非血运重建 ACS 患者的抗血小板治疗

阜外医院 钱杰

ACS 急性期过后 , 血小板释放炎性因子促进斑块的形成及不稳定

纤维蛋白原

激活的 Gpllb/llla

血小板

脂核

胶原Gpla/lla 粘附

von Willebrandvon Willebrand因子 /Gplb 粘附

凝血酶

ADP

5 羟色胺

血栓素 A2

1 3

2 4

血小板 4 因子

CD 40 配体 thrombospondin

组织生长因子 β

血小板粘附 血小板聚集

血小板激活 血小板凝块

抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效

ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.

Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.

ADPADP

TXATXA22

ADP 磷酸二酯酶

ADPADP

( 纤维蛋白原受体 )GP IIb/IIIa

激活

COX1

氯吡格雷

盐酸噻氯匹定

阿司匹林

双嘧达莫 / 西络他唑

cAMP

ADP

GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 受体阻滞剂受体阻滞剂

胶原凝血酶TXA2

ADP

TXATXA22

ADPADP

ACS ACS 的阿司匹林抗血小板治疗的阿司匹林抗血小板治疗

Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJBMJ 1994;308:81-106 1994;308:81-106

既往既往 MI MI 史史 1111 1330/9677 (13.7%)1330/9677 (13.7%) 1693/9914 (17.1%)1693/9914 (17.1%)25%25%

急性心肌梗死急性心肌梗死 99 992/9388 (10.6%)992/9388 (10.6%) 1348/9385 (14.4%)1348/9385 (14.4%)29%29%

既往卒中既往卒中 /TIA/TIA 1818 1076/5837 (18.4%)1076/5837 (18.4%) 1301/5870 (22.2%)1301/5870 (22.2%)22%22%

不稳定心绞痛不稳定心绞痛 77 182/1991 (9.1%)182/1991 (9.1%) 285/2027 (14.1%)285/2027 (14.1%)45%45%

研究类别 研究数目 抗血小板治疗 调整后的对照组风险比和可信限( 抗血小板药 :

对照 )

% 风险降低(SD)

心肌梗死、卒中或血管性死亡

00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0

抗血小板抗血小板治疗更优治疗更优

抗血小板抗血小板治疗更差治疗更差

不同剂量阿司匹林的作用

*Vascular events included nonfatal MI, nonfatal stroke, and death from vascular causes.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

0.5 1.0 1.5 2.0

500-1500 34 19

160-325 19 26

75-150 12 32

<75 3 13

Any aspirin 65 23

Antiplatelet Better

Antiplatelet Worse

Aspirin (mg daily) Odds Ratio

0

No. of Trials

% Odds Reduction

Treatment effect P<.0001

Months of Follow-up

Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

CURE 研究 : 主要终点 : MI/Stroke/CV Death

Clopidogrel + Aspirin(n=6259)

Placebo + Aspirin(n=6303)

P <.001N=12,562

3 6 90 12

20%Relative RiskReduction

0.12

0.14

0.10

0.06

0.08

0.00

0.04

0.02

Cu

mu

lati

ve H

aza

rd R

ate

亚组分析

Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8.

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.80 (0.69-0.92)药物治疗药物治疗

随访时间 ( 天 )

累积

风险

(%

)

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.82 (0.69-0.96)

血运重建血运重建

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.72 (0.57-0.90)

PCIPCI 0.20

0.15

0.10

0.05

0.00 100 200 300

Placebo

Clopidogrel

RR: 0.89 (0.71-1.11)

CABGCABG

随访时间 ( 天 )

累积

风险

(%

)* 主要终点事件 : 死亡 /MI/ 卒中

1.4 1.4 1.41.5

1.2

1.71.8

1.3

2.2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

All Placebo Arm Clopidogrel Arm

< 100mg 100mg > 100mg

% G

US

TO

Sev

ere

Ble

edin

gCHARISMA Aspirin Dosing

Steinhubl SR, Bhatt DL, Berger P, et al. Annals of Internal Medicine 2009.

CURRENT – OASIS 7 TrialCURRENT – OASIS 7 TrialAspirin Dose ComparisonAspirin Dose Comparison

Mehta A. ESC 2009 PresentationMehta A. ESC 2009 Presentation

% of patients% of patients ASA ASA 75-100 mg75-100 mg

ASA ASA 300-325 300-325

mgmg

P-valueP-value

CV death, MI, or strokeCV death, MI, or stroke

PCI (n = 17,232)PCI (n = 17,232) 4.24.2 4.14.1 0.760.76

No PCI (n = 7855)No PCI (n = 7855) 4.74.7 4.44.4 0.440.44

Overall (n = 25,087)Overall (n = 25,087) 4.44.4 4.24.2 0.470.47

Stent ThrombosisStent Thrombosis 2.12.1 1.91.9 0.370.37

TIMI Major BleedTIMI Major Bleed 1.031.03 0.970.97 0.710.71

CURRENT Major BleedCURRENT Major Bleed 2.32.3 2.32.3 0.900.90

CURRENT Severe BleedCURRENT Severe Bleed 1.71.7 1.71.7 1.001.00

GI BleedGI Bleed 0.240.24 0.380.38 0.0510.051

CURRENT – OASIS 7 TrialCURRENT – OASIS 7 TrialDouble-Dose vs Standard-Dose Clopidogrel in ACS

Clopidogrel: 600 mg load, 150 mg/d x 7d, then 75 mg/d – vs – 300 mg load, 75 mg/d

Double-Dose vs Standard-Dose Clopidogrel in ACSClopidogrel: 600 mg load, 150 mg/d x 7d, then 75 mg/d – vs – 300 mg load, 75 mg/d

Mehta A. ESC 2009 PresentationMehta A. ESC 2009 Presentation

Overalln = 25,087

Overalln = 25,087

PCIn = 17,232

PCIn = 17,232

No PCIn = 7855No PCI

n = 7855

00

22

44

66

88CV Death, MI, Stroke - 30 Days (%)CV Death, MI, Stroke - 30 Days (%)

4.44.4 4.24.2 4.54.53.93.9 4.24.2

4.94.9

Standard Double

HR = 0.85 (0.74-0.99)p = 0.036

HR = 1.17 (0.95-1.44)p = 0.14

HR = 0.95 (0.84-1.07)p = 0.37

CRUSADE 登记研究

天

终点

事件

发生

率

终点

事件

发生

率 (

%)

(%)

05

10

15

0 5 10 15 20 25 30

安慰剂安慰剂

氯吡格雷氯吡格雷

相对危险度 相对危险度 0.800.80(95% CI 0.65-0.97)(95% CI 0.65-0.97)

P=0.03P=0.03

20%20%20%20%

心血管死亡 / 再发 MI /再发缺血导致紧急血管重建术

存活者中的平均治疗周期为：存活者中的平均治疗周期为： 15 15 天天

事件

(%

)

9%9% (SE3) 相对危险度降低 (2P=0.002)

自随机分配起天数 ( 达 28 天 )

安慰剂 + ASA: 2311 事件 (10.1%)

氯吡格雷 + ASA:2125 事件 (9.3%)

STEMI 患者相关研究

Sabatine M et al. New Eng J Med 2005; 352: 1179–1189.

所有患者立即给予 300mg 负荷 剂量 氯吡格雷， 再以每天 75mg 维持剂量治疗。

除非有极高出血风险，否则 应维持使用 12 个月

I IIa IIb IIIA

20072007 年年 AHA/ACC NSTE-ACS AHA/ACC NSTE-ACS 指南建议指南建议

如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量 300 ～ 600mg，维持剂量 75mg/ 天）

采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量 300 ～ 600mg ，维持剂量 75mg/ 天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续 1 个月，最好持续 1年

I IIa IIb III

B

A

A

20072007 年 年 ESC NSTE- ACSESC NSTE- ACS 指南指南

2007 年 AHA/ACC NSTE-ACS 指南建议

ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:2909-2945

2008 年 ESC STEMI 最新指南推荐

治疗现状

• GRACE 研究显示大约 40 ％ ACS 患者没有进行导管检查，NSTE ACS 仅 32.5% 接受了 PCI 治疗， STEMI 介入治疗比例也仅 53.7 ％。

• GRACE 中国亚组分析提示所有 ACS 患者接受 PCI 比例不到 50 ％。

• ACTION 显示 60 ％急性期使用了双抗， 74 ％出院带了双抗，但药物治疗只有 55 ％使用了双抗

• ACS 发病率为 234 例 /100,000人 · 年（粗估） 13亿 : 234X13000=3042000• 中国 2009 年完成 PCI20余万例 (ACS ¼ ） 50000/30242000=1/60

