从 2007 年 NSTE-ACS 指南看抗血小板治疗的进展

Pathophysiology of ACS

Courtesy A Gitt

0.7

0.8

0.9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15ACS 后的时间（月）

生存率NSTEMI

STEMI

虽然 STEMI 的院内死亡率较高 但 NSTEMI 长期危险与 STEMI 相当

STEMI 与 NSTEMI 比较的 1 年累积死亡率

NSTE-ACS 的治疗： 抗缺血药物 抗凝药物 抗血小板药物

阿司匹林 氯吡格雷 糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂

血运重建

阿司匹林显著降低 NSTE ACS 患者的死亡或心梗发生率4 个随机研究的 Meta 分析： 死亡 / 心梗相对降低 53 ％

Theroux P, et al. N Engl J Med 1988;319:1105–1111.Theroux P, et al. Circulation 1993;88:2045–2048.Cairns JA, et al. Can J Cardiol 1989;5:239–246.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71–86ECS NSTEACS guideline 2007.

增加 ASA 剂量不能进一步减少心血管事件发生率

* Odds reduction. Treatment effect P<.0001. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

0.5 1.0 1.5 2.0

500-1500 mg 34 19

160-325 mg 19 26

75-150 mg 12 32

<75 mg 3 13

Any aspirin 65 23

抗血小板更好 抗血小板更差

阿司匹林剂量 研究数 OR*(%) Odds Ratio

0

严重出血

发生率%

100mg n=5320

101-199mg n=3109

200mg n=4110

但严重出血发生率随阿司匹林剂量增加而升高

Peters. Circulation 2003;108:1682

阿司匹林剂量

2007 年 ESC NSTE-ACS 指南对阿司匹林的建议I I IIa IIa IIb IIb IIIIII

如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量 160-325 mg ( 非肠溶 ) ，长期维持剂量为 75–100 mg

A

2007 年 AHA/ACC NSTE-ACS 指南对阿司匹林的建议I I IIa IIa IIb IIb IIIIII

A 患者应尽早服用阿司匹林 75-162mg/ 天，如无禁忌，应长期服用

氯吡格雷显著降低 NSTE-ACS 患者的死亡 / 心梗 / 卒中发生率

NEJM 2001; 345: 494

CURE 研究： 12,563 例病人 RRR 20%, p<0.001

氯吡格雷(9.3%)

安慰剂(11.4%)

死亡、心

梗和卒中

随访时间 （月） 0 3 6 9 12

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

所有患者都接受阿司匹林做为标准治疗

在采用不同治疗策略的 NSTEMI/UA 患者中氯吡格雷治疗的 1 年终点事件 * 发生率均明显降低

Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.80 (0.69-0.92)药物治疗患者药物治疗患者

随访时间 ( 天 )

累积风险

(%) 0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.82 (0.69-0.96)

血运重建 血运重建

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.72 (0.57-0.90)

PCIPCI0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.89 (0.71-1.11)

CABGCABG

随访时间 ( 天 )

累积风险

(%)

* 主要终点事件 : 死亡 /MI/ 卒中

2007 年 NSTE ACS 指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确 尽早使用 对 600mg 负荷剂量的推荐 持续用药的时间 特殊情况的建议：如外科手术、停药、与他汀类合用、血小板抑制率的检测等等

事件发生率

随机分组后时间 （小时）

0.0

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

RR= 0.66p=0.003

Placebo+ ASA2.1 ％

Clopidogrel+ASA1.4 ％

氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在 24 小时内就显现

34%RRR

Yusuf S. Circulation 2003;107:966

* 随机分组后 24 小时内的 CV 死亡 /MI/ 卒中 / 严重缺血事件发生率

PCI 前 3-24 小时氯吡格雷 300mg 预处理给予负荷剂量的时间越早，受益越大

UTVR: 紧急目标血管血运重建 Steinhubl S, et al. JAMA, 2002 288 2411 – 2420, JACC 2006; 47:939-943

38.6 % RRR p = 0.05

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

5.8%

8.3%7.9%

随机化后天数0 7 14 21 28

死亡/心

梗/U

TVR

(%)

无波立维预处理提前 3-6 小时给予负荷剂量

提前 6-24 小时给予负荷剂量提前 15-24 小时给予负荷剂量

3.5%

58.8 % RRR p = 0.0028

高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用并且更迅速抑制血小板聚集103 名 NSTE ACS 患者随机接受 300, 600 or 900 mg 氯吡格雷治疗

