ББК 52.5 П42

С.А. Повзун

П42 Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия. —СПб.: ООО «ИПК «КОСТА», 2009. - 480 с.: ил.

ISBN 978-5-91258-091-8

В монографии подробно с современных позиций рассматривается патогенез и патологическая анатомия ряда больших синдромов, таких как кровопотеря, острый респираторный дистресс-синдром и др. Несмотря на то, что эти синдро­мы часто встречаются во врачебной практике, они не находили до сих пор долж­ного отражения в медицинской литературе — отдельные аспекты этих синдромов ранее рассматривались лишь в некоторых, преимущественно зарубежных, статьях и диссертационных работах, малодоступных широкому кругу медицинских ра­ботников. В этих публикациях основной упор делался на вопросы лечебной тактики и в меньшей мере касался патоморфологических изменений, наблюда­ющихся в тканях приданных синдромах, механизмов их развития и неблагоприят­ного влияния на исход заболевания. Настоящее издание призвано устранить этот недостаток и познакомить заинтересованных читателей с проблемой — с учетом как важности понимания сущности процессов, происходящих в организме, и причин обнаруживаемых структурных изменений в нем, так и необходимости правильной интерпретации находок, выявляемых при вскрытии умерших с дан­ной патологией.

Автор — профессор С.А. Повзун, доктор медицинских наук, начальник кафед­ры патологической анатомии Военно-медицинской академии, имеющий большой опыт в изучении рассматриваемых синдромов, в том числе и как судебно-меди­цинский эксперт-гистолог.

Книга предназначена как для патологоанатомов и судебно-медицинских экс­пертов, так и для широкого круга врачей и с гудентов-медиков, интересующихся данной проблемой.

ISBN 978-5-91258-091-8 © СА. Повзун, 2009

От автора

На сегодняшний день в медицинской литературе наметилась оче­видная диспропорция. По вопросу патогенеза и патологической ана­томии различных нозологических единиц существует довольно много серьезных источников, монографий и разделов в учебниках и руко­водствах. В то же время описания патологической анатомии и ме­ханизмов, лежащих в основе больших синдромов, за исключением ДВС-синдрома, встречаются лишь в отдельных статьях, касающихся обычно узких аспектов рассматриваемой проблемы.

Автор берет на себя смелость утверждать, что в силу этих или иных причин, но как патологоанатомы и судебно-медицинские эксперты, так и клиницисты в основной своей массе недостаточно знакомы с этими синдромами, в то время как встречаются они в клинической практике часто, их возникновение представляет смертельную опас­ность для больных и пострадавших, а знание механизмов их развития и структурных изменений, наблюдающихся при этом в организме человека, позволяет адекватно оценивать развивающуюся симптома­тику и правильно строить лечебную тактику. Кроме того, в патоло­гоанатомических и судебно-медицинских заключениях некоторые из этих синдромов зачастую не находят должного отражения, вероят­но, в силу того, что многие из их проявлений оказываются вне поля зрения прозектора, из-за чего суждения о механизмах наступления летального исхода и о событиях, которые к нему привели, иногда но­сят достаточно формальный характер и не могут удовлетворить вдум­чивого клинициста или руководителя медицинского подразделения или учреждения.

Извинительным моментом является то обстоятельство, что боль­шинство из этих синдромов являются, если можно так выразиться, молодыми — в отличие от большинства нозологий представлениео многих из этих синдромов сформировалось в последние 15-20 лет, изучение их не вошло в вузовские программы, которые во многом теперь копируют зарубежные аналоги, также не уделяющие должного внимания изучению этих синдромов. Вместе с тем буквально в по­

3

следние годы различными исследователями, в том числе автором данной монографии и сотрудниками возглавляемой им кафедры, по­лучены многочисленные факты, позволяющие в значительной мере по-новому взглянуть на механизмы развития ряда, в том числе и дав­но известных, синдромов, таких, например, как истощение.

В основу данной монографии положены результаты диссертацион­ных исследований автора и сотрудников возглавляемой им кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии, данные анализа собственной прозекторской практики, а также обобщенные данные современной литературы по данной проблеме. Монография состоит из нескольких глав, каждая из которых посвящена отдельному большому синдрому. В связи с тем, что патогенез ряда рассматривае­мых синдромов перекликается, и некоторые из них входят составной частью в другие (например, острый респираторный дистресс-синдром наблюдается при синдроме системного воспалительного ответа, а уре­мия сопровождается истощением), в отдельных главах читатель встре­тится с неизбежными небольшими повторами. Автор, однако, созна­тельно (а не для увеличения «листажа») пошел на это, понимая, что читатель вовсе не обязательно будет читать данную книжку «от корки до корки», а, возможно, захочет познакомиться только с той или иной главой, привлекшей его внимание. Также видится целесообразным представление в заключение каждой главы полноценного списка ли­тературы, к отдельным пунктам которого читатели, и особенно дис­сертанты, вероятно, сочтут необходимым обратиться самостоятельно. В монографию автором не включена глава о ДВС-синдроме, посколь­ку в отличие от других синдромов вопросы его патогенеза и патоло­гической анатомии достаточно полно и глубоко отражены в отечест­венных публикациях.