即使在 3甲医院， PCI 患者也仅占 ACS 患者一半左右CPACS 2005 年 ( 中国急性冠脉综合征临床路径研究 )

967

PCI

81

CABG

1775

药物治疗

63%34% 3%

2823 ACS 患者

1731ACS 患者

764

PCI

68

CABG

899

药物治疗

52%44%4%

3级医院1092

ACS 患者

203

PCI

13

CABG

876

药物治疗

80%19% 1%

2级医院

Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750

27.5%

44.5% 44.4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

采用

PC

I 治疗的

AC

S患者

(%)

高危 中危 低危

CPACS 显示：约 2/3 ACS 中 , 高危患者未行血运重建治疗

高润霖等 . 中国 ACS 登记研究 CPACSGRACE 危险评分GRACE 危险评分

n=968 n=995 n=1010

更应积极重视对他们的治疗！更应积极重视对他们的治疗！

ACS 后患者风险的长期存在

UA/NSTEMI 的累积年死亡率 UA/NSTEMI 4 年内的死亡原因

Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18

70% 的死亡属于心血管疾病

1616

1515

19195050

再发心梗其他心血管疾病肿瘤非心血管疾病10.210.2

14.414.4

19.119.1

22.622.6

11 22 33 4444

年份

2525

2020

1010

1515

55

00

% 死

亡率

中国住院和远期死亡率分别是 6 ％和 12％

出院后不给以双重抗血小板治疗的危害药物治疗患者的后果最严重

• 2000 年 ~2002 年，对德国 5886 例 STEMI 病人作 1 年追踪随访• 将病人按接受阿司匹林 +波立维治疗，或只接受阿司匹林治疗分为 2 组， 观察 1 年 MACE ( 死亡 + 非致死性 CVD 事件）发生率的差异

15.4

7.5

20.7

13.1 10.4

6.1

10.9

6.4

0

5

10

15

20

25

全组 保守治疗 溶栓治疗 PCI治疗

ASA

ASA+Plavix

Euro Heart J. 2006; 27: 2661-2668

发

生

率

%

7.6 %

4.5 %4.3 %

TREAD 研究：非介入治疗的 ACS 患者出院后长期给予双联抗血小板治疗的不到 20%

0. 0

20. 0

40. 0

60. 0

80. 0

100. 0

>12M 74. 7 8. 5

6- 12M 1. 6 17. 2

3- 6M 0. 9 6. 6

1- 3M 4. 8 16. 4

ASA Cl op

《 ACS 非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识》

目的：强化和规范非血运重建 ACS患者的抗血小板治疗

非血运重建 ACS 患者抗血小板治疗建议

• ACS 的诊断• ACS 的危险分层 • 抗血小板药物及治疗建议

1. 阿司匹林2. 氯吡格雷3. GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 4. 关于抗血小板药物“反应的多样性”5. 特殊人群的抗血小板治疗 6. 出血并发症及处理 7. 非血运重建治疗 ACS 患者的长期抗血小板治疗

ACS 诊断现况

• 即使 ACS 在诊断上早有定义，但仍存在不确定性， GRACE 调查证实，临床诊断时：– 15 ％的 Q-Wave MI 被漏诊；– NQWMI 在入院漏诊率较高，误诊或漏诊率为 53 ％；– 有５％的患者在入院时诊断为心梗而出院时被排除

• ACS 误诊和漏诊，导致患者因未能得到及时和适当的治疗，而出现院内死亡率增加– 症状不典型 ACS 的院内死亡率，大大高于有典型症状

的 ACS 病人：尤其是前壁急性心梗的非典型症状患者死亡率最高，其后依次为下壁 / 侧壁心梗，非 ST 段抬高心梗和不稳定性心绞痛。

非血运重建 ACS 患者抗血小板治疗建议

• ACS 的诊断• ACS 的危险分层 • 抗血小板药物及治疗建议

1. 阿司匹林2. 氯吡格雷3. GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 4. 关于抗血小板药物“反应的多样性”5. 特殊人群的抗血小板治疗 6. 出血并发症及处理 7. 非血运重建治疗 ACS 患者的长期抗血小板治疗

NSTE-ACS 的危险分层 —必须做，而目前临床未做

危险分层已成为治疗指南中初始而关键的一环 NSTE-ACS危险评分的方法:

