by the Agency. Marketing authorisation holders shall submit an application for a variation of the marketing authorisation accordingly. 5. For the purposes of paragraph 4, the Union reference date for medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances shall be one of the following: (a) the date of the first marketing authorisation in the Union of a medicinal product containing that active substance or that combination active substances; (b) if the date referred to in point (a) cannot be ascertained, the earliest of the known dates of the marketing authorisations for a medicinal product containing that active substance or that combination of active substances. 6. Marketing authorisation holders shall be allowed to submit requests to the Committee for Medicinal Products for Human Use or the coordination group, as appropriate, to determine Union reference dates or to change the frequency of submission periodic safety update reports on one of the following grounds:

первоначального размещения на рынке, один раз в год в последующие два года и в дальнейшем через каждые три года. 3. Параграф 2 должен также применяться к лекарственным средствам, лицензированным только в одном государстве ЕС и к которым параграф 4 не применяется. 4. Если лекарственные средства, на которые выданы различные торговые лицензии, содержат одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ, частотность и даты подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности вследствие применения параграфа 1 и 2 могут изменяться и гармонизироваться для вынесения единой оценки в контексте процедуры по распределению работы над регулярно обновляемыми отчетами по безопасности и установления референтной даты Союза, от которой отсчитываются даты подачи. Гармонизированная частотность для подачи сообщений и референтная дата Союза могут определяться после консультации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре одним из следующих:

(а) Комитетом лекарственных средств для человека, если, по крайней мере, одна из торговых лицензий на лекарственные средства, содержащие рассматриваемое действующее вещество, была выдана в соответствии с централизованной процедурой, предусмотренной в Главе 1 раздела II постановления (ЕС) №726/2004; (b) координационной группой в других случаях, нежели указанных в пункте (а). Гармонизированная частотность для подачи сообщений, определенная в соответствии с первым или вторым подпараграфами, должна быть опубликована Агентством. Владельцы торговых лицензий должны подавать соответственно заявку на внесение изменения в торговую лицензию. 5. В рамках параграфа 4 референтная дата Союза для лекарственных средств, содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ, должна быть одной из следующих: (а) дата первой торговой лицензии в Сообществе на лекарственное средство, содержащее такое действующее вещество или комбинацию; (b) если дата, указанная в пункте (а), не может быть установлена, самая ранняя из известных дат выдачи торговых лицензий на лекарственное средство, содержащее такое действующее вещество или ту комбинацию действующих веществ. 6. Владельцы торговых лицензий должны иметь право подавать запросы в Комитет лекарственных средств для человека или координационную группу, если необходимо, для определения референтных дат Союза или изменения частотности подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности на основании одного из следующих:

100

(a) for reasons relating to public health; (b) in order to avoid a duplication of the assessment; (c) in order to achieve international harmonisation. Such requests shall be submitted in writing and shall be duly justified. The Committee for Medicinal Products for Human Use or the coordination group shall, following the consultation with the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, shall either approve or deny such requests. Any change in the dates or the frequency of submission of periodic safety update reports shall be made public by the Agency. The marketing authorisation holders shall accordingly submit an application for a variation of the marketing authorisation. 7. The Agency shall make public a list of Union reference dates and frequency of submission of periodic safety update reports by means of the European medicines web-portal. Any change to the dates of submission and frequency of periodic safety update reports specified in the marketing authorisation as a result of the application of paragraphs 4, 5 and 6 shall take effect 6 months after the date of such publication. Article 107d The national competent authorities shall assess periodic safety update reports to determine whether there are new risks or whether risks have changed or whether there are changes to the risk-benefit balance of medicinal products. Article 107e 1. A single assessment of periodic safety update reports shall be performed for medicinal products authorised in more than one Member State and, in the cases of paragraphs 4 to 6 of Article 107c, for all medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances and for which a Union reference date and frequency of periodic safety update reports has been established. The single assessment shall be conducted by either of the following: (a) a Member State appointed by the coordination group where none of the marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004; or (b) a rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, where at least one of the marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004. When selecting the Member State in accordance

(а) по причинам, связанным со здоровьем населения; (b) во избежание дублирования оценки; (с) с целью достижения международной гармонизации. Такие запросы должны подаваться в письменном виде и должны быть надлежащим образом обоснованы. Комитет лекарственных средств для человека или координационная группа должны после консультации с Комитетом по оценке риска в фармаконадзоре либо утверждать, либо отклонять такие запросы. Любое изменение в датах или в частоте подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности должны публиковаться Агентством. Владельцы торговых лицензий должны соответственно подавать заявку о внесении изменений в торговой лицензии. 7. Агентство должно публиковать список референтных дат Сообщества и частотность подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности посредством Европейского веб-портала лекарственных средств ... Какое-либо изменение дат и частотности подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности, указанных в торговой лицензии в результате применения параграфов 4, 5 и 6, должны вступать в силу через шесть месяцев после даты такой публикации. Статья 107d Национальные компетентные органы должны оценивать регулярно обновляемые отчеты по безопасности для определения, существуют ли новые или же рискиизменились, или, существуют ли изменения в соотношении пользы-риска лекарственных средств.

Статья 107е 1. Единая оценка регулярно обновляемых отчетов по безопасности должна проводиться для лекарственных средств, лицензированных в более чем одном государстве ЕС, и в случаях, указанных в параграфах 4-6 статьи 107с, для всех лекарственных средств, содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ, и для которых была установлена референтная дата Союза и частотность подачи регулярно обновляемых отчетов по безопасности. Оценка должна проводиться одним из следующих: (а) государством ЕС, назначаемым координационной группой, если ни одна из соответствующих торговых лицензий не была выдана в соответствии с централизованной процедурой, предусмотренной в Главе 1 Раздела II Постановления (ЕС) №726/2004; или (b) докладчиком, назначенным Комитетом по оценке риска в фармаконадзоре, если, по крайней мере, одна из рассматриваемых торговых лицензий была выдана в соответствие с централизованной процедурой, предусмотренной в Главе 1 Раздела II Постановления постановления (ЕС) №726/2004.

101

with point (a) of the second subparagraph, the coordination group shall take into account whether any Member State is acting as a reference Member State, in accordance with Article 28(1). 2. The Member State or rapporteur, as appropriate, shall prepare an assessment report within 60 days of receipt of the periodic safety update report and send it to the Agency and to the Member States concerned. The Agency shall send the report to the marketing authorisation holder. Within 30 days of receipt of the assessment report, the Member States and the marketing authorisation holder may submit comments to the Agency and to the rapporteur or Member State. 3. Following the receipt of the comments referred to in paragraph 2, the rapporteur or Member State shall within 15 days update the assessment report taking into account any comments submitted, and forward it to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall adopt the assessment report with or without further changes at its next meeting and issue a recommendation. The recommendation shall mention the divergent positions with the grounds on which they are based. The Agency shall include the adopted assessment report and the recommendation in the repository set up under Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004 and forward both to the marketing authorisation holder. Article 107f Following the assessment of periodic safety update reports, the national competent authorities shall consider whether any action concerning the marketing authorisation for the medicinal product concerned is necessary. They shall maintain, vary, suspend or revoke the marketing authorisation as appropriate. Article 107g 1. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning more than one marketing authorisation in accordance with Article 107e(1) which does not include any marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and reach a position on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the agreed position. 2. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record

При отборе государств ЕС в соответствие с пунктом (а) второго подпараграфа, координационная группа должна учитывать, действует ли какое-либо государство ЕС как референтное Государство ЕС в соответствие со статьей 28(1). 2. Государство ЕС или докладчик, если необходимо, должен подготовить отчет об оценке в течение 60 дней с момента получения регулярно обновляемого отчета по безопасности и выслать его в Агентство и заинтересованным государствам ЕС. Агентство должно направить отчет владельцу торговой лицензии. В течение 30 дней с момента получения отчета об оценке государства ЕС и владелец торговой лицензии могут подавать комментарии в Агентство и докладчику или государству ЕС. 3. После получения комментариев, указанных в параграфе 2, в течение 15 дней докладчик или государство ЕС должна обновить отчет об оценке, учитывая какие-либо поданные комментарии, и направить его в Комитет по оценке риска в фармаконадзоре. Комитет по оценке риска в фармаконадзоре на своем следующем заседании должен утвердить отчет об оценке с или без последующих изменений и дать рекомендации. Рекомендации должны упоминать несовпадающие позиции с обоснованиями, на которых они основываются. Агентство должно включить принятый отчет об оценке и рекомендации в архив, созданный в соответствии со статьей 25а Постановления (ЕС) №726/2004, и направить их владельцу торговой лицензии.

Статья 107f После оценки регулярно обновляемых отчетов по безопасности национальные компетентные органы должны рассмотреть, являются ли необходимыми какие-либо меры относительно торговой лицензии на рассматриваемое лекарственное средство. Они должны поддерживать, изменять, приостанавливать действие или аннулировать торговую лицензию, если необходимо. Статья 107g 1. В случае единой оценки регулярно обновляемых отчетов по безопасности, которая рекомендует какие-либо меры относительно более, чем одной торговой лицензии в соответствие со статьей 107е(1), которая не включает какую-либо торговую лицензию, выданную по централизованной процедуре, предусмотренной в Главе 1 Главы II Постановления (ЕС) № 726/2004, координационная группа должна в течение 30 дней с момента получения отчета Комитета по оценке риска в фармаконадзоре рассмотреть отчет и занять позицию по поддержанию, изменению, приостановлению действия или аннулированию рассматриваемой торговой лицензии, включая график внедрения согласованной позиции. 2. Если в рамках координационной группы представленные государства ЕС достигли единодушного соглашения по

102

the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to maintain, vary, suspend or revoke the marketing authorisations concerned in accordance with the timetable for implementation determined in the agreement. In the event of a variation, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a modification, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation. If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34. Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of Member States differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or the majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation. 3. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning more than one marketing authorisation in accordance with Article 107e(1) which includes at least one marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and adopt an opinion on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the opinion. Where this opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall attach to its opinion a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation. 4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in paragraph 3, the Commission shall: (a) adopt a decision addressed to the Member States concerning the measures to be taken in respect of marketing authorisations granted by the Member States and concerned by the procedure provided for

мерам, которые должны быть приняты, председатель должен зарегистрировать соглашение и направить его владельцу торговой лицензии и государствам ЕС. Государства ЕС должны принимать необходимые меры для поддержания, изменения, приостановления действия или аннулирования рассматриваемых торговых лицензий в соответствие с графиком внедрения, определенным в соглашении. В случае изменения владелец торговой лицензии должен подавать в национальные компетентные органы соответствующую заявку на внесение изменений, включая обновленную краткую характеристику препарата и листок-вкладыш в рамках определенного графика по внедрению. Если единодушное соглашение не может быть достигнуто, позиция большинства государств ЕС, представленных в координационной группе, должна быть направлена в Комиссию, которая должна применить процедуру, изложенную в статьях 33 и 34. Если соглашение, достигнутое государствами ЕС, представленными в координационной группе, или позиция большинства государств ЕС отличается от рекомендации, данной Комитетом по оценке риска в фармаконадзоре, координационная группа должна приложить к соглашению или позиции большинства подробное объяснение научного обоснования различий наряду с рекомендацией. 3. В случае единой оценки регулярно обновляемых отчетов по безопасности, которая рекомендует принятие каких-либо мер относительно более чем одной торговой лицензии в соответствие со статьей 107е(1), которая включает, по крайней мере, одну торговую лицензию, выданную в соответствие с централизованной процедурой, предусмотренной в Главе 1 раздела II Постановления (ЕС) №726/2004, Комитет лекарственных средств для человека должен в течение 30 дней с момента получения отчета Комитета по оценке риска в фармаконадзоре рассмотреть отчет и сделать заключение по поддержанию, изменению, приостановлению действия или аннулированию рассматриваемой торговой лицензии, включая график внедрения заключения. Если это заключение Комитета лекарственных средств для человека отличается от рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре, Комитет лекарственных средств для человека должен приложить к своему заключению подробное объяснение научного обоснования различий. 4. На основании заключения Комитета лекарственных средств для человека, указного в параграфе 3, Комиссия должна: (а) принимать решение, адресованное государствам ЕС относительно мер, которые должны быть приняты в отношении торговых лицензий, выданных государствами ЕС,

103

in this section; and (b) where the opinion states that regulatory action concerning the marketing authorisation is necessary, adopt a decision to vary, suspend or revoke the marketing authorisations granted in accordance with the centralised procedure provided for in Regulation (EC) No 726/2004 and concerned by the procedure provided for in this section. Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the first subparagraph of this paragraph and to its implementation by the Member States. Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the decision referred to in point (b) of the first subparagraph of this paragraph. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive. S e c t i o n 3 S i g n a l d e t e c t i o n Article 107h 1. Regarding medicinal products authorised in accordance with this Directive, national competent authorities in collaboration with the Agency, shall take the following measures: (a) monitor the outcome of risk minimisation measures contained in risk management plans and of the conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a; (b) assess updates to the risk management system; (c) monitor the data in the Eudravigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed and whether those risks impact on the risk-benefit balance. 2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall perform the initial analysis and prioritisation of signals of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance. Where it considers that follow-up action may be necessary, the assessment of those signals and agreement on any subsequent action concerning the marketing authorisation shall be conducted in a timescale commensurate with the extent and seriousness of the issue. 3. The Agency and national competent authorities and the marketing authorisation holder shall inform each other in the event of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance being detected. Member States shall ensure that marketing authorisation holders inform the Agency and national competent authorities in the event of new risks or risks that have changed or when changes to the risk-benefit balance have been detected. S e c t i o n 4

и рассматриваемых по процедуре, предусмотренной в этом разделе. (b) принять решение об изменении, приостановлении действия или аннулировании торговых лицензий, выданных по централизованной процедуре, предусмотренной в Постановлении (ЕС) №726/2004 и рассматриваемых процедурой, предусматриваемой в этом разделе, если заключение указывает на необходимость принятия регуляторных мер в отношении торговой лицензии. Статьи 33 и 34 этой Директивы должны применяться к принятию решения, указанного в пункте (а) первого подпараграфа этого параграфа, и его внедрению государствами ЕС. Статья 10 Постановления (ЕС) №726/2004 должна применяться к решению, указному в пункте (b) первого подпараграфа этого параграфа. Если Комиссия принимает такое решение, она также может принять решение адресованное государствам ЕС согласно статье 127а этой Директивы. Раздел 3 Выявление сигнала Статья 107h 1. Относительно лекарственных средств, лицензированных в соответствие с этой Директивой, национальные компетентные органы при сотрудничестве с Агентством должны принять следующие меры: (а) контролировать результаты принятия мер по минимизации рисков, содержащихся в планах по управлению рисками, и применения условий, указанных в статьях 21а, 22 или 22а; (b) оценивать обновления в системе управления рисками; (с) контролировать данные в базе данных Eudravigilance для определения, существуют ли новые риски или измененные риски, и влияют ли эти риски на соотношение пользы-риска. 2. Комитет по оценке риска в фармаконадзоре должен осуществлять первоначальный анализ и определять приоритетность сигналов о новых рисках или измененных рисках, или изменениях в соотношении пользы-риска. Если он считает, что может потребоваться контроль выполнения ответных мер, оценку этих сигналов и соглашение о каком-либо последующем действии в отношении торговой лицензии необходимо проводить в сроки, соизмеримые со степенью и серьезностью вопроса. 3. Агентство и национальные компетентные органы, а также владелец торговой лицензии должны информировать друг друга и владельца торговой лицензии в случае новых или измененных рисков или выявленных изменений в соотношении польза-риск. Государства ЕС должны гарантировать, что владельцы торговых лицензий информируют Агентство и национальные компетентные органы в случае новых или измененных рисков или выявленных изменений в соотношении польза-риск.

Раздел 4

104

U r g e n t U n i o n p r o c e d u r e Article 107i 1. A Member State or the Commission, as appropriate, shall, on the basis of concerns resulting from the evaluation of data from pharmacovigilance activities, initiate the procedure provided for in this section by informing the other Member States, the Agency and the Commission where: (a) it considers suspending or revoking a marketing authorisation; (b) it considers prohibiting the supply of a medicinal product; (c) it considers refusing the renewal of a marketing authorisation; or (d) it is informed by the marketing authorisation holder that, on the basis of safety concerns, the holder has interrupted the placing on the market of a medicinal product or has taken action to have a marketing authorisation withdrawn, or intends to take such action or has not applied for the renewal of a marketing authorisation. 1a. A Member State or the Commission, as appropriate, shall, on the basis of concerns resulting from the evaluation of data from pharmacovigilance activities, inform the other Member States, the Agency and the Commission where it considers that a new contraindication, a reduction in the recommended dose or a restriction to the indications of a medicinal product is necessary. The information shall outline the action considered and the reasons therefor. Any Member State or the Commission, as appropriate, shall, when urgent action is considered necessary, initiate the procedure provided for in this section in any of the cases referred to in this paragraph. Where the procedure provided for in this section is not initiated, for medicinal products authorised in accordance with the procedures laid down in Chapter 4 of Title III, the case shall be brought to the attention of the coordination group. Article 31 shall be applicable where the interests of the Union are involved. 1b. Where the procedure provided for in this section is initiated, the Agency shall verify whether the safety concern relates to medicinal products other than the one covered by the information, or whether it is common to all products belonging to the same range or therapeutic class. Where the medicinal product involved is authorised in more than one Member State, the Agency shall without undue delay inform the initiator of the procedure of the outcome of this verification, and the procedures laid down in Articles 107j and 107k shall apply. Otherwise, the safety concern shall be addressed by the Member State concerned. The

Срочная процедура в рамках Союза Статья 107i 1.Страна ЕС или Комиссия, если необходимо, должна на основе вопросов, возникающих вследствие оценки данных действий по фармаконадзору, инициировать процедуру, предусмотренную в этом разделе, путем информирования других стран ЕС, Агентства и Комиссии, если: (а) она рассматривает приостановление или отзыв торговой лицензии; (б) она рассматривает запрет на поставку лекарственного средства; (с) она рассматривает отказ в обновлении торговой лицензии; или (d) она проинформирована владельцем торговой лицензии, что на основании вопросов безопасности владелец прекратил размещение на рынке лекарственного средства или предпринял действие по отзыву торговой лицензии или намеревается предпринять такое действие или не подал заявку на продление торговой лицензии. 1а. Страна ЕС или Комиссия, если необходимо, должна на основе вопросов, возникающих вследствие оценки данных действий по фармаконадзору информировать другие страны ЕС, Агентство и Комиссию, если она считает, что необходимо новое противопоказание, снижение рекомендованной дозы или ограничение показаний лекарственного средства. В информации должно описываться рассматриваемое действие и причины такового. Какая-либо страна ЕС или Комиссия, если необходимо, должна, если срочное действие считается необходимым, инициировать процедуру, предусмотренную в этом разделе в любом из случаев, указанных в этом параграфе. Если процедура, предусмотренная в этом разделе, не инициирована для лекарственных средств, лицензированных в соответствии с процедурами, изложенными в главе 4 раздела III, случай необходимо представить вниманию координационной группы. Статья 31 должна применяться, если затрагиваются интересы Союза. 1б. Если процедура, предусмотренная в этом разделе, инициирована, Агентство должно проверить, касается ли вопрос безопасности других лекарственных средств, отличных от такового, относительно которого предоставлена информация, или она является общепринятой для всех препаратов, которые относятся к тому же ряду или терапевтическому классу. Если данное лекарственное средство лицензировано более чем в одной стране ЕС, Агентство должно без промедления информировать инициатора процедуры о результатах этой проверки и должны применяться процедуры, изложенные в статьях 107j и 107k. Иначе вопрос безопасности должен рассматриваться соответствующей страной ЕС. Агентство

105

Agency or the Member State, as applicable, shall make the information that the procedure has been initiated available to marketing authorisation holders. 2. Without prejudice to the provisions of paragraphs 1 and 1a of this Article, and Articles 107j and 107k, a Member State may, where urgent action is necessary to protect public health, suspend the marketing authorisation and prohibit the use of the medicinal product concerned on its territory until a definitive decision is adopted. It shall inform the Commission, the Agency and the other Member States no later than the following working day of the reasons for its action. 3. At any stage of the procedure laid down in Articles 107j to 107k, the Commission may request Member States in which the medicinal product is authorised to take temporary measures immediately. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with paragraphs 1 and 1a, includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, at any stage of the procedure initiated under this section, take temporary measures immediately in relation to those marketing authorisations. 4. The information referred to in this Article may relate to individual medicinal products or to a range of medicinal products or a therapeutic class. If the Agency identifies that the safety concern relates to more medicinal products than those which are covered by the information or that it is common to all medicinal products belonging to the same range or therapeutic class, it shall extend the scope of the procedure accordingly. Where the scope of the procedure initiated under this Article concerns a range of medicinal products or therapeutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that range or class shall also be included in the procedure. 5. At the time of the information referred to in paragraphs 1 and 1a, the Member State shall make available to the Agency all relevant scientific information that it has at its disposal and any assessment by the Member State. Article 107j 1. Following receipt of the information referred to in paragraphs 1 and 1a of Article 107i, the Agency shall publicly announce the initiation of the procedure by means of the European medicines web-portal. In parallel, Member States may publicly announce the initiation on their national medicines web-portals. The announcement shall specify the matter submitted to the Agency in accordance with Article 107i, and the medicinal products and, where applicable, the active substances concerned. It shall

или страна ЕС, если необходимо, должна предоставить информацию владельцам торговых лицензий о том, что процедура инициирована. 2. Не отменяя положений параграфы 1 и 1а этой статьи и статей 107j и 107k, государство ЕС, если необходимо принять срочные меры для защиты здоровья населения, может приостанавливать действие торговой лицензии и запрещать использование рассматриваемого лекарственного средства на своей территории до принятия окончательного решения. Оно должно проинформировать Комиссию, Агентство и другие государства ЕС не позднее, чем на следующий рабочий день о причине своих действий. 3. На каком-либо этапе процедуры, изложенной в статьях 107j и 107k, Комиссия может потребовать у государств ЕС, в которых лицензирован препарат, незамедлительного принятия временных мер. Если сфера действия процедуры, определенная в соответствии с параграфами 1 и 1а, включает лекарственные средства, лицензированные согласно постановлению (ЕС) №726/2004, Комиссия может на любом этапе процедуры, инициированной согласно этому разделу, немедленно принимать временные меры в отношении таковых торговых лицензий. 4. Информация, указанная в этой статье, может касаться отдельных лекарственных средств или ряда лекарственных средств, или терапевтической группы. Если Агентство определяет, что вопрос безопасности касается большего количества лекарственных средств, чем то, которое охвачено информацией, или он является общим для всех препаратов, относящихся к тому же ряду или терапевтической группе, оно соответственно расширит сферу действия процедуры. Если сфера действия процедуры, инициированной согласно этой статье, касается ряда препаратов или терапевтической группы, лекарственные средства, лицензированные в соответствие с постановлением (ЕС) №726/2004, которые относятся к такому ряду или группе, должны также включаться в процедуру. 5. На момент указания информации в параграфах 1 и 1а, государство ЕС должно предоставить Агентству всю соответствующую научную информацию, доступную ему, и любую оценку, проведенную государством ЕС.

Статья 107j

1. После получения информации, указанной в параграфе 1 и 1а статьи 107i, Агентство должно объявить широкой общественности об инициации процедуры посредством Европейского веб-портала лекарственных средств. Параллельно страны-участницы могут объявить широкой общественности об инициации процедуры на национальных веб-порталах. Объявление должно указывать представленный на рассмотрение вопрос, лекарственные средства и, если необходимо, соответствующие действующие вещества. Оно должно содержать информацию о праве владельцев торговых

106

contain information on the right of the marketing authorisation holders, healthcare professionals and the public to submit to the Agency information relevant to the procedure and it shall state how such information may be submitted. 2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall assess the matter which has been submitted to the Agency in accordance with Article 107i. The rapporteur shall closely collaborate with the rapporteur appointed by the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Reference Member State for the medicinal products concerned. For the purposes of that assessment, the marketing authorisation holder may submit comments in writing. Where the urgency of the matter permits, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may hold public hearings, where it considers that this is appropriate on justified grounds particularly with regard to the extent and seriousness of the safety concern. The hearings shall be held in accordance with the modalities specified by the Agency and shall be announced by means of the European medicines web-portal. The announcement shall specify the modalities of participation. In the public hearing, due regard shall be given to the therapeutic effect of the medicinal product. The Agency shall, in consultation with the parties concerned, draw up Rules of Procedure on the organisation and conduct of public hearings, in accordance with Article 78 of Regulation (EC) No 726/2004. Where a marketing authorisation holder or another person intending to submit information has confidential data relevant to the subject matter of the procedure, he may request permission to present that data to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee in a non-public hearing. 3. Within 60 days of the information being submitted, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall make a recommendation, stating the reasons on which it is based, having due regard to the therapeutic effect of the medicinal product. The recommendation shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based. In the case of urgency, and on the basis of a proposal by its chairman, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may agree to a shorter deadline. The recommendation shall include any or a combination of the following conclusions: (a) no further evaluation or action is required at Union level; (b) the marketing authorisation holder should conduct further evaluation of data together with the follow-up of the results of that evaluation; (c) the marketing authorisation holder should

лицензий, специалистов-медиков и населения подавать в Агентство информацию относительно процедуры и должно указывать, как такая информация может подаваться. 2. Комитет по оценке риска в фармаконадзору должен оценивать вопрос, который был представлен на рассмотрение в Агентство в соответствие со статьей 107i. Докладчик должен тесно сотрудничать с докладчиком, назначенным Комитетом по лекарственным средствам для человека, и референтным государством ЕС по вопросу рассматриваемых лекарственных средств. В рамках этой оценки владельцы торговых лицензий могут подавать комментарии в письменном виде. Если срочность вопроса позволяет, Комитет по оценке риска в фармаконадзоре может провести публичные слушанья, если он считает их необходимыми по обоснованным причинам, особенно относительно степени и серьезности вопроса безопасности. Слушанья должны проводиться способами, указанными Агентством, и должны объявляться посредством Европейского веб-портала лекарственных средств. Объявление должно указывать способы участия. На публичных слушаньях должное внимание необходимо уделить терапевтическому эффекту лекарственного средства. Агентство совместно с заинтересованными сторонами должно составить правила Процедуры организации и проведения публичных слушаний в соответствие со статьей 78 постановления (ЕС) № 726/2004. Если владелец торговой лицензии или другое лицо, намеревающееся подавать информацию, имеет конфиденциальные данные относительно вопроса процедуры, он может потребовать представить эти данные в Комитете по фармаконадзору для оценки риска на непубличном слушанье. 3. В течение 60 дней с момента подачи информации Комитет по оценке риска в фармаконадзоре может дать рекомендацию, указывая причины, на которых она основывается, относительно терапевтического эффекта лекарственного средства. Рекомендация должна указывать различные позиции с указанием причин, на которых они основываются. В рекомендации следует упомянуть различные позиции и основания, на которых они основываются. В неотложных случаях и по предложению своего председателя Комитет по оценке риска в фармаконадзоре может согласиться на более короткий конечный срок. Рекомендация должна включать одну или комбинацию нижеследующих формулировок: (а) дальнейшая оценка или меры на уровне Сообщества не требуются; (b) владелец торговой лицензии должен проводить дополнительную оценку данных с контролем результатов этой оценки;

107

sponsor a post-authorisation safety study together with the follow up evaluation of the results of that study; (d) the Member States or marketing authorisation holder should implement risk minimisation measures; (e) the marketing authorisation should be suspended, revoked or not renewed; (f) the marketing authorisation should be varied. For the purposes of point (d) of the first subparagraph, the recommendation shall specify the risk minimisation measures recommended and any conditions or restrictions to which the marketing authorisation should be made subject. Where, in the cases referred to in point (f) of the first subparagraph, it is recommended to change or add information in the summary of product characteristics or the labelling or package leaflet, the recommendation shall suggest the wording of such changed or added information and where in the summary of the product characteristics, labelling or package leaflet such wording should be placed. Article 107k 1. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with Article 107i(4), does not include any marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recommendation and reach a position on the maintenance, variation, suspension, revocation or refusal of the renewal of the marketing authorisation concerned, including a timetable for the implementation of the agreed position. Where an urgent adoption of the position is necessary, and on the basis of a proposal by its chairman, the coordination group may agree to a shorter deadline. 2. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to maintain, vary, suspend, revoke or refuse renewal of the marketing authorisation concerned in accordance with the implementation timetable determined in the agreement. In the event that a variation is agreed upon, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a variation, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for

(с) владелец торговой лицензии должны спонсировать пост-лицензионное исследование по безопасности с проведением последующей оценки результатов этого исследования; (d) государства ЕС или владельцы торговой лицензии должны применять меры по минимизации рисков; (е) действие торговой лицензии(й) необходимо приостановить, аннулировать или не возобновлять; (f) в торговую лицензию(и) необходимо внести изменения. В рамках пункта (d) первого подпарагарфа рекомендация должна указывать меры по минимизации рисков и любые условия или ограничения, вводимые в отношении торговой лицензии. Если в случаях, указанных в пункте (f) первого подпараграфа, рекомендуется изменить или добавить информацию в краткую характеристику препарата или этикетку или листок-вкладыш, рекомендация должна предполагать формулировку такой измененной или добавленной информации, и место, где такая формулировка должна размещаться в краткой характеристике препарата, этикетке или листке-вкладыше.

Статья 107k 1. Если сфера действия процедуры, как указано в соответствие со статьей 107i(4), не включает какую-либо торговую лицензию, выданную в соответствие с централизованной процедурой, предусмотренной в Главе 1 Раздела II постановления (ЕС) №726/2004, координационная группа должна в течение 30 дней с момента получения рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре рассмотреть рекомендацию и достигнуть позиции по поддержанию, изменению, приостановлению действия, аннулированию или отказу в обновлении соответствующей торговой лицензии, включая график для внедрения согласованной позиции. Если срочное принятие позиции является необходимым, и по предложению председателя, координационная группа может согласиться на более короткий конечный срок. 2. Если в рамках координационной группы государства ЕС достигли единодушного соглашения по мерам, которые должны быть приняты, председатель должен зарегистрировать соглашение и выслать его владельцу торговой лицензии и государствам ЕС. Государства ЕС должны принимать необходимые меры по поддержанию, изменению, приостановлению действия, аннулированию или отказу в обновлении рассматриваемых торговых лицензий в соответствие с графиком внедрения, определенным в соглашении. Если изменение согласовано, владелец торговой лицензии должен подать в национальные компетентные органы соответствующую заявку на внесение изменений, включая обновленную краткую характеристику препарата и листок-вкладыш для пациента в рамках определенного графика по

108

implementation. If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34. However, by way of derogation from Article 34(1), the procedure referred to in Article 121(2) shall apply. Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of the Member States represented within the coordination group differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation. 3. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with Article 107i(4), includes at least one marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recommendation and adopt an opinion on the maintenance, variation, suspension, revocation or refusal of the renewal of the marketing authorisations concerned. Where an urgent adoption of the opinion is necessary, and on the basis of a proposal by its chairman, the Committee for Medicinal Products for Human Use may agree to a shorter deadline. Where the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall attach to its opinion a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation. 4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in paragraph 3, the Commission shall: (a) adopt a decision addressed to the Member States concerning the measures to be taken in respect of marketing authorisations that are granted by the Member States and that are subject to the procedure provided for in this section; and (b) where the opinion is that regulatory action is necessary, adopt a decision to vary, suspend, revoke or refuse renewal of the marketing authorisations granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 and subject to the procedure provided for

внедрению. Если единодушное соглашение не может быть достигнуто, позиция большинства государств ЕС, представленных в координационной группе, должна быть представлена Комиссии, которая должна применить процедуру, изложенную в статье 33 и 34. Однако путем частичной отмены статьи 34(1) должна применяться процедура, указанная в статье 121(2). Если соглашение, достигнутое государствами ЕС, представленными в координационной группы, или позиция большинства государств ЕС, представленных в координационной группе, не соответствует рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре, координационная группа наряду с рекомендацией должна приложить к соглашению или к позиции большинства подробное объяснение научных оснований для различий. 3. Если сфера действия процедуры, определенная в соответствие со статьей 107i(2), включает, по крайней мере, одну торговую лицензию, выданную в соответствие с централизованной процедурой, предусмотренной в Главе 1 Раздела II Постановления (ЕС) №726/2004, Комитет лекарственных средств для человека должен в течение 30 дней с момента получения рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре рассмотреть рекомендацию и принять мнение/решение о поддержании, изменении, приостановлении действия, аннулировании или отказе в обновлении соответствующих торговых лицензий. Если срочное принятие мнения/решения является необходимым, и по предложению председателя, Комитет лекарственных средств для человека может согласиться на более короткий конечный срок. Если мнение/решение Комитета лекарственных средств для человека отличается от рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзору, необходимо приложить подробное объяснение научных оснований для различий от рекомендации. 4. На основании мнения Комитета лекарственных средств для человека, указанного в параграфе 3, Комиссия должна: (а) принимать решение, адресованное государствам ЕС относительно мер, которые необходимо принять в отношении торговых лицензий, выданных государствами ЕС, и которые рассматриваются в рамках процедуры, предусмотренной в этом разделе; и (b) если мнение/решение указывает на необходимость регуляторного действия/меры, принимать решение об изменении, приостановлении действия, аннулировании или отказе в обновлении торговых лицензий, выданных в соответствии с постановлением (ЕС) №726/2004 и

109

in this section. Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the first subparagraph of this paragraph and to its implementation by the Member States. However, by way of derogation from Article 34(1) of this Directive, the procedure referred to in Article 121(2) thereof shall apply. Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the decision referred to in point (b) of the first subparagraph of this paragraph. However, by way of derogation from Article 10(2) of that Regulation, the procedure referred to in Article 87(2) thereof shall apply. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive. S e c t i o n 5 P u b l i c a t i o n o f a s s e s s m e n t s Article 107l The Agency shall make public the final assessment conclusions, recommendations, opinions and decisions referred to in Articles 107b to 107k by means of the European medicines web-portal. CHAPTER 4 Supervision of post-authorisation safety studies Article 107m 1. This Chapter applies to non-interventional post-authorisation safety studies which are initiated, managed or financed by the marketing authorisation holder voluntarily or pursuant to obligations imposed in accordance with Articles 21a or 22a, and which involve the collection of safety data from patients or healthcare professionals. 2. This Chapter is without prejudice to national and Union requirements for ensuring the well-being and rights of participants in non-interventional post-authorisation safety studies. 3. The studies shall not be performed where the act of conducting the study promotes the use of a medicinal product. 4. Payments to healthcare professionals for participating in non-interventional post-authorisation safety studies shall be restricted to the compensation for time and expenses incurred. 5. The national competent authority may require the marketing authorisation holder to submit the protocol and the progress reports to the competent authorities of the Member States in which the study is conducted. 6. The marketing authorisation holder shall send the final report to the competent authorities of the Member States in which the study was conducted within 12 months of the end of data collection. 7. While a study is being conducted, the marketing

рассматриваемых по процедуре согласно этому разделу. Статьи 33 и 34 этой директивы должны применяться к принятию решения, указанного в пункте (а) первого подпараграфа этого параграфа, и к его внедрению государствами ЕС. Однако путем частичной отмены статьи 34(1) этой Директивы должна применяться процедура, указанная в статье 121(2) этого документа. Статья 10 Постановления (ЕС) №726/2004 должна применяться к решению, указному в пункте (b) первого подпараграфа этого параграфа. Однако путем частичной отмены статьи 10(2) этого Постановления должна применяться процедура, указанная в статье 87(2) данного документа. Если Комиссия принимает такое решение, она также может принять решение, адресованное государствам ЕС в соответствие со статьей 127а этой Директивы.