血小板聚

集抑制率

(%)

600mg 负荷剂量在服药 2 小时后即达到 300mg5 小时后的血小板抑制率Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-8

5 mol/L ADP50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6

*p<0.05 vs 300 mg

300 mg

600 mg900 mg

时间 ( 小时 )

**

***

*

Meta 分析结果显示 高负荷剂量的临床效果更好Study High loading Standard loading Peto OR

n/N n/N 95% CI

Muller et al NA/10 NA/10

ARMYDA-2 5/126 15/129

CLEAR PLATELETS 1/60 3/60

Gurbel et al NA/52 NA/138

ISAR-CHOICE NA/40 NA/20

ALBION 2/68 1/35

Cuisset et al 6/146 16/146

TotalTotal (95% CI)(95% CI) 502 538

Total events: 14 (High loading), 35 (Standard loading)

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

FavoursFavours high high loadingloading FavoursFavours lowlow loadingloading

Study High loading Standard loading Peto OR

n/N n/N 95% CI

Muller et al NA/10 NA/10

ARMYDA-2 5/126 15/129

CLEAR PLATELETS 1/60 3/60

Gurbel et al NA/52 NA/138

ISAR-CHOICE NA/40 NA/20

ALBION 2/68 1/35

Cuisset et al 6/146 16/146

TotalTotal (95% CI)(95% CI) 502 538

Total events: 14 (High loading), 35 (Standard loading)

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

FavoursFavours high high loadingloading FavoursFavours lowlow loadingloadingG. Biondi Zoccai et al. 2007

高负荷剂量 标准负荷剂量研究项目

高负荷剂量更好

ORStudy High loading Standard loading Peto OR

n/N n/N 95% CI

Muller et al NA/10 NA/10

ARMYDA-2 5/126 15/129

CLEAR PLATELETS 1/60 3/60

Gurbel et al NA/52 NA/138

ISAR-CHOICE NA/40 NA/20

ALBION 2/68 1/35

Cuisset et al 6/146 16/146

TotalTotal (95% CI)(95% CI) 502 538

Total events: 14 (High loading), 35 (Standard loading)

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

FavoursFavours high high loadingloading FavoursFavours lowlow loadingloading

Study High loading Standard loading Peto OR

n/N n/N 95% CI

Muller et al NA/10 NA/10

ARMYDA-2 5/126 15/129

CLEAR PLATELETS 1/60 3/60

Gurbel et al NA/52 NA/138

ISAR-CHOICE NA/40 NA/20

ALBION 2/68 1/35

Cuisset et al 6/146 16/146

TotalTotal (95% CI)(95% CI) 502 538

Total events: 14 (High loading), 35 (Standard loading)

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

FavoursFavours high high loadingloading FavoursFavours lowlow loadingloadingG. Biondi Zoccai et al. 2007

标准负荷剂量更好

评价终点： 1 个月内的心血管死亡 /MI

2007 年 ESC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的推荐I IIa IIb III 所有患者立即给予 300mg 负荷剂量氯吡格雷，再以每天 75mg 维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用 12 个月

阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或 PCI 治疗的患者，可采用 600mg 负荷剂量以更快达到抑制血小板功能B

AA

2007 年 AHA/ACC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的建议I IIa IIb III

B

A

A 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量 300 ～ 600mg ，维持剂量 75mg/ 天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量 300 ～ 600mg ，维持剂量 75mg/天）或静脉 GP IIb/IIIa 受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量 300 ～ 600mg ，维持剂量 75mg/ 天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续 1 个月，最好持续 1 年A

氯吡格雷 +ASA 改善 NSTE-ACS 预后的作用的近期和远期都存在 氯吡格雷＋阿司匹林安慰剂＋阿司匹林

每治疗 1000 例患者增加 1 例出血(p=0.66)

每治疗 1000 例患者可减少 10 例事件发生(p=0.01)

长期 (30 天 -1 年 )

0

1

2

3

4

5

6

7

8

死亡 /MI/ 卒中 危及生命的出血

每治疗 1000 例患者可减少 12 例事件发生(p=0.002)

每治疗 1000 例患者增加 3 例出血 (p=0.10)发生率

%

急性期 (<30 天 )

0

1

2

3

4

5

6

7

8

死亡 /MI/ 卒中 危及生命的出血Courtesy G Montalescot

Yusuf Circulation 2003;107:966

增加的危及生命的出血例数

减少的事件数 （心血管死亡 / 心梗 / 卒中）

随访时间（月）00 33 66 99 1212

- 5- 5

00

55

1010

1515

2020

2525

氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险

预防或增加的事件数（每10000

例)

* 氯吡格雷每治疗 1000 例

CURE 试验中停止服用试验药物（退出研究）的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失

Bertrand. In press. - 氯吡格雷组的患者平均用药时间为 3 个月

氯吡格雷安慰剂

氯吡格雷安慰剂

CABG 术前 5 天停用氯吡格雷，可有效避免大出血

安慰剂 氯吡格雷 RR p

CABG 前 5 天内停药或继续用药 N = 565 N = 519

大出血 / 危及生命出血 5.7% 8.5% 1.50 0.07

CABG 前 5 天以上停药 N = 454 N = 456

大出血 / 危及生命出血 5.3% 4.4% 0.83 0.53

2007 年 ESC NSTE-ACS 指南对中止抗血小板治疗的建议I I IIa IIa IIb IIb IIIIII

不主张症状初现后 12 个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷） 由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。 CABG 应提前5 天停药。除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入 / 植入何种支架、以及计划停药与初发事件和 / 或血运重建之间的时间窗）作慎重考量

C

C

C

CREDO 研究证实： BMS 后使用氯吡格雷 1 年可明显减少严重缺血事件的发生

27% RRRp = 0.02

氯吡格雷 *安慰剂 *#心梗

，中风或

死亡(%

)

随机化后的月数0 3 6 9 12

8.5%

11.5%

* On top of standard therapy including ASA# All patients received 氯吡格雷 post PCI up to day 28

0

5

10

15

Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

受益随着时间增加

已接受良好治疗的病人

0.070.070.060.060.050.050.040.040.030.030.020.020.010.01

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818

0.000.00

0.140.140.120.120.100.100.080.080.060.060.040.040.020.02

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818

0.000.00

死亡 / MI (%)

TVR (%)

随访 随访 (( 月月 ))

BMSBMS

BMSBMS

DESDES

DESDES

P=0.06P=0.06

P=0.02P=0.02

AA

BB

早期停用氯吡格雷后 DES 的死亡 /MI 增加BASKET-LATE

随访 随访 (( 月月 ))* TVR＝因再狭窄的靶血管血运重建 J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8

迟发性支架内血栓 风险比 P

提前终止抗血小板治疗 57.13 <0.001分叉病变 8.11 0.001LVEF 每降低 10% 1.06 0.03

Iakovou. JAMA 2005;293:2126

过早停用氯吡格雷是DES迟发性血栓的重要危险因素

支架内血栓的死亡率为 45%

Eisenstein, JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)

药物支架后应用氯吡格雷的长期临床效益DES + 氯吡格雷 >12 个月 (n=252) : DES + 氯吡格雷 <12 个月 (n=276)

0%

-3.5%P=0.004

3.5%

药物洗脱支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷

裸金属支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷

累计事件

率

月

死亡率

2007 年 AHA/ACC NSTE-ACS 指南对支架患者的建议I IIa IIb III

置入 BMS 的患者，阿司匹林 162 ～ 325mg 应至少持续 1 个月，然后维持剂量 75~162mg. 氯吡格雷 75mg/ 天应至少使用 1 个月，最好持续 1 年。所有置入 DES 的 PCI 患者，氯吡格雷 75mg/ 天应至少持续使用 12 个月。B

B

GRACE 研究 氯吡格雷与他汀联合使用使临床益处增加

EHJ 2005; 26:1063–1069

GRACE 登记研究

阿司匹林＋氯吡格雷阿司匹林＋氯吡格雷＋他汀

时间 （月）

院外死亡率（％）

CHARISMA 结果缺乏氯吡格雷与他汀相互作用的证据

Saw et al. JACC 2007;50:291–5

2007 年 ESC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷于他汀联用的推荐I IIa IIb III

B 氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用

2007 年 NSTE ACS 指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确 所有患者都应尽早给予双联抗血小板治疗 所有患者都应给氯吡格雷负荷剂量，如需迅速抑制血小板可给 600mg 负荷剂量 如果无出血风险，最好持续用氯吡格雷用 1年。特别是 DES 患者应至少 12 个月。 如 CABG 等外科手术前停药 >5 天。 氯吡格雷可以和任何他汀类药物合用

谢 谢！