• GRACE 评分• PURSUIT 评分• TIMI 评分

NSTE-ACS 的危险分层对治疗策略的影响

危险分层有助于临床正确和规范地选择早期治疗策略（介入或保守治疗）

但无论患者是否高危，均应该给予氯吡格雷＋阿司匹林的双联抗血小板治疗

而对于 STEMI 患者，应该积极进行再灌注治疗， 根据患者症状发作时间、心肌梗死危险、溶栓的 危险和 PCI 相关的延误选择。

非血运重建 ACS 患者抗血小板治疗建议

• ACS 的诊断• ACS 的危险分层 • 抗血小板药物及治疗建议

1. 阿司匹林2. 氯吡格雷3. GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 4. 关于抗血小板药物“反应的多样性”5. 特殊人群的抗血小板治疗 6. 出血并发症及处理 7. 非血运重建治疗 ACS 患者的长期抗血小板治疗

阿司匹林治疗建议

• NSTE-ACS 所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量 150–300mg ，维持剂量为 75–100 mg, 长期治疗

• ACS 患者拟行 CABG 术前不建议停药

• STEMI 患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林 150 － 300mg 嚼服，随后每天 75－ 150mg 长期治疗

• 有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林 (75mg-100mg/天 )。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷 75mg/d 替代。因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂

氯吡格雷治疗建议 ( 一 )

• NSTE-ACS 患者 ,不准备进行早期（ 5天内）诊断性冠脉造影或 CABG 术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量 300 mg ，继之 75 mg/ 天。 除非有出血的高风险，应持续应用 12个月

• STEMI 患者 ,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量 300mg （ 75 岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量） ,继之 75 mg/天，应至少持续两周 14天，可考虑长期治疗，如 1年

氯吡格雷治疗建议 ( 二 )

• 服用氯吡格雷患者，拟行择期 CABG 术患者，建议术前停用氯吡格雷至少 5天，最好 7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险

• 如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使 INR 控制在 2-3 ，但此时联合应用阿司匹林和 /或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将 INR 调整在 2-2.5 ，阿司匹林剂量建议为75mg ，氯吡格雷剂量为 75mg

非血运重建治疗的 ACS 患者长期抗血小板治疗

• 非血运重建 ACS 患者出院后，应长期服用阿司匹林（ 75mg-150mg/ 天）和氯吡格雷（ 75mg/ 天），最好使用 1年

• 高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗

• 长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险

严重出血和死亡率相关

出血量和死亡率相关

出血并发症及处理• 轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗

• 严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用

– ASA 和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板，建议剂量 1-2 个单位（机采血小板每 200ml 含 2.5Χ1011血小板）

– 输血适应证：出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血。应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积 >25%或 HB>80g/L ，

可暂不输血

美国 CRUSADE 研究显示：对治疗指南遵循直接改善院内的临床结果

5.95

5.16 4.97

4.16

5.074.63

4.17

6.33

0

1

2

3

4

5

6

7

<=25% 25 - 50% 50 - 75% >=75%按指南遵循程度不同划分的医院（四分位法）

% 院内死亡率

Adjusted Unadjusted

5.95

5.16 4.97

4.16

5.074.63

4.17

6.33

0

1

2

3

4

5

6

7

<=25% 25 - 50% 50 - 75% >=75%按指南遵循程度不同划分的医院（四分位法）

% 院内死亡率

Adjusted Unadjusted

对指南的遵循每增加 10% → 死亡率下降 11%

Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920

中国指南小结• 为了加强 ACS 患者的治疗，改善患者预后，应常规进行危险分层，及时筛选

高危患者

– 对于高危患者，应积极采取介入治疗策略

– 对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则

• 氯吡格雷 + ASA 的双联抗血小板治疗是非血运重建 ACS 患者治疗的基石

• 抗栓同时尤其要注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者

– 出血问题上，强调以预防为主，防患于未然

• 尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量

PrasugrelPrasugrelTRITON – TIMI 38 Trial: Prasugrel vs ClopidogrelTRITON – TIMI 38 Trial: Prasugrel vs Clopidogrel

13,608 Patients - 13,608 Patients - ACS and PCIACS and PCI

Wiviott S et al. NEJM 2007;357:2001.Wiviott S et al. NEJM 2007;357:2001.

CV death, MI, or stroke

TIMI Major Bleed

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

"Placebo"

Re

lativ

e F

req

ue

nc

y

0 .0

0.1

0.2

0.3

0.4

Re

lativ

e F

req

ue

nc

y

0 .0

0.1

0.2

0.3

0.4

IPA(% )-20 0 20 40 60 80 100

Re

lativ

e F

req

ue

nc

y

0 .0

0.1

0.2

0.3

0.4

Clopidogrel

Prasugrel

"Placebo"

Re

lativ

e F

req

ue

nc

y

0 .0

0.1

0.2

0.3

0.4

Re

lativ

e F

req

ue

nc

y

0 .0

0.1

0.2

0.3

0.4

IPA(% )-20 0 20 40 60 80 100

Re

lativ

e F

req

ue

nc

y

0 .0

0.1

0.2

0.3

0.4

Clopidogrel

Prasugrel

PLATO TrialPLATO TrialTicagrelor vs Clopidogrel in ACSTicagrelor vs Clopidogrel in ACS

Wallentin L et al. NEJM 2009;361:1045Wallentin L et al. NEJM 2009;361:1045

Ischemic EndpointIschemic EndpointIschemic EndpointIschemic Endpoint

11.7%

9.8%

HR = 0.84(0.77–0.92)

p<0.001

11.6%

11.2%HR = 1.04(0.95–1.13)

p = 0.43

Bleeding EndpointBleeding EndpointBleeding EndpointBleeding Endpoint

AMLAML

ADP Inhibitors in ACS – Ischemic EndpointADP Inhibitors in ACS – Ischemic Endpoint

Adapted from Schomig A. NEJM 2009;361:1108 Adapted from Schomig A. NEJM 2009;361:1108

ClopidogrelClopidogrel PrasugrelPrasugrel00

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616% of Patients% of Patients

12.112.1

9.99.9

TRITON Trial(N = 13,608)

TRITON Trial(N = 13,608)

CURE Trial(N = 12, 562)CURE Trial(N = 12, 562)

PlaceboPlacebo ClopidogrelClopidogrel00

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616% of Patients% of Patients

11.411.4

9.39.3

ClopidogrelClopidogrel TicagrelorTicagrelor00

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616% of Patients% of Patients

11.711.7

9.89.8

PLATO Trial(N = 18,624)

PLATO Trial(N = 18,624)

RR = 0.80 (0.72-0.90) RR = 0.81 (0.73-0.90) RR = 0.84 (0.77-0.92)

Bleeding RR = 1.38Bleeding RR = 1.38 Bleeding RR = 1.45Bleeding RR = 1.45 Bleeding RR = 1.04Bleeding RR = 1.04

TRA Program(29,500 pts)

1o EP: Composite of CV death, MI, stroke, and urgent revascul

arization

Thrombin Receptor Antagonism

CER

NSTE ACS10,000 pts

2º Prevention19,500 pts

TRA Placebo TRA Placebo

F/U 1 yr minimum

1o EP: Composite of CV death, MI, stroke, urgent revasculariz

ation and recurrent ischemia w/ rehospit

alization

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00526474.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00527943.

Genetic Variations and Clopidogrel ResponseGenetic Variations and Clopidogrel Response

Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2009;360:354-362.

Gene

Percent Difference in

AUC0-t P Value

CYP2C19 −32.4 .001CYP2C9 −6.8 .59

CYP2B6 −15.7 .03

CYP3A5 5.6 .59CYP1A2 11.2 .45

Pharmacokinetic ResponsePharmacokinetic Response

Relative Percent DifferenceRelative Percent Difference-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30

Pharmacodynamic ResponsePharmacodynamic Response

Gene

Percent Difference in ΔMP

A P ValueCYP2C19CYP2C19 −−9.09.0 .001.001

CYP2C9CYP2C9 −−0.60.6 .86.86

CYP2B6CYP2B6 −−5.75.7 .012.012

CYP3A5CYP3A5 7.57.5 .012.012

CYP1A2CYP1A2 0.50.5 .90.90

Absolute DifferenceAbsolute Difference-15 -10 -5 0 5 10 25

总结

• 急性期负荷剂量阿司匹林＋氯比格雷• 长期小剂量双联抗血小板 1 年• 急性期和长期均需关注出血风险，预防为主• 密切关注其它抗血小板药物临床试验结果• 密切关注指南更新

谢 谢！