Раздел 5 Публикация оценок Статья 107l Агентство должно делать общедоступными окончательные выводы по оценке, рекомендации, мнения и решения, указанные в статьях 107b-107k, посредством Европейского веб-портала лекарственных средств.

ГЛАВА 4 Надзор за постлицензионными исследованиями по безопасности Статья 107m 1. Эта Глава применяется к неинтервенционным постлицензионным исследованиям безопасности, которые инициируются, регулируются или финансируются владельцем торговых лицензий добровольно или согласно обязательств, налагаемых в соответствии со статьей 21а или 22а, и, которые включают сбор данных о безопасности, полученных от пациентов или специалистов-медиков. 2. Эта глава, не отменяет национальные требования и требования Союза для гарантии благополучия и прав участников неинтервенционных постлицензионных исследований по безопасности. 3. Исследования не должны проводиться, если акт проведения исследования содействует использованию лекарственного средства. 4. Платежи специалистам-медикам для участия в неинтервенционных постлицензионных исследованиях по безопасности должны быть ограничены компенсацией затраченного времени и понесенных расходов. 5. Национальный компетентный орган может требовать от владельца торговой лицензии подавать протокол и промежуточные отчеты о выполнении работ в компетентные органы государств ЕС, в которых проводиться исследование. 6. Владелец торговой лицензии должен высылать окончательный отчет в компетентные органы государств ЕС, в которых проводилось исследование в течение 12 месяцев с момента окончания сбора данных. 7. Во время проведения исследования владелец торговой

110

authorisation holder shall monitor the data generated and consider its implications for the risk-benefit balance of the medicinal product concerned. Any new information which might influence the evaluation of the risk- benefit balance of the medicinal product shall be communicated to the competent authorities of the Member State in which the medicinal product has been authorised in accordance with Article 23. The obligation laid down in the second subparagraph is without prejudice to the information on the results of studies that the marketing authorisation holder shall make available by means of the periodic safety update reports as laid down in Article 107b. 8. Articles 107n to 107q shall apply exclusively to studies referred to in paragraph 1 which are conducted pursuant to an obligation imposed in accordance with Articles 21a or 22a. Article 107n 1. Before a study is conducted, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, except for studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a. For such studies, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the national competent authority of the Member State in which the study is conducted. 2. Within 60 days of the submission of the draft protocol the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall issue: (a) a letter endorsing the draft protocol; (b) a letter of objection, which shall set out in detail the grounds for the objection, in any of the following cases: (i) it considers that the conduct of the study promotes the use of a medicinal product; (ii) it considers that the design of the study does not fulfil the study objectives; or (c) a letter notifying the marketing authorisation holder that the study is a clinical trial falling under the scope of Directive 2001/20/EC. 3. The study may commence only when the written endorsement from the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, has been issued. Where a letter of endorsement as referred to in paragraph 2(a) has been issued, the marketing authorisation holder shall forward the protocol to the competent authorities of the Member States in which the study is to be conducted and may thereafter commence the study according to the endorsed protocol.

лицензии должен контролировать полученные данные и рассматривать их влияние на баланс польза-риск соответствующего лекарственного средства. Какая-либо новая информация, которая может повлиять на оценку соотношение польза-риск лекарственного средства, должна сообщаться в компетентные органы государств ЕС, в которых лекарственное средство лицензировано в соответствие со статьей 23. Обязательство, изложенное во втором подпараграфе, не отменяет требование о подаче информации о результатах исследований, которую владелец торговой лицензии должен делать доступной посредством регулярно обновляемых отчетов по безопасности, как указано в статье 107b. 8. Статьи 107n-107q должны применяться исключительно к исследованиям, указанным в параграфе 1, которые выполняются согласно требованию в соответствие с обязательством, налагаемым статьями 21а или 22а. Статья 107n 1. До проведения исследования владелец торговой лицензии должен подавать проект протокола в Комитет по оценке риска в фармаконадзоре, за исключением исследований, которые проводятся только в одном государстве ЕС, которое требует проведения исследования в соответствие со статьей 22а. Для таких исследований владелец торговой лицензии должен подавать проект протокола в национальный компетентный орган государства ЕС, в котором проводится исследование. 2. В течение 60 дней с момента подачи проекта протокола национальный компетентный орган или Комитет по оценке риска в фармаконадзоре, если необходимо, должен выдать (а) письмо-одобрение проекта протокола; (b) письмо-неодобрение, которое должно основываться на подробных причинах в каком-либо из следующих случаев: (i) он считает, что проведение исследования способствует использованию лекарственного средства; (ii) он считает, что дизайн исследования не выполняет целей исследования; или (с) письмо, уведомляющее владельца торговой лицензии о том, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под сферу действия директивы 2001/20/ЕС. 3. Исследование может начаться только после получения письменного одобрения из национального компетентного органа или Комитета по оценке риска в фармаконадзоре, если необходимо. Если письмо-одобрение, указанное в пункте (2а), было выдано, владелец торговой лицензии должен направить протокол в компетентные органы государств ЕС, где планируется проведение исследования, и может после этого начинать исследование согласно одобренному протоколу.

111

Article 107o After a study has been commenced, any substantial amendments to the protocol shall be submitted, before their implementation, to the national competent authority or to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate. The national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall assess the amendments and inform the marketing authorisation holder of its endorsement or objection. Where applicable, the marketing authorisation holder shall inform Member States in which the study is conducted. Article 107p 1. Upon completion of the study, a final study report shall be submitted to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee within 12 months of the end of data collection unless a written waiver has been granted by the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate. 2. The marketing authorisation holder shall evaluate whether the results of the study have an impact on the marketing authorisation and shall, if necessary, submit to the national competent authorities an application to vary the marketing authorisation. 3. Together with the final study report, the marketing authorisation holder shall electronically submit an abstract of the study results to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. Article 107q 1. Based on the results of the study and after consultation of the marketing authorisation holder, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may make recommendations concerning the marketing authorisation, stating the reasons on which they are based. The recommendations shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based. 2. When recommendations for the variation, suspension or revocation of the marketing authorisation are made for a medicinal product authorised by the Member States pursuant to this Directive, the Member States represented within the coordination group shall agree a position on the matter taking into account the recommendation referred to in paragraph 1 and including a timetable for the implementation of the agreed position. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to vary, suspend or revoke the marketing authorisation

Статья 107о 1. После начала исследования какие-либо значительные изменения в протоколе перед их внедрением должны, если необходимо, подаваться в национальный компетентный орган или в Комитет по оценке риска в фармаконадзоре. Национальный компетентный орган или Комитет, если необходимо, должны провести оценку изменений и проинформировать владельца торговой лицензии о своем одобрении или неодобрении. Если необходимо, владелец торговой лицензии должен проинформировать государства ЕС, в которых проводится исследование.

Статья 107р 1. По завершению исследования конечные отчеты исследования должны подаваться в национальный компетентный орган или Комитет по оценке риска в фармаконадзоре в течение 12 месяцев с момента окончания сбора данных, если только национальные компетентные органы или Комитет по оценке риска в фармаконадзоре не выдали письменный отказ, если необходимо. 2. Владелец торговой лицензии должен рассмотреть, влияют ли результаты исследования на условия выдачи торговой лицензии, и должен в случае необходимости подавать в национальные компетентные органы заявку на внесение изменений в торговую лицензию. 3. Вместе с окончательным отчетом исследования владелец торговой лицензии должен подавать электронным путем резюме результатов исследования в национальный компетентный орган или Комитет по оценке риска в фармаконадзоре. Статья 107q 1. На основании результатов исследования и после консультации с владельцем торговой лицензии Комитет по оценке риска в фармаконадзоре может дать рекомендации относительно условий выдачи торговой лицензии, указывая причины, на которых они основываются. Рекомендации должны упоминать различные позиции с указанием причин, на которых они основываются. 2. Если рекомендации по внесению изменения, приостановлению действия или аннулированию торговой лицензии даны для лекарственного средства, лицензированного государствами ЕС согласно этой директиве, государства ЕС, представленные в координационной группы, должны согласовать позицию по вопросу, учитывая рекомендацию, указанную в параграфе 1, и включая график для внедрения согласованной позиции. Если государства ЕС, представленные в координационной группе, достигли единодушного соглашения по мерам, которые должны быть приняты, председатель должен зарегистрировать соглашение и выслать его владельцу торговой лицензии и государствам ЕС. Государства ЕС должны принимать необходимые меры по изменению, приостановлению действия или аннулированию рассматриваемых торговых лицензий в соответствие с

112

concerned in accordance with the implementation timetable determined in the agreement. In the event that a variation is agreed upon, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a variation, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation. The agreement shall be made public on the European medicines web- portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission, which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34. Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of Member States differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation. CHAPTER 5 Implementation, Delegation and Guidance Article 108 In order to harmonise the performance of the pharmacovigilance activities provided for in this Directive, the Commission shall adopt implementing measures in the following areas for which pharmacovigilance activities are provided for in Article 8(3), and in Articles 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n and 107p: (a) the content and maintenance of the pharmacovigilance system master file kept by the marketing authorisation holder; (b) the minimum requirements for the quality system for the performance of pharmacovigilance activities by the national competent authorities and the marketing authorisation holder; (c) the use of internationally agreed terminology, formats and standards for the performance of pharmacovigilance activities; (d) the minimum requirements for the monitoring of data in the Eudravigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed; (e) the format and content of the electronic transmission of suspected adverse reactions by Member States and the marketing authorisation holder; (f) the format and content of electronic periodic

графиком внедрения, определенным в соглашении. Если изменение согласовано, владелец торговой лицензии должен подавать в национальные компетентные органы соответствующую заявку на внесение изменений, включая обновленную краткую характеристику препарата и листок-вкладыш для пациента в рамках определенного графика по внедрению. Соглашение должно быть общедоступным на Европейском веб-портале лекарственных средств, созданном в соответствие со статьей 26 постановления (ЕС) №726/2004. Если единодушное соглашение не может быть достигнуто, позиция большинства государств ЕС, представленных в координационной группе, должна быть направлена в Комиссию, которая должна применить процедуру, изложенную в статье 33 и 34. Если соглашение, достигнутое государствами ЕС, представленными в координационной группе, или позиция большинства государств ЕС отличается от рекомендации Комитета по оценке риска в фармаконадзоре, координационная группа должна приложить к соглашению или позиции большинства подробное объяснение научных оснований для различий вместе с рекомендацией. ГЛАВА 5 Внедрение, делегирование и регулирование Статья 108 С целью гармонизации осуществления деятельности по фармаконадзору, предусмотренной в этой Директиве, Комиссия должна применять имплементирующие меры в следующих областях, для которых в статьях 101, 104, 104а, 107, 107а, 107b, 107h, 107n и 107p предусмотрена деятельность по фармаконадзору. (a) содержание и поддержание мастер-файла системы по фармаконадзору владельцем торговой лицензии; (b) минимум требований системы качества для осуществления деятельности по фармаконадзору национальными компетентными органами и владельцем торговой лицензии; (c) использование международно согласованной терминологии, форматов и стандартов для проведения фармаконадзора; (d) минимальные требования для контроля данных в базе данных Eudravigilance для определения, существуют ли новые или измененные риски; (e) формат и содержание электронных данных о подозреваемых побочных реакциях, передаваемых государствами ЕС и владельцами торговых лицензий; (f) формат и содержание электронных регулярно обновляемых отчетов по безопасности и планов управления

113

safety update reports and risk management plans; (g) the format of protocols, abstracts and final study reports for the post-authorisation safety studies. Those measures shall take account of the work on international harmonisation carried out in the area of pharmacovigilance and shall, where necessary, be revised to take account of technical and scientific progress. Those measures shall be adopted in accordance with the regulatory procedure referred to in Article 121(2). Article 108a In order to facilitate the performance of pharmacovigilance activities within the Union, the Agency shall, in cooperation with competent authorities and other interested parties, draw up: (a) guidance on good pharmacovigilance practices for both competent authorities and marketing authorisation holders; (b) scientific guidance on post-authorisation efficacy studies. Article 108b The Commission shall make public a report on the performance of pharmacovigilance tasks by the Member States on 21 July 2015 at the latest and then every 3 years thereafter. TITLE X SPECIAL PROVISIONS ON MEDICINAL PRODUCTS DERIVED FROM HUMAN BLOOD AND PLASMA Article 109 For the collection and testing of human blood and human plasma, Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC (1) shall apply. Article 110 Member States shall take the necessary measures to promote Community self-sufficiency in human blood or human plasma. For this purpose, they shall encourage the voluntary unpaid donation of blood and plasma and shall take the necessary measures to develop the production and use of products derived from human blood or human plasma coming from voluntary unpaid donations. They shall notify the Commission of such measures. TITLE XI SUPERVISION AND SANCTIONS Article 111 1. The competent authority of the Member State concerned shall, in cooperation with the Agency,

рисками; (g) формат протоколов, резюме и конечных отчетов постлицензионных исследований безопасности; Эти меры должны учитывать работу по международной гармонизации, которая проводиться в области фармаконадзора, и должны в случае необходимости пересматриваться с учетом технического и научного прогресса. Эти меры должны приниматься в соответствие с регуляторной процедурой, указанной в статье 121(2). Статья 108а Для содействия осуществления фармаконадзора в рамках Европейского Союза Агентство должно совместно с компетентными органами и другими заинтересованными сторонами подготовить: (a руководство по надлежащей практике по фармаконадзору для компетентных органов и владельцев торговых лицензий; (b) научное руководство по постлицензионным исследованиям эффективности. Статья 108b

Комиссия должна опубликовать отчет по выполнению задач по фармаконадзору государствами ЕС не позднее 21 июля 2015 г. и затем каждые три года. РАЗДЕЛ Х СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ КРОВИ И ПЛАЗМЫ Статья 109 В отношении забора и тестирования человеческой крови и человеческой плазмы применяется Директива 2002/98/ЕС Европейского Парламента и Совета от 29 января 2003 г., устанавливающая стандарты качества и безопасности при заборе, тестировании, обработке, хранении и распространении человеческий крови и компонентов крови и дополняющая Директиву 2001/83/ЕС. Статья 110 Государства-члены принимают необходимые меры, способствующие самообеспечению Сообщества человеческой кровью или человеческой плазмой. Для достижения этой цели они поощряют добровольную и бесплатную сдачу крови и плазмы и принимают все необходимые меры для развития производства и использования препаратов, получаемых из человеческой крови или человеческой плазмы, поступивших бесплатно от добровольных доноров. Они уведомляют Комиссию о таких мерах. РАЗДЕЛ XI НАДЗОР И САНКЦИИ Статья 111 1. Компетентный орган заинтересованного государства ЕС должен совместно с Агентством гарантировать выполнение

114

ensure that the legal requirements governing medicinal products are complied with, by means of inspections, if necessary unannounced, and, where appropriate, by asking an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose to carry out tests on samples. This cooperation shall consist in sharing information with the Agency on both inspections that are planned and that have been conducted. Member States and the Agency shall cooperate in the coordination of inspections in third countries. The inspections shall include but not be limited to the ones mentioned in paragraphs 1a to 1f. 1a. Manufacturers, located in the Union or in third countries, and wholesale distributors of medicinal products shall be subject to repeated inspections. 1b. The competent authority of the Member State concerned shall have a system of supervision including by inspections at an appropriate frequency based on risk, at the premises of the manufacturers, importers, or distributors of active substances, located on its territory, and effective follow-up thereof. Whenever it considers that there are grounds for suspecting non- compliance with the legal requirements laid down in this Directive, including the principles and guidelines of good manufacturing practice and good distribution practices referred to in point (f) of Article 46 and in Article 47, the competent authority may carry out inspections at the premises of: (a) manufacturers or distributors of active substances located in third countries; (b) manufacturers or importers of excipients. 1c. Inspections referred to in paragraphs 1a and 1b may also be carried out in the Union and in third countries at the request of a Member State, the Commission or the Agency. 1d. Inspections may also take place at the premises of marketing authorisation holders and of brokers of medicinal products. 1e. In order to verify whether the data submitted in order to obtain a conformity certificate comply with the monographs of the European Pharmacopoeia, the standardisation body of the nomenclatures and the quality norms within the meaning of the Convention relating to the elaboration of the European Pharmacopoeia (the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) may ask the Commission or the Agency to request such an inspection when the starting material concerned is the subject of a European Pharmacopoeia monograph. 1f. The competent authority of the Member State concerned may carry out inspections of starting material manufacturers at the specific request of the manufacturer.

юридических требований по регулированию лекарственных средств посредством проверок, и в случае необходимости необъявленных проверок, и, при необходимости, обращаясь в Официальную лабораторию по контролю лекарственных средств или лабораторию, назначенную для этой цели, выполнить тесты образцов. Это сотрудничество должно состоять из обмена информацией с Агентством по обоим инспекциям, которые планируются и которые проводились. Страны ЕС и Агентство должны сотрудничать в координации инспекций в третьих странах. Инспекции должны включать, но не ограничиваться таковыми, указанными в пунктах 1а-1f. 1а. Производители, размещенные в Союзе или в третьих странах и оптовые дистрибьюторы лекарственных средств должны проходить повторные инспекции. 1б. Компетентный орган соответствующей страны ЕС должен иметь систему надзора, включая инспекции с соответствующей частотой на основании риска в помещениях производителей, импортеров или дистрибьюторов активных субстанций, размещенных на ее территории и эффективный контроль таковых. Если компетентный орган считает, что есть причины подозревать несоблюдение правовых требований, изложенных в этой директиве, включая принципы и руководства надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьютивной практики, указанные в пункте (f) статьи 46 и 47, компетентный орган может проводить инспекции в помещениях: (а) производителей или дистрибьюторов активных субстанций, размещенных в третьих странах; (б) производителей или импортеров вспомогательных веществ. 1с. Инспекции, указанные в параграфах 1а и 1б, могут также проводиться в Союзе и в третьих странах по требованию страны ЕС, Комиссии или Агентства. 1d. Инспекции могут также иметь место в помещениях владельцев торговых лицензий и брокеров лекарственных средств. 1е. Для того чтобы проверить, совпадают ли данные, поданные с целью получения сертификата соответствия, с монографиями Европейской Фармакопеи, орган по стандартизации номенклатуры и норм качества в контексте Конвенции по развитию Европейской Фармакопеи (Европейское Директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранению) может попросить Комиссию или Агентство потребовать такую проверку, если рассматриваемые исходные материалы являются предметом монографии Европейской Фармакопеи. 1f. Компетентный орган заинтересованного государства ЕС может проводить проверки производителей исходных материалов по определенной просьбе производителя.

115

1g. Inspections shall be carried out by officials representing the competent authority who shall be empowered to: (a) inspect the manufacturing or commercial establishments of manufacturers of medicinal products, of active substances or of excipients, and any laboratories employed by the holder of the manufacturing authorisation to carry out checks pursuant to Article 20; (b) take samples including with a view to independent tests being carried out by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose by a Member State; (c) examine any documents relating to the object of the inspection, subject to the provisions in force in the Member States on 21 May 1975 placing restrictions on these powers with regard to the description of the manufacturing method; (d) inspect the premises, records, documents and pharmacovigilance system master file of the marketing authorisation holder or any firms employed by the marketing authorisation holder to perform the activities described in Title IX. 1h. Inspections shall be carried out in accordance with the guidelines referred to in Article 111a. 2. Member States shall take all appropriate steps to ensure that the manufacturing processes used in the manufacture of immunological products are properly validated and attain batch-to-batch consistency. 3. After every inspection as referred to in paragraph 1, the competent authority shall report on whether the inspected entity complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice and good distribution practices referred to in Articles 47 and 84, as applicable, or on whether the marketing authorisation holder complies with the requirements laid down in Title IX. The competent authority which carried out the inspection shall communicate the content of those reports to the inspected entity. Before adopting the report, the competent authority shall give the inspected entity concerned the opportunity to submit comments. 4. Without prejudice to any arrangements which may have been concluded between the Union and third countries, a Member State, the Commission or the Agency may require a manufacturer established in a third country to submit to an inspection as referred to in this Article. 5. Within 90 days of an inspection as referred to in paragraph 1, a certificate of good manufacturing practice or good distribution practices shall, when applicable, be issued to the inspected entity if the outcome of the inspection shows that it complies with the principles and guidelines of good

1g. Проверки должны проводиться официальными лицами, которые представляют компетентный орган и уполномочены: (а) проверять производственные или коммерческие предприятия производителей лекарственных средств, активных субстанций или вспомогательных веществ и любые лаборатории, нанятые владельцем торговой лицензии для проведения исследований в соответствии со Статьей 20; (б) брать образцы, в том числе для проведения независимых тестов Официальной лабораторией по контролю лекарственных средств или лабораторией, установленной для этой цели государством ЕС; (с) изучать любые документы, касающиеся объекта проверки, который находится в сфере действия действующих положений, вступивших в силу в государствах ЕС 21 Мая 1975г. и устанавливающих ограничения относительно описания метода производства; (d) проверять помещения, записи, документы и мастер-файл системы фармаконадзора владельца торговой лицензии или любых фирм, нанятых владельцем торговой лицензии для осуществления деятельности, описанной в Разделе IX. 1h. Инспекции должны проводиться в соответствии с руководствами, указанными в статье 111а. 2. Государства ЕС принимают все необходимые меры для обеспечения того, что производственные процессы, используемые в производстве иммунологических препаратов, надлежащим образом валидированы и постоянны от серии к серии. 3. После каждой инспекции, как указано в пункте 1, компетентный орган должен сообщать, соответствует ли инспектируемый объект принципам и руководствам надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьютивной практики, указанным в статьях 47 и 84, если применимо, или соответствует ли владелец торговой лицензии требованиям, изложенным в разделе IX. Компетентный орган, который проводил инспекцию, должен сообщать о содержании таких сообщений инспектируемому объекту. Перед принятием сообщения компетентный орган должен давать соответствующему инспектируемому объекту возможность подать комментарии. 4. Не отменяя каких-либо договоренностей, которые могли быть достигнуты между Союзом и третьими странами, страна ЕС, Комиссия или Агентство могут потребовать от производителя, находящегося в третьей стране подать запрос о проведении инспекции, как указано в этой статье. 5. В течение 90 дней проверки, упомянутой в пункте 1, инспектируемому объекту будет выдан сертификат надлежащей производственной практики или надлежащей дистрибьютивной практики, если применимо, если исход проверки покажет, что он соблюдает принципы и руководства

116

manufacturing practice or good distribution practices as provided for by Union legislation. If inspections are performed as part of the certification procedure for the monographs of the European Pharmacopoeia, a certificate shall be drawn up. 6. Member States shall enter the certificates of good manufacturing practice and good distribution practices which they issue in a Union database managed by the Agency on behalf of the Union. Pursuant to Article 52a(7), Member States shall also enter information in that database regarding the registration of importers, manufacturers and distributors of active substances. The database shall be publicly accessible.

7. If the outcome of the inspection as referred to in points (a), (b) and (c) of paragraph 1g or the outcome of an inspection of a distributor of medicinal products or active substances or a manufacturer of excipients is that the inspected entity does not comply with the legal requirements and/or the principles and guidelines of good manufacturing practice or good distribution practices as provided for by Union law, the information shall be entered in the Union database as provided for in paragraph 6.

8. If the outcome of the inspection referred to in point (d) of paragraph 1g is that the marketing authorisation holder does not comply with the pharmacovigilance system as described in the pharmacovigilance system master file and with Title IX, the competent authority of the Member State concerned shall bring the deficiencies to the attention of the marketing authorisation holder and give him the opportunity to submit comments.

In such case the Member State concerned shall inform the other Member States, the Agency and the Commission. Where appropriate, the Member State concerned shall take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties. Article 111a The Commission shall adopt detailed guidelines laying down the principles applicable to inspections referred to in Article 111. Member States shall, in cooperation with the Agency, establish the form and content of the authorisation referred to in Articles 40(1) and 77(1), of the reports referred to in Article 111(3), of the certificates of good manufacturing practice and of the certificates of good distribution practices referred to in Article 111(5).

надлежащей производственной практики или надлежащей дистрибьютивной практики, предусмотренные законодательством Союза. Если проверки являются частью процедуры сертификации монографий Европейской Фармакопеи, то оформляется сертификат.

6. Государства ЕС должны внести сертификат надлежащей производственной практики или надлежащей дистрибьютивной практики, который они выдали, в базу данных Союза, которая регулируется Агентством от лица Союза. Относительно статьи 52а(7) страны ЕС должны также внести информацию в такую базу данных относительно регистрации импортеров, производителей и дистрибьюторов активных субстанций. База данных должна быть общедоступна. 7. Если результат инспекции, упомянутой в пунктах (а), (b) и (с) параграфа 1g, или результат инспекции дистрибьютора лекарственных средств или активных субстанций, или производителя вспомогательных веществ заключается в том, что инспектируемое юридическое лицо не выполняет правовые требования и/или принципы и руководства надлежащей производственной практики или надлежащей дистрибьюторской практики, предусмотренные законодательством Союза, то информация должна быть внесена в базу данных Союза, указанную в параграфе 6. 8. Если результат инспекции, упомянутой в параграфе 1 (d), параграфа 1g таков, что владелец торговой лицензии не соответствует системе фармаконадзора, описанной в мастер-файле системы фармаконадзора и Разделу IX, компетентный уполномоченный орган заинтересованного государства ЕС должен обратить внимание владельца торговой лицензии на недостатки и дать ему возможность представить свои комментарии. В таком случае заинтересованное государство ЕС должно проинформировать другие государства ЕС, Агентство и Комиссию. Если необходимо, заинтересованное государство ЕС должно принять необходимые меры для обеспечения применения к владельцу торговой лицензии эффективных соразмерных и разубеждающих штрафов. Статья 111а Комиссия должна принять подробные руководства, излагающие принципы, применяемые к инспекциям, указным в статье 111. Страны ЕС должны совместно с Агентством устанавливать форму и содержание лицензии, указанной в статьях 40(1) и 77(1), сообщений, указных в статье 111(3), сертификатов надлежащей производственной практики и сертификатов надлежащей дистрибьютивной практики, указаных в статье 111(5).

117

Article 111b

1. At the request of a third country, the Commission shall assess whether that country’s regulatory framework applicable to active substances exported to the Union and the respective control and enforcement activities ensure a level of protection of public health equivalent to that of the Union. If the assessment confirms such equivalence, the Commission shall adopt a decision to include the third country in a list. The assessment shall take the form of a review of relevant documentation and, unless arrangements as referred to in Article 51(2) of this Directive are in place that cover this area of activity, that assessment shall include an on-site review of the third country’s regulatory system and, if necessary, an observed inspection of one or more of the third country’s manufacturing sites for active substances. In the assessment particular account shall be taken of:

(a) the country’s rules for good manufacturing practice;

(b) the regularity of inspections to verify compliance with good manufacturing practice; (c) the effectiveness of enforcement of good manufacturing practice; (d) the regularity and rapidity of information provided by the third country relating to non-compliant producers of active substances. 2. The Commission shall adopt the necessary implementing acts to apply the requirements set out in points (a) to (d) of paragraph 1 of this Article. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2). 3. The Commission shall verify regularly whether the conditions laid down in paragraph 1 are fulfilled. The first verification shall take place no later than 3 years after the country has been included in the list referred to in paragraph 1. 4. The Commission shall perform the assessment and verification referred to in paragraphs 1 and 3 in cooperation with the Agency and the competent authorities of the Member States. Article 112 Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the marketing authorization for a medicinal product and, where appropriate, the holder of the manufacturing authorization, furnish proof of the controls carried out on the medicinal product and/or the ingredients and of the controls carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, in accordance with the methods laid down in Article 8(3)(h).

Статья 111б 1. По требованию третьей страны Комиссия должна оценить, гарантируют ли регуляторные акты страны, применяемые к активным субстанциям, экспортируемым в Союз, и соответствующие контролирующие и принудительные действия уровень защиты общественного здоровья, эквивалентный таковому Союза. Если оценка подтверждает такую эквивалентность, Комиссия должна принять решение включить третью страну в список. Оценка должна принимать форму обзора соответствующей документации и до тех пор, пока договоренности, указные в статье 51(2) этой директивы, действуют, которые касаются этой сферы деятельности, такая оценка должна включать осмотр на месте регуляторной системы третьей страны и, если необходимо, опытную инспекцию одного или более производственных участков активных субстанций третьей страны. При оценке особое внимание необходимо уделить: (а) правилам страны по надлежащей производственной практике; (б) регулярности инспекций для подтверждения соответствия надлежащей производственной практике; (с) эффективности принудительного применения надлежащей производственной практики; (d) регулярности и срочности предоставляемой информации третьими странами относительно несоблюдающих правила производителей активных субстанций. 2. Комиссия должна принимать необходимые имплементирующие действия для применения требований, изложенных в пунктах (а) – (d) параграфа 1 этой статьи. Такие имплементирующие действия должны быть приняты в соответствии с процедурой, указанной в статье 121(2). 3. Комиссия должна регулярно подтверждать, выполняются ли условия, изложенные в пункте 1. Первое подтверждение должно состояться не позднее 3 лет после включения страны в список, указанный в пункте 1. 4. Комиссия должна проводить оценку и подтверждение, указанные в пунктах 1 и 3 совместно с Агентством и компетентными органами стран ЕС. Статья 112 Государства ЕС принимают все необходимые меры, обеспечивающие предоставление владельцем торговой лицензии на лекарственное средство и, в соответствующих случаях, владельцем лицензии на производство, доказательств того, что все требуемые виды контроля лекарственного средства и/или его ингредиентов, а также контроля, проведенного на промежуточной стадии производственного процесса, выполнены в соответствии с методами, установленными в статье 8(3)(h) данной Директивы.