Все замечания и отзывы на данную монографию, присланные по электронному адресу S_povzun@mail.ru, будут с благодарностью рас­смотрены автором.

Профессор С А. Повзун

СОДЕРЖАНИЕ

От автора........................................................................................................3

Список сокращений......................................................................................6

Глава 1ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ........................... 7

Глава 2КРОВОПОТЕРЯ(совместно с А.К. Юзвинкевичем и С.Е. Бушуровым)...........................49

Глава 3КРАШ-СИНДРОМ И СИНДРОМ ПОЗИЦИОННОГО СДАВЛЕНИЯ ТКАНЕЙ................................................................................125

Глава 4УРЕМИЯ...........................................................................................................168

Глава 5СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ... 250

Глава бИСТОЩЕНИЕ................................................................................................. 399

Список сокращений

БЭ — бактериальный эндотоксинДВС — синдром диссеминированного внутрисосудистого

свертывания кровиЗРЭ — звездчатый ретикулоэндотелиоцит (клетка Купфера)

ИВЛ — искусственная вентиляция легкихИЛ-1 и т.п. — интерлейкин-1 и т. п.

ЛПС — липополисахаридыМф — макрофаг

одн — острая дыхательная недостаточностьопн — острая почечная недостаточностьосн — острая сердечная недостаточность

оцк — объем циркулирующей кровипмял — полиморфноядерный лейкоцит

пол — перекисное окисление липидовСПС — синдром позиционного сдавления тканей

СФМ — система фагоцитирующих мононуклеаровТАФ — тромбоцитактивирующий фактор

тк — тучные клеткиФИО — фактор некроза опухолей

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легкиххпн — хроническая почечная недостаточностьцвд — центральное венозное давление

ARDS — острый респираторный дистресс-синдромС — комплемент

IGF — инсулиноподобный ростовой факторiNOS — индуцируемая нитроксидсинтаза

LT — лейкотриеныPG — простагландиныPIF — протеолиз-индуцирующий фактор

SIRS — синдром системного воспалительного ответаTx — тромбоксан

TGF-{3 — трансформирующий фактор роста-{3

Глава 1

ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ

Еще в 1821 году R.T.H. Laennec в своем «Трактате о грудных бо­лезнях» описал отек легких, не связанный с сердечной недостаточно­стью. В дальнейшем с изобретением интубационной трубки и ИВЛ отек легких у больных, которые без ИВЛ ранее неминуемо умирали, стали связывать с самой ИВЛ и обозначать этот отек как «респира­торное легкое».

В 1992 году американо-европейская согласительная конференция рекомендовала к использованию термин “acute lung injury" (ALI), определив это состояние как «синдром воспаления и повышенной проницаемости [сосудов легких], ассоциированный с сочетанием кли­нических, рентгенологических и физиологических нарушений, кото­рые не могут быть объяснены повышением давления крови в левом предсердии или легочных капиллярах, но могут сопровождаться этим повышением» и «связанный наиболее часто с септическим синдромом, аспирацией, первичной пневмонией или политравмой и, реже, с экс­тракорпоральным кровообращением, множественными трансфузиями, жировой эмболией, панкреатитом и другими патологическими состоя­ниями». Острый респираторный дистресс-синдром был определен как вариант ALI с наиболее выраженной недостаточностью оксигена- ции крови (Bernard G.R. et al., 1994). Надо заметить, что это опреде­ление является не очень точным, поскольку под него подпадают также и некоторые другие патологические состояния помимо этого син­дрома.

С конца 60-х годов прошлого века клиницистам известен синдром, который первоначально был назван респираторным дистресс-синдро­мом взрослых (adult respiratory distress syndrome — ARDS), чтобы отличать его от сходного состояния у новорожденных. В настоящее время ряд авторов предлагают называть его и называет острым респи­раторным дистресс-синдромом (acute respiratory distress syndrome), сохраняя ту же аббревиатуру, поскольку этот же синдром может на­блюдаться и у детей. Этот синдром сопровождается выраженной ост­

рой дыхательной недостаточностью, что требует искусственной вен­тиляции легких в высоком темпе газовоздушной смесью с большим процентным содержанием кислорода. Несмотря на определенные ус­пехи в отношении стратегии интенсивной терапии при ARDS, встре­чаемость его и летальность при нем остаются весьма значительными.

Существует около трех десятков синонимов ARDS: влажное легкое, мокрое легкое, водяное, тяжелое, постперфузионное, травматическое, плотное и т. п. Термин ARDS применяется для обозначения все уве­личивающегося числа случаев отека легких некардиогенной природы. Легкие имеют ограниченные возможности в плане противостояния различным повреждающим воздействиям, поэтому отек легких — яв­ление достаточно распространенное. Ранними клиