从指南到临床实践从指南到临床实践 ———— 看看 ACSACS 的抗栓治疗的抗栓治疗

高润霖 院士高润霖 院士20072007 年年 33 月月 2929 日日 北京北京

CRUSADECRUSADE 研究结果研究结果与临床试验比较实际的与临床试验比较实际的 ACSACS 早期死亡率更高早期死亡率更高

0

1

2

3

4

5

6

0

1

2

3

4

5

6

PURSUITPURSUIT11 (n = 9,461)(n = 9,461)

PRISM-PLUSPRISM-PLUS22 (n = 1,915)(n = 1,915)

SYNERGYSYNERGY33

(n = 9,975)(n = 9,975)CRUSADE CRUSADE

(n = 165,498)(n = 165,498)

1.8%1.8% 1.9%1.9%1.5%1.5%

4.54.5%%

7 天死亡率7 天死亡率

院内死亡率院内死亡率

1.The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 1998 2.The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med 19983. The Synergy Study JAMA 2004 CRUSADE cumulative data through 12/31/2005

1.The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 1998 2.The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med 19983. The Synergy Study JAMA 2004 CRUSADE cumulative data through 12/31/2005

ACSACS 患者患者 66 个月死亡率－个月死亡率－ ACSACS 患者需要更强化的院内和出院后治疗患者需要更强化的院内和出院后治疗

STST 段压低段压低

STST 段抬高段抬高

TT 波倒置波倒置

10%10%

8%8%

6%6%

4%4%

2%2%

0%0%

00 3030 6060 9090 120120 150150 180180

从随机分组开始的天数从随机分组开始的天数

66个

月死

亡率

个月

死亡

率

Savonitto S. JAMA. 1999 24;281(8):707-13Savonitto S. JAMA. 1999 24;281(8):707-13

8.9%

6.8%

3.4%

GUSTO-IIb 研究结果

ACSACS 的长期风险的长期风险

UA/NSTEMI UA/NSTEMI 的累积年死亡率的累积年死亡率 UA/NSTEMI 4UA/NSTEMI 4 年内的死亡原因年内的死亡原因

Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18

70% 70% 的死亡属于心血管疾病的死亡属于心血管疾病

1616

1515

19195050

再发心梗再发心梗其他心血管疾病其他心血管疾病肿瘤肿瘤非心血管疾病非心血管疾病10.210.2

14.414.4

19.119.1

22.622.6

11 22 33 4444

年份年份

2525

2020

1010

1515

55

00

%

% 死

亡率

死亡

率

抗血栓协作组荟萃分析抗血栓协作组荟萃分析 *

抗血小板治疗对各心脑血管患者亚组均有降低心血管事件的作用

* * 包括心肌梗死（包括心肌梗死（ MIMI ）脑血管意外（）脑血管意外（ CVACVA ），血管性死亡），血管性死亡BMJ 2002;324:71-86BMJ 2002;324:71-86

2020

1010

00

既往既往 MIMI 急性急性 MIMI 急性急性 CVACVA既往既往 CVA/TIACVA/TIA 其他高风险其他高风险 全部全部

13.513.5

1717

10.410.4

14.214.2

17.817.8

8.28.2

21.421.4

9.19.188

10.210.2 10.710.7

13.213.2

抗血小板抗血小板对照对照

心血

管事

件心

血管

事件

* %

* %

P<0.0001P<0.0001 P<0.0001P<0.0001 P<0.0001P<0.0001 P<0.0001P<0.0001 P<0.0001P<0.0001 P<0.0001P<0.0001

* * 涵盖了至涵盖了至 9797 年年 99 月的所有临床研究（月的所有临床研究（ n=135,000, 287n=135,000, 287 项随机对照试验）项随机对照试验）

无风险无风险氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg62596259 51455145 60706070 60206020 59905990 59815981 54815481 47424742 40044004 31803180 24182418

安慰剂安慰剂 63036303 51585158 60486048 59935993 59655965 59545954 53905390 46394639 39293929 31593159 23882388

CURECURE 研究结果研究结果 氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg 用于非用于非 STST 段抬高段抬高 ACSACS 的早期和长期疗效 的早期和长期疗效

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

100100

0.980.98

0.960.96

0.940.94

0.920.92

0.900.90

无事

件患

者比

例

无事

件患

者比

例 %%

1.001.00

0.980.98

0.960.96

0.940.94

0.920.92

0.900.90

0-30 0-30 天天 31 31 天至 天至 1212 个月个月

氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg

安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂

RRRR ： ： 0.79 (0.87-0.92)0.79 (0.87-0.92)P=0.003P=0.003 RRRR ： ： 0.82 (0.75-0.95)0.82 (0.75-0.95)

P=0.003P=0.003

00 11 22 33 44 11 44 66 88 1010 1212

周周 月月

氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg

在采用不同治疗策略的在采用不同治疗策略的 NSTEMI/UANSTEMI/UA 患者中患者中氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg 治疗的治疗的 11 年终点事件年终点事件 ** 发生率均明发生率均明

显降低显降低

Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.80 (0.69-0.92)药物治疗患者药物治疗患者

随访时间 ( 天 )

累积

风险

(%

)

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.82 (0.69-0.96)

血运重建 血运重建

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.72 (0.57-0.90)

PCIPCI0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.89 (0.71-1.11)

CABGCABG

随访时间 ( 天 )

累积

风险

(%

)

* 主要终点事件 : 死亡 /MI/ 卒中

CLARITYCLARITY 研究结果研究结果在包括溶栓和在包括溶栓和 ASAASA 标准治疗的基础上标准治疗的基础上

氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg 可使可使 STEMISTEMI 患者患者 3030 天临床事件天临床事件 ** 的风险相对降的风险相对降低低 20% 20%

* 心血管事件 /MI/ 再发缺血性事件导致紧急血运重建

入组时间 ( 天 )

终点

事件

发生

率 (

%)

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30

标准治疗

标准治疗 + 氯吡格雷 75mg

20%*p=0.03

1. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005; 352 (available at www.nejm.org)

Sabatine et al. N Engl J Med 2005;352:1179-1189

20072007 年年 ESCESC 非非 STST 段抬高段抬高 ACSACS 指南指南急性期急性期 // 长期抗血小板治疗长期抗血小板治疗

I I IIa IIa IIb IIb IIIIII如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量 160–325 mg ( 非肠溶 ) ，长期维持剂量为 75–100 mg

所有患者立即给予 300mg 负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg 维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则氯吡格雷应维持使用 12 个月

阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷

考虑进行介入或 PCI 治疗的患者，可采用 600mg 负荷剂量以更快达到抑制血小板功能

如需行 CABG ，手术应在停用氯吡格雷 5 天后进行

不主张症状初现后 12 个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）

不主张长期或永久停用阿司匹林和（或）氯吡格雷，除非有临床停药指征。

A

A

C

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The European Society of Cardiology 2007. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161

B

B

C

C

确诊 ACS 伴插管和 PCI, 或高危 (IIa)低危 ACS可能有 ACS

阿司匹林+

IV 肝素 /LMWH*+

IV 血小板 GP IIb/IIIa

抑制剂

氯吡格雷 75mg

阿司匹林+

SC LMWH*或

IV 肝素

氯吡格雷 75mg

阿司匹林

抗栓治疗的 I 级建议 1

1 IIa 类 : 依诺肝素优于 IV 肝素 .§

ACC/AHA Braunwald E, 等 . 可以在如下地址下载 : http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf.

2004年 12 月 9 日 .

* 无肾衰时使用依诺肝素，除非计划在 24 小时内行 CABG

ACC/AHA 处理 UA/NESTEMI 的指南

临床实践与指南的差距临床实践与指南的差距

ACSACS 患者急性期药物使用情况患者急性期药物使用情况 在最初的在最初的 2424 小时内，无禁忌症的患者中的比例小时内，无禁忌症的患者中的比例

CRUSADE DATA: January 1, 2005 – December 31, 2005 (n=34,408)

96%91%

83%

47%

56%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ASA BetaBlockers

Heparin(LMW+UHF)

GP llb-lllaInhibitors

Clopidogrel

ACSACS 患者出院时的氯吡格雷患者出院时的氯吡格雷 75mg75mg 处方处方

7373

5353

9797

3434

CABGCABG 患者患者PCIPCI 患者患者药物治疗的患者药物治疗的患者合计合计

100100

8080

6060

4040

2020

00

氯吡

格雷

氯吡

格雷

75m

g75

mg

使用

使用

%%

CRUSADE DATA: Quarter 4, 2004-Quarter 3, 2005 (n=35,897)Arch Intern Med 2006;166:806-811

ACSACS 患者出院时药物治疗患者出院时药物治疗在医院间存在很大差别在医院间存在很大差别

Peterson et al, ACC 2004

94%

62%

91%

70%83%80%

38%

71%

48%

62%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Aspirin Clopidogrel B-Blocker ACE-I # Statin *

Leading Centers Lagging Centers

# LVEF < 40% , * Known hyperlipidemia# LVEF < 40% , * Known hyperlipidemia

老年患者出院时处方率较低老年患者出院时处方率较低（在无禁忌症的患者中）（在无禁忌症的患者中）

100%100%

90%90%

80%80%

70%70%

60%60%

50%50%

40%40%

30%30%

20%20%5050 6060 7070 8080 9090

年龄（年）年龄（年）

比例

比例

阿司匹林阿司匹林β-β- 受体阻滞药受体阻滞药降脂药物降脂药物ACE ACE 抑制剂抑制剂氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg

Alexander KA, J Am coll Cardiol 2005;46:1479-87Alexander KA, J Am coll Cardiol 2005;46:1479-87

心脑血管患者院外治疗的差距心脑血管患者院外治疗的差距

NCEP=National Cholesterol Education Program.Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.

18

Provider awareness does not equal successful implementation

95

医生对指南 (NCEP) 的了解率 病人治疗的达标率

百分比(%

)

0

20

40

60

80

100

入院时或住院期间 出院时出院后 6 个月随访时

3 级医院 2 级医院

我国我国 ACSACS 患者抗血小板和调脂药治疗情况患者抗血小板和调脂药治疗情况患者出院后治疗率下降患者出院后治疗率下降 , , 二级医院治疗率较三级医院低二级医院治疗率较三级医院低

高润霖等 . 中国 ACS 登记研究 CPACS

98% 96%

ASA 氯吡格雷 75mg 他汀类

100%100%

80%80%

60%60%

40%40%

20%20%

0%0%

93%88%

94%89%

63%54%

43%

37%

31%

21%

89%

71%

84%79%

57%

78%

接受侵入性治疗的患者出院时的用药接受侵入性治疗的患者出院时的用药

Aspirin Clopidogrel B-Blocker ACE-l Statin SmokingCessation

CardiacRehab

Bhatt DL.JAMA 2004;292:2096- 104.

Per

cen

tag

e U

seP

erce

nta

ge

Use

010

20

30

4050

60

70

8090

100 92.685.2

63.4

38.9

82.3

Early Cath

59.5 58.5

7670.2

64.8

50.1 47.5

27.8

No Early Cath

遵循指南对临床结果的影响 遵循指南对临床结果的影响

0%

25%

50%

75%

100%

接受到接受到 100%100% 指南推荐的药物治疗的患者比率指南推荐的药物治疗的患者比率

Overall 100% CorrectMedication

Acute 100% CorrectMedication

Discharge 100%Correct Medication

16%21%

31%33% 30%36%

46%48%

30%34%

47%50%

Q1 Q4 Q8 Q11

Mehta et al, AHA 2005.

* In patients without contraindications.* In patients without contraindications.

Hospital Link Between OverallGuidelines Adherence and Mortality

5.956.31

5.16 5.06 4.974.63

4.16 4.15

7

6

5

4

3

2

1

0

% In

-Ho

sp M

ort

alit

y

<=25% 25 - 50% 50 - 75% >=75%

Hospital Composite Quality Quartiles

Peterson et al.JAMA 2006.295.1863- 1912

Adjusted Unadjusted

Every 10%↑in guidelines adherence →10%↓in mortality （ OR=0.90.95% CI: 0.84-0.97 ）

对指南依从性越高，临床结果改善越好

Odds Ratio

“ 遵从指南”对降低院内死亡率

Multivariate Logistic Regression Analysis *

* Adjusted for age. gender. prior MI. prior stroke. renal failure. PHD

1997-1998

1999-2000

2001-2002

0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8

Lower Hospital Mortality Higher Hospital Mortality

0.94

0.80

0.55

as compared to 1994-96

E u r o H e a r t S u r v e y P r o g r a m m eESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe

远期死亡率降低 远期死亡率增高

影响 STEMI 远期死亡率的因素

肾衰MI史糖尿病

卒中史年龄 (每增加 1 岁 )

女性ACEI

他汀类再灌注

ASA 和 / 或氯吡格雷 75mg

Beta 阻滞剂

0,1 1 10

1.62

OR

0.58

1.07

2.64

0.62

1.50

0.94

1.26

0.91

0.58

0.52

E u r o H e a r t S u r v e y P r o g r a m m eESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe

“ 遵从指南”的药物使用对 1 年死亡率的影响

0 2 4 6 8 10 120,6

0,7

0,8

0,9

1

p-log-rank < 0.0001

Months after Discharge

No Drug

1 Drug

2 Drugs

存活出院的 STEMI 患者4 Drugs

3 Drugs

合并治疗药物 : 抗血小板制剂 / ß 阻滞剂 / ACEI / 他汀类

E u r o H e a r t S u r v e y P r o g r a m m eESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe

氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg 对对 STEMISTEMI 出院存活者出院存活者 11 年死亡率的影年死亡率的影响响

– – ACOS ACOS 注册研究注册研究

Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-2666Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-2666

MACEs @ 1 年随访

氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg 治疗降低治疗降低 STEMISTEMI 出院存活者出院存活者 11 年死亡年死亡率率

– – ACOS ACOS 注册研究注册研究

Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-2666Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-2666

MACEs @ 1 year FU

Systems to Translate Science to Practice

SYSTEMS

• Guidelines followed under ideal circumstances– Clinical Trials– Community

Trials

Science

Practice

•Guidelines not followed in the real world– Outpatient– Hospital– Community

搭建科学研究和临床实践的桥梁