118

Article 113 For the purpose of implementing Article 112, Member States may require manufacturers of immunological products to submit to a competent authority copies of all the control reports signed by the qualified person in accordance with Article 51. Article 114 1. Where it considers it necessary in the interests of public health, a Member State may require the holder of an authorization for marketing: - live vaccines, - immunological medicinal products used in the primary immunization of infants or of other groups at risk, - immunological medicinal products used in public health immunization programmes, - new immunological medicinal products or immunological medicinal products manufactured using new or altered kinds of technology or new for a particular manufacturer, during a transitional period normally specified in the marketing authorization, to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for examination by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose before release on to the market unless, in the case of a batch manufactured in another Member State, the competent authority of that Member State has previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples. 2. Where, in the interests of public health, the laws of a Member State so provide, the competent authorities may require the marketing authorization holder for medicinal products derived from human blood or human plasma to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for testing by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose before being released into free circulation, unless the competent authorities of another Member State have previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples. Article 115 Member States shall take all necessary measures to ensure that the manufacturing and purifying processes used in the preparation of medicinal products derived from human blood or human plasma are properly validated, attain batch-to batch

Статья 113 В рамках применения статьи 112 данной Директивы государства ЕС могут потребовать от производителей иммунологических продуктов представить компетентному уполномоченному органу копии всех отчетов о контроле, подписанные квалифицированным лицом в соответствии со статьей 51 данной Директивы. Статья 114 1. Если государство ЕС сочтет это необходимым в интересах здоровья населения, оно может потребовать от владельца торговой лицензии на: · живые вакцины, · иммунологические лекарственные средства, используемые для первичной вакцинации детей или других групп высокого риска, · иммунологические лекарственные средства, используемые в программах здравоохранения по иммунизации, · новые иммунологические лекарственные средства или иммунологические лекарственные средства, произведенные с использованием новых или измененных технологий, или являющиеся новыми для данного производителя, в течение переходного периода, как правило, указанного в торговой лицензии, предоставить образцы из каждой серии in bulk и/или лекарственного средства для проведения испытаний в официальной лаборатории по контролю лекарственных средств или лаборатории, назначенной для этой цели государством ЕС, перед выпуском на рынок, за исключением тех случаев, когда серия произведена в другом государстве ЕС и компетентный уполномоченный орган этого государства ЕС уже проверил данную серию и подтвердил ее соответствие утвержденным спецификациям. Государства ЕС обеспечивают завершение проведения любого такого исследования в течение 60 дней после получения образцов. 2. В тех случаях, когда этого требуют интересы здоровья населения и это предусмотрено законодательством государства ЕС, компетентные уполномоченные органы могут потребовать от владельца торговой лицензии на лекарственные препараты, получаемые из человеческой крови или человеческой плазмы, представлять образцы из каждой серии in bulk и/или лекарственного средства для проведения испытаний в официальной лаборатории по контролю лекарственных средств или в лаборатории, назначенной и для этой цели государством ЕС, перед выпуском в свободное обращение, за исключением случаев, когда компетентные уполномоченные органы другого государства ЕС уже проверили данную серию и подтвердили ее соответствие утвержденным спецификациям. Государства ЕС обеспечивают завершение любой такой проверки в течение 60 дней после получения образца. Статья 115 Государства ЕС принимают все необходимые меры, гарантирующие, что процессы производства и очистки, используемые для приготовления лекарственных средств,

119

consistency and guarantee, insofar as the state of technology permits, the absence of specific viral contamination. To this end manufacturers shall notify the competent authorities of the method used to reduce or eliminate pathogenic viruses liable to be transmitted by medicinal products derived from human blood or human plasma. The competent authority may submit samples of the bulk and/or the medicinal product for testing by a State laboratory or a laboratory designated for that purpose, either during the examination of the application pursuant to Article 19, or after a marketing authorization has been granted. Article 116 The competent authorities shall suspend, revoke or vary a marketing authorisation if the view is taken that the medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable, or that its qualitative and quantitative composition is not as declared. Therapeutic efficacy shall be considered to be lacking when it is concluded that therapeutic results cannot be obtained from the medicinal product. A marketing authorisation may also be suspended, revoked or varied where the particulars supporting the application as provided for in Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c or 11 are incorrect or have not been amended in accordance with Article 23, or where any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a have not been fulfilled or where the controls referred to in Article 112 have not been carried out. The second paragraph of this Article also applies in cases where the manufacture of the medicinal product is not carried out in compliance with the particulars provided pursuant to point (d) of Article 8(3), or where controls are not carried out in compliance with the control methods described pursuant to point (h) of Article 8(3). Article 117 1. Without prejudice to the measures provided for in Article 116, Member States shall take all appropriate steps to ensure that the supply of the medicinal product is prohibited and the medicinal product withdrawn from the market, if the view is taken that: (a) the medicinal product is harmful; or (b) it lacks therapeutic efficacy; or (c) the risk-benefit balance is not favourable; or (d) its qualitative and quantitative composition is not as declared; or (e) the controls on the medicinal product and/or

получаемых из человеческой крови или человеческой плазмы, должным образом валидированы, что достигнуто постоянство от серии к серии и, насколько позволяет уровень развития технологии, отсутствует специфическая контаминация вирусами. С этой целью производители уведомляют компетентные уполномоченные органы о способе, используемом для снижения или элиминации патогенных вирусов, которые могут передаваться с лекарственными средствами, получаемыми из человеческой крови или человеческой плазмы. Компетентный уполномоченный орган может представить на экспертизу образцы in bulk и/или лекарственного средства для проведения испытания в государственной лаборатории или в лаборатории, назначенной и для этой цели, либо во время рассмотрения заявки на получение торговой лицензии согласно статье 19 данной Директивы, либо после ее выдачи. Статья 116 Компетентные органы должны приостановить, аннулировать или внести изменение в торговую лицензию, если есть мнение, что средство является опасным для здоровья, или у него отсутствует терапевтическая эффективность, или отношение пользы и риска не является благоприятным, или его качественный и количественный составы не отвечают заявленным. Терапевтическую эффективность следует считать недостаточной, если сделан вывод о том, что от применения лекарственного средства нельзя получить терапевтические результаты. Лицензия может также быть приостановлена, аннулирована или изменена, если подробная информация, подкрепляющая заявление, предусмотренная в Статье 8, 10, 10а, 10b, 10c или 11, является неверной, или в нее не были внесены изменения в соответствии со Статьей 23, или какие-либо условия, упомянутые в статьях 21а, 22 или 22а, не были выполнены, или виды контроля, упомянутые в Статье 112, не применялись. Второй пункт этой статьи также применяется в случаях, когда производство лекарственного средства не проводится в соответствии с характеристиками, предусмотренными согласно пункту (d) статьи 8(3), или когда контроли не проводятся в соответствии с методами контроля, описанными согласно пункту (h) статьи 8(3). Статья 117

1. Не отменяя меры, предусмотренные в Статье 116, государства ЕС должны предпринять соответствующие действия для гарантии того, что поставка лекарственного средства запрещена и что лекарственное средство было снято с рынка, если была высказана точка зрения, что:

(a) лекарственное средство является опасным; или (b) он обладает недостаточной терапевтической эффективностью; или (c) соотношение риска-пользы является неблагоприятным; или (d) его качественный и количественный составы не соответствуют заявленным; или

120

on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorisation has not been fulfilled. 2. The competent authority may limit the prohibition to supply the product, or its withdrawal from the market, to those batches which are the subject of dispute. 3. The competent authority may, for a medicinal product for which the supply has been prohibited or which has been withdrawn from the market in accordance with paragraphs 1 and 2, in exceptional circumstances during a transitional period allow the supply of the medicinal product to patients who are already being treated with the medicinal product. Article 117a 1. Member States shall have a system in place which aims at preventing medicinal products that are suspected to present a danger to health from reaching the patient. 2. The system referred to in paragraph 1 shall cover the receipt and handling of notifications of suspected falsified medicinal products as well as of suspected quality defects of medicinal products. The system shall also cover recalls of medicinal products by marketing authorisation holders or withdrawals of medicinal products from the market ordered by national competent authorities from all relevant actors in the supply chain both during and outside normal working hours. The system shall also make it possible to recall, where necessary with the assistance of health professionals, medicinal products from patients who received such products. 3. If the medicinal product in question is suspected of presenting a serious risk to public health, the competent authority of the Member State in which that product was first identified shall, without any delay, transmit a rapid alert notification to all Member States and all actors in the supply chain in that Member State. In the event of such medicinal products being deemed to have reached patients, urgent public announcements shall be issued within 24 hours in order to recall those medicinal products from the patients. Those announcements shall contain sufficient information on the suspected quality defect or falsification and the risks involved. 4. Member States shall by 22 July 2013 notify the Commission of the details of their respective national systems referred to in this Article. Article 118 1. The competent authority shall suspend or revoke the marketing authorization for a

(e) не были осуществлены проверки лекарственного средства и/или ингредиентов и проверки на промежуточной стадии производственного процесса, или если не было выполнено любое другое требование или обязательство, касающееся выдачи торговой лицензии. 2. Компетентные уполномоченные органы могут ограничить запрет на поставку лекарственного средства или его изъятие из продажи только теми сериями, которые являются предметом обсуждения. 3. Компетентный уполномоченный орган может для лекарственного средства, поставки которого запрещены, или, которое было отозвано с рынка в соответствии с параграфами 1 и 2, в исключительных обстоятельствах в течение переходного периода позволить поставки лекарственного средства пациентам, которых уже лечат лекарственным средством. Статья 117а 1. Страны ЕС должны иметь действующую систему, целью которой является предотвращение попадания к пациенту лекарственных средств, которые, как предполагается, предоставляют угрозу здоровью. 2. Система, указанная в пункте 1, должна включать получение и рассмотрение уведомлений о подозреваемых фальсифицированных лекарственных средствах, а также о подозреваемых дефектах качества лекарственных средств. Система должна также включать отзывы лекарственных средств владельцами торговых лицензий или изъятие лекарственных средств с рынка по приказу национальных компетентных органов у всех соответствующих действующих лиц в канале поставок во время и вне обычных рабочих часов. Система должна также позволить отзывать, если необходимо, при содействии специалистов-медиков лекарственные средства, находящиеся у пациентов, которые принимают такие препараты. 3. Если данное лекарственное средство подозревается в представлении серьезного риска общественному здоровью, компетентный орган страны ЕС, в которой такой препарат был впервые обнаружен, должен без какого-либо промедления передать быстрое предупредительное сообщение для всех стран ЕС и всех действующих лиц в канале поставок в такой стране ЕС. В случае, если считается, что такие лекарственные средства попали к пациентам, должны быть сделаны срочные публичные сообщения в течение 24 часов с целью отзыва таких лекарственных средств у пациентов. Такие сообщения должны содержать достаточно информации о подозреваемых дефектах качества или фальсификации или связанных рисках. 4. Страны ЕС должны до 22 июля 2013г. уведомить Комиссию о подробных данных их соответствующих национальных систем, указанных в этой статье. Статья 118 1. Компетентный уполномоченный орган приостанавливает действие торговой лицензии или аннулирует ее в отношении

121

category of preparations or all preparations where any one of the requirements laid down in Article 41 is no longer met. 2. In addition to the measures specified in Article 117, the competent authority may suspend manufacture or imports of medicinal products coming from third countries, or suspend or revoke the manufacturing authorization for a category of preparations or all preparations where Articles 42, 46, 51 and 112 are not complied with. Article 118a 1. The Member States shall lay down the rules on penalties applicable to infringements of the national provisions adopted pursuant to this Directive and shall take all necessary measures to ensure that those penalties are implemented. The penalties must be effective, proportionate and dissuasive. Those penalties shall not be inferior to those applicable to infringements of national law of similar nature and importance. 2. The rules referred to in paragraph 1 shall address, inter alia, the following: (a) the manufacturing, distribution, brokering, import and export of falsified medicinal products, as well as the sale of falsified medicinal products at a distance to the public by means of information society services; (b) non-compliance with the provisions laid down in this Directive on manufacturing, distribution, import and export of active substances; (c) non-compliance with the provisions laid down in this Directive on the use of excipients. Where relevant, the penalties shall take into account the risk to public health presented by the falsification of medicinal products. 3. The Member States shall notify the national provisions adopted pursuant to this Article to the Commission by 2 January 2013 and shall notify any subsequent amendment of those provisions without delay. By 2 January 2018, the Commission shall submit a report to the European Parliament and to the Council giving an overview of the transposition measures of Member States as regards this Article, together with an evaluation of the effectiveness of those measures. Article 118b Member States shall organise meetings involving patients ‘and consumers’ organisations and, as necessary, Member States’ enforcement officers, in order to communicate public information about the actions undertaken in the area of prevention and enforcement to combat the falsification of

определенной категории препаратов или всех препаратов, если не выполняется любое из требований, установленных в статье 41 данной Директивы. 2. В дополнение к мерам, указанным в статье 117, компетентный уполномоченный орган может приостановить производство или импорт лекарственных средств, поступающих из третьих стран либо приостановить или аннулировать лицензию на производство в отношении определенной категории препаратов или всех препаратов, если не выполняются требования статей 42, 46, 51 и 112 данной Директивы. Статья 118а 1. Страны ЕС должны излагать правила о штрафах, применяемых к нарушениям национальных положений, принятых согласно этой директиве и должны принять все необходимые меры для гарантии, что такие штрафы применяются. Штрафы должны быть эффективными пропорциональными и разубеждающими. Такие штрафы не должны быть меньше таковых, применяемых к нарушениям национального закона схожего характера и важности. 2. Правила, указанные в пункте 1 должны касаться в частности следующего: (а) производства, распространения, брокерства, импорта и экспорта фальсифицированных лекарственных средств, а также продажи фальсифицированных лекарственных средств на расстоянии общественности посредством информационных общественных услуг; (б) несоблюдения положений, изложенных в этой директиве, по производству, распространению, импорту и экспорту активных субстанций; (с) несоблюдения положений, изложенных в этой директиве по использованию вспомогательных веществ. Если необходимо штрафы должны учитывать риск общественному здоровью, который представляет фальсификация лекарственных средств. 3. Страны ЕС должны уведомить о национальных положениях, принятых согласно этой статье, Комиссию до 2 января 2013г. и уведомить о каких-либо последующих изменениях в таких положениях без промедления. До 2 января 2018г. Комиссия должна подать отчет в Европейский парламент и Совет, делая обзор преобразовательных мер в странах ЕС относительно этой статьи совместно с оценкой эффективности таких мер. Статья 118б Страны ЕС должны организовать встречи при участии организаций пациентов и потребителей и, если необходимо, сотрудников по введению принудительных мер в странах ЕС с целью сообщения публичной информации о предпринятых действиях в области предотвращения и принудительного применения действий для борьбы с фальсификацией лекарственных средств.

122

medicinal products. Article 118c Member States, in applying this Directive, shall take the necessary measures to ensure cooperation between competent authorities for medicinal products and customs authorities. Article 119 The provisions of this Title shall apply to homeopathic medicinal products. TITLE XII STANDING COMMITTEE Article 120 The Commission shall adopt any changes which are necessary in order to adapt Annex I to take account of scientific and technical progress. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a). Article 121 1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use, hereinafter called ‘the Standing Committee’, in the task of adapting to technical progress the directives on the removal of technical barriers to trade in the medicinal products sector. 2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. The period laid down in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months. 2a. Where reference is made to this paragraph, Article 5a(1) to (4) and Article 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. 3. Where reference is made to this paragraph, Articles 4 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. The period laid down in Article 4(3) of Decision 1999/468/EC shall be set at one month. 4. The rules of procedure of the Standing Committee shall be made public. Article 121a 1. The power to adopt the delegated acts referred to in Articles 22b, 47, 52b and 54a shall be conferred on the Commission for a period of 5 years from 20 January 2011. The Commission shall draw up a report in respect of the delegated powers not later than 6 months before the end of the 5 year period. The delegation of powers shall be automatically

Статья 118с Страны ЕС при применении этой директивы должны принимать необходимые меры для гарантии сотрудничества между компетентными органами по лекарственным средствам и таможенными органами. Статья 119 Положения этого Раздела должны применятся к гомеопатическим лекарственным средствам. РАЗДЕЛ XII ПОСТОЯННЫЙ КОМИТЕТ Статья 120 Комиссия утверждает любые изменения, которые необходимы для адаптации Приложения I с учетом научно-технического прогресса. Меры, направленные на изменение несущественных элементов этой Директивы, принимаются в соответствии с регуляторной процедурой, подробно описанной в статье 121 (2а). Статья 121 1. Постоянный Комитет по вопросам лекарственных средств для человека, далее «Постоянный Комитет», должен содействовать Комиссии в вопросе адаптации к техническому прогрессу директив по устранению технических барьеров для торговли в секторе лекарственных средств. 2. Если делается ссылка на этот абзац, должны применяться Статьи 5 и 7 Решения 1999/468/ЕС с учетом положений Статьи 8. Период, установленный в Статье 5(6) Решения 1999/468/ЕС, составляет три месяца. 2а. Если делается ссылка на этот абзац, должны применяться Статья 5а (1)-(4) и Статья 7 Решения 1999/468/ЕС, вследствие этого учитывая положения Статьи 8. 3. Если делается ссылка на этот абзац, должны применяться Статьи 4 и 7 Решения 1999/468/ЕС, вследствие этого учитывая положения Статьи 8. Период, установленный в Статье 4(3) Решения 1999/468/ЕС, составляет один месяц. 4. Постоянный Комитет должен опубликовать правила процедуры. Статья 121а 1. Полномочие принимать делегированные акты, упомянутые в Статье 22b, 47, 52b and 54a должно быть предоставлено Комиссии на 5-летний период с 20 января 2011 г. Комиссия должна подготовить отчет в отношении делегированных полномочий не позднее 6 месяцев до окончания 5-летнего периода. Передача полномочий автоматически продлевается на периоды, идентичные по продолжительности, если только Европейский Парламент или Совет не аннулируют их в

123

extended for periods of an identical duration, unless the European Parliament or the Council revokes it in accordance with Article 121b. 2. As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament and to the Council. 3. The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c. Article 121b 1. The delegation of powers referred to in Articles 22b, 47, 52b and 54a may be revoked at any time by the European Parliament or by the Council. 2. The institution which has commenced an internal procedure for deciding whether to revoke the delegation of powers shall endeavour to inform the other institution and the Commission within a reasonable time before the final decision is taken, indicating the delegated powers which could be subject to revocation and possible reasons for a revocation. 3. The decision of revocation shall put an end to the delegation of the powers specified in that decision. It shall take effect immediately or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of the delegated acts already in force. It shall be published in the Official Journal of the European Union. Article 121c 1. The European Parliament or the Council may object to a delegated act within a period of 2 months from the date of notification. At the initiative of the European Parliament or the Council that period shall be extended by 2 months. 2. If, on expiry of the period referred to in paragraph 1, neither the European Parliament nor the Council has objected to the delegated act, it shall be published in the Official Journal of the European Union and shall enter into force on the date stated therein. The delegated act may be published in the Official Journal of the European Union and enter into force before the expiry of that period if the European Parliament and the Council have both informed the Commission of their intention not to raise objections. 3. If either the European Parliament or the Council objects to the delegated act within the period referred to in paragraph 1, it shall not enter into force. The institution which objects shall state the reasons for objecting to the delegated act. TITLE XIII

соответствии со Статьей 121b. 2. Как только Комиссия принимает делегированный акт, она одновременно уведомляет об этом Европейский Парламент и Совет. 3. Полномочие принимать делегированные акты предоставляется Комиссии при выполнении условий, изложенных в Статьях 121b и 121c. Статья 121b 1. Европейский Парламент или Совет могут аннулировать передачу полномочий, упомянутую в Статье 22b, 47, 52b and 54a в любое время. 2. Учреждение, которое начало внутреннюю процедуру для принятия решения, требуется ли аннулирование передачи полномочий, должно приложить усилие для информирования другого учреждения и Комиссии в приемлемые сроки до принятия окончательного решения, указывая переданные полномочия, которые могут подлежать аннулированию, и обоснованные причины для их аннулирования. 3. Решение об аннулировании должно отменять передачу полномочий, указанных в этом решении. Оно вступает в силу незамедлительно или в более позднюю дату, указанную в нем. Оно не влияет на законность делегированных актов, уже вступившие в силу. Его необходимо опубликовать в Официальном Бюллетене Европейского Союза. Статья 121с 1. Европейский Парламент или Совет могут опротестовать делегированный акт в течение двух месяцев после даты уведомления. По инициативе Европейского Парламента или Совета этот период может продляться на 2 месяца. 2. Если по истечении периода, упомянутого в параграфе 1, ни Европейский Парламент, ни Совет не опротестовывают делегированный акт, он может публиковаться в Официальном Бюллетене Европейского Союза и вступает силу в день, указанный в этом отношении. Делегированный акт можно публиковать в Официальном Бюллетене Европейского Союза, и вступает в силу до окончания этого периода, если Европейский Парламент и Совет проинформировали Комиссию о своем намерении не выдвигать возражений. 3. Если Европейский Парламент или Совет возразят против делегированного акта в течение периода, упомянутого в параграфе 1, он не вступит в силу. Учреждение, выражающее протест, должно указать причины опротестования делегированного акта. РАЗДЕЛ XIII

124

GENERAL Article 122 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the competent authorities concerned communicate to each other such information as is appropriate to guarantee that the requirements placed on the authorisations referred to in Articles 40 and 77, on the certificates referred to in Article 111(5) or on the marketing authorisations are fulfilled. 2. Upon reasoned request, Member States shall send electronically the reports referred to in Article 111(3) to the competent authorities of another Member State or to the Agency. 3. The conclusions reached in accordance with Article 111(1) shall be valid throughout the Community. However, in exceptional cases, if a Member State is unable, for reasons relating to public health, to accept the conclusions reached following an inspection under Article 111(1), that Member State shall forthwith inform the Commission and the Agency. The Agency shall inform the Member States concerned. When the Commission is informed of these divergences of opinion, it may, after consulting the Member States concerned, ask the inspector who performed the original inspection to perform a new inspection; the inspector may be accompanied by two other inspectors from Member States which are not parties to the disagreement. Article 123 1. Each Member State shall take all the appropriate measures to ensure that decisions authorizing marketing, refusing or revoking a marketing authorization, cancelling a decision refusing or revoking a marketing authorization, prohibiting supply, or withdrawing a product from the market, together with the reasons on which such decisions are based, are brought to the attention of the Agency forthwith. 2. The marketing authorisation holder shall be obliged to notify the Member States concerned forthwith of any action taken by the holder to suspend the marketing of a medicinal product, to withdraw a medicinal product from the market, to request the withdrawal of a marketing authorisation or not to apply for the renewal of a marketing authorisation, together with the reasons for such action. The marketing authorisation holder shall in particular declare if such action is based on any of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1). 2a. The marketing authorisation holder shall also make the notification pursuant to paragraph 2 of this Article in cases where the action is taken in a third country and where such action is based on any

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Статья 122 1. Государства-участники должны принять все необходимые меры, чтобы удостовериться в том, что заинтересованные компетентные органы сообщают друг другу информацию, что необходимо для обеспечения выполнения всех требований, учтенных в разрешениях, указанных в Статьях 40 и 77, в сертификатах, упомянутых в Статье 115(5), или в разрешениях на продажу. 2. По обоснованной просьбе государства ЕС должны немедленно направить в электронном виде отчеты, указанные в Статье 111(3), компетентным органам другого государства ЕС или Агентству.

3. Заключения, достигнутые в соответствии со Статьей 111(1), должны иметь силу во всем Сообществе.

Тем не менее, в исключительных случаях, если государство-участник не может, ввиду причин, связанных с общественным здоровьем, утвердить заключение, сделанное по результатам проверки согласно Статье 111(1), это государство ЕС должно немедленно проинформировать Комиссию и Агентство. Агентство должно проинформировать заинтересованные государства ЕС. Когда Комиссия проинформирована об этих несоответствиях во мнении, она может, после консультации с заинтересованными государствами ЕС, попросить инспектора, который проводил первичную проверку произвести новую проверку; инспектора могут сопровождать два других инспектора из государств-участников, которые не являются участниками спора.

Статья 123 1. Каждое государство ЕС принимает все необходимые меры для гарантии того, что решения о выдаче торговых лицензий, об отказе в выдаче или аннулировании торговых лицензий, об отмене решений об отказе в выдаче или аннулировании торговых лицензий, о запрете на поставку или изъятии лекарственных препаратов из продажи, а также основания для принятия таких решений, незамедлительно доводились до сведения Агентства. 2. Владелец торговой лицензии обязан сообщать соответствующим странам ЕС немедленно о любом предпринятом действии владельцем по приостановлению продажи лекарственного средства, по отзыву лекарственного средства с рынка, по запросу об отзыве торговой лицензии или не подаче заявки на обновление торговой лицензии вместе с причинами такого действия. Владелец торговой лицензии должен в частности заявить, если такое действие основывается на каких-либо причинах, изложенных в статье 116 или статье 117(1). 2а. Владелец торговой лицензии должен также сделать уведомление согласно параграфу 2 этой статьи в случаях, если действие предпринято в третьей стране, и, если такое действе основывается на каких-либо причинах, изложенных в

125

of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1). 2b. The marketing authorisation holder shall furthermore notify the Agency where the action referred to in paragraph 2 or 2a of this Article is based on any of the grounds referred to in Article 116 or Article 117(1). 2c. The Agency shall forward notifications received in accordance with paragraph 2b to all Member States without undue delay. 3. Member States shall ensure that appropriate information about action taken pursuant to paragraphs 1 and 2 which may affect the protection of public health in third countries is forthwith brought to the attention of the World Health Organization, with a copy to the Agency. 4. Each year, the Agency shall make public a list of the medicinal products for which marketing authorisations have been refused, revoked or suspended in the Union, whose supply has been prohibited or which have been withdrawn from the market, including the reasons for such action. Article 124 Member States shall communicate to each other all the information necessary to guarantee the quality and safety of homeopathic medicinal products manufactured and marketed within the Community, and in particular the information referred to in Articles 122 and 123. Article 125 Every decision referred to in this Directive which is taken by the competent authority of a Member State shall state in detail the reasons on which it is based. Such decision shall be notified to the party concerned, together with information as to the redress available to him under the laws in force and of the time-limit allowed for access to such redress. Decisions to grant or revoke a marketing authorisation shall be made publicly available. Article 126 An authorization to market a medicinal product shall not be refused, suspended or revoked except on the grounds set out in this Directive. No decision concerning suspension of manufacture or of importation of medicinal products coming from third countries, prohibition of supply or withdrawal from the market of a medicinal product may be taken except on the grounds set out in Articles 117 and 118. Article 126a

статье 116 или статье 117(1). 2b. Владелец торговой лицензии должен более того уведомить Агентство, если действие, упоминаемое в параграфе 2 и 2а этой статьи, основывается на каких-либо причинах, изложенных в статье 116 или статье 117(1). 2с. Агентство должно направить уведомления, полученные в соответствии с параграфом 2б, всем странам ЕС без промедления. 3. Государства ЕС гарантируют, что необходимая информация о действиях, предпринятых в соответствии с пунктами 1 и 2 данной статьи, которые могут повлиять на охрану здоровья населения в третьих странах, незамедлительно доводится до внимания Всемирной организации здравоохранения с предоставлением копии Агентству. 4. Каждый год Агентство должно публиковать список лекарственных средств, которым был отказано в торговых лицензиях, торговые лицензии которых отозваны или приостановлены в Союзе, чья поставка была запрещена или которые были отозваны с рынка, включая причины такого действия. Статья 124 Государства ЕС предоставляют друг другу все информацию, необходимую для гарантии качества и безопасности гомеопатических лекарственных препаратов, которые производятся и поступают в продажу внутри Сообщества, и, в частности, информацию, указанную в статьях 122 и 123 данной Директивы. Статья 125 По каждому решению, принятому в соответствии с данной Директивой компетентным органом государства ЕС, подробно указываются основания для его принятия. О таких решениях необходимо сообщать заинтересованной стороне наряду с доступными для нее способами их обжалования в соответствии с действующим законодательством и максимальными сроками, отведенными на подачу апелляции. Решения о выдаче или аннулировании разрешения на продажу должны стать общедоступными. Статья 126 Основанием для отказа в выдаче торговой лицензии приостановления ее действия или аннулирования не могут служить другие причины, помимо приведенных в данной Директиве. Решение о приостановлении производства или импорта лекарственных препаратов, поступающих из третьих стран, о запрещении поставок или изъята лекарственного средства из продажи может быть принято только на основаниях, установленных в статьях 117 и 118 данной Директивы.

126

1. In the absence of a marketing authorisation or of a pending application for a medicinal product authorised in another Member State in accordance with this Directive, a Member State may for justified public health reasons authorise the placing on the market of the said medicinal product. 2. When a Member State avails itself of this possibility, it shall adopt the necessary measures in order to ensure that the requirements of this Directive are complied with, in particular those referred to in Titles V, VI, VIII, IX and XI. Member States may decide that Article 63(1) and (2) shall not apply to medicinal products authorised under paragraph 1. 3. Before granting such a marketing authorisation, a Member State: (a) shall notify the marketing authorisation holder, in the Member State in which the medicinal product concerned is authorised, of the proposal to grant a marketing authorisation under this Article in respect of the medicinal product concerned. (b) may request the competent authority in that Member State to submit copies of the assessment report referred to in Article 21(4) and of the marketing authorisation in force in respect of the medicinal product concerned. If so requested, the competent authority in that Member State shall supply, within 30 days of receipt of the request, a copy of the assessment report and the marketing authorisation in respect of the medicinal product concerned. 4. The Commission shall set up a publicly accessible register of medicinal products authorised under paragraph 1. Member States shall notify the Commission if any medicinal product is authorised, or ceases to be authorised, under paragraph 1, including the name or corporate name and permanent address of the authorisation holder. The Commission shall amend the register of medicinal products accordingly and make this register available on their website. 5. No later than 30 April 2008, the Commission shall present a report to the European Parliament and the Council concerning the application of this provision with a view to proposing any necessary amendments. Article 126b In order to guarantee independence and transparency, the Member States shall ensure that members of staff of the competent authority responsible for granting authorisations, rapporteurs and experts concerned with the authorisation and surveillance of medicinal products have no financial or other interests in the pharmaceutical industry which could affect their impartiality. These persons shall make an annual declaration of their financial

Статья 126а 1. При отсутствии разрешения на продажу или

действительной и ожидающей решения заявки на лекарственное средство, разрешенное в другом государстве-участнике в соответствии с этой Директивой, государство-участник может, по обоснованным причинам, связанным со здоровьем населения, разрешить размещение вышеуказанного лекарственного средства на рынке. 2. Если государство ЕС воспользуется этой возможностью, оно должно принять необходимые меры для того, чтобы удостовериться, что требования этой Директивы соответствуют, в частности тем, которые упомянуты в Разделах V, VI, VIII, IX и XI. Государства ЕС могут решить, что Статья 63(1) и (2) не применяется к лекарственным средствам, лицензированным согласно параграфу 1. 3. Перед тем как выдать такое разрешение, государство ЕС: (а) должно уведомить владельца торговой лицензии в государстве ЕС, в котором разрешено данное лекарственное средство, о предложении выдать торговую лицензию в соответствии с этой Статьей в отношении данного лекарственного средства. (b) может попросить компетентный орган в этом государстве предоставить копию отчета об оценке, указанного в Статье 21(4), и копию действительной торговой лицензии на данное лекарственное средство. Если эта просьба будет выражена, компетентный уполномоченный орган в этом государстве ЕС должен предоставить[не позднее 30 дней после получения запроса копию отчета об оценке и торговую лицензию на рассматриваемое лекарственное средство.

4. Комиссия должна создать общедоступный реестр лекарственных средств, разрешенных в соответствии с абзацем 1. Государства-участники должны уведомить Комиссию о выдаче разрешения на любое лекарственное средство или о прекращении разрешения, в соответствии с абзацем 1, включая имя или название корпорации и постоянный адрес владельца разрешения. Комиссия должна соответственно вносить изменения в реестр лекарственных средств, который должен быть доступен на ее веб-сайте. 5. Не позднее 30 апреля 2008 г., Комиссия должна представить отчет Европейскому Парламенту и Совету о применении этого положения с целью внесения предложений о необходимости каких-либо поправок. Статья 126 b Для обеспечения независимости и прозрачности государства ЕС должны удостовериться, что персонал компетентного органа, ответственного за выдачу разрешений, докладчики и эксперты, которые имеют отношение к разрешению и контролю лекарственных средств, не имеют финансового или других интересов в фармацевтической промышленности, которые могут повлиять на их беспристрастность.

127

interests. In addition, the Member States shall ensure that the competent authority makes publicly accessible its rules of procedure and those of its committees, agendas for its meetings and records of its meetings, accompanied by decisions taken, details of votes and explanations ofvotes, including minority opinions. Article 127 1. At the request of the manufacturer, the exporter or the authorities of an importing third country, Member States shall certify that a manufacturer of medicinal products is in possession of the manufacturing authorization. When issuing such certificates Member States shall comply with the following conditions: (a) they shall have regard to the prevailing administrative arrangements of the World Health Organization; (b) for medicinal products intended for export which are already authorized on their territory, they shall supply the summary of the product characteristics as approved in accordance with Article 21. 2. When the manufacturer is not in possession of a marketing authorization he shall provide the authorities responsible for establishing the certificate referred to in paragraph 1, with a declaration explaining why no marketing authorization is available. Article 127a When a medicinal product is to be authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, and the Committee for Medicinal Products for Human Use in its opinion refers to recommended conditions or restrictions as provided for in points (c), (ca), (cb) or (cc) of Article 9(4) thereof, the Commission may adopt a decision addressed to the Member States, in accordance with Articles 33 and 34 of this Directive, for the implementation of those conditions or restrictions. Article 127b Member States shall ensure that appropriate collection systems are in place for medicinal products that are unused or have expired. TITLE XIV FINAL PROVISIONS Article 128 Directives 65/65/EEC, 75/318/EEC, 75/319/EEC, 89/342/EEC, 89/343/EEC, 89/381/EEC, 92/25/EEC, 92/26/EEC, 92/27/EEC, 92/28/EEC and 92/73/EEC, amended by the Directives referred to in Annex II, Part A, are repealed, without

Кроме того, государства ЕС должны удостовериться, что компетентный орган сделал общедоступными свои правила процедуры и правила своих комитетов, повестки дня и протоколы своих собраний, сопровождаемые принятыми решениями, данными о результатах голосований и пояснениями результатов голосований, включая мнения меньшинства. Статья 127 1. По требованию производителя, экспортера или компетентных уполномоченных органов третьей страны, импортирующей препарат, государства ЕС удостоверяют посредством выдачи сертификата, что производитель лекарственного препарата владеет лицензией на производство. При выдаче таких сертификатов должны соблюдаться следующие условия (а) государства ЕС учитывают общепризнанные административные положения Всемирной организации здравоохранения. b) для предназначенных на экспорт лекарственных препаратов, уже лицензированных в государствах ЕС, они предоставляют краткую характеристику лекарственного средства, утвержденную в соответствии со статьей 21 данной Директивы. 2. Если производитель не является владельцем торговой лицензии, он предоставляет органам, отвечающим за выдачу сертификатов, указанных в пункте 1 данной статьи, заявление, разъясняющее, почему отсутствует торговая лицензия. Статья 127а Если на лекарственное средство выдается торговая лицензия в соответствии с Постановлением (ЕС) № 726/2004, и Комитет лекарственных средств для человека в своем заключении ссылается на рекомендованные условия и ограничения, предусмотренные в пунктах (с), (са), (cb) или (сс) Статьи 9(4) этого Постановления, Комиссия может принять решение, адресованное государствам ЕС, в соответствии со Статьями 33 и 34 этой Директивы во исполнение этих условий или ограничений. Статья127б Государства ЕС должны удостовериться в наличии соответствующей системы сбора лекарственных средств, которые не были использованы или у которых истек срок годности. РАЗДЕЛ XIV ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ Статья 128 Директивы 65/65/ЕЕС, 75/318/ЕЕС, 75/319/ЕЕС, 89/342/ЕЕС, 89/343/ЕЕС, 89/381/ЕЕС, 92/25/EEС, 92/26/ЕЕС, 92/27/ЕЕС,

128

prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for implementation set out in Annex II, Part B. References to the repealed Directives shall be construed as references to this Directive and shall be read in accordance with the correlation table in Annex III. Article 129 This Directive shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Communities. Article 130 This Directive is addressed to the Member States. PART I STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS 1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION 1.1. Table of contents A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented. 1.2. Application form The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging. The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer. The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided. Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted. As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status,

92/28/ЕЕС и 92/73/ЕЕС c поправками, внесенными директивами, упомянутыми в Приложении II, Часть А, отменяются без ущерба обязательствам государств-членов относительно сроков введения их в действие, указанных в Приложении II, Часть В. Ссылки на отмененные директивы следует толковать как ссылки на данную Директиву, и толковать в соответствии с корреляционной таблицей, приведенной в Приложении III. Статья 129 Данная Директива вступает в силу на двадцатый день после ее опубликования в официальном издании Сообщества <Official Journal of the European Communities>. Статья 130 Данная Директива адресована государствам ЕС. ЧАСТЬ I СТАНДАРТНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ДОСЬЕ, СОПРОВОЖДАЮЩЕМУ ЗАЯВКУ НА ПОЛУЧЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА ПРОДАЖУ

1. МОДУЛЬ 1: АДМИНИСТРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 1.1. Содержание Необходимо представить полное содержание Модулей 1-5 досье, подаваемого в сопровождение заявки на получение разрешения на продажу. 1.2. Форма заявки Лекарственное средство, которое является предметом заявки, должно быть идентифицировано по названию и названию действующего (-их) вещества наряду с лекарственной формой, путем введения, дозировкой (силой действия) и конечным представлением, включая упаковку. Необходимо указать название (имя) и адрес заявителя, наряду с названием и адресом производителей и производственных площадок, задействованных на различных стадиях производства (включая производителя готового лекарственного и производителя (-ей) активной (-ых) субстанции (-ий), а также, при необходимости, название/имя и адрес импортера. Заявитель должен идентифицировать тип заявки и указать, какие образцы (если они подаются) также представлены. К административным данным должны прилагаться копии лицензии на производство в соответствии со статьей 40, а также перечень стран, в которых выдана лицензия, копии всех кратких характеристик препаратов, разработанных в соответствии со статьей 11 и утвержденных государствами ЕС, а также перечень стран, в которых подана заявка. Как обозначено в форме заявки, заявители должны предоставить, между прочим, подробную информацию о лекарственном средстве, являющимся предметом заявки, юридическое основание для заявки, предлагаемого владельца

129

scientific advice and paediatric development program. 1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet 1.3.1. Summary of product characteristics The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11. 1.3.2. Labelling and package leaflet A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59). 1.3.3. Mock-ups and specimens The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned. 1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted. 1.4. Information about the experts In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, nonclinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation. These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared. 1.5. Specific requirements for different types of

разрешения на продажу и производителя (-ей), информацию о «сиротском» статусе лекарственных средств, научные консультации и программы разработок в педиатрии. 1.3. Краткая характеристика препарата, этикетка (маркировка) и листок-вкладыш 1.3.1. Краткая характеристика препарата Заявитель должен предложить краткую характеристику препарата в соответствии со статьей 11. 1.3.2. Этикетка (маркировка) и листок-вкладыш Необходимо предоставить предлагаемый текст этикетки (маркировки) для первичной и вторичной упаковки, а также для листка-вкладыша. Они должны согласовываться со всеми обязательными пунктами, перечисленными в Разделе V о маркировке (этикетке) лекарственных средств для применения человеком (Статья 63) и листке-вкладыше (Статья 59). 1.3.3. Макеты и образцы Заявитель должен предоставить образец и/или макеты первичной и вторичной упаковок, этикеток и листков-вкладышей на данное лекарственное средство. 1.3.4. Краткие характеристики препарата, уже утвержденные в государствах ЕС К административным данным, указываемым в форме-заявке, в соответствии со статьями 11 и 21 прилагаются копии всех кратких характеристик препарата, утвержденных странами-участницами, а также перечень стран, в которых подана заявка. 1.4. Информация об экспертах В соответствии со статьей 12 (2) эксперты должны предоставить подробные отчеты о своих наблюдениях/замечаниях, сделанных при рассмотрении документов и данных, которые составляют досье на получение разрешения на продажу и, в частности, о Модулях 3,4 и 5 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация, доклиническая документация и клиническая документация соответственно). Эксперты должны освещать (формулировать) критические моменты, связанные с качеством лекарственного средства и исследованиями, проводимыми на животных и с участием человека, и представить все необходимые данные для оценки. Эти требования можно выполнить, предоставив совокупную характеристику качества, доклинический обзор (данные исследований, проводимых на животных) и клинический обзор, которые должны быть размещены в Модуле 2 досье, сопровождающего заявку на получение разрешения на продажу. Заявление, подписанное экспертами и сопровождаемое краткой информации об их образовании, стажировке/подготовке и профессиональном опыте, необходимо представить в Модуле 1. У экспертов должна быть соответствующую техническая или профессиональная квалификации. Необходимо заявить о профессиональной связи между экспертом и заявителем.

130

applications Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex. 1.6. Environmental risk assessment Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC (1) shall be addressed. Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1. The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive. The information shall consist of: — an introduction; — a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC; — the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk; — an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC; — taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet; — appropriate measures in order to inform the public. A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.

1.5. Особые требования к различным типам заявок Особые требования к различным типам заявок представлены в Части II данного Приложения. 1.6 Оценка риска для окружающей среды При необходимости заявки на получение разрешения на продажу должны включать обзор оценки риска, в котором оцениваются возможные риски для окружающей среды ввиду использования и/или утилизации лекарственных средств, а также содержать предложения в отношении соответствующих положений этикетки/маркировки. Следует рассмотреть риск для окружающей среды, связанный с высвобождением лекарственных средств, содержащих ГМО (генетически модифицированные организмы) в рамках значения Статьи 2 Директивы 2001/18/ЕС Европейского Парламента и Совета от 12 марта 2001 г. о преднамеренном высвобождении в окружающую среду модифицированных организмов, а также отменяющую Директиву Совета 90/220/ЕЭС1. Информация, касающаяся риска для окружающей среды, должна появиться в качестве приложения к Модулю 1. Информация должна быть представлена в соответствии с положениями Директивы 2001/18/ЕС, принимая во внимание какие-либо регламентирующие документы, опубликованные Комиссией в связи с внедрением упомянутой Директивы. Информация должна включать: - вступление; - копию какого-либо письменного согласия или согласий на преднамеренное высвобождение в окружающую среду ГМО (-ов) с целью изучения и разработки в соответствии с Частью В Директивы 2001/18/ЕС; - информация, требуемая в приложениях II – IV Директивы 2001/18/ЕС, включая методы выявления и идентификации, а также уникальный код ГМО, плюс какая-либо дополнительная информация о ГМО или лекарственном средстве, имеющем значение для оценки риска для окружающей среды; - отчет об оценке риска для окружающей среды (ОРОС), подготовленный на основании информации, указанной в Приложениях III и IV Директивы 2001/18/ЕС и в соответствии с Приложением II Директивы 2001/18/ЕС; - принимая во внимание вышеупомянутую информацию и ОРОС, заключение, предлагающее соответствующую стратегию управления рисками, включающую в отношении ОРОС и рассматриваемого продукта план мониторинга в постмаркетинговый период и идентификацию какой-либо специальной информации, которая должна появиться в Краткой характеристике препарата, этикетке/маркировке и листке-вкладыше; - соответствующие меры для информирования населения. Необходимо включить подпись автора с указанием даты, информацию об образовании, стажировке и

1 OJ L. 106, 17.4.2001, стр. 1.

131

2. MODULE 2: SUMMARIES This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive. Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation). Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith: 2.1. Overall table of contents Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5. 2.2. Introduction Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied. 2.3. Quality overall summary A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary. Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3. 2.4. Non-clinical overview An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included. Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the

профессиональном опыте автора, а также заявление о связи между автором и заявителем. 1. МОДУЛЬ 2: РЕЗЮМЕ Цель это Модуля в резюмировании химических, фармацевтических и биологических данных, доклинических данных и клинических данных, представленных в Модулях 3, 4 и 5 досье, сопровождающего заявку на получение разрешения на продажу, а также в предоставлении отчетов/обзоров, описанных в статье 12 этой Директивы. Следует определить и проанализировать критические вопросы (пункты). Следует предусмотреть фактические резюме, включая таблицы. В этих отчетах следует предусмотреть перекрестные ссылки на таблицы или на информацию, содержащуюся в основной документации, представленной в Модуле 3 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация), Модуле 4 (доклиническая документация) и Модуле 5 (клиническая документация). Информация, содержащаяся в Модуле 2, должна быть представлена в соответствии с формой, содержанием и системой нумерации, описанной в Томе 2 Памятки заявителям. Обзоры и резюме должны соответствовать основным принципам и требованиям, изложенным в данном документе: 2.1. Общее содержание В Модуле 2 должно быть представлено содержание научной документации, рассматриваемой в Модулях 2-5. 2.2. Вступление Необходимо представить информацию о фармакологическом классе, способе действия и предлагаемом клиническом применении лекарственного средства, на которое требуется разрешение на продажу. 2.3. Совокупное резюме по качеству Обзор информации, связанной с химическими, фармацевтическими и биологическими данными следует представить в совокупном резюме по качеству. Необходимо придать особое значение основным критическим параметрам и вопросам, связанным с аспектами качества, а также дать обоснование в случаях, когда не соблюдаются соответствующие руководства. Этот документ должен придерживаться задач и описывать соответствующие подробные данные, представленные в Модуле 3. 2.4. Доклинический обзор Требуется обобщенная и критическая оценка доклинического изучения (экспертизы) лекарственного средства на животных/in vitro. Необходимо включить обсуждение и подтверждение стратегии тестирования и обоснование отклонения от соответствующих руководств/рекомендаций. За исключением лекарственных средств биологического происхождения, необходимо включить оценку примесей и продуктов распада наряду с их потенциальными фармакологическими и токсикологическими эффектами.

132

compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed. For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed. Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment. The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed. 2.5. Clinical overview The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided. A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required. Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained. 2.6. Non-clinical summary The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order: — Introduction — Pharmacology Written Summary — Pharmacology Tabulated Summary — Pharmaco-kinetics Written Summary — Pharmaco-kinetics Tabulated Summary — Toxicology Written Summary — Toxicology Tabulated Summary. 2.7. Clinical Summary A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required. Summarised clinical information shall be presented in the following order:

Следует обсудить значение каких-либо различий в хиральности, химической форме и профиле беспримесности между соединением, используемым в доклинических испытаниях и лекарственным средством, которое поступит в продажу. Для лекарственных средств растительного происхождения необходимо оценить сравнимость (степень соответствия) материала, использованного в доклинических исследованиях, клинических исследованиях, и лекарственного средства, предназначенного для продажи. Любое новое вспомогательное средство должно подлежать особой оценке безопасности. Следует определить свойства лекарственного средства, продемонстрированные при доклинических исследованиях, а также обсудить значение результатов в отношении безопасности лекарственного средства для планируемого клинического применения с участием человека. 2.5. Клинический обзор Клинический обзор предназначен для обеспечения критического анализа клинических данных, включенных в резюме и Модуль 5. Следует предусмотреть подход к клинической разработке лекарственного средства, включая дизайн исследования, решения, принимаемые в отношении исследования, а также проведение исследований. Следует предусмотреть краткий обзор клинических результатов, включая важные ограничения, а также оценку пользы/риска, основанную на выводах клинических исследований. Требуется толкование того, как результаты, характеризующие эффективность и безопасность, поддерживают предложенную дозу и целевые показания, а также оценку того, как краткая характеристика препарата и другие подходы оптимизируют пользу и управляют рисками. Следует объяснить вопросы по эффективности и безопасности, возникающие в процессе разработки, а также вопросы, которые не нашли объяснение. 2.6. Резюме по доклиническим исследованиям Результаты фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований, проводимых на животных/in vitro, следует предоставить как основанное на фактических результатах резюме в письменном виде в сопровождении таблиц в следующем порядке: - Введение - Резюме по фармакологии в письменном виде - Резюме по фармакологии в табличном виде - Резюме по фармакокинетике в письменном виде - Резюме по фармакокинетике в табличном виде - Резюме по токсикологии в письменном виде - Резюме по токсикологии в табличном виде. 2.7. Резюме по клиническим исследованиям Следует предоставить подробное, с приведением фактических данных, резюме клинической информации о лекарственном средстве, включенной в Модуль 5. Оно должно включать результаты всех биофармацевтических исследований, исследований клинической фармакологии, а также исследований клинической эффективности и безопасности. Требуется краткий обзор индивидуальных исследований.

133

— Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods — Summary of Clinical Pharmacology Studies — Summary of Clinical Efficacy — Summary of Clinical Safety — Synopses of Individual Studies 3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES 3.1. Format and presentation The general outline of Module 3 is as follows: — Table of contents — Body of data — Active substance Gene r a l inform a t i o n — Nomenclature — Structure — General Properties Ma n u f a c t u r e — Manufacturer(s) — Description of Manufacturing Process and Process Controls — Control of Materials — Controls of Critical Steps and Intermediates — Process Validation and/or Evaluation — Manufacturing Process Development C h a r a c t e r i s a t i o n — Elucidation of Structure and other Characteristics — Impurities C o n t r o l o f Ac t i v e S u b s t a n c e — Specification — Analytical Procedures — Validation of Analytical Procedures — Batch Analyses — Justification of Specification R e f e r e n c e S t a n d a r d s o r Ma t e r i a l s Co n t a i n e r Cl o s u r e S y s t e m S t a b i l i t y — Stability Summary and Conclusions — Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment — Stability Data — Finished Medicinal Product Description and Composition of the Medicinal Product P h a r m a c e u t i c a l D e v e l o p m e n t — Components of the Medicinal Product — Active Substance — Excipients — Medicinal Product — Formulation Development — Overages — Physicochemical and Biological Properties — Manufacturing Process Development — Container Closure System

Резюмированная клиническая информация должна быть представлена в следующем порядке: - резюме по биофармацевтике и сопутствующим аналитическим методам; - резюме клинико-фармакологических исследований; - резюме по клинической эффективности; - резюме по клинической безопасности; - краткий обзор индивидуальных исследований. 3. МОДУЛЬ 3: ХИМИЧЕСКАЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ, СОДЕРЖАЩИХ ХИМИЧЕСКИЕ И/ИЛИ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА 3.1. Форма и представление Общий план Модуля 3: - Содержание - Основная часть данных - Действующее вещество Общая информация - Номенклатура - Структура - Общие свойства Производство - Производитель (-и) - Описание производственного процесса и методов контроля в процессе производства - Контроль материалов - Методы контроля критических и промежуточных этапов - Валидация и/или оценка процесса - Разработка процесса производства Характеристика - Освещение структуры и другие характеристики - Примеси Контроль действующего вещества - Спецификация - Аналитические процедуры - Валидация аналитических процедур - Анализы партий - Обоснование спецификации Стандартные образцы или материалы сравнения Система закупоривания контейнера Стабильность - Резюме и выводы о стабильности - Протокол по стабильности в постсертификационный период и планируемая стабильность - Данные о стабильности

- Готовое лекарственное средство Описание и состав лекарственного средства Фармацевтическая разработка - Компоненты лекарственного средства - Действующее вещество - Вспомогательные вещества - Лекарственное средство - Разработка формулы - Допустимые избытки

134

— Microbiological Attributes — Compatibility Ma n u f a c t u r e — Manufacturer(s) — Batch Formula — Description of Manufacturing Process and Process Controls — Controls of Critical Steps and Intermediates — Process Validation and/or Evaluation Co n t r o l o f Ex c i p i e n t s — Specifications — Analytical Procedures — Validation of Analytical Procedures — Justification of Specifications — Excipients of Human or Animal Origin — Novel Excipients Control of finished medicinal product — Specification(s) — Analytical Procedures — Validation of Analytical Procedures — Batch Analyses — Characterisation of Impurities — Justification of Specification(s) Reference standards or materials Container Closure System Stability – Stability Summary and Conclusion – Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment – Stability Data — Appendices — Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only) — Adventitious Agents Safety Evaluation — Excipients

— European Community Additional Information — Process Validation Scheme for the Medicinal Product — Medical Device — Certificate(s) of Suitability — Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure) — Literature References 3.2. Content: basic principles and requirements (1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the

- Физико-химические и биологические свойства - Разработка производственного процесса - Система закупоривания контейнера - Микробиологические свойства - Сравнимость (степень взаимного соответствия) Производство - Производитель (-и) - Формула партии - Описание процесса производства и методов контроля в процессе производства - Контроль критических и промежуточных этапов - Валидация и/или оценка процесса Контроль вспомогательных веществ - Спецификации - Аналитические процедуры - Валидация аналитических процедур - Обоснование спецификаций - Вспомогательные вещества человеческого или животного происхождения - новые вспомогательные вещества Контроль готового лекарственного средства - спецификация (-и) - Аналитические процедуры - Валидация аналитических процедур - Анализы партий - Характеристика примесей - обоснование спецификации (-ий) Стандартные образцы или материалы сравнения Система закрытия контейнера Стабильность - Резюме (краткая характеристика) и заключение о стабильности - Протокол по стабильности в постсертификационный период и планируемая стабильность - Данные о стабильности

- Приложения

- Помещение и оборудования (только для лекарственных средств биологического происхождения) - Оценка безопасности адвентицианальных/случайных веществ - Вспомогательные вещества - Дополнительная информация в рамках Европейского Содружества - Схема валидации процесса производства лекарственного средства - Средство медицинского назначения - Сертификат (-ы) соответствия - Лекарственные средства, которые содержат или в процессе производства которых используются материалы животного и/или человеческого происхождения (процедура ГЭ) - Ссылки на литературу 3.2 Содержание (1) Химические, фармацевтические и биологические данные, которые должны быть представлены, должны включать для

135

development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product. (2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively. (3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product. (4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s). (5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia. However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied. In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general

действующего (-их) вещества и готового лекарственного средства всю необходимую информацию о: разработке, процессе производства, определении параметров и свойствах, операциях и требованиях к контролю качества, стабильности, а также описание состава и представление (форма+упаковка) готового лекарственного средства. (2) Следует предоставить два основных блока информации о действующем (-их) веществе (-ах) и готовом лекарственном средстве соответственно. (3) Этот Модуль дополнительно предоставляет подробную информацию об исходных материалах и сырье, используемых при производстве действующего (-их) вещества и вспомогательных веществах, входящих в состав формулы готового лекарственного средства. (4) Все процедуры и методы, использованные при производстве и контроле активной субстанции и готового лекарственного средства, должны описываться в достаточном объеме, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных тестах (тестах контроля качества), выполняемых по просьбе компетентного органа. Все процедуры тестирования должны соответствовать уровню научного прогресса в то время и должны подвергаться валидации. Следует предоставить результаты исследований по валидации. В случае проведения процедур тестирования, включенных в Европейскую Фармакопею, это описание следует заменить на соответствующую подробную ссылку на монографию (-и) и общий (-ие) раздел (-ы). (5) Монографии Европейской фармакопеи должны быть применимы ко всем субстанциям, препаратам и лекарственным формам, появляющимся в ней. В отношении других субстанций каждое государство ЕС может требовать соответствия своей собственной Фармакопее. Однако, если материал, описанный в Европейской Фармакопее или в фармакопее государства ЕС, был приготовлен при помощи метода, склонного оставлять примеси, неконтролируемые в фармакопейной монографии (статье), необходимо указать эти примеси и их максимальные пределы допуска, также требуется описание подходящей процедуры тестирования. В случаях, когда спецификации, содержащейся в монографии Европейской Фармакопее или в национальной фармакопее государства ЕС, может быть недостаточно для обеспечения качества субстанции, компетентные органы могут потребовать более подробные спецификации от владельца разрешения на продажу. Компетентные органы информируют органы, ответственные за данную фармакопею. Владелец разрешения на продажу должен предоставить органам, ответственным за упомянутую фармакопею, подробные данные о предполагаемом неполном объеме данных и применяемых дополнительных спецификациях. В случае с аналитическими процедурами, включенными в Европейскую Фармакопею, это описание следует заменить в каждом, имеющем отношение к данному вопросу, разделе на

136

chapter(s). (6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate. (7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines. (8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the (i) detailed description of the manufacturing process, (ii) quality control during manufacture, and (iii) process validation to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File. In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file. (9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal

соответствующую подробную ссылку на монографию (-и) и общий (-е) раздел (-ы). (6) В случае с исходными материалами и сырьем, действующими веществами или вспомогательными веществами, которые не описаны ни в Европейском Фармакопее, ни в фармакопее государства ЕС, может быть приемлемым соответствие с монографией фармакопеи третьей страны. В таких случаях, заявитель должен предоставить копию монографии, сопровождаемую валидацией аналитических процедур, описанных в монографии, а также, при необходимости, переводом. (7) Если активная субстанция и/или сырье и исходный материал или вспомогательное (-ые) вещество (-а) описаны в монографии Европейской Фармакопее, заявитель может подать заявку на получение сертификата соответствия, который, если он выдается Европейским Директоратом по вопросам качества лекарственных средств, должен быть представлен в соответствующем разделе этого Модуля. Считается, что эти сертификаты соответствия монографии Европейской Фармакопеи заменяют существенные в конкретном случае данные в соответствующих разделах, описанных в этом Модуле. Производитель должен дать заверение в письменном виде заявителю, что производственный процесс не менялся со времени выдачи сертификата пригодности Европейским Директоратом по вопросам качества лекарственных средств. (8) Для должным образом (хорошо) определенных активных субстанций производитель активной субстанции или заявитель могут подготовить материалы по (і) подробному описаниюпроизводственного процесса, (іі) контролю качества в процессе производства и (iіі) валидации процесса в виде отдельного документа, а производитель может подать их непосредственно в компетентные органы в виде мастер-файла (технологии ноу-хау) на производство активной субстанции. Однако, в этом случае производитель предоставляет заявителю все данные, которые могут понадобиться последнему при принятии ответственности за лекарственное средство. Производитель должен подтвердить заявителю в письменном виде, что он гарантирует соответствие между партиями (сериями), а также, что он не будет вносить изменения в производственный процесс или спецификации, не проинформировав заявителя. Документы и подробную информацию, поддерживающие заявку на внесение такого изменения, необходимо подавать в компетентные органы; эти документы и данные также представляются заявителю, когда они касаются открытой части мастер-файла (ноу-хау) на активную субстанцию. (9) Особые меры по профилактике инфицирования губчатой энцефалопатии животных (материалы, полученные от жвачных животных): на каждом этапе производственного процесса заявитель должен продемонстрировать соответствие использованных материалов с Руководством по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных

137

Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance. (10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided. (11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details. (12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided. Special attention shall be paid to the following selected elements. 3.2.1. Active substance(s) 3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s). The structural formula, including relative and absolute stereochemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided. A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products. b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted. For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).

посредством лекарственных средств и его редакциями, публикуемыми Комиссией в Официальном Бюллетене Европейского Союза. Продемонстрировать соответствие с вышеуказанным руководством можно при подаче сертификата соответствия (что предпочтительно) соответствующей монографии Европейской Фармакопеи, выданного Европейским Директоратом по вопросам качества лекарственных средств, или путем предоставления научных данных для обоснования этого соответствия. (10) В отношении вспомогательных веществ следует предоставить информацию об оценке риска, связанного с потенциальным заражением от вспомогательных веществ, имеют ли они вирусное происхождение или нет, согласно с соответствующими руководствами, а также с соответствующей общей монографией и общим разделом Европейской Фармакопеи. (11) В определенном объеме необходимо описать какие-либо специальные приборы и оборудование, которое может применяться на любой стадии производственного процесса и этапе контроля лекарственного средства. (12) Если применимо и при необходимости, следует предусмотреть маркировку СЕ, требуемую в соответствии с законодательством Содружества по средствам медицинского назначения. Особое внимание следует уделить следующим выбранным элементам. 3.2.1. Активная (-ые) субстанция (-и) (действующее вещество) 3.2.1.1. Общая информация и информация, связанная с исходными материалами и сырьем а) Следует предоставить информацию о номенклатуре активной субстанции/действующем веществе, включая рекомендованное международное непатентованное название (МНН), при наличии - название, указанное в Европейской Фармакопее, химическое (-ие) название (-я) Необходимо предоставить структурную формулу, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярную формулу и относительную молекулярную массу. В отношении биотехнологических лекарственных средств, при необходимости, следует предоставить схематическую последовательность аминокислот и относительную молекулярную массу. В отношении лекарственных средств биологического происхождения необходимо предоставить перечень физико-химических и других важных свойств действующего вещества, включая биологическую активность б) В контексте этого Приложения исходные материалы должны означать все материалы, из которых производится или экстрагируется активные субстанции. Для лекарственных средств биологического происхождения исходные материалы означают какую-либо субстанцию биологического происхождения, такую как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человеческого или животного происхождения, биотехнологические клеточные компоненты (субстраты

138

A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex. Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials. 3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance ( s ) a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided. b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided. Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented. The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided. c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply. The origin and history of starting materials shall be described and documented. Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the

клетки, являются ли они рекомбинантными или нет, включая первичные клетки). Лекарственное средство биологического происхождения является средством, активная субстанция (действующее вещество) которого является биологическим веществом. Биологическая субстанция является субстанцией (веществом), которое производится или экстрагируется из биологического источника, и которое для описания его параметров и определения его качества нуждается в комбинации физико-химико-биологического тестирования наряду с процессом производства и его контролем. Следующие продукты следует рассматривать в качестве лекарственных средств биологического происхождения: иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, являющиеся производными человеческой крови и человеческой плазмы, определенные соответственно в параграфах (4) и (10) Статьи 1: лекарственные средств, попадающие в сферу действия Части А Приложения к Постановлению (ЕЭС) № 2309/93; высокотехнологические лекарственные средства, определенные в Части IV этого Приложения. Какие-либо другие субстанции (вещества), используемые для производства или экстрагирования активной (-ых) субстанции (-ий), но из которых эту активную субстанцию напрямую не получают, например, реагенты, культурные среды, сыворотка зародыша эмбриона, добавки и буферные растворы, применяемые в хроматографии и т.д., известны в качестве исходных материалов. 3.2.1.2. Процесс производства активной (-ых) субстанции (-й) (действующего вещества) а) Описание процесса производства активной субстанции (действующего вещества) представляет собой ответственность заявителя за производство активной субстанции. Для адекватного описания процесса производства и процесса контроля необходимо предоставить соответствующую информацию, изложенную в руководстве, опубликованном Бюро. б) Все материалы, необходимые для производства активной (-ых) субстанции (-ий), должны быть перечислены с указанием этапа производства, на котором используется каждый материал. Необходимо предусмотреть информацию о качестве и контроле этих материалов. Следует предоставить информацию, демонстрирующую, что все материалы отвечают стандартам, соответствующим их запланированному использованию. Следует перечислить исходные материалы (сырье), а также задокументировать параметры их качества и контроля. Следует предоставить название, адрес и указать обязанности каждого производителя, включая подрядчиков, а также запланированную производственную площадку или лабораторию. с) В отношении лекарственных средств биологического происхождения применяются следующие дополнительные требования. Следует описать и задокументировать происхождение и историю исходных материалов. В отношении особых мер профилактики передачи губчатой

139

Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond. Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents. If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated. Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage. For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex. The manufacturing facilities and equipment shall be described. d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate. e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation. f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided. 3.2.1.3. C h a r a c t e r i s a t i o n o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )

энцефалапатии заявитель должен продемонстрировать, что активная субстанция соответствует Руководству по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных средств и его редакциям, опубликованному Комиссией в Официальном Бюллетене Европейского Союза. При использовании банков клеток необходимо показать, что параметры клеток остались неизменными на переходном уровне, применяемом для производства, и после него. Посевной материал, банки клеток, пулы сыворотки или плазмы и другие материалы биологического происхождения и при возможности, материалы из которых они получены, следует протестировать на наличие случайных/адвентициальных/побочных агентов/веществ. Если присутствие потенциально патогенных случайных/адвентициальных/побочных агентов/веществ неизбежно, соответствующий материал следует использовать только, если последующая/дополнительная обработка гарантирует их удаление и/или инактивацию, и последнее требует подтверждения/валидации. При возможности производство вакцин должно основываться на системе посевной серии клеток или на установленных банках клеток. Для противобактериальных и противовирусных вакцин параметры возбудителя инфекции должны быть продемонстрированы при посеве. Кроме того, в отношении живых вакцин необходимо продемонстрировать стабильность ослабления вирулентности микроорганизмов при посеве; если этого доказательства недостаточно, параметры аттенуации (ослабления вирулентности микроорганизмов) также необходимо продемонстрировать на этапе производства. В отношении лекарственных средств, являющихся производными человеческой крови или плазмы, в соответствии с положениями, изложенными в Части III этого Приложения, следует записать и задокументировать происхождение, критерии и процедуры отбора, транспортировки и хранения исходных материалов. Следует описать производственные помещения и оборудование. d) В соответствующем порядке необходимо предоставить информацию о тестах и критериях приемки (входного контроля), проводимых на каждом критическом этапе, информацию о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также процессе валидации и/или исследовании по оценке. е) Если присутствие потенциально патогенных вспомогательных веществ неизбежно, соответственный материал следует использовать только в тех случаях, когда последующая обработка обеспечивает их удаление и/или дезактивацию, что должно быть подтверждено (валидировано) в разделе, затрагивающем оценку вирусной безопасности. f) Следует предусмотреть описание и обсуждение значительных изменений, вносимых в производственный процесс во время разработки и/или касающихся производственной площадки активной субстанции (действующего вещества).

140

Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided. Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided. 3.2.1.4. C o n t r o l o f a c t i v e s u b s t a n c e ( s) Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided. The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented. 3.2.1.5. Reference standards or materials Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used. 3.2.1.6. Container and closure system of the active substance A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided. 3.2.1.7. Stability of the active substance (s) a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided 3.2.2. Finished medicinal product 3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:

3.2.1.3. Описание параметров активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества) Следует предоставить данные, описывающие структуру и другие параметры активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества). Следует обеспечить подтверждение структуры активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества), основываясь на каких-либо физико-химических и/или биологических методах, а также информацию о примесях. 3.2.1.4. Контроль активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества) Следует предоставить подробную информацию о спецификациях, используемых для обычного (регулярного) контроля активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества), обоснование выбора этих спецификаций, методов анализа и их валидацию. Следует представить результаты контроля, производимого над индивидуальными партиями (сериями), произведенными на этапе разработки. 3.2.1.5. Стандартные образцы или материалы сравнения Следует идентифицировать описать подробно реферативные препараты (препараты сравнения) и стандартные образцы. При необходимости следует применять химические и биологические референтные материалы, описанные в Европейской Фармакопее. 3.2.1.6. Контейнер и закупорочная система для активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества) Следует предоставить описание контейнера и закупорочной системы для для активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества) 3.2.1.7. Стабильность для активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества) а) Следует кратко охарактеризовать (резюмировать) типы проводимых исследований, использованных протоколов, а также результаты исследований. б) В соответствующем формате необходимо представить подробные результаты исследований по стабильности, включая информацию об аналитических процедурах, используемых для сбора данных и валидации этих процедур. в) Следует предоставить протокол о стабильности в постсертификационный период и гарантии по стабильности. 3.2.2. Готовое лекарственное средство 3.2.2.1. Описание и состав готового лекарственного средства Следует предоставить описание готового лекарственного средства и его состав. Информация должна включать описание лекарственной формы и состава, включающего все компоненты готового лекарственного средства, их

141

— the active substance(s), — the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc., — the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.), — these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product. The ‘usual terminology’, to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c): — in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned, — in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details, — in respect of colouring matter, designation by the ‘E’ code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products (1) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs (2). In order to give the ‘quantitative composition’ of the active substance (s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.

количество, выраженное на единицу дозы, действие компонентов: - активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества); - компонента (-ов) вспомогательного (-ых) вещества, каковы бы ни были их природа и количество, включая красители, консерванты, адъюванты, стабилизаторы, сгустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества/добавки и т.д. - составляющие (компоненты), которые предназначены для приема во внутрь или какого-либо другого пути введения пациенту, внешнего покрытия лекарственных средств (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы для ректального введения, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленкой, и т.д.), - эти данные следует дополнить какими-либо существенными данными, касающимися типа контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, вместе c подробной информацией об устройствах, при помощи которых будет использоваться или вводиться лекарственное средство, и которое будет поставляться с лекарственным средством. «Обычная терминология», которая должна применяться в описании компонентов лекарственных средств, означает, тем не менее, применение других положений Статьи 8 (3) (с): - в отношении субстанций (веществ), которые приводятся в Европейской Фармакопее или же в национальной фармакопее одного из государств ЕС, основной заголовок в название данной монографии со ссылкой на рассматриваемую фармакопею, - в отношении других субстанций (веществ) – международное непатентованное название (МНН), рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения, или, при отсутствии такового, точное научное наименование (предназначение); субстанции, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного наименования (предназначения) должны быть описаны при помощи формулировки того, как и из чего они были приготовлены, какие добавки в них вводились и любой другой существенной информацией, - в отношении красителей, обозначение при помощи Е-кода, назначаемого им в соответствии с Директивой Совета 78/25/ЕЭС от 12 декабря 1977 о сближении правил государств ЕС относительно красящих веществ, разрешенных к применению в лекарственных средствах2 и/или Директивой Европейского Парламента и Совета 94/36/ЕС от 30 июня 1994 г. о красителях, применяемых в пищевых продуктах3. Для того, чтобы представить «количественный состав» активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества) готовых лекарственных средств, необходимо в зависимости от рассматриваемой лекарственной формы, указать массу, количество единиц биологической активности,

2 OJ L 11, 14.1.1978, стр. 18. 3 OJ L 237, 10.9.1994, стр. 13.

142

Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule. For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance. Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units. 3.2.2.2. P h a r m a c e u t i c a l d e v e l o p m e n t This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier. The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier. a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented. b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.

или на единицу дозы или на единицу массы или объема каждой активной (-ых) субстанции (-ий) (действующего (-их) вещества). Активные субстанции (действующие вещества), представленные в форме соединений или производных, должны быть определены количественно по их общей массе, и если необходимо или существенно, по массе активного вещества (действующего вещества) или компонентов молекулы. В отношении лекарственных средств, содержащих активную субстанцию (действующее вещество), которая (-ое) впервые является предметом заявки на получение разрешения на продажу в каком-либо государстве ЕС, количественный состав активной субстанции (действующего вещества), являющейся солью или гидратом необходимо систематически выражать в единицах массы действующего вещества или компонентов в молекуле. Все последовательно утвержденные лекарственные средства в государствах ЕС должны иметь количественный состав, выраженный одинаково для одного и того же самого действующего вещества. Единицы биологической активности необходимо использовать для субстанций (действующих веществ), которые не могут быть определены молекулярно (на молекулярном уровне). Если Международная Единица биологической активности была определена ВОЗ, то следует применять ее. При отсутствии каких-либо определенных Международных Единиц единицы биологической активности необходимо выражать таким образом, чтобы предоставить точно выраженную информацию об активности субстанций (действующих веществ), используя, где необходимо, Единицы Европейской Фармакопеи. 3.2.2.2. Фармацевтическая разработка Эта глава посвящается информации об исследованиях по разработке, проводимых для установления того, что лекарственная форма, формула, производственный процесс, система закупоривания контейнера, микробиологические свойства и инструкции по применению соответствуют планируемому применению, указанному в досье, сопровождающем заявку на получение разрешения на продажу. Исследования, описанные в этой главе, отличны от обычных контрольных тестов, проводимых в соответствии со спецификациями. Необходимо идентифицировать и описать критические параметры формулы и отличительные черты процесса, которые могут влиять на воспроизводимость серии (партии), действие и качество лекарственного продукта. При необходимости при предоставлении дополнительных подтверждающих данных необходимо ссылаться на соответствующие главы Модуля 4 (Отчеты о доклинических исследованиях) и Модуля 5 (Отчеты о клинических исследованиях) досье, сопровождающего заявку на получение разрешения на продажу. а) Необходимо задокументировать совместимость действующего вещества с вспомогательными веществами, а также основные физико-химические свойства действующего вещества, которые могут повлиять на действие готового лекарственного средства или совместимость разных действующих веществ друг с другом в случае комбинированных лекарственных средств.

143

c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted. e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented. f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided. g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered. h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia. i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented. 3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed. For this purpose it shall include at least: — mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents, — in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,

b) Необходимо задокументировать выбор вспомогательных веществ, особенно в отношении их соответствующих функций и концентраций. c) Необходимо предоставить описание разработки готового продукта, принимая во внимание предлагаемый путь введения и способ применения. d) Наличие каких-либо избытков (допустимых избытков) в формуле должно быть обосновано. e) Необходимо указать и задокументировать любой параметр физико-химических и биологических свойств, имеющий отношение к действию готового лекарственного средства.

f) Необходимо предоставить информацию о выборе и оптимизации производственного процесса, а также о различиях между производственным процессом, используемым для производства серий, используемых на решающих фазах клинических исследований, и процессом, используемом для производства предлагаемого готового лекарственного средства.

g) Следует задокументировать пригодность контейнера и закупорочной системы, используемой для хранения, перевозки и применения готового лекарственного средства.. Возможно, необходимо рассмотреть потенциальное взаимодействие между лекарственным средством и контейнером.

h) Микробиологические параметры лекарственной формы в отношении нестерильных и стерильных средств следует привести в соответствии с и задокументировать согласно Европейской Фармакопеи.

i) Необходимо задокументировать совместимость готового лекарственного средства и растворителя (ей), предназначенного (-ых) для разбавления с целью достижения первоначальной плотности, или дозаторов, чтобы обеспечить соответствующую дополнительную информацию для маркировки.

3.2.2.3. Процесс производства готового лекарственного средства

a) Описание способа производства, сопровождающего заявку на получение разрешения на продажу в соответствии со статьей 8 (3) (d), должно быть подготовлено в виде проекта таким образом, чтобы дать адекватный краткий обзор характера выполняемых операций.

С этой целью оно должно включать, по крайней мере:

- упоминание различных стадий производства, включая контроль в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости, чтобы можно было оценить, не произошло ли при производстве лекарственной формы каких-либо неблагоприятных изменений в ее компонентах;

- в случае непрерывного производственного процесса полную информацию о мерах предосторожности,

144

— experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product, — for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used, — a detailed batch formula. The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided. b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included. These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances). The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation. c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided. 3.2.2.4. Control of excipients a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided. Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/ EC, as amended.

необходимых для обеспечения однородности готовой лекарственной формы;

- экспериментальные исследования по валидации производственного процесса, если используется нестандартный метод производства или, если он является критическим для лекарственного средства;

- для стерильных лекарственных средств – подробную информацию об применяемом процессе стерилизации и/или асептических методах;

- подробный состав/формулу на серию/партию.

Необходимо указать название, адрес и объем ответственности каждого производителя, включая подрядчиков, и каждый предлагаемый производственный участок, участвующий в производстве и анализе.

b) Необходимо дать описание методов контроля качества лекарственного средства, которые могут применяться на промежуточной стадии производственного процесса с целью обеспечения последовательности процесса производства.

Эти методы (тесты) важны для проверки соответствия лекарственного средства формуле исключительно в тех случаях, когда заявитель предлагает аналитический метод контроля готового продукта, который не включает анализ всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, которые должны отвечать тем же требованиям, что и действующие вещества).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готового лекарственного средства зависит от проведения контрольных тестов в процессе производства, особенно если лекарственное средство существенно зависит от метода его приготовления.

c) Должны быть представлены описание, документация и результаты исследований по валидации основных стадий или основных методов анализа, используемых в производственном процессе.

3.2.2.4. Контроль вспомогательных веществ

а) Следует представить список всех материалов, необходимых для производства вспомогательных веществ, с указанием того, на каком этапе процесса используется каждый материал. Представляется информация о качестве и контроле этих материалов, а также информация, демонстрирующая, что материалы отвечают стандартам/нормам, соответствующим их предполагаемому применению.

Во всех случаях краситель должен удовлетворять требования Директивы 78/25/ЕЭС и/или 94/36/ЕС. Кроме того, краситель должен отвечать критериям чистоты (беспримесности),

145

b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated. c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin. Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance. d) Novel excipients: For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described. A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3. Information on novel excipient(s) may be presented as a standalone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority. Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier. Clinical studies shall be provided in Module 5.

изложенные в Директиве 95/45/ЕС, дополненной.

b) По каждому вспомогательному веществу должны быть подробно представлены спецификации и их обоснование. Необходимо описать и должным образом подтвердить (валидировать) аналитические методы.

c) Особое внимание необходимо уделить вспомогательным веществам, человеческого или животного происхождения.

В отношении особых мер профилактики передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных заявитель также должен продемонстрировать и по вспомогательным веществам, что лекарственное средство производится в соответствии с Руководством по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных средств и его редакциями, опубликованным Комиссией в Официальном Бюллетене Европейского Союза.

Соответствие требованиям вышеупомянутого руководства можно продемонстрировать, представив (предпочтительно) сертификат соответствия конкретной монографии Европейской Фармакопеи по трансмиссивным губчатым энцефалопатиям или научные данные, обосновывающие это соответствие.

d) Новые вспомогательные вещества:

Для вспомогательных веществ, использованных впервые в лекарственном средстве или применяющихся при новом пути введения, должно быть представлено полное описание производства, характеристик и методов контроля качества со ссылкой на подкрепляющие доклинические и клинические данные по безопасности. Эта информация должна быть оформлена в соответствии с форматом, ранее описанным для действующего вещества.

Следует представить документ, содержащий подробную химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. Эта информация должна быть оформлена таким же образом, как и глава Модуля 3, посвященная действующему веществу.

Информация о новом вспомогательном веществе может быть представлена в виде отдельного документа, оформленного так, как описано в предыдущих параграфах. Если заявитель и производитель нового вспомогательного вещества не одно и то же лицо, данный отдельный документ должен быть предоставлен заявителю для подачи в уполномоченные органы.

Дополнительная информация о результатах исследования токсичности нового вспомогательного вещества должна быть представлена в Модуле 4 досье.

146

3.2.2.5. Control of the finished medicinal product For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time. Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed ± 5 % at the time of manufacture. Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided. 3.2.2.6. Reference standards or materials Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance. 3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate. For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided. 3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised; b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative

Результаты клинических исследований описываются в Модуле 5.

3.2.2.5. Контроль готового лекарственного средства

При контроле готового лекарственного средства серия/партия лекарственного продукта – это количество, включающее все единицы лекарственной формы, изготовленные из одного исходного количества материала и прошедшие через одинаковую последовательность производственных и/или стерилизационных операций или, в случае непрерывного производственного процесса, все единицы, произведенные в данный отрезок времени.

Без соответствующего обоснования в момент производства максимально приемлемое отклонение в содержании действующего вещества в готовом лекарственной форме не должно превышать ±5%.

Следует предоставить подробную информацию о спецификациях (спецификации выпуска и спецификации стабильности) с обоснованием их выбора, методах анализа и их валидации.

3.2.2.6. Стандартные образцы и материалы сравнения

Необходимо указать и подробно описать стандартные образцы и препараты сравнения, используемые при тестировании готовой лекарственной формы, если эти данные ранее не были представлены в разделе, посвященном действующему веществу.

3.2.2.7. Контейнер и закупорочная система для готового лекарственного средства

Необходимо представить описание контейнера и закупорчной системы, включая определение материала каждой первичной упаковки и его спецификацию. Спецификации должны включать описание и определение. При необходимости должна быть представлена информация о нефармакопейных методах (включая их валидацию).

По нефункциональным внешним упаковочным материалам представляется только краткое описание. По функциональным внешним упаковочным материалам представляется дополнительная информация.

3.2.2.8. Стабильность готового лекарственного продукта

а) Следует представить краткие сведения о типе проведенных исследований, использованных протоколах и полученных в ходе исследований результатах.

b) Следует представить оформленные в соответствующем

147

stability shall be provided where appropriate; c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided. 4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS 4.1. Format and Presentation The general outline of Module 4 is as follows: — Table of contents — Study reports — Pharmacology — Primary Pharmaco-dynamics — Secondary Pharmaco-dynamics — Safety Pharmacology — Pharmaco-dynamic Interactions — Pharmaco-kinetics — Analytical Methods and Validation Reports — Absorption — Distribution — Metabolism — Excretion — Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical) — Other Pharmaco-kinetic Studies — Toxicology — Single-Dose Toxicity — Repeat-Dose Toxicity — Genotoxicity — In vitro — In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations) — Carcinogenicity — Long-term studies — Short- or medium-term studies — Other studies — Reproductive and Developmental Toxicity — Fertility and early embryonic development — Embryo-fetal development — Prenatal and postnatal development — Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated — Local Tolerance — Other Toxicity Studies — Antigenicity — Immuno-toxicity — Mechanistic studies — Dependence — Metabolites — Impurities — Other — Literature references 4.2. Content: basic principles and requirements Special attention shall be paid to the following

формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методах, использованных для получения данных, и валидации этих методов. При необходимости, по вакцинам должна быть представлена информация о кумулятивной стабильности.

c) Необходимо предоставить протокол стабильности в пострегистрационный период и гарантии в отношении стабильности. 4. МОДУЛЬ 4: ОТЧЕТЫ О ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ 4.1. Формат и представление данных Модуль 4 должен иметь следующую общую схему: - Содержание - Отчеты об исследованиях - Фармакология - Первичная фармакодинамика - Вторичная фармакодинамика - Фармакология безопасности - Фармакодинамические взаимодействия - Фармакокинетика - Аналитические методы и отчеты об их валидации - Всасывание (абсорбция) - Распределение - Метаболизм - Выведение - Фармакокинетические взаимодействия (доклинические) - Другие исследования фармакокинетики - Токсикология - Токсичность при однократном введении - Токсичность при повторном (многократном) введении - Генотоксичность - In vitro - In vivo (включая подтверждающие данные токсикокинетики) - Канцерогенность - Долгосрочные исследования - Краткосрочные исследования или исследования средней продолжительности - Другие исследования - Репродуктивная токсичность и токсическое воздействие на развитие (потомства) - Влияние на фертильность и раннее эмбриональное развитие - Эмбриотоксичность - Пренатальная и постнатальная токсичность - Исследования, проводимые на неполовозрелых животных (которым вводится доза препарата, а затем проводится оценка его воздействия) - Местная переносимость - Другие виды исследования токсичности - Антигенность (образование антител) - Иммунотоксичность - Механистические исследования - Развитие зависимости - (Токсичность) метаболитов - (Токсичность) примесей - Прочие - Список литературы

148

selected elements. (1) The pharmacological and toxicological tests must show: a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned; b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results. Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product. (2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant. In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration: all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies; examination of reproductive function, of embryo/foetal and perinatal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study. (3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated. (4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered. 4.2.1. Pharmacology

4.2. Содержание: основные принципы и требования

Особое внимание следует обратить на следующие моменты:

1) фармакологические и токсикологические тесты должны показывать:

а) потенциальную токсичность лекарственного средства и любые опасные или нежелательные токсические эффекты, которые могут проявиться при предлагаемых условиях его применения у человека; их оценка должна быть связана с рассматриваемым патологическим состоянием;

b) фармакологические свойства лекарственного средства, как в качественной, так и в количественной связи с предлагаемым применением у людей. Все результаты должны быть надежными и общеприменимыми. При необходимости при дизайне экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться методы математического и статистического анализа.

Кроме того, исследователям (клинических исследований) должна быть предоставлена информация о терапевтическом и токсикологическом потенциале лекарственного средства.

2) по биологическим лекарственным средствам (например, иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, получаемые из крови и плазмы человека) может потребоваться некоторая адаптация требований настоящего Модуля к каждому отдельному лекарственному средству; поэтому заявитель должен представить обоснование использованной программы исследования.

При создании и утверждении программы исследования должны быть приняты во внимание следующие моменты:

все исследования, требующие многократного введения лекарственного средства, должны иметь такой дизайн, чтобы проследить возможную индукцию или интерференцию (взаимодействие) антител;

следует предусмотреть анализ репродуктивной функции, эмбриональной и перинатальной токсичности, мутагенного и канцерогенного потенциала. Когда выясняется, что негативное воздействие оказывает не действующее вещество, а другие вещества, исследование может быть заменено валидацией их удаления.

3) Необходимо провести токсикологические и фармакокинетические исследования вспомогательного вещества, впервые использованного для фармацевтических целей.

4) Следует предусмотреть возможность проведения токсикологических исследований продуктов распада, если существует вероятность значительной деградации

149

Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach. — Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action. — Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated. For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated. 4.2.2. Pharmaco-kinetics Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances. The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.

(ухудшения свойств) лекарственного средства при хранении.

4.2.1. Фармакология

К фармакологическим исследованиям необходимо применять два разных подхода.

- Во-первых, действия, связанные с предлагаемым терапевтическим применением, должно быть соответствующим образом изучено и описано. По возможности должны использоваться признанные и подтвержденные (проверенные) методы исследования как in vivo, так и in vitro. Описание новых экспериментальных методик должно быть настолько подробным, чтобы оно позволяло их воспроизведение. Результаты должны выражаться количественно с использованием, например, кривых доза-эффект, кривых время-эффект и т.д. По возможности результаты должны сопоставляться с данными, характеризующими вещество или вещества с аналогичным терапевтическим действием.

- Во-вторых, заявитель должен изучить потенциальные нежелательные фармакодинамические эффекты вещества на физиологические функции. Воздействие лекарственного средства должно изучаться с применением доз в предлагаемом терапевтическом диапазоне и выше. Если только экспериментальные методы не являются стандартными, их описание должно быть настолько подробным, чтобы оно позволяло их воспроизведение, и исследователь должен установить их надежность. Необходимо изучить любое подозреваемое изменение реакций в результате многократного применения вещества.

В отношении фармакодинамического взаимодействия лекарственного средства тестирование комбинаций действующих веществ может определяться либо фармакологическими предпосылками, либо показаниями к его применению. В первом случае фармакодинамическое исследование должно продемонстрировать взаимодействия, которые могли бы повысить ценность данной комбинации для терапевтического применения. Во втором случае, если поиск научного обоснования сочетания веществ ведется посредством терапевтического экспериментирования, исследование должно определить, можно ли продемонстрировать на животных те эффекты, которые ожидаются от данного сочетания веществ, и, по крайней мере, должно быть проанализировано значение любых второстепенных эффектов.

4.2.2. Фармакокинетика

Фармакокинетика означает изучение метаболического пути действующего вещества и его метаболитов внутри организма, что включает изучение всасывания (абсорбции), распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения этих веществ.

Изучение этих различных фаз (фармакокинетических

150

Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmacodynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.). In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction). Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission. The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human. 4.2.3. Toxicology a) Single-dose toxicity A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product. The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency. b) Repeat-dose toxicity Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage. Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use.

параметров) может в основном осуществляться с помощью физических, химических или, возможно, биологических методов, а также путем наблюдения за фактической фармакодинамической активностью самого вещества.

Информация о распределении и выведении из организма необходима во всех случаях, когда такие данные являются обязательными при определении доз для людей, и в отношении химиотерапевтических лекарственных средств (антибиотиков и т.д.) и веществ, чье использование зависит от их нефармакодинамических эффектов (например, многочисленные диагностические средства и т.д.).

Можно также провести исследования in vitro, преимуществом которых является использование материала человеческого происхождения для сравнения с материалом животного происхождения (т.е. связывание с белками, метаболизм, взаимодействие между лекарственными средствами).

Следует провести фармакокинетическое исследование всех фармакологически активных веществ. При использовании новых комбинаций известных веществ, которые уже были исследованы в соответствии с положениями данной Директивы, фармакокинетические исследования могут не потребоваться, если исследования токсичности и терапевтическое исследование/экспериментирование оправдывают отказ от них.

Дизайн фармакокинетических исследований должен позволять сравнение и экстраполяцию результатов на животных и человека (и между ними).

4.2.3. Токсикология

а) Токсичность при однократном введении

Исследование токсичности при однократном введении включает качественный и количественный анализ токсических реакций, которые могут возникнуть в результате разового введения активного вещества или веществ, содержащихся в лекарственном средстве, в тех пропорциях и том физико-химическом состоянии, в котором они присутствуют в готовой форме.

Исследование токсичности при однократном введении должно проводиться согласно соответствующим руководствам, публикуемым Бюро.

b) Токсичность при повторном (многократном) введении

Исследование токсичности при повторном (многократном) приеме предназначено для выявления любых физиологических и/или анатомо-патологических изменений, вызванных многократным применением рассматриваемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и определения, как эти изменения связаны с дозой.

Как правило, желательно, чтобы было выполнено два

151

Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency. c) Geno-toxicity The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance. d) Carcino-genicity Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required: 1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner. 2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies. 3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects. e) Reproductive and developmental toxicity Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests. These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent

исследования - одно краткосрочное, продолжающееся 2-4 недели, и другое долгосрочное. Продолжительность последнего зависит от условий клинического применения. Его целью является описание потенциальных побочных эффектов, на которые необходимо обратить внимание при проведении клинических исследований. Продолжительность должна быть определена в соответствующем руководстве, публикуемом Бюро.

c) Генотоксичность

Целью изучения мутагенного и кластогенного потенциала является выявление изменений, которые может вызвать исследуемое вещество в генетическом материале отдельного организма или клетке. Мутагенные вещества могут представлять опасность для здоровья, поскольку воздействие мутагена влечет за собой риск мутации зародышевой линии и возможность наследственных нарушений и риск соматических мутаций, включая мутации приводящие к развитию злокачественных новообразований. Эти исследования обязательны для всех новых веществ.

d) Канцерогенность

Обычно требуется проведение исследований по выявлению канцерогенного действия:

1. Эти исследования должны проводиться с любым лекарственным средством, которое предназначено для длительного непрерывного или периодического (с перерывами) применения в течение жизни больного.

2. Эти исследования рекомендуются для некоторых лекарственных средств, если существует обеспокоенность по поводу их канцерогенного потенциала, например, для лекарственных средств того же класса или аналогичной структуры или на основании данных исследования токсичности при повторном (многократном) введении.

3. Нет необходимости проводить такие исследования с безусловно генотоксичными соединениями, поскольку считается, что они являются трансвидовыми канцерогенами, представляющими опасность для людей. Если такое лекарственное средство предназначается для длительного (хронического) лечения больных, возможно, потребуется проведение долговременного исследования для выявления раннего онкогенного эффекта.

е) Репродуктивная токсичность и токсическое воздействие на развитие (потомства)

Исследование возможных нарушений мужской и женской репродуктивной функции, а также негативного воздействия на потомство осуществляется с помощью соответствующих тестов.

152

effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy. Omission of these tests must be adequately justified. Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted. Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design. f) Local tolerance The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones. Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary. The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant. Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of

Эти тесты включают исследование воздействия на репродуктивную функцию взрослых мужских и женских особей, исследования токсического и тератогенного воздействия на всех стадиях развития от зачатия до половой зрелости, а также латентных эффектов, когда изучаемое лекарственное средство применялось для лечения беременных самок.

Отсутствие подобных исследований должно быть соответствующим образом обосновано.

В зависимости от показаний к применению лекарственного средства может потребоваться проведение дополнительных исследований (развития потомства), когда обосновано введение лекарственного средства неполовозрелым животным.

Исследования эмбриотоксичности обычно проводятся на двух видах млекопитающих, одним из которых не должны быть грызуны. Исследования пери- и постнатальной токсичности должны проводиться, по крайней мере, на одном виде. Если известно, что метаболизм лекарственного средства у определенного вида животных аналогичен метаболизму у человека, желательно использовать при проведении исследований именно этот вид. Желательно также, чтобы один из видов животных был таким же, который использовался при проведении исследований токсичности при повторном (многократном) введении.

При определении дизайна исследования должен учитываться уровень научных знаний на момент подачи заявки.

f) Местная переносимость

Целью изучения местной переносимости является выяснение, какова переносимость лекарственных средств (действующих и вспомогательных веществ) в определенных местах (участках) организма, которые могут вступить в контакт с лекарственным средством при его применении для клинического использования. Стратегия исследования должна быть такой, чтобы отличить любые механические эффекты применения или чисто физико-химическое действие лекарственного средства от токсикологического или фармакодинамического.

Исследование местной переносимости должно осуществляться с тем лекарственным средством, который разработан для применения человеком, с использованием среды/наполнителя для введения лекарства и/или вспомогательных веществ в группе контрольных животных. При необходимости следует включать положительный контроль/стандартные вещества.

Дизайн исследования местной переносимости (выбор видов животных, продолжительность, частота и способ применения, дозы) зависит от изучаемой проблемы и предложенных условий клинического применения лекарственного средства. В соответствующих случаях следует провести исследование

153

comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation. For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay). 5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS 5.1. Format and Presentation The general outline of Module 5 is as follows: — Table of contents for clinical study reports — Tabular listing of all clinical studies — Clinical study reports — Reports of Bio-pharmaceutical Studies — Bio-availability Study Reports — Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports — In vitro — In vivo Correlation Study Report — Reports of Bio-analytical and Analytical Methods — Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials — Plasma Protein Binding Study Reports — Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies — Reports of Studies Using Other Human Bio-materials — Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies — Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports — Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports — Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports — Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports — Population Pharmaco-kinetics Study Reports — Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies — Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports — Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports — Reports of Efficacy and Safety Studies — Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication — Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies — Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses — Other Study Reports — Reports of Post-marketing Experience — Literature references

обратимости местных поражений.

Исследования на животных можно заменить надежными/утвержденными/валидированными исследованиями in vitro, если результаты исследований имеют сопоставимое качество и полезность в целях оценки безопасности.

Для химических веществ, наносимых на кожу (например, дермальные/кожные, ректальные, вагинальные), должен быть оценен их сенсибилизирующий потенциал, по меньшей мере, с использованием одной из имеющихся в данный момент тест-систем (исследование на морских свинках или исследование региональных лимфатических узлов).

5. Раздел 5: ОТЧЕТЫ О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ 5.1. Формат и представление данных Модуль 5 имеет следующую общую схему: - Содержание отчетов о клинических исследованиях - Перечень всех клинических исследований в виде таблиц - Отчеты о клинических исследованиях - Отчеты о биофармацевтических исследованиях - Отчеты об исследовании биодоступности - Отчеты о сравнительном исследовании биодоступности и биоэквивалентности - Отчет об исследовании in vitro-in vivo корреляции - Отчеты о биоаналитических и аналитических методах - Отчеты об относящихся к фармакокинетике исследованиях с использованием биоматериалов человеческого происхождения - Отчеты об исследовании связывания с белками плазмы - Отчеты об исследовании метаболизма в печени и взаимодействий - Отчеты об исследованиях с использованием других биоматериалов человеческого происхождения - Отчеты об исследовании фармакокинетики у человека - Отчеты об исследовании фармакокинетики у здоровых людей и начальной переносимости - Отчеты об исследовании фармакокинетики у больных и начальной переносимости - Отчеты о взаимосвязи фармакокинетических параметров и внутреннего фактора - Отчеты о взаимосвязи фармакокинетических параметров и внешнего фактора - Отчеты об исследовании в отдельных группах пациентов - Отчеты об исследовании фармакодинамики у человека - Отчеты об исследовании фармакодинамики и фармакокинетики/фармакодинамики у здоровых людей - Отчеты об исследовании фармакодинамики и фармакокинетики/фармакодинамики у больных - Отчеты об исследовании эффективности и безопасности - Отчеты о контролируемых клинических исследованиях, связанных с заявленными показаниями к применению - Отчеты о неконтролируемых клинических исследованиях - Отчеты об анализе данных более, чем одного исследования, включая любые формальные интегрированные виды анализа,

154

5.2. Content: basic principles and requirements Special attention shall be paid to the following selected elements. a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable. b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordanceь with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial. c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data: — for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial, — or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community, — or for at least two years after formal

мета-анализ и перекрывающий анализ (bridging analyses) - Отчеты о других исследованиях - Отчеты о пострегистрационном применении - Список литературы 5.2. Содержание: основные принципы и требования Особое внимание необходимо обратить на следующие моменты:

а) Клинические данные, которые необходимо представить в соответствии со статьями 8 (3) (i) и 10 (1), должны позволять сформировать достаточное обоснованное и надежное в научном отношении мнение по поводу того, отвечает ли исследуемое средство тем критериям, которые определяют решение о выдаче разрешения на продажу. Следовательно, важным требованием является то, что обнародованию подлежат результаты всех клинических исследований, как благоприятные/положительные так и неблагоприятные/отрицательные.

b) Клиническим исследованиям всегда должны предшествовать соответствующие фармакологические и токсикологические исследования, проводимые на животных в соответствии с требованиями Модуля 4 настоящего Приложения. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными в результате фармакологических и токсикологических исследований, и поэтому заявитель должен предоставить ему, по крайней мере, брошюру для исследователя, в которую должна войти вся соответствующая информация, известная на момент начала клинических исследований, включая химические, фармакологические и биологические данные, результаты токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных, а также результаты предыдущих клинических исследований, предоставляющих адекватные данные в обоснование характера, масштаба и продолжительности планируемого исследования; полные отчеты о фармакологических и токсикологических исследованиях должны предоставляться по требованию. В отношении материалов человеческого или животного происхождения должны быть задействованы все имеющиеся средства для обеспечения безопасности в связи с возможным распространением возбудителей инфекции до начала исследования.

с) Владельцы разрешения на продажу должны обеспечить, чтобы важная документация клинического исследования (включая индивидуальные регистрационные формы), за исключением историй болезни субъектов исследований, хранилась у людей, являющихся собственниками полученных результатов:

- по крайней мере, в течение пятнадцати лет после завершения или прекращения исследования или,

- по крайней мере, в течение двух лет после последнего разрешения на продажу в Европейском Содружестве и если нет ожидающих решения или рассматриваемых заявок на

155

discontinuation of clinical development of the investigational product. Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice. The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained. The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised. In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines. Any change of ownership of the data shall be documented. All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities. d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made: — the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used

получение разрешения на продажу в Европейском Содружестве или,

- по крайней мере, в течение двух лет после формального прекращения клинической разработки исследуемого лекарственного средства.

Истории болезни субъектов исследований должны храниться в соответствии с законодательством и в соответствии с максимальным периодом времени, разрешенным клиникой, институтом или учреждением частной практики.

Документы могут храниться в течение более длительного времени, если этого требуют соответствующие регламентирующие правила или по соглашению со спонсором исследования. Уведомление клиники, института или учреждения частной практики о том, что больше нет необходимости хранить документы, является обязанностью спонсора исследования.

Спонсор исследования или другой собственник/владелец данных должен хранить всю другую документацию, имеющую отношение к исследованиям, в течение всего периода времени, в течение которого лекарственное средство имеет разрешение на продажу. Эта документация включает: протокол, содержащий обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования с условиями его проведения и организации/управления, и подробную информацию об исследуемом лекарственном средстве, использованном стандарте/препарате сравнения и/или плацебо; стандартные операционные процедуры; все письменные отзывы по протоколу и процедурам; брошюру исследователя; индивидуальную регистрационную форму по каждому субъекту исследования; итоговый отчет; и сертификат о прохождении аудита, если таковой имеется. Заключительный отчет должен храниться спонсором исследования или последующим владельцем разрешения на продажу в течение пяти лет после окончания действия разрешения на продажу лекарственного средства.

Помимо испытаний, проводимых на территории Европейского Содружества, владелец разрешения на продажу должен принять дополнительные меры по архивированию документации в соответствии положениями Директивы 2001/20/ЕС и внедрению подробных руководств/рекомендаций.

Любое изменение права собственности на имеющиеся данные должно быть оформлено документально.

Все данные и документы должны предоставляться по требованию соответствующих уполномоченных органов.

d) Описание каждого клинического исследования должно содержать достаточное количество информации, чтобы составить объективное суждение о:

протоколе, содержащем обоснование, цели, статистический

156

— audit certificate(s), if available — the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject — final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator. e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request. The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres. f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating: 1) the number and sex of subjects treated; 2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests; 3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal; 4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group: — received no treatment — received a placebo

— received another medicinal product of known effect

— — received treatment other than therapy using

дизайн и методологию исследования с условиями его проведения и организации, и подробную информацию об исследуемом лекарственном средстве;

сертификате о прохождении аудита, если таковой проводился;

списке исследователей; каждый исследователь должен сообщить свою фамилию, адрес, место работы, квалификационные данные и обязанности при проведении клинических исследований, указать, где проводилось исследование, и собрать информацию по каждому отдельному больному, включая индивидуальные регистрационные формы по каждому субъекту исследования;

заключительном отчете, подписанном исследователем, а при многоцентровом исследовании - всеми исследователями или координатором (руководителем) исследования.

е) Описание клинического исследования, о котором говорилось выше, должно быть направлено в соответствующие компетентные органы. Однако по соглашению с компетентными органами заявитель может не отправлять часть данной информации. Полная документация должна быть предоставлена по требованию.

В своих выводах по поводу экспериментальных данных исследователь должен высказать свое мнение о безопасности лекарственного средства в обычных условиях его применения, его переносимости, эффективности любую полезную информацию в отношении показаний к применению и противопоказаний, дозировок и продолжительности терапии, а также особых мер предосторожности, которые необходимо принять во время лечения, и клинических симптомах передозировки. В отчете о результатах многоцентрового исследования руководитель исследования в своих выводах должен от лица всех центров высказать мнение о безопасности и эффективности исследуемого лекарственного средства.

f) Клинические наблюдения по каждому исследованию должны быть обобщены и должно быть указано:

1) число и пол субъектов исследования, закончивших исследование;

2) отбор и возрастное распределение в группах лечения и контрольных группах;

3) число субъектов, досрочно отозванных из исследования, и причины, по которым они были отозваны из исследования;

4) если контролируемые исследования проводились при указанных выше условиях, указать, что происходило с контрольной группой: - не получала лечения; - получала плацебо;

157

medicinal products 5) the frequency of observed adverse reactions; 6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration; 7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters; 8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved. g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on: 1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product; 2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly; 3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials; 4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period. h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination. i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further preclinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed. j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage. 5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bioequivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-

- получала другое лекарственное средство с известным действием; - получала другой вид лечения без применения лекарственных средств.

5) частоту наблюдаемых побочных реакций;

6) подробности о субъектах исследования, входящих в группы повышенного риска, например, люди пожилого возраста, дети, беременные или женщины во время менструации, или больные, чье физиологическое или патологическое состояние требует особого внимания;

7) параметры или критерии оценки эффективности и результаты, исходя из этих параметров;

8) статистическую оценку результатов, если этого требует дизайн исследования, и задействованные переменные факторы.

g) Кроме того, исследователь всегда должен указывать свои наблюдения о:

1) каких-либо признаков привыкания, зависимости или трудностей у субъектов исследования при отмене лекарственного средства;

2) каком-либо взаимодействии, имевшем место при одновременном введении с другими лекарственными средствами;

3) критериях, определяющих необходимость исключения некоторых пациентов из числа субъектов исследования;

4) случаях фатального исхода во время исследования или в период последующего наблюдения.

h) Описание новой комбинации лекарственных субстанций/веществ должно быть таким, какое требуется для новых лекарственных средств, и в нем должно содержаться обоснование безопасности и эффективности комбинации.

i) Полное или частичное отсутствие данных требует объяснения причин. Если при проведении клинических исследований будут получены неожиданные результаты, необходимо провести дополнительные доклинические токсикологические и фармакологические исследования и сделать обзор полученных результатов.

j) Если лекарственное средство предназначено для длительного применения, должно быть представлено описание любых изменений фармакологического действия в результате многократного применения лекарственного средства, а также должен быть обоснован выбор дозировок для длительного применения.

158

analytical and analytical methods shall be provided. In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a). 5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human biomaterials For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances. In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided. 5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described: — absorption (rate and extent), — distribution, — metabolism, — excretion. Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the preclinical studies, shall be described. In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided. b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal

5.2.1. Отчеты о биофармацевтических исследованиях

Необходимо предоставить отчеты об исследовании биодоступности, сравнительной биодоступности, биоэквивалентности, отчеты об исследовании корреляции in vitro и in vivo и описание биоаналитических и аналитических методов.

Кроме того, при необходимости демонстрации биоэквивалентности лекарственных средств, указанных в статье 10 (1) (а), должна быть проведена оценка их биодоступности

5.2.2. Отчеты об исследованиях, имеющих отношение к фармакокинетике, с использованием биоматериалов человеческого происхождения

В настоящем Приложении биоматериалы человеческого происхождения означают белки, клетки, ткани и связанные с ними материалы, полученные от человека, которые используются при проведении исследований in vitro или ех vivo с целью оценки фармакокинетических свойств лекарственных субстанций/веществ.

В этой связи должны быть представлены отчеты об исследованиях связывания с белками плазмы, метаболизма в печени и взаимодействия действующего вещества и исследованиях с использованием других биоматериалов человеческого происхождения.

5.2.3. Отчеты об исследовании фармакокинетики с использованием биоматериалов человеческого происхождения а) необходимо описать следующие фармакокинетические характеристики: - всасывание/абсорбцию (скорость и степень); - распределение; - метаболизм; - выведение.

Следует представить описание клинически значимых характеристик, включая значение кинетических данных при определении схемы приема лекарственного средства для пациентов из групп риска, и различий между человеком и видами животных, использованных при проведении доклинических исследований.

Кроме стандартных фармакокинетических исследований с использованием множества образцов/проб при фармакокинетических анализов в популяции, основанных на разреженном отборе проб в ходе клинических исследований, также могут рассмотреть вопросы воздействия внутренних и внешних факторов на вариабельность взаимосвязи между дозой и фармкокинетическим откликом/реакцией. Необходимо предоставить отчеты об исследовании фармакокинетики и первичной переносимости лекарственного средства здоровыми добровольцами и

159

products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action. Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated. 5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including: — the dose-response relationship and its time course, — justification for the dosage and conditions of administration, — the mode of action, if possible. The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described. The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect. b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action. Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated. 5.2.5. Reports of efficacy and safety studies 5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to Claimed Indication In general, clinical trials shall be done as ‘controlled clinical trials’ if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the

пациентами, отчеты об изучении фармакокинетики с целью оценки влияния внутренних и внешних факторов, а также отчеты о фармакокинетических исследованиях в популяции.

b) Если лекарственное средство обычно применяется вместе с другими лекарственными средствами, должно быть представлено описание исследования их сопутствующего/одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

Следует изучить фармакокинетическое взаимодействие действующего вещества с другими лекарственными средствами или веществами.

5.2.4. Отчеты об исследовании фармакодинамики у человека

а) необходимо продемонстрировать корреляцию фармакодинамического действия и эффективности, включая:

- взаимосвязь доза-отклик и ее развитие во времени;

- обоснование дозировок и способов введения;

- механизм действия, если возможно.

Должно быть дано описание фармакодинамического действия, не связанного с эффективностью.

Демонстрация фармакодинамического действия у человека сама по себе не является достаточной для того, чтобы сделать выводы в отношении какого-либо конкретного потенциального терапевтического действия.

b) Если лекарственное средство обычно применяется вместе с другими лекарственными продуктами, должно быть представлено описание исследования их сопутствующего/одновременного применения, которое проводилось для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

Необходимо изучить фармакодинамическое взаимодействие действующего вещества с другими лекарственными средствами или веществами.

5.2.5. Отчеты об исследовании эффективности и безопасности

5.2.5.1. Отчеты о контролируемых клинических исследованиях по заявленным показаниям к применению

Как правило, клинические исследования должны быть по возможности рандомизированными «контролируемыми клиническими исследованиями», где исследуемое лекарственное средство сравнивается с плацебо и известным лекарственным средством известной терапевтической

160

efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo. (1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding. (2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial. The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described. 5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies, reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports These reports shall be provided. 5.2.6. Reports of post-marketing experience If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible. 5.2.7. Case reports forms and individual patient

ценности; использование любого другого дизайна исследования необходимо обосновать. Лечение контрольных групп будет различным в каждом конкретном случае и будет зависеть от соображений этики и области терапии; так в некоторых случаях, возможно, будет уместнее сравнивать эффективность нового лекарственного средства с эффектом известного лекарственного средства известной терапевтической ценности, чем с эффектом плацебо.

1) Насколько это возможно, и, в особенности при проведении исследований, где затруднена объективная оценка эффекта лекарственного средства, необходимо применять меры, позволяющие избежать погрешностей/необъективной оценки, включая методы рандомизации и слепого контроля.

2) Протокол исследования должен включать подробное описание используемых статистических методов, число субъектов исследования и причины для их включения (включая расчеты мощности исследований), применяемый уровень значимости и описание статистической единицы. Меры, применяемые во избежание погрешностей/необъективной оценки, особенно методы рандомизации, должны быть соответствующим образом документированы. Включение большого числа субъектов исследования для участия в исследовании не должно считаться адекватной заменой соответствующим образом контролируемому исследованию.

При анализе данных по безопасности следует принять во внимание обстоятельства, которые привели к изменению дозы или необходимости сопутствующего применения другого лекарственного средства, серьезным побочным явлениям, явлениям, послужившим причиной исключения из участия в исследовании и смерти. Необходимо идентифицировать субъектов или группы субъектов исследования с повышенной степенью риска и обратить особое внимание на потенциально уязвимые группы, количество которых может быть небольшим, например, дети, беременные, люди пожилого возраста со слабым здоровьем, люди со значительными нарушениями обмена вещества или экскреции и т.д. Необходимо подчеркнуть значение оценки безопасности для возможных видов применения лекарственного средства.

5.2.5.2. Отчеты о неконтролируемых клинических исследованиях, отчеты об анализах данных по нескольким исследованиям и отчеты о других клинических исследованиях Эти отчеты должны быть представлены. 5.2.6. Отчеты об исследованиях, проводимых в пострегистрационный период

Если лекарственное средство уже зарегистрировано в других странах, должна быть представлена информация о побочных реакциях на рассматриваемое лекарственное средство и

161

listings When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study. PART II SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants. 1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE For medicinal products the active substance(s) of which has/have a ‘well-established medicinal use’ as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply. The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex. For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics. The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use: a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are: — the time over which a substance has been used, — quantitative aspects of the use of the substance, — the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and — the coherence of scientific assessments. Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community. b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or

лекарственные средства с тем (-и) же самым (-и) действующим (-и) веществом ( -ами), по возможности, в сопоставлении с показателями их потребления.

5.2.7. Формы индивидуальных сообщений и перечни индивидуальных данных о пациенте

Согласно соответствующему Руководству, опубликованному Бюро, формы индивидуальных сообщений и перечни индивидуальных данных о пациенте должны предусматриваться и предоставляться в том же порядке, что и отчеты о клиническом испытании, а также индексироваться в соответствии с каждым исследованием.

Часть II СПЕЦИАЛЬНОЕ ДОСЬЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТОРГОВЫХ ЛИЦЕНЗИЙ И ТРЕБОВАНИЯ Некоторые лекарственные средства обладают специальными характеристиками, которые являются таковыми, что все требования к досье заявки на получение торговой лицензии, изложенные в части I этого приложения, необходимо пересматривать. Чтобы учесть эти особые ситуации, заявитель должен подавать соответствующим образом подготовленное и адаптированное досье. 1. ХОРОШО ИЗУЧЕННОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Для лекарственных средств, активная субстанция которых хорошо изучена в медицинском применении, как указано в статье 10(1)(а)(ii), с подтвержденной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, должны применяться следующие специальные правила. Заявитель должен подавать модули 1, 2 и 3, как описано в части I этого приложения. Для модулей 4 и 5 в подробной научной библиографии необходимо указывать неклинические и клинические характеристики. Следующие специальные правила должны применяться, чтобы продемонстрировать хорошо изученное медицинское применение: а) Факторы, которые необходимо учитывать для определения хорошо изученного медицинского применения составляющих лекарственных средств: - время, на протяжении которого используется субстанция, - количественные аспекты использования субстанции, - степень научного интереса в использовании субстанции (отраженная в опубликованной научной литературе) и - согласованность научных оценок. Поэтому различные периоды времени могут понадобиться для определения хорошо изученного применения различных субстанций. В любом случае, период времени, требуемый для определения хорошо изученного медицинского применения составляющих лекарственного средства, должен быть не менее 10 лет с момента первого систематического и документированного использования этой субстанции, как лекарственного средства в Сообществе.

162

efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on ‘well-established medicinal use’ it is in particular necessary to clarify that ‘bibliographic reference’ to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily. c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking. d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences. e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue. 2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5. b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bioavailability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products). For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements: — the grounds for claiming essential similarity; — a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the

б) Документация, подаваемая заявителем, должна включать все аспекты оценки безопасности и/или эффективности, содержать или давать ссылку на обзор соответствующей литературы, учитывая до- и пост-маркетинговые исследования и опубликованную научную литературу относительно полученного опыта в форме эпидемиологических исследований, и в частности, в сравнительных эпидемиологических исследованиях. Должна подаваться вся документация, благоприятная и неблагоприятная. Относительно положений о «хорошо изученном медицинском применении» необходимо уточнить, что «библиографическая ссылка» на другие источники доказательств (пост-лицензионные исследования, эпидемиологические исследования и т.д.), а не только данные, касающиеся тестов и испытаний, могут служить веским доказательством безопасности и эффективности лекарственного средства, если заявка удовлетворительно поясняет и обосновывает использование этих источников информации. в) Особое внимание необходимо уделить отсутствию любой информации и обосновать, почему может быть продемонстрирован приемлемый уровень безопасности и/или эффективности, при отсутствии некоторых исследований. г) В неклинических и/или клинических обзорах данных необходимо пояснить значимость любых поданных данных, которые касаются лекарственного средства отличного от такового, предназначенного для продажи. Необходимо обосновать, может ли исследуемое лекарственное средство рассматриваться, как схожее лекарственному средству, на которое выдана заявка на получение торговой лицензии, несмотря на существующие различия. д) Пост-лицензионный опыт использования других лекарственных средств, содержащих такие же компоненты, является особенно важным и заявители должны уделить этому вопросу должное внимание. 2. ПО СУЩЕСТВУ АНАЛОГИЧНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА а) Заявки, основанные на статье 10(1)(а)(i) (по сути аналогичные лекарственные средства), должны содержать данные, описанные в модулях 1, 2 и 3 части I этого приложения при условии, что заявитель получил согласие владельца оригинальной торговой лицензии на возможность сделать перекрестную ссылку на содержание его модулей 4 и 5. б) заявки на основании статьи 10(1)(а)(iii) (по сути аналогичные лекарственные средства т.е. генерики) должны содержать данные, описанные в модулях 1, 2 и 3 части I этого приложения, вместе с данными, демонстрирующими биодоступность и биоэквивалентность с оригинальным лекарственным средством при условии, что последнее не является биологическим лекарственным средством (см. часть II, 4 схожие биологические лекарственные средства). Для этих лекарственных средств неклинические/клинические обзоры/резюме будут включать следующие элементы:

163

finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities; — an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on ‘Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence’; — an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in ‘peer review’ journals to be annotated for this purpose; — every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies. — if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity. 3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmacodynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance. Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided. 4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided. When a biological medicinal product as defined in

- причины утверждения, что лекарственное средство является по сути аналогичным - краткое описание примесей, присутствующих в партиях активной субстанции(й), таких же, как и в готовом лекарственном средстве (и если необходимо, продукты распада, которые возникают при хранении) которые предлагается использовать в лекарственном средстве, предназначенном для продажи, вместе с оценкой этих примесей; - оценка исследований биоэквивалентности или обоснование, почему исследования не проводились в соответствии с руководством по «исследованию биодоступности и биоэкивалентности»; - последняя опубликованная литература относительно субстанции и данной заявки. Для этого могут использоваться резюме статей журналов «экспертной оценки». - каждое утверждение в краткой характеристике лекарственного средства, которое не известно из или не подразумевается из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, необходимо рассмотреть в неклинических/клинических обзорах/резюме и подтвердить опубликованной литературой и/или дополнительными исследованиями. - если необходимо, заявитель должен предоставлять дополнительные данные в целях демонстрации эквивалентности свойств безопасности и эффективности различных солей, эфиров или производных лицензированной активной субстанции, если он утверждает, что лекарственное средство является по сути аналогичным. 3. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ, ТРЕБУЕМЫЕ В ОПРЕДЕЛЕННЫХ СИТУАЦИЯХ Если активная субстанция по сути аналогичного лекарственного средства содержит такой же терапевтический компонент, что и оригинальное лицензированное лекарственное средство относительно присутствия различной соли/сложного эфира/производного, необходимо продемонстрировать, что нет изменений в фармакокинетике компонента, фармакодинамике и/или в токсичности, которые могут изменить профиль безопасность/эффективность. Если такая ассоциация не может быть сделана, такая субстанция считается новой активной субстанцией. Если лекарственное средство предназначено для различного терапевтического использования или присутствует в различных лекарственных формах или должно вводиться различными путями введения или в различных дозах или различной посологии, необходимо представить результаты соответствующих токсикологических и фармакологических тестов или клинических испытаний. 4. СХОДНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Положений статьи 10(1)(а) (iii) может быть недостаточно в случае биологических лекарственных средств. Если информация, требуемая в случае по сути аналогичных лекарственных средств (генериков), не позволяет продемонстрировать схожую природу двух биологических

164

Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied. — Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bioequivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines. — Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product. The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications. 5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product. For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided. 6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because: — the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or — in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or — it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such

лекарственных средств, необходимо предоставить дополнительные данные особенно токсикологический и клинический профиль. Если на биологическое лекарственное средство, как указано в части I параграф 3.2 этого приложения, со ссылкой на оригинальное лекарственное средство, на которое была выдана торговая лицензия в Сообществе, подана заявка на получение торговой лицензии независимым заявителем после истечения срока защиты данных, необходимо применять следующий подход: - Информация, которая подается, не должна ограничиваться модулями 1, 2, и 3 (фармацевтические, химические и биологические данные), дополненными данными о биоэквивалентности и биодоступности. Тип и количество дополнительных данных (т.е. токсикологические и другие неклинические и соответствующие клинические данные) должны определяться в зависимости от случая согласно соответствующим научным руководствам. - ввиду многообразия биологических лекарственных средств, компетентный орган может потребовать провести идентифицирующие исследования, предусмотренные в модулях 4 и 5, учитывая специальную характеристику каждого конкретного лекарственного средства. Основные принципы, которые должны применяться, указаны в руководстве, учитывая характеристики соответствующего биологического лекарственного средства, опубликованные Агентством. В случае, если у оригинального лицензированного лекарственного средства имеется более чем одно показание, эффективность и безопасность схожего лекарственного средства должна обосновываться или, если необходимо, демонстрироваться отдельно для каждого из заявленных показаний. 5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА С ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ Заявки на основе статьи 10(1) (б) должны касаться новых лекарственных средств, приготовленных с использованием, по крайней мере, двух активных субстанций, ранее не лицензированных, как лекарственное средство с фиксированной комбинацией. Для таких заявок необходимо предоставить полное досье (модули 1 -5) для лекарственного средства с фиксированной комбинацией. Если возможно, необходимо предоставить информацию относительно участков производства, вспомогательных веществ и оценки безопасности. 6. ДОКУМЕНТАЦИЯ ДЛЯ ЗАЯВОК В ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫХ СЛУЧАЯХ Если, как указано в статье 22, заявитель может продемонстрировать, что невозможно предоставить полные данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях использования, так как: - показания, при которых используется лекарственное средство, встречаются крайне редко, таким образом заявитель не может, по понятным причинам, представить полное доказательство, или

165

information, marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations. These obligations may include the following: — the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile, — the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person, — the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects. 7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketingauthorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis. PART III PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products. 1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS 1.1. Plasma-derived medicinal product For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in ‘Information related to the starting and raw materials’, for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part. a) P r i n c i p l e s For the purposes of this Annex: — Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture

- при существующих научных данных, не может быть представлена полная информация, или - сбор такой информации будет противоречить общепринятым принципам медицинской этики торговая лицензия может выдаваться с учетом определенных обязательств. Эти обязательства могут включать следующее: - заявитель должен завершить определенную программу исследований в период времени, указанный компетентным органом, результаты которой должны являться основой для повторной оценки профиля польза/риск, - лекарственное средство, которое рассматривается, может выдаваться только по рецепту и может в определенных случаях применяться только под строгим медицинским наблюдением, возможно в больнице, и в случае с радиофармацевтическими средствами, уполномоченным лицом, - листок вкладыш и любая медицинская информация должны обратить внимание специалиста-медика на тот факт, что имеющиеся характеристики относительно рассматриваемого лекарственного средства являются недостаточными в некотором отношении. 7. СМЕШАННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПОЛУЧЕНИЕ ТОРГОВОЙ ЛИЦЕНЗИИ Смешанные заявки на получение торговой лицензии включают досье заявки на получение торговой лицензии, где модули 4 и/или 5 содержат отчеты об ограниченных неклинических и/или клинических исследованиях, которые проводил заявитель, и библиографические ссылки. Все другие модули должны подаваться в соответствии со структурой, описанной в части I этого приложения. Компетентный орган должен принимать предложенный формат, подаваемый заявителем, в зависимости от каждого конкретного случая. Часть III ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В этой части излагаются специальные требования относительно природы идентифицируемого лекарственного средства. 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 1.1 Лекарственные средства, полученные из плазмы Для лекарственных средств, полученных из человеческой крови или плазмы, и путем частичной отмены положений модуля 3, требования досье, указанные в «информации об исходных материалах и сырье» для исходных материалов, полученных из человеческой крови/плазмы, могут заменяться файлом владельца ноу хау на производство лекарственных средств из плазмы, сертифицированным в соответствии с этой частью. а) Принципы В рамках этого приложения: - файл владельца ной хау на производство лекарственных средств из плазмы включает исключительную документацию,

166

of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma (1). — Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File. — The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product. — The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application. — Any marketing authorisation dossier containing a human plasma derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material. b) Co n t e n t In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular: (1) Plasma origin (i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections. (ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status. (iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors. (iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa. (2) Plasma quality and safety

которая подается отдельно от досье на получение торговой лицензии, которая предоставляет всю соответствующую подробную информацию по характеристикам человеческой плазмы, используемой как исходный материал и/или сырье для производства суб/промежуточных фракций, компонентов наполнителей и активной субстанции(й), которые являются частью лекарственного средства или товаров медицинского назначения, указанных в директиве 2000/70/ЕС Европейского парламента и Совета от 16 ноября 2000 г. с изменениями директивы Совета 93/42/ЕС относительно товаров медицинского назначения, которые содержат производные человеческой крови или человеческой плазмы (1). - каждый центр или учреждение для фракционирования /обработки человеческой плазмы должны готовить и поддерживать обновленным набор подробной значимой информации, указанной в файле владельца ноу хау на производство лекарственного средства из плазмы. - файл владельца ноу хау на производство лекарственного средства из плазмы должен подаваться в Агентство или компетентный орган заявителем для получения торговой лицензии или владельцем торговой лицензии. Если заявитель на получение торговой лицензии или владелец торговой лицензии отличаются от владельца файла ноу хау, файл владельца ноу хау должен быть доступен для заявителя или владельца торговой лицензии для подачи в компетентные органы. В любом случае заявитель или владелец торговой лицензии отвечает за лекарственное средство. - компетентный орган, который проводит оценку торговой лицензии, должен ожидать выдачи сертификата Агентством, до вынесения решения по заявке. - если досье на получение торговой лицензии касается компонента, полученного из плазмы, должна быть сделана ссылка на файл владельца ноу хау относительно использованной плазмы в качестве исходного материала/сырья. б) Содержание В соответствии с положениями статьи 109 измененной директивой 2002/98/ЕС, которая касается требований к донорам и тестирования донорских материалов, файл владельца ноу хау должен содержать информацию о плазме, использованной как исходный материал/сырье, а именно: (1) Производные плазмы (i) информация о центрах или учреждениях, в которых проводиться отбор крови/плазмы, включая инспекцию и утверждение, а также эпидемиологические данные об инфекциях, которые передаются через кровь. (ii) информация о центрах или учреждениях, в которых проводиться тестирование отобранных материалов и пулов плазмы, включая инспекцию и статус утверждения. (iii) критерии отбора/исключения доноров крови/плазмы. (iv) система на местах, которая позволяет отследить путь

167

(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs. (ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used. (iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used. (iv) conditions of storage and transport of plasma. (v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period. (vi) characterisation of the plasma pool. (3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications. In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. c) Evaluation and Certification — For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist. — The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community. — The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis. — Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95 (1) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a

каждого отобранного материала от учреждения, где отбирают кровь/плазму, до готового лекарственного средства и наоборот. (2) Качество плазмы и безопасность (i) соответствие монографиям Европейской фармакопеи. (ii) тестирование отобранной крови/плазмы и пулов на наличие возбудителей инфекций, включая информацию о методах тестирования и, в случае пулов плазмы, данные валидации использованных тестов. (iii) технические характеристики пакетов для отбора крови и плазмы, включая информацию об использованных растворах антикоагулянтов. (iv) условия хранения и транспортировки плазмы. (v) процедура хранения любого материала и/или период карантина. (vi) характеристика пула плазмы. (3) Система на месте между производителем лекарственного средства, полученного из плазмы, и/или фракционатором/предприятием обрабатывающим плазму с одной стороны и центром или учреждением по отбору крови/плазмы и тестированию с другой стороны, которая определяет условия их взаимодействия и их согласованные спецификации. В дополнение, в файл владельца ноу хау на производство лекарственного средства из плазмы должен включаться список лекарственных средств, для которых действует файл владельца ноу хау, выдана ли торговая лицензия на лекарственные средства или лекарственные средства находятся в процессе получения такой лицензии, включая лекарственные средства, указанные в статье 2 директивы 2001/20/ЕС Европейского парламента и Совета относительно применения надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний лекарственных средств для человека. в) Оценка и сертификация - для еще нелицензированных лекарственных средств, заявитель должен подать в компетентный орган полное досье, которое будет сопровождаться отдельным файлом владельца ноу хау, в который оно не включено. - файл владельца ноу хау на производство лекарственного средства из плазмы подлежит научной и технической оценке, которую проводит Агентство. При позитивной оценке будет выдан сертификат соответствия законодательству Сообщества на файл владельца ноу хау, который будет сопровождаться отчетом об оценке. Выданный сертификат будет действителен на всей территории Сообщества. - Файл владельца ноу хау будет ежегодно обновляться и повторно сертифицироваться. - после внесения изменений в условия файла владельца ноу хау, необходимо проводить процедуру оценки, которая изложена в постановлении Комиссии (ЕС) №542/95(1) об оценке изменений, которые вносятся в условия торговой лицензии, которые описаны в постановлении Совета (ЕЕС) № 2309/93 от 22 июля 1993, где излагаются процедуры

168

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003. — As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s). — By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State. 1.2. Vaccines For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on ‘Active substance(s)’, the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply. The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine. a) P r i n c i p l e s For the purposes of this Annex: — Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder. — A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine. — A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases. — A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease. b) Co n t e n t The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant

Сообщества для лицензирования и надзора за лекарственными средствами для человека и ветеринарными препаратами и учреждается Европейское агентство по оценке лекарственных средств(2). Условия для оценки этих изменений изложены в постановлении (ЕС) №1085/2003. - в качестве второго шага к выполнению положений, описанных в первом, втором, третьем и четвертом абзацах, компетентный орган, который выдает или выдал торговую лицензию должен учитывать сертификацию, повторную сертификацию или изменения файла владельца ноу хау относительно определенных лекарственных средств. - путем частичной отмены положений второго абзаца текущего пункта (оценка и сертификация), где файл владельца ноу хау соответствует только лекарственным средствам производным крови/плазмы, торговая лицензия на которые выдается только для одного государства участника, научная и техническая оценка указанного файла владельца ноу хау должна проводиться только национальным компетентным органом этого государства ЕС. 1.2 Вакцины В случае вакцин для человека и путем частичной отмены положений модуля 3 об «активной субстанции(ях)» должны применяться следующие требования на основании использования системы файла владельца ноу хау на производство вакцин. Досье заявки на получение торговой лицензии на вакцину, которая отличается от вакцины от гриппа для человека, должно включать файл владельца ноу хау на производство вакцины для каждого антигена, который является активной субстанцией этой вакцины. а) Принципы В рамках этого приложения: - файл владельца ноу хау на производство вакцин является отдельной частью досье заявки на получение торговой лицензии на вакцину, который содержит всю значимую информацию биологического, фармацевтического и химического характера относительно каждой из активных субстанций, которые являются частью данного лекарственного средства. Эта отдельная часть может быть общей для одной или более моновалентных и/или комбинированных вакцин, представляемых одним и тем же заявителем или владельцем торговой лицензии. - вакцина может содержать один или несколько определенных антигенов. Существует столько активных субстанций сколько антигенов в вакцине. - комбинированная вакцина содержит, по крайней мере, два определенных антигена, которые предназначены для профилактики одного или нескольких инфекционных заболеваний. - моновалентная вакцина – это вакцина, которая содержит один антиген, предназначенный для профилактики одного инфекционного заболевания.

169

part (Active substance) of Module 3 on ‘Quality Data’ as delineated in Part I of this Annex: Active Substance 1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia. 2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment. 3. Characterisation of the active substance 4. Quality control of the active substance 5. Reference standard and materials 6. Container and closure system of the active substance 7. Stability of the active substance. c) E v a l u a t i o n a n d C e r t i f i c a t i o n — For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community. — The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community. — Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community. — By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the

б) Содержание Файл владельца ноу хау на производство вакцины должен содержать следующую информацию, извлеченную из соответствующей части (Активная субстанция) модуля 3 «Данные качества», как описано в части I этого приложения: Активная субстанция 1. Общая информация, включая соответствие релевантной монографии(ям) Европейской фармакопеи. 2. Информация о производителе активной субстанции: под этим заголовком необходимо предоставлять информацию о производственном процессе, исходных материалах и сырье, специальных мерах относительно ГЭ, оценке безопасности вспомогательных веществ, помещениях и оборудовании. 3. Характеристика активной субстанции 4. Контроль качества активной субстанции 5. Референтный стандарт и материалы 6. Контейнер и укупорочная система активной субстанции 7. Стабильность активной субстанции в) Оценка и сертификация - для новых вакцин, которые содержат новый антиген, заявитель должен подать в компетентный орган полное досье заявки на получение торговой лицензии включая все файлы владельца ноу хау на производство вакцины относительно каждого отдельного антигена, который является частью новой вакцины, если не существует файла владельца ноу хау на конкретный антиген. Научная и техническая оценка каждого файла владельца ноу хау должна проводиться Агентством. В результате позитивной оценки будет выдан сертификат соответствия Европейскому законодательству для каждого файла владельца ноу хау на производство вакцины, который будет сопровождаться отчетом об оценке. Сертификат будет действителен на всей территории Сообщества. - положения первого абзаца также будут применяться к каждой вакцине, которая состоит из новой комбинации антигенов, независимо от того, является один или более антигенов частью вакцин, которые уже лицензированы в Сообществе. - изменения в содержании файла владельца ноу хау на вакцину, лицензированную в Сообществе, подлежат научной и технической оценке, которую проводит Агентство в соответствии с процедурой, изложенной в постановлении Комиссии (ЕС) № 1085/2003. В случае позитивной оценки Агентство выдаст сертификат соответствия Европейскому законодательству для файла владельца ноу хау на производство вакцины. Сертификат будет действителен на всей территории Сообщества. - путем частичной отмены положений первого, второго и третьего абзацев данного пункта (оценка и сертификация), где файл владельца ноу хау соответствует только вакцине,

170

authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation. — As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s). 2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS 2.1. Radio-pharmaceuticals For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included: Module 3 a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radiolabelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia . In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described. For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed. In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances. b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided. c) Starting materials include irradiation target materials. d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided. e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described. f) For generators, details on the testing for mother and daughter radionuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radionuclides and for other constituents of the generator system

являющейся предметом торговой лицензии, которая не была/не будет выдана в соответствии с процедурой Сообщества и при условии, что лицензированная вакцина включает антигены, которые не проходили оценку по процедуре Сообщества, научная и техническая оценка указанного файла владельца ноу хау и его последующие изменения будут проводиться национальным компетентным органом, который выдал торговую лицензию. - в качестве второго шага к выполнению положений, описанных в первом, втором, третьем и четвертом абзацах, компетентный орган, который выдает или выдал торговую лицензию, должен учитывать сертификацию, повторную сертификацию или изменения файла владельца ноу хау на производство вакцины относительно определенных лекарственных средств(а). 2. РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ И ПРЕКУРСОРЫ 2.1 Радиофармацевтические препараты В рамках этой главы, заявки на основании статей 6(2) и 9 должны предоставлять полное досье, которое включает следующие данные: Модуль 3 а) В радиофармацевтическом наборе, который должен быть с радиоактивной меткой после поставки производителем, активная субстанция будет частью состава, который предназначен для переноса или связывания радионуклида. Описание производственного метода радиофармацевтического набора должно включать подробные данные производства набора и подробные данные рекомендуемой окончательной обработки для производства радиоактивного лекарственного средств. Требуемые спецификации радионуклида должны описываться в соответствии с общей монографией или специальными монографиями Европейской фармакопеи. В дополнение, необходимо описывать любые соединения, которые являются существенными для введения радиоактивных изотопов. Также следует описать структуру соединения с радиоактивной меткой. Для радионуклидов необходимо рассмотреть возможные ядерные реакции. В генераторе материнский и дочерний радионуклиды будут рассматриваться как активные субстанции. б) необходимо предоставить подробные данные о природе радионуклида, идентичности изотопа, возможных примесях, носителе, использовании и специфической активности. в) исходные материалы включают целевые материалы иррадиации. г) необходимо рассмотреть химическую/радиофармацевтическую чистоту и ее связь с биодистрибьюцией. д) необходимо описывать радионуклидную чистоту, радиохимическую чистоту и специфическую активность.

171

shall be provided. g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated. h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed. i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented. Module 4 It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration. Module 5 The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews. 2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment. In particular, the following information where applicable shall be provided: Module 3 The provisions of Module 3 shall apply to the

е) для генераторов требуются подробные данные тестирования материнских и дочерних радионуклидов. Для генераторов-элюатов необходимо предоставить тесты материнских радионуклидов и других компонентов системы генератора. ж) Требование выразить содержание активных субстанций на основании массы активных компонентов должно применяться только к радиофармацевтическим наборам. Для радионуклидов радиоактивность необходимо выражать в беккерелях, с указанием даты и, если необходимо, времени и часового пояса. Необходимо указывать тип радиации. з) для наборов спецификации готового лекарственного средства должны включать тесты по определению действия лекарственных средств после введения радиоактивных изотопов. Необходимо включать соответствующие контроли на радиохимическую и радионуклидную чистоту соединения с радиоактивной меткой. Необходимо определить и проанализировать любой материал, который имеет значение для введения радиоактивных изотопов. и) необходимо предоставлять информацию о стабильности для изотопных генераторов, изотопных наборов и лекарственных средств с радиоактивной меткой. Необходимо указывать стабильность при использовании радиофармацевтических лекарственных средств во флаконах для многоразового использования. Модуль 4 Необходимо учесть тот факт, что токсичность может быть связана с дозой излучения. В диагнозе - это последствие использования радиофармацевтических лекарственных средств; в терапии - это требуемое свойство. При оценке безопасности и эффективности радиофармацевтических препаратов необходимо указывать требования к лекарственным средствам и аспекты радиационной дозиметрии. Необходимо документировать действие излучения на орган/ткань. Показатель поглощенной дозы излучения необходимо вычислять в соответствии с указанной международной системой при определенном пути введения. Модуль 5 Необходимо предоставить результаты клинических испытаний или данные, обоснованные в клинических обзорах. 2.2. Радиофармацевтические прекурсоры, используемые для введения радиоактивных изотопов В случае радиофармацевтического прекурсора, предназначенного только для введении радиоактивных изотопов, прежде всего, необходимо предоставить информацию, которая будет касаться возможных последствий недостаточной эффективности введения радиоактивных изотопов или диссоциации in vivo коньюгата с радиоактивной меткой, т.е. вопросы, связанные с действием, которое оказывает на пациентов свободный радионуклид. В дополнение, также необходимо предоставить соответствующую информацию относительно факторов риска, т.е. радиоактивного воздействия на персонал больницы и окружающую среду.

172

registration of radiopharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable. Module 4 Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified. Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case. Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant ‘cold’ nuclide shall be presented. Module 5 Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes. However, information demonstrating the clinical utility of the radiopharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented. 3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5). Module 3 The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications. a) Terminology The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided. b) Control of starting materials The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application

В частности необходимо предоставить следующую информацию: Модуль 3 Положения модуля 3 должны применяться при регистрации радиофармацевтических прекурсоров, как указано выше (абзацы а)-и)), где необходимо. Модуль 4 Относительно токсичности при однократном и повторном введении, необходимо предоставить результаты исследований, проведенных в соответствии с положениями о надлежащей лабораторной практике, изложенными в директиве Совета 87/18/ЕЕС и 88/320/ЕЕС, если не обосновано иначе. Исследования на мутагенность радионклидов не считаются применимыми в данном конкретном случае. Необходимо предоставить информацию относительно химической токсичности и диспозиции соответствующего «холодного» (не содержащего радиоактивных веществ) нуклида. Модуль 5 Клиническая информация, полученная в ходе клинических исследований с использованием прекурсора самого по себе, не считается значимой в случае радиофармацевтического прекурсора, который предназначен исключительно для введения радиоактивного изотопа. Однако необходимо предоставить информацию, демонстрирующую клиническую эффективность радиофармацетвического прекурсора, при присоединении к молекулам соответствующего носителя. 3. ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Этот раздел устанавливает специальные положения заявки модулей 3 и 4 на гомеопатические лекарственные средства, как указано в статье 1(5). Модуль 3 Положения модуля 3 должны применяться к документам, которые подаются в соответствии со статьей 15 при упрощенной процедуре регистрации гомеопатического лекарственного средства, указанной в статье 14(1), и к документам, которые подаются для лицензирования других гомеопатических лекарственных средств, указанных в статье 16(1) со следующими изменениями. а) терминология Латинское название гомеопатического материала, описанного в досье заявки на получение торговой лицензии должно соответствовать латинскому названию в Европейской фармакопеи или, при отсутствии такового, официальной фармакопеи государства ЕС. Необходимо предоставлять традиционное название, используемое в каждом государстве ЕС, если необходимо. б) контроль исходных материалов Характеристики и документы по исходным материалам, т.е. всем материалам, которые использовались, включая сырье и промежуточные продукты до окончательного разведения, которое вводится в готовое лекарственное средство,

173

shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock. The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described. In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathic manufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. c) Control tests on the finished medicinal product The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant. Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process. d) Stability tests The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered. Module 4 The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications. Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking. 4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included. Module 3 The provisions of Module 3, including compliance

сопровождающие заявку, должны дополняться данными о гомеопатическом материале. Основные требования по качеству должны применяться ко всем исходным материалам и сырью, как и к промежуточным этапам производственного процесса, до окончательного разведения, которое вводится в готовое лекарственное средство. При наличии токсических компонентов и, если качество невозможно проконтролировать при окончательном разведении, которое вводится, т.к. степень растворения высокая, необходимо провести анализ. Каждый этап производственного процесса от исходных материалов до окончательного разведения, которое вводится в готовое лекарственное средство, необходимо детально описать. В случае разведений, этапы разведения необходимо проводить в соответствии с методами производства гомеопатических средств, которые изложены в соответствующей монографии Европейской фармакопеи, или, при отсутствии таковой, в официальной фармакопеи государства ЕС. в) Контрольные тесты готового лекарственного средства К гомеопатическим готовым лекарственным средствам должны применяться основные требования по качеству, любые исключения заявителю необходимо тщательно обосновать. Должна проводиться идентификация и анализ всех токсикологически значимых компонентов. Если можно обосновать, что идентификация и/или анализ всех токсикологически значимых компонентов невозможен, например, из-за их разведения в готовом лекарственном средстве, качество необходимо подтвердить полной валидацией производственного процесса и процесса разведения. г) Тесты на стабильность Необходимо продемонстрировать стабильность готового лекарственного средства. Данные о стабильности гомеопатического материала, как правило, действительны и для растворов и порошков, которые приготовлены из данного материала. Если идентификация или анализ активной субстанции невозможны из-за степени растворения, могут рассматриваться данные стабильности лекарственной формы. Модуль 4 Положения модуля 4 должны применяться к процедуре упрощенной регистрации для гомеопатических лекарственных средств, указанной в статье 14(1) со следующими спецификациями. Отсутствие любой информации необходимо обосновать, например, обосновать, почему может демонстрироваться приемлемый уровень безопасности, при отсутствии некоторых исследований. 4. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА С заявкой на растительное лекарственное средство должно предоставляться полное досье, в котором включены следующие специальные данные. Модуль 3

174

with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account. The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered: (1) Herbal substances and herbal preparations For the purposes of this Annex the terms ‘herbal substances and preparations’ shall be considered equivalent to the terms ‘herbal drugs and herbal drug preparations’, as defined in the European Pharmacopoeia. With respect to the nomenclature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided. With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided. To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided. To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate. To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.

Положения модуля 3, включая соответствие монографии(ям) Европейской фармакопеи, должны применяться при лицензировании растительных лекарственных средств. Необходимо учитывать имеющиеся научные сведения на момент подачи заявки. Необходимо рассмотреть следующие аспекты, которые свойственны растительным лекарственным средствам. (1) Растительные субстанции и растительные препараты В рамках этого приложения термины «растительная субстанция и препарат» считаются эквивалентными терминам «растительное лекарственное средство и растительный лекарственный препарат», как указано в Европейской фармакопеи. Относительно номенклатуры растительной субстанции необходимо указать биноминальное научное название растения (род, вид, разновидность и автора) и химотип (если необходимо), части растений, определение растительной субстанции, другие названия (синонимы, указанные в другой фармакопее) и лабораторный код. Относительно номенклатуры растительного препарата необходимо указать биноминальное научное название растения (род, вид, разновидность и автора) и химотип (если необходимо), части растений, определение растительного препарата, соотношение растительной субстанции к растительному препарату, растворитель(и) экстракта и другие названия (синонимы, указанные в другой фармакопее) и лабораторный код. Для документирования раздела структура растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов), необходимо указывать физическую форму, описание компонентов с известным терапевтическим действием или маркеры (молекулярная формула, относительная молекулярная масса, структурная формула, включая относительную и абсолютную стерео химию, молекулярную формулу и относительную молекулярную массу) как и другие компонент(ы). Для документирования раздела о производителе растительной субстанции, необходимо указать название, адрес и ответственность каждого поставщика, включая подрядчиков, и каждый предложенный участок или помещение, задействованные в производстве/сборе и тестировании растительной субстанции. Для документирования раздела о производителе растительного препарата, необходимо указать название, адрес и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, и каждый предложенный производственный участок или помещение, задействованные в производстве и тестировании растительного препарата.

175

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions. With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation. With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate. With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided. With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided. The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided. The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided. With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided. With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances. Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where

Относительно описания производственного процесса и контролей в процессе производства растительной субстанции, необходимо предоставить информацию для адекватного описания производства растения и сбора растения, включая, географический источник лекарственного растения, выращивание, сбор, высушивание и условия хранения. Относительно описания производственного процесса и контролей в процессе производства для растительного препарата необходимо предоставить информацию для адекватного описания производственного процесса растительного препарата, включая описание обработки, растворителей и реагентов, стадий очистки и стандартизации. Относительно разработки производственного процесса необходимо предоставить краткое резюме, в котором описывается разработка растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов), учитывая предполагаемый путь введения и использование. Необходимо рассмотреть результаты, сравнивая фито-химический состав растительной субстанции и растительного препарата, если необходимо, используемые в библиографических данных и использованную растительную субстанцию(и) и растительный препарат(ы), если необходимо, которые содержатся в качестве активной субстанции(й) в растительном лекарственном средстве. Относительно разъяснения структуры и других характеристик растительной субстанции необходимо предоставить информацию о биологической, макроскопической, микроскопической, фито-химической характеристике и биологической активности, если необходимо. Относительно разъяснения структуры и других характеристик растительного препарата необходимо предоставить информацию о фито- и физикохимической характеристике и биологической активности, если необходимо. Необходимо предоставить спецификации для растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов), если требуется. Необходимо указать используемые аналитические процедуры для тестирования растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов). Относительно валидации аналитических процедур, необходимо предоставить информацию об аналитической валидации, включая экспериментальные данные для аналитических процедур, используемые для тестирования растительной субстанции(й) и растительных препаратов, если необходимо. Относительно анализа партий, необходимо предоставить описание партий и результаты анализов партий для растительных субстанций и растительных препаратов, включая таковые для фармакопейных субстанций. Необходимо предоставить обоснование спецификаций

176

applicable shall be provided. Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided. Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines. (2) H e r b a l M e d i c i n a l P r o d u c t s With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate. 5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS — In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned. — When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer — as way of derogation — to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive. PART IV ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS 1. INTRODUCTION Marketing authorisation applications for advanced therapy medicinal products, as defined in point (a) of Article 2(1) of Regulation (EC) No 1394/2007, shall follow the format requirements (Modules 1, 2, 3, 4 and 5) described in Part I of this Annex. The technical requirements for Modules 3, 4 and 5 for biological medicinal products, as described in Part I of this Annex, shall apply. The specific requirements for advanced therapy medicinal

растительных субстанций и растительных препаратов. Следует предоставить информацию о референтных стандартах и референтных материалах, используемых для тестирования растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов). Если растительная субстанция или растительный препарат является предметом монографии, заявитель может обратиться за сертификатом стабильности, который был выдан Европейским директоратом по качеству лекарственных средств. (2) Растительные лекарственные средства Относительно разработки составов, необходимо предоставить краткое резюме, в котором описана разработка растительного лекарственного средства, учитывая предполагаемый путь введения и использование. Необходимо рассмотреть результаты, сравнивая фито-химический состав лекарственных средств, которые используются в библиографических данных и растительное лекарственное средство, которое применяется. 5. ПРЕПАРАТЫ-СИРОТЫ (препараты, предназначенные для лечения редких заболеваний) - в случае препаратов-сирот в рамках постановления ЕС №141/2000 могут применяться основные положения части II-6 (исключительные обстоятельства). Заявитель должен обосновать в неклинических и клинических резюме причины, по которым невозможно предоставить полную информацию, и представить обоснование соотношения польза/риск для рассматриваемых препаратов-сирот. - если заявитель на получение торговой лицензии для препарата-сироты ссылается на положения статьи 10(1)(а)(ii) и часть II-1 этого приложения (хорошо изученное медицинское применение) систематическое и документированное использование соответствующей субстанции может приписываться - путем частичной отмены – к использованию этой субстанции в соответствии с положениями статьи 5 этой директивы. Часть IV

Высокотехнологические лекарственные средства

1. Введение При подаче заявки на получение торговых лицензий на высокотехнологические лекарственные средства, как указано в пункте (а) статьи 2(1) постановления (ЕС) №1394/2007, необходимо соблюдать требования к формату (модуль 1, 2, 3, 4 и 5), описанные в части 1 этого приложения. Технические требования к модулям 3, 4 и 5 необходимо применять к биологическим лекарственным средствам, как описано в части 1

177

products described in sections 3, 4 and 5 of this part explain how the requirements in Part I apply to advanced therapy medicinal products. In addition, where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set. Due to the specific nature of advanced therapy medicinal products, a risk-based approach may be applied to determine the extent of quality, non-clinical and clinical data to be included in the marketing authorisation application, in accordance with the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products referred to in point 4 of the “Introduction and general principles”. The risk analysis may cover the entire development. Risk factors that may be considered include: the origin of the cells (autologous, allogeneic, xenogeneic), the ability to proliferate and/or differentiate and to initiate an immune response, the level of cell manipulation, the combination of cells with bioactive molecules or structural materials, the nature of the gene therapy medicinal products, the extent of replication competence of viruses or micro-organisms used in vivo, the level of integration of nucleic acids sequences or genes into the genome, the long time functionality, the risk of oncogenicity and the mode of administration or use. Relevant available non-clinical and clinical data or experience with other, related advanced therapy medicinal products may also be considered in the risk analysis. Any deviation from the requirements of this Annex shall be scientifically justified in Module 2 of the application dossier. The risk analysis described above, when applied, shall also be included and described in Module 2. In this case, the methodology followed, the nature of the identified risks and the implications of the risk based approach for the development and evaluation program shall be discussed and any deviations from the requirements of this Annex resulting from the risk analysis shall be described. 2. DEFINITIONS For the purposes of this Annex, in addition to the definitions laid down in Regulation (EC) No

этого приложения. Специальные требования к высокотехнологическим лекарственным средствам, описанные в разделах 3, 4 и 5 этой части, объясняют, как требования в части 1 применяются к высокотехнологическим лекарственным средствам. В дополнение, если необходимо, и, учитывая особенности высокотехнологических лекарственных средств, были установлены дополнительные требования. Ввиду специфической природы высокотехнологических лекарственных средств может применяться подход на основании риска для определения степени качества, неклинические и клинические данные необходимо включить в заявку на получение торговой лицензии в соответствие с научными руководствами касательно качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, указанных в пункте 4 «Введение и основные принципы». Анализ рисков может включать всю разработку. Факторы риска, которые могут рассматриваться, включают: происхождение клеток (аутологические, аллогенные, ксеногенные), способность разрастаться и/или видоизменяться и инициировать иммунную реакцию, манипуляции на клеточном уровне, комбинация клеток с биоактивными молекулами или конструкционными материалами, природа генно-инженерного лекарственного средства, степень способности к репликации вирусов или микроорганизмов, используемых in vivo, уровень целостности последовательности нуклеиновых кислот или генов в геноме, длительная функциональность, риск онкогенности и способ введения или использования. Соответствующие имеющиеся неклинические и клинические данные или опыт с другими связанными высокотехнологическими лекарственными средствами может также рассматриваться при анализе рисков. Какое-либо отклонение от требований этого приложения должно быть научно обосновано в модуле 2 досье, которое подается с заявкой. Анализ рисков, описанный выше, если применяется, также должен включаться и описываться в модуле 2. В этом случае необходимо рассмотреть используемую методику, природу определенных рисков и результаты подхода на основании риска для программы по разработке и оценке, а также необходимо описать какие-либо отклонения от требований этого приложения вследствие анализа рисков. 2. Определения В рамках этого приложения в дополнение к

178

1394/2007, the definitions set out in sections 2.1 and 2.2 shall apply. 2.1. Gene therapy medicinal product Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics: (a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence; (b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence. Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases. 2.2. Somatic cell therapy medicinal product Somatic cell therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics: (a) contains or consists of cells or tissues that have been subject to substantial manipulation so that biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended clinical use have been altered, or of cells or tissues that are not intended to be used for the same essential function(s) in the recipient and the donor (b) is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to treating, preventing or diagnosing a disease through the pharmacological, immunological or metabolic action of its cells or tissues. For the purposes of point (a), the manipulations listed in Annex I to Regulation (EC) No 1394/2007, in particular, shall not be considered as substantial manipulations. 3. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 3 3.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products A description of the traceability system that the

определениям, изложенным в постановлении (ЕС) №1394/2007, следует применять определения, изложенные в разделах 2.1 и 2.2. 2.1 Генно-инженерные лекарственные средства Генно-инженерное лекарственное средство – это биологическое лекарственное средство, которое обладает следующими характеристиками: (а) оно содержит действующее вещество, которое содержит или состоит из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой или вводимой человеку с целью упорядочивания, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности; (б) его терапевтический, профилактический или диагностический эффект связан непосредственно с последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которую оно содержит, или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности. Генно-инженерные лекарственные средства не должны включать вакцины против инфекционных заболеваний. 2.2 Лекарственные средства соматоклеточной

терапии Лекарственное средство соматоклеточной терапии – это биологическое лекарственное средство, которое имеет следующие характеристики: (а) содержит или состоит из клеток или тканей, которые подвергались значительной манипуляции, таким образом, биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства важные для клинического использования были изменены или из клеток или тканей, которые не предназначены для использования для той же жизненно необходимой функции(й) у реципиента или донора; (б) представлено, как имеющее свойства для или используется в или вводиться человеку с целью лечения, профилактики или диагностики заболевания посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей. В рамках пункта (а) манипуляции, перечисленные в приложении 1 к постановлению (ЕС) №1394/2007, в частности, не рассматриваются как значительные манипуляции. 3. Специальные требования относительно модуля 3 3.1 Специальные требования для всех высокотехнологических лекарственных средств

179

marketing authorisation holder intends to establish and maintain to ensure that the individual product and its starting and raw materials, including all substances coming into contact with the cells or tissues it may contain, can be traced through the sourcing, manufacturing, packaging, storage, transport and delivery to the hospital, institution or private practice where the product is used, shall be provided. The traceability system shall be complementary to, and compatible with, the requirements established in Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council (*), as regards human cells and tissues other than blood cells, and Directive 2002/98/EC, as regards human blood cells. 3.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products 3.2.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials 3.2.1.1. Gene therapy medicinal product containing recombinant nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism( s) or virus(es) The finished medicinal product shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es) formulated in their final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device. The active substance shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es). 3.2.1.2. Gene therapy medicinal product containing genetically modified cells The finished medicinal product shall consist of genetically modified cells formulated in the final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device. The active substance shall consist of cells

Необходимо предоставить описание системы трассируемости, которую владелец торговой лицензии намеривается установить и поддержать для гарантии, что отдельный продукт и его исходные и сырьевые материалы, включая все вещества, которые вступают в контакт с клетками или тканями, которые он может содержать, может отслеживаться посредством установки происхождения, производства, упаковки, хранения, транспортировки и доставки в больницу, учреждение или для частной практики, где используется продукт. Система трассируемости должна дополнять и согласовываться с требованиями, установленными в директиве 2004/23/ЕС Европейского парламента и Совета(*) относительно человеческих клеток и тканей отличных от клеток крови и директивой 2002/98/ЕС относительно клеток крови человека. 3.2 Специальные требования к генно-инженерным лекарственным средствам 3.2.1 Введение: готовый продукт, активное вещество и исходные материалы 3.2.1.1 Генно-инженерные лекарственные средства, содержащие последовательность(и) рекомбинантных нуклеиновых кислот или генетически модифицированный микроорганизм(ы) или вирус(ы) Готовое лекарственное средство должно состоять из последовательности(ей) нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма(ов) или вируса(ов), упакованное в свою конечную первичную упаковку для медицинского использования. Готовое лекарственное средство может комбинироваться с изделием медицинского назначения или активным имплантируемым изделием медицинского назначения. Активное вещество должно состоять из последовательности(ей) нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма(ов) или вируса(ов). 3.2.1.2 Генно-инженерные лекарственные средства, содержащие генетически модифицированные клетки Готовое лекарственное средство должно состоять из генетически модифицированных клеток, упакованное в конечную первичную упаковку для медицинского использования. Готовое лекарственное средство может комбинироваться с изделием медицинского назначения или активным имплантируемым средством медицинского назначения.

180

genetically modified by one of the products described in section 3.2.1.1 above. 3.2.1.3. In the case of products consisting of viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components from which the viral vector is obtained, i.e. the master virus vector seed or the plasmids used to transfect the packaging cells and the master cell bank of the packaging cell line. 3.2.1.4. In the case of products consisting of plasmids, non-viral vectors and genetically modified microorganism(s) other than viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components used to generate the producing cell, i.e. the plasmid, the host bacteria and the master cell bank of recombinant microbial cells. 3.2.1.5. In the case of genetically modified cells, the starting materials shall be the components used to obtain the genetically modified cells, i.e. the starting materials to produce the vector, the vector and the human or animal cells. The principles of good manufacturing practice shall apply from the bank system used to produce the vector onwards. 3.2.2. Specific requirements In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply: (a) information shall be provided on all the starting materials used for the manufacture of the active substance, including the products necessary for the genetic modification of human or animal cells and, as applicable, subsequent culture and preservation of the genetically modified cells, taking into consideration the possible absence of purification steps; (b) for products containing a microorganism or a virus, data on the genetic modification, sequence analysis, attenuation of virulence, tropism for specific tissues and cell types, cell cycle dependence of the microorganism or virus, pathogenicity and characteristics of the parental strain shall be provided; (c) process-related impurities and product-related impurities shall be described in the relevant sections of the

Активное вещество должно состоять из клеток, генетически модифицированных одним из продуктов, описанных в разделе 3.2.1.1 см. выше. 3.2.1.3 В случае продуктов, состоящих из вирусов или вирусных векторов, исходные материалы должны быть компонентами, из которых получают вирусный вектор, т.е. исходным посевом вирусного вектора или плазмидами, используемыми для трансфекции упаковочных клеток и главным банком клеток пакующей клеточной линии. 3.2.1.4 В случае продуктов, состоящих из плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированного организма(ов), отличных от вирусов и вирусных векторов, исходные материалы должны быть компонентами, используемыми для получения продуцирующей клетки, т.е. плазмидами, бактериями-хозяинами и главным банком клеток рекомбинантных микробных клеток. 3.2.1.5 В случае генетически модифицированных клеток исходные материалы должны быть компонентами, используемыми для получения генетически модифицированных клеток, т.е. исходные материалы для получения вектора, вектора и человеческих и животных клеток. Принципы надлежащей производственной практики должны применяться от банковской системы, используемой для производства вектора, и т.д. 3.2.2 Специальные требования В дополнение к требованиям, изложенным в разделе 3.2.1 и 3.2.2 части 1 этого приложения, должны применяться следующие требования: (а) информацию необходимо предоставить по всем исходным материалам, используемым для производства активного вещества, включая продукты, необходимые для генетической модификации человеческих и животных клеток и, если необходимо, последующей культивации и консервированию генетически модифицированных клеток, учитывая возможное отсутствие этапов очистки; (б) для продуктов, содержащих микроорганизм или вирус, необходимо предоставить данные о генетической модификации, секвенировании, ослаблении вирулентности, тропизме для определенных типов тканей и клеток, зависимости клеточного цикла микроорганизма или вируса, патогенности и характеристиках родительского штамма; (в) необходимо описать примеси, связанные с процессом производства, и, связанные с

181

dossier, and in particular replication competent virus contaminants if the vector is designed to be replication incompetent; (d) for plasmids, quantification of the different plasmid forms shall be undertaken throughout the shelf life of the product; (e) for genetically modified cells, the characteristics of the cells before and after the genetic modification, as well as before and after any subsequent freezing/storage procedures, shall be tested. For genetically modified cells, in addition to the specific requirements for gene therapy medicinal products, the quality requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products (see section 3.3) shall apply. 3.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products 3.3.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials The finished medicinal product shall consist of the active substance formulated in its immediate container for the intended medical use, and in its final combination for combined advanced therapy medicinal products. The active substance shall be composed of the engineered cells and/or tissues. Additional substances (e.g. scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules and/or other components) which are combined with manipulated cells of which they form an integral part shall be considered as starting materials, even if not of biological origin. Materials used during the manufacture of the active substance (e.g. culture media, growth factors) and that are not intended to form part of the active substance shall be considered as raw materials. 3.3.2. Specific requirements In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply: 3.3.2.1. Starting materials (a) Summary information shall be provided on donation, procurement and testing of the human tissue and cells

производством продукта, в соответствующих разделах досье и, в частности, загрязняющие вещества компетентного к репликации вируса, если вектор должен быть некомпетентным к репликации. (г) для плазмид необходимо проводить количественный анализ различных форм плазмид на протяжении срока годности продукта; (д) для генетически модифицированных клеток необходимо проводить тестирование характеристик клеток до и после генетической модификации, а также до и после какой-либо последовательной процедуры заморозки/хранения. Для генетически модифицированных клеток в дополнение к определенным требованиям к генно-инженерным лекарственным средствам следует применять требования к качеству для лекарственных средств соматоклеточной терапии и продуктов тканевого инжиниринга (см. раздел 3.3). 3.3 Специальные требования к лекарственным средствам соматоклеточной терапии и продуктам тканевого инжиниринга 3.3.1 Введение: готовый продукт, активное вещество и исходные материалы Готовое лекарственное средство должно состоять из активного вещества, упакованного в свою первичную упаковку для медицинского использования и в своей конечной комбинации для комбинированных высокотехнологических лекарственных средств. Активное вещество должно состоять из разработанных клеток и/или тканей. Дополнительные вещества (например, клеточные каркасы, матрицы, изделия, биоматериалы, биомолекулы и/или другие компоненты), которые комбинируются с клетками, с которыми проводились манипуляции, компонентом которых они являются, должны считаться исходными материалами, даже если их происхождение не является биологическим. Материалы, используемые во время производства активного вещества (например, культурной среды, факторов роста), и, которые не должны являться частью активного вещества, следует считать сырьевыми материалами. 3.3.2 Специальные требования В дополнение к требованиям, изложенным в разделе 3.2.1 и 3.2.2 части 1 этого приложения, должны применяться следующие требования: 3.3.2.1 Исходные материалы (а) суммарную информацию необходимо предоставлять о донорстве, получении и

182

used as starting materials and made in accordance with Directive 2004/23/EC. If non-healthy cells or tissues (e.g. cancer tissue) are used as starting materials, their use shall be justified. (b) If allogeneic cell populations are being pooled, the pooling strategies and measures to ensure traceability shall be described. (c) The potential variability introduced through the human or animal tissues and cells shall be addressed as part of the validation of the manufacturing process, characterisation of the active substance and the finished product, development of assays, setting of specifications and stability. (d) For xenogeneic cell-based products, information on the source of animals (such as geographical origin, animal husbandry, age), specific acceptance criteria, measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals, testing of the animals for infectious agents, including vertically transmitted microorganisms and viruses, and evidence of the suitability of the animal facilities shall be provided. (e) For cell-based products derived from genetically modified animals, the specific characteristics of the cells related to the genetic modification shall be described. A detailed description of the method of creation and the characterisation of the transgenic animal shall be provided. (f) For the genetic modification of the cells, the technical requirements specified in section 3.2 shall apply. (g) The testing regimen of any additional substance (scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules or other components), which are combined with engineered cells of which they form an integral part, shall be described and justified. (h) For scaffolds, matrices and devices that fall under the definition of a medical device or active implantable medical device, the information required under section 3.4 for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided. 3.3.2.2. Manufacturing process

тестировании человеческой ткани и клеток, используемых как исходные материалы, и приводить в соответствие с директивой 2004/3/ЕС. Если используются нездоровые клетки или ткани (например, раковая ткань) как исходные материалы, их использование необходимо обосновать. (б) Если популяции аллогенных клеток сформированы в пулы, должны описываться стратегии по формированию пула и средства гарантии трассируемости. (в) Потенциальную вариативность, введенную посредством человеческих или животных тканей и клеток, необходимо рассматривать как часть валидации производственного процесса, характеристики активного вещества и готового продукта, разработки анализов, установки спецификаций и стабильности. (г) Для ксеногенных клеточных продуктов необходимо предоставить информацию о происхождении животных (географическое происхождение, животноводство, возраст), определенные критерии приемлемости, меры по предотвращению и мониторингу инфекций в животных-источниках/донорах, данные тестирования животных на возбудителей инфекций, включая вертикально передаваемые микроорганизмы и вирусы, а также доказательство соответствия помещений для животных. (д) Для клеточных продуктов, полученных у генетически модифицированных животных, необходимо описать специальные характеристики клеток, имеющие отношение к генетической модификации. Необходимо предоставить подробное описание метода создания и характеристику трансгенного животного. (е) для генетической модификации клеток необходимо применять технические требования, указанные в разделе 3.2 (ж) режим тестирования какого-либо дополнительного вещества (например, клеточные каркасы, матрицы, изделия, биоматериалы, биомолекулы и/или другие компоненты), которое комбинируется с разработанными клетками, компонентом которых оно является, необходимо описать и обосновать. (з) Для клеточных каркасов, матриц и изделий, которые соответствуют определению изделия медицинского назначения или активного имплантируемого средства медицинского назначения, необходимо предоставить информацию, требуемую согласно разделу 3.4, для оценки комбинированных высокотехнологических лекарственных средств.

183

(a) The manufacturing process shall be validated to ensure batch and process consistency, functional integrity of the cells throughout manufacturing and transport up to the moment of application or administration, and proper differentiation state. (b) If cells are grown directly inside or on a matrix, scaffold or device, information shall be provided on the validation of the cell culture process with respect to cell-growth, function and integrity of the combination. 3.3.2.3. Characterisation and control strategy (a) Relevant information shall be provided on the characterisation of the cell population or cell mixture in terms of identity, purity (e.g. adventitious microbial agents and cellular contaminants), viability, potency, karyology, tumourigenicity and suitability for the intended medicinal use. The genetic stability of the cells shall be demonstrated. (b) Qualitative and, where possible, quantitative information on product- and process-related impurities, as well as on any material capable of introducing degradation products during production, shall be provided. The extent of the determination of impurities shall be justified. (c) If certain release tests cannot be performed on the active substance or finished product, but only on key intermediates and/or as in-process testing, this shall be justified. (d) Where biologically active molecules (such as growth factors, cytokines) are present as components of the cellbased product, their impact and interaction with other components of the active substance shall be characterised. (e) Where a three-dimensional structure is part of the intended function, the differentiation state, structural and functional organisation of the cells and, where applicable, the extracellular matrix generated shall be part of the characterisation for these cell-based products. Where needed, non-clinical investigations shall complement the physicochemical characterisation. 3.3.2.4. Excipients For excipient(s) used in cell or tissue-based medicinal products (e.g. the components of the transport medium),

3.3.2.2. Производственный процесс (а) Производственный процесс должен валидироваться для гарантии соответствия серии и процесса, функциональной целостности клеток на протяжении производства и транспортировки до момента применения или введения и надлежащего состояния дифференциации. (б) если клетки выращены непосредственно внутри или на матрице, клеточном каркасе или изделии, необходимо предоставить информацию о валидации процесса выращивания клеточных культур относительно роста клеток, функционирования и целостности комбинации. 3.3.2.3. Характеристика и стратегия контроля (а) Соответствующую информацию необходимо предоставить о характеристике клеточной популяции или клеточному составу на основе идентичности, чистоты (например, случайные микробные возбудители и клеточные примеси), жизнеспособности, потенции, кариологии, онкогенности и соответствии медицинскому использованию. Необходимо продемонстрировать генетическую стабильность клеток. (б) Необходимо предоставить качественную и, если возможно, количественную информацию о примесях, связанных с производством продукта, и, связанных с процессом производства, а также о каком-либо материале, способном вводить продукты распада во время производства. Следует обосновать пределы определения примесей. (в) Если определенные тесты при выпуске продукта невозможно выполнить с активным веществом или готовым продуктом, а только с ключевыми промежуточными продуктами и/или возможно только тестирование в процессе производства, это необходимо обосновать. (г) Если биологически активные молекулы (такие как, факторы роста, цитокины) представлены как компоненты клеточных продуктов, необходимо характеризовать их влияние и взаимодействие с другими компонентами активного вещества. (д) Если трехмерная структура является частью целевой функции, состояние дифференциации, структурная и функциональная организация клеток и, если необходимо, получаемая внеклеточная матрица должны быть частью характеристики этих клеточных продуктов. Если необходимо, неклинические исследования должны дополнять физико-химическую характеристику. 3.3.2.4 Вспомогательные вещества Для вспомогательных веществ, используемых в клеточных и тканевых продуктах (например,

184

the requirements for novel excipients, as laid down in Part I of this Annex, shall apply, unless data exists on the interactions between the cells or tissues and the excipients. 3.3.2.5. Developmental studies The description of the development program shall address the choice of materials and processes. In particular, the integrity of the cell population as in the final formulation shall be discussed. 3.3.2.6. Reference materials A reference standard, relevant and specific for the active substance and/or the finished product, shall be documented and characterised. 3.4. Specific requirements for advanced therapy medicinal products containing devices 3.4.1. Advanced therapy medicinal product containing devices as referred to in Article 7 of Regulation (EC) No 1394/2007 A description of the physical characteristics and performance of the product and a description of the product design methods shall be provided. The interaction and compatibility between genes, cells and/or tissues and the structural components shall be described. 3.4.2. Combined advanced therapy medicinal products as defined in Article 2(1)(d) of Regulation (EC) No 1394/2007 For the cellular or tissue part of the combined advanced therapy medicinal product, the specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products set out in section 3.3 shall apply and, in the case of genetically modified cells, the specific requirements for gene therapy medicinal products set out in section 3.2 shall apply. The medical device or the active implantable medical device may be an integral part of the active substance. Where the medical device or active implantable medical device is combined with the cells at the time of the manufacture or application or administration of the finished products, they shall be considered as an integral part of the finished product. Information related to the medical device or the

компоненты транспортировочной среды), должны применяться требования к новым вспомогательным веществам, как изложено в части 1 этого приложения, если не существует данных о взаимодействии между клетками или тканями и вспомогательными веществами. 3.3.2.5 Исследования по разработке Описание программы разработки должно касаться выбора материалов и процессов. В частности, необходимо рассмотреть целостность клеточной популяции как в конечном составе. 3.3.2.6 Референтные материалы Референтный стандарт, который является важным и специфичным для активного вещества и/или готового продукта, необходимо документировать и характеризовать. 3.4 Специальные требования к высокотехнологическим лекарственным средствам, содержащим изделия 3.4.1 Высокотехнологические лекарственные средства, содержащие изделия, как указано в статье 7 постановления (ЕС) №1394/2007 Необходимо предоставить описание физических характеристик и действия продукта, а также описание методов дизайна продуктов.

Следует описать взаимодействие и сочетаемость генов, клеток и/или тканей и структурных компонентов. 3.4.2. Комбинированные высокотехнологические лекарственные средства, определение которых дано в статье 2(1)(d) Постановления (ЕС) № 1394/2007 Что касается клеточной или тканевой части комбинированного высокотехнологического лекарственного средства, к терапии соматическими клетками и лекарственным средствам из тканей, произведенных с использованием генных технологий должны применяться особые требования, изложенные в разделе 3.3, а в случае генетически модифицированных клеток применяются особые требования к генно-инженерным лекарственным средствам, изложенные в разделе 3.2 Изделие медицинского назначения или активное имплантируемое средство медицинского назначения может быть неотъемлемой частью действующего вещества. Когда изделие медицинского назначения или активное имплантируемое средство медицинского назначения комбинируется с клетками во время производства, применения или введения готовых продуктов они должны рассматриваться как неотъемлемая часть готового продукта.

185

active implantable medical device (which is an integral part of the active substance or of the finished product) which is relevant for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided. This information shall include: (a) information on the choice and intended function of the medical device or implantable medical device and demonstration of compatibility of the device with other components of the product; (b) evidence of conformity of the medical device part with the essential requirements laid down in Annex I to Council Directive 93/42/EEC (**), or of conformity of the active implantable device part with the essential requirements laid down in Annex 1 to Council Directive 90/385/EEC (***); (c) where applicable, evidence of compliance of the medical device or implantable medical device with the BSE/TSE requirements laid down in Commission Directive 2003/32/EC (****); (d) where available, the results of any assessment of the medical device part or the active implantable medical device part by a notified body in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC. The notified body which has carried out the assessment referred to in point (d) of this section shall make available on request of the competent authority assessing the application, any information related to the results of the assessment in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC. This may include information and documents contained in the conformity assessment application concerned, where necessary for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product as a whole. 4. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 4 4.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products The requirements of Part I, Module 4 of this Annex on the pharmacological and toxicological testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of advanced therapy medicinal products. The technical requirements in sections 4.1, 4.2 and 4.3 below explain how the requirements in Part I of this Annex apply to advanced therapy medicinal products. Where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy

Следует предоставить информацию, касающуюся изделия медицинского назначения или активного имплантируемого изделия медицинского назначения (которая является неотъемлемой частью действующего вещества или готового продукта) и являющуюся необходимой для оценки комбинированного высокотехнологического лекарственного средства. Эта информация должна включать: (а) информацию о выборе и запланированной/намеченной функции изделия медицинского назначения и демонстрацию совместимости изделия с другими компонентами продукта: (b) доказательство согласованности части изделия медицинского назначения с основными требованиями, изложенными в Приложении 1 к Директиве Совета 93/42/ЕЕС (**) или согласованности части активного имплантируемого изделия с основными требованиями, изложенными в Приложении 1 к Директиве Совета 90/385/ЕЭЗ (***); (с) при необходимости доказательство соответствия изделия медицинского назначения или имплантируемого изделия медицинского назначения с требованиями КГЭ/ГЭ, изложенными в Директиве Комиссии 2003/32/ЕС (****); (d) при наличии результаты какой-либо оценки части изделия медицинского назначения или части активного имплантируемого изделия медицинского назначения уведомленным органом в соответствие с Директивой 93/42/ЕЭЗ или Директивой 90/385/ЕЭЗ. Уведомленный орган, который проводил оценку, упоминаемую в пункте (d) этого раздела, должен предоставить по требованию компетентного органа, который проводит оценку/экспертизу заявки, какую-либо информацию, связанную с результатами оценки в соответствии с Директивой 93/42 или Директивой 90/385/ЕЭЗ. Она может включать информацию и документы, содержащиеся в рассматриваемой заявке на оценку соответствия, если она необходима для оценки комбинированного высокотехнологического лекарственного средства, рассматриваемого как целое. 4. ОСОБЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К МОДУЛЮ 4 4.1 Особые требования ко всем высокотехнологическим лекарственным средствам Требования Части 1, Модуля 4 этого Приложения по фармакологическому и токсикологическому тестированию лекарственных средств не всегда могут подходить ввиду уникальных и разнообразных структурных и биологических свойств высокотехнологических лекарственных средств. Технические требования, изложенные в разделах 4.1, 4.2 и 4.3 ниже, объясняют, как требования, изложенные в

186

medicinal products, additional requirements have been set. The rationale for the non-clinical development and the criteria used to choose the relevant species and models (in vitro and in vivo) shall be discussed and justified in the non-clinical overview. The chosen animal model(s) may include immuno-compromised, knockout, humanised or transgenic animals. The use of homologous models (e.g. mouse cells analysed in mice) or disease mimicking models shall be considered, especially for immunogenicity and immunotoxicity studies. In addition to the requirements of Part I, the safety, suitability and biocompatibility of all structural components (such as matrices, scaffolds and devices) and any additional substances (such as cellular products, biomolecules, biomaterials, and chemical substances), which are present in the finished product, shall be provided. Their physical, mechanical, chemical and biological properties shall be taken into account. 4.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products In order to determine the extent and type of non-clinical studies necessary to determine the appropriate level of non-clinical safety data, the design and type of the gene therapy medicinal product shall be taken into account. 4.2.1. Pharmacology (a) In vitro and in vivo studies of actions relating to the proposed therapeutic use (i.e. pharmacodynamic “proof of concept” studies) shall be provided using models and relevant animal species designed to show that the nucleic acid sequence reaches its intended target (target organ or cells) and provides its intended function (level of expression and functional activity). The duration of the nucleic acid sequence function and the proposed dosing regimen in the clinical studies shall be provided. (b) Target selectivity: When the gene therapy medicinal product is intended to have a selective or target-restricted functionality, studies to confirm the specificity and duration of functionality and activity in target cells and

Части 1 этого Приложения, применяются к высокотехнологическим лекарственным средствам. При необходимости и с учетом специфики высокотехнологических лекарственных средств были установлены дополнительные требования. Обоснование для неклинической разработки и критерии, применяемые для выбора основных видов и моделей (in vitro и in vivo), следует обсудить и подтвердить в обзоре доклинических данных. Выбранную (-ые) животную (-ые) модель (-и) могут представлять иммунокомпрометированные, уникальные, гуманизированные или трансгенные животные. Следует рассматривать применение гомологических моделей (напр., клеток мышей, проанализированных на мышах) или моделей, имитирующих заболевание, особенно для иммуногентических и иммунотоксических исследований. Помимо требований Части I следует предоставить информацию о безопасности, пригодности и биосовместимости всех структурних компонентов (таких как матрицы, носители и изделия/устройства) и какие-либо дополнительных веществ (таких как клеточные продукты, биомолекулы, биоматериалы и химические вещества), которые присутствуют в готовом продукте. Следует учитывать их физические, механические и биологические свойства. 4.2. Особые требования к генно-инженерным лекарственным средствам Для определения масштаба и вида неклинических исследований, необходимых для определения соответствующего раз мера даннях о неклинической безопасности, следует учитывать дизайн и тип генно-инженерного лекарственного средства. 4.2.1. Фармакология (а) Следует предусмотреть in vitro и in vivo исследования действий, связанных с предлагаемым терапевтическим использованием (т.е. фармакодинамические исследования «подтверждения концепции») при использовании моделей и соответствующих видов животных, предназначенных для демонстрации того, что последовательность нуклеиновой кислоты достигает своей намеченной мишени (органа-мишень или клетки-мишень) и обеспечивает намеченную/запланированную функцию (уровень экспрессии и функциональную активность). Следует предоставить данные о длительности функции последовательности нуклеиновой кислоты и предлагаемом режиме дозирования в клинических исследованиях. (b) Отбор/селекция мишеней: Когда генно-инженерному лекарственному средству предназначено иметь селективную или мишень-ограниченную функциональность, следует предусмотреть исследования

187

tissues shall be provided. 4.2.2. Pharmacokinetics (a) Biodistribution studies shall include investigations on persistence, clearance and mobilisation. Biodistribution studies shall additionally address the risk of germline transmission. (b) Investigations of shedding and risk of transmission to third parties shall be provided with the environmental risk assessment, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned. 4.2.3. Toxicology (a) Toxicity of the finished gene therapy medicinal product shall be assessed. In addition, depending on the type of product, individual testing of active substance and excipients shall be taken into consideration, the in vivo effect of expressed nucleic acid sequence-related products which are not intended for the physiological function shall be evaluated. (b) Single-dose toxicity studies may be combined with safety pharmacology and pharmacokinetic studies, e.g. to investigate persistence. (c) Repeated dose toxicity studies shall be provided when multiple dosing of human subjects is intended. The mode and scheme of administration shall closely reflect the planned clinical dosing. For those cases where single dosing may result in prolonged functionality of the nucleic acid sequence in humans, repeated toxicity studies shall be considered. The duration of the studies may be longer than in standard toxicity studies depending on the persistence of the gene therapy medicinal product and the anticipated potential risks. A justification for the duration shall be provided. (d) Genotoxicity shall be studied. However, standard genotoxicity studies shall only be conducted when they are necessary for testing a specific impurity or a component of the delivery system. (e) Carcinogenicity shall be studied. Standard lifetime rodent carcinogenicity studies shall not be required. However, depending on the type of product, the tumourigenic potential shall be evaluated in relevant in vivo/in vitro models. (f) Reproductive and developmental toxicity:

для подтверждения специфичности и продолжительности функциональности и активности в клетках-мишенях и тканях-мишенях. 4.2.2. Фармакокинетика (а) Исследования биораспределения должны включать исследования персистенции/стойкости, клиренса и мобилизации. Исследования биораспределения должны дополнительно рассматривать риск передачи по зародышевой линии. (b) Исследования сброса (shedding) и риска передачи третьим сторонам следует предусмотреть наряду с оценкой риска для окружающей среды, если только другое должным образом не обосновано в заявке на основании типа рассматриваемого продукта. 4.2.3. Токсикология (а) Следует оценить токсичность готовых генно-инженерных лекарственных средств. Дополнительно, в зависимости от типа продукта, следует учитывать индивидуальное тестирование действующего вещества и вспомогательных веществ, следует оценивать in vivo эффект препаратов, связанных с экспрессируемой последовательностью нуклеиновой кислоты и не предназначенных для физиологической функции. (b) Исследования токсичности при однократном введения можно комбинировать с исследованиями фармакологии безопасности и фармакокинетическими исследованиями, напр., для изучения персистенции. (с) Исследования токсичности при повторном введении следует предусматривать, если планируется многократное введение доз человеку. Способ и схема введения должны непосредственно отражать планируемое клиническое дозирование. Для случаев, при которых однократное введение может привести к пролонгированной функциональности последовательности нуклеиновой кислоты у человека, следует рассматривать исследования токсичности при повторном введении. Длительность исследований может быть больше, чем в стандартных исследованиях токсичности, что зависит от персистенции генно-инженерного лекарственного средства и ожидаемых потенциальных рисков. Следует предусмотреть обоснование длительности. (d) Следует изучить генотоксичность. Однако стандартные исследования генотоксичности следует проводить только, когда они необходимы для тестирования специфической беспримесности/чистоты или компонента системы доставки. (е) Следует изучить канцерогенность. Стандартные исследования канцерогенности на примере продолжительности жизни грызунов не требуются. Однако в зависимости от типа продукта на соответствующих in vivo/in vitro моделях следует

188

Studies on the effects on fertility and general reproductive function shall be provided. Embryo-foetal and perinatal toxicity studies and germline transmission studies shall be provided, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned. (g) Additional toxicity studies — Integration studies: integration studies shall be provided for any gene therapy medicinal product, unless the lack of these studies is scientifically justified, e.g. because nucleic acid sequences will not enter into the cell nucleus. For gene therapy medicinal products not expected to be capable of integration, integration studies shall be performed, if biodistribution data indicate a risk for germline transmission. — Immunogenicity and immunotoxicity: potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied. 4.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products 4.3.1. Pharmacology (a) The primary pharmacological studies shall be adequate to demonstrate the proof of concept. The interaction of the cell-based products with the surrounding tissue shall be studied.

(b) The amount of product needed to achieve the desired effect/the effective dose, and, depending on the type of product, the frequency of dosing shall be determined.

(c) Secondary pharmacological studies shall be taken into account to evaluate potential physiological effects that are not related to the desired therapeutic effect of the somatic cell therapy medicinal product, of the tissue engineered product or of additional substances, as biologically active molecules besides the protein(s) of interest might be secreted or the protein(s) of interest could have unwanted target sites.

4.3.2 Pharmacokinetics

(a) Conventional pharmacokinetic studies to investigate absorption, distribution, metabolism and excretion shall not be required. However, parameters such as viability, longevity, distribution, growth, differentiation and migration shall be

оценивать туморогенный потенциал. (f) Репродуктивная токсичность и токсическое влияние на развитие потомства: следует предусмотреть исследования эффектов на фертильность и общую репродуктивную функцию. Следует предусмотреть исследования эмбриофетальной и перинатальной токсичности и передачи по зародышевой линии, если только иное должным образом обосновано в заявке на основе типа рассматриваемого продукта. (g) Дополнительные исследования токсичности - Исследования интегрирования/присоединения: исследования интегрирования следует предусмотреть для любого генно-инженерного лекарственного средства, если только отсутствие этих исследований не обосновано научно, например, поскольку последовательности нуклеиновой кислоты не входят в ядро клетки. Для генно-инженерных лекарственных средств, от которых не ожидают способности к интеграции/присоединению, следует проводить исследования интеграции/присоединения, если данные о биораспределении указывают на риск передачи по зародышевой линии. - Иммуногенность и иммунотоксичность: следует изучить потенциальные иммуногенные и иммунотоксические эффекты. 4.3. Особые требования к лекарственным средствам соматоклеточной терапии и продуктам тканевого инжениринга 4.3.1. Фармакология (а) Для подтверждения концепции достаточно первичных фармакологических исследований. Следует изучить взаимодействие лекарственных средств клеточной терапии с окружающей терапией. (b) Следует определить количество продукта, необходимого для достижения желаемого эффекта/эффективной дозы, а также в зависимости от типа продукта, частоту дозирования. (с) Для оценки потенциальных физиологических эффектов, которые не связаны с желаемым терапевтическим эффектом лекарственного средства соматоклеточной терапии, продукта тканевого инженирингао или вспомогательных веществ, следует учитывать вторичные фармакологические исследования, поскольку помимо представляющих интерес протеинов могут выделяться биологически активные молекулы, или представляющие интерес протеины могут иметь нежелательные участки-мишени. 4.3.2. Фармакокинетика (а) Традиционные фармакокинетические исследования для изучения абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции/выведения не требуются. Однако следует

189

investigated, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

(b) For somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products, producing systemically active biomolecules, the distribution, duration and amount of expression of these molecules shall be studied.

4 3.3.Toxicology

(a) The toxicity of the finished product shall be assessed. Individual testing of active substance(s), excipients, additional substances and any process-related impurities shall be taken into consideration.

(b) The duration of observations may be longer than in standard toxicity studies and the anticipated lifespan of the medicinal product, together with its pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, shall be taken into consideration. A justification of the duration shall be provided.

(c) Conventional carcinogenicity and genotoxicity studies shall not be required, except with regard to the tumourigenic potential of the product.

(d) Potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.

(e) In the case of cell-based products containing animal cells, the associated specific safety concerns such as transmission to humans of xenogeneic pathogens shall be addressed.

5 SPECIFIC REQUIREMENTS REGAR ING MODULE 5

5.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

5.1.1. The specific requirements in this section of Part IV are additional requirements to those set in Module 5 in Part I of this Annex.

5.1.2. Where the clinical application of advanced therapy medicinal products requires specific concomitant therapy and involve surgical procedures, the therapeutic procedure as a whole shall be investigated and described. Information on the standardisation and optimisation of those procedures during clinical development shall be provided.

Where medical devices used during the surgical procedures for application, implantation or administration of the advanced therapy medicinal product may have an impact on the efficacy or safety of the advanced therapy product, information on these devices shall be provided.

изучить такие параметры как жизнеспособность, продолжительность жизни, распределение, рост, дифференциацию и миграцию, если только другое должным образом не обосновано в заявке, поданной по типу рассматриваемого лекарственного средства. (b) Для лекарственных средств соматоклеточной терапии и продуктов тканевого инжениринга, продуцирующих системно действующие биомолекулы, следует изучить распределение, длительность и количество экспрессии этих молекул. 4.3.3. Токсикология (а) Следует оценивать токсичность готового продукта. Следует принимать во внимание индивидуальное тестирование действующих веществ, вспомогательных веществ, дополнительных веществ и каких-либо примесей, связанных с процессом производства. (b) Длительность наблюдений может быть дольше, чем при стандартных исследованиях токсичности, и в расчет следует принимать ожидаемую продолжительность жизни лекарственного средства наряду с фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем. Следует предоставить обоснование длительности. (c) Традиционные исследования канцерогенности и генотоксичности не требуются за исключением случаев наличия у лекарственного средства туморогенного потенциала. (d) Следует изучить потенциальные иммуногенные и иммунотоксические эффекты. (е) В случае лекарственных средств клеточной терапии, содержащих клетки животных, следует рассмотреть специфические вопросы безопасности, такие как передача человеку ксеногенных патогенов. 5. ОСОБЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К МОДУЛЮ 5 5.1. Особые требования к высокотехнологическим лекарственным средствам 5.1.1 Особыми требованиями этого раздела Части IV являются дополнительные требования к тем, которые изложены в Модуле 5 в Части I этого Приложения. 5.1.2. Если клиническое применение высокотехнологических лекарственных средств требует особой сопутствующей терапии и применения хирургических процедур, следует изучить и описать терапевтическую процедуру в целом. Следует предоставить информацию о стандартизации и оптимизации этих процедур при клинической разработке. Если изделия медицинского назначения, используемые при хирургических процедурах для применения, имплантации или введения высокотехнологического

190

Specific expertise required to carry out the application, implantation, administration or follow-up activities shall be defined. Where necessary, the training plan of health care professionals on the use, application, implantation or administration procedures of these products shall be provided.

5 1.3. Given that, due to the nature of advanced therapy medicinal products, their manufacturing process may change during clinical development, additional studies to demonstrate comparability may be required.

5.1.4. During clinical development, risks arising from potential infectious agents or the use of material derived from animal sources and measures taken to reduce such risk shall be addressed.

5.1.5. Dose selection and schedule of use shall be defined by dose-finding studies.

5.1.6. The efficacy of the proposed indications shall be supported by relevant results from clinical studies using clinically meaningful endpoints for the intended use. In certain clinical conditions, evidence of long-term efficacy may be required. The strategy to evaluate long-term efficacy shall be provided. 5.1.7. A strategy for the long-term follow-up of safety and efficacy shall be included in the risk management plan. 5.1.8. For combined advanced therapy medicinal products, the safety and efficacy studies shall be designed for and performed on the combined product as a whole. 5.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products 5.2.1. Human pharmacokinetic studies Human pharmacokinetic studies shall include the following aspects: (a) shedding studies to address the excretion of the gene therapy medicinal products; (b) biodistribution studies; (c) pharmacokinetic studies of the medicinal product and the gene expression moieties (e.g. expressed proteins or genomic signatures). 5.2.2. Human pharmacodynamic studies Human pharmacodynamic studies shall address the expression and function of the nucleic acid sequence following administration of the gene therapy medicinal product.

лекарственного средства, могут влиять на эффективность или безопасность высокотехнологического лекарственного средства, следует предоставить информацию об этих изделиях. Необходимо определить специальную квалификацию, которая требуется для проведения действий по применению, имплантации, введению или наблюдению. Если необходимо, следует предоставить план подготовки специалистов-медиков по процедурам использования, применения, имплантации или введения этих препаратов. 5.1.3 Принимая во внимание, что ввиду природы высокотехнологических лекарственных средств процесс их производства может меняться в процессе клинической разработки, могут потребоваться дополнительные исследования для демонстрации сравнимости. 5.1.4. Во время клинической разработки следует рассмотреть риски, возникающие благодаря потенциально инфицированным агентам/возбудителям или благодаря применению материала, полученного от животных, а также меры, предпринимаемые для сокращения такого риска. 5.1.5. Выбор дозы и режим применения следует определять во время исследований по определению дозы. 5.1.6. Эффективность предложенных показаний следует поддержать соответствующими результатами клинических исследований с использованием клинически значимых конечных точек для планируемого применения. В определенных клинических условиях/состояниях может потребоваться доказательство долгосрочной эффективности. Следует предусмотреть стратегию для оценки долгосрочной эффективности. 5.1.7. В план управления риском следует включить стратегию для долгосрочного контроля за безопасностью. 5.1.8. Для комбинированных высокотехнологических лекарственных средств следует спроектировать и провести исследования безопасности и эффективности комбинированного средства как целого/в целом. 5.2. Особые требования к генно-инженерным лекарственным средствам 5.2.1. Фармакокинетические исследования у человека Фармакокинетические исследования у человека должны включать следующие аспекты: (а) исследования сброса/shedding для изучения экскреции/выделения генно-инженерных лекарственных средств:

191

5.2.3. Safety studies Safety studies shall address the following aspects: (a) emergence of replication competent vector; (b) emergence of new strains; (c) reassortment of existing genomic sequences; (d) neoplastic proliferation due to insertional mutagenicity. 5.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products 5.3.1. Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s) For somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s), the pharmacokinetic profile (in particular distribution, duration and amount of expression) of those molecules shall be addressed, if feasible. 5.3.2. Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components The biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components shall be addressed during the clinical development. 5.3.3. Safety studies Safety studies shall address the following aspects: (a) distribution and engrafting following administration; (b) ectopic engraftment; (c) oncogenic transformation and cell/tissue lineage fidelity. 5.4. Specific requirements for tissue engineered products 5.4.1. Pharmacokinetic studies Where conventional pharmacokinetic studies are not relevant for tissue engineered products, the biodistribution, persistence and degradation of the tissue engineered product components shall be addressed during the clinical development. 5.4.2. Pharmacodynamic studies Pharmacodynamic studies shall be designed and tailored to the specificities of tissue engineered

(b) исследования биораспределения; (с) фармакокинетические исследования лекарственного средства и компонентов генной экспрессии (напр., экспрессированных протеинов или геномных сигнатур). 5.2.2. Фармакодинамические исследования у человека В ходе фармакодинамических исследований у человека следует рассмотреть экспрессию и функцию последовательности нуклеиновой кислоты после введения генно-инженерного лекарственного средства. 5.2.3. Исследования безопасности При исследовании безопасности следует рассмотреть следующие вопросы: (а) появление вектора, ответственного за репликацию; (b) появление новых штаммов; (с) пересортировка существующих геномных последовательностей; (d) неопластическая пролиферация благодаря инсерционной мутагенности. 5.3. Особые требования к лекарственным средствам соматоклеточной терапии 5.3.1. Лекарственные средства соматоклеточной терапии, у которых механизм действия основывается на производстве определенных действующих биомолекул В отношении лекарственных средств соматоклеточной терапии, способ действия которых базируется на производстве определенных действующих/активных биомолекул, при необходимости следует рассмотреть фармакокинетический профиль (в частности, распределение, длительность и количество/объем экспрессии). 5.3.2. Биораспределение, персистенция и долгосрочная прививка/приживление компонентов лекарственных средств соматоклеточной терапии Во время клинической разработки следует рассмотреть биораспределение, персистенцию и долгосрочную прививку/приживление компонентов лекарственного средства соматоклеточной терапии. 5.3.3. Исследования безопасности Во время исследования безопасности следует рассмотреть следующие аспекты: (а) распределение и прививание/приживление/engrafting после введения; (b) эктопическое приживление; (с) онкогенная трансформация и привязанность последовательности клеточных/тканевых поколений. 5.4. Особые требования к продуктам тканевого инжениринга

192

products. The evidence for the “proof of concept” and the kinetics of the product to obtain the intended regeneration, repairing or replacement shall be provided. Suitable pharmacodynamic markers, related to the intended function(s) and structure shall be taken into account. 5.4.3. Safety studies Section 5.3.3 shall apply. ___________ (*) OJ L 102, 7.4.2004, p. 48. (**) OJ L 169, 12.7.1993, p. 1. (***) OJ L 189, 20.7.1990, p. 17. (****) OJ L 105, 26.4.2003, p. 18.’

5.4.1. Фармакокинетические исследования Когда традиционные фармакокинетические исследования не имеют значения для продуктов тканевого инжениринга, в ходе клинической разработки следует рассмотреть биораспределение, персистенцию или деградацию/распад компонентов продуктов тканевого инжениринга. 5.4.2. Фармакодинамические исследования Фармакодинамические исследования должны быть спроектированы с учетом особенностей продуктов тканевого инжениринга. Следует предусмотреть доказательство для «подтверждения концепции» и кинетику продукта для получения запланированной/намеченной регенерации, восстановления или замены. Следует учитывать пригодные/соответствующие фармакодинамические маркеры, относящиеся к намеренным/запланированным функциям. 5.4.3. Исследования безопасности Следует применять Раздел 5.3.3. ___________________________ (*) OJ L 102, 7.4.2004, p.48. (**) OJ L 169, 12.7.1993, p.1. (***) OJ L 189, 20.7.1990, p.17. (****) OJ L 105, 26.4.2003, p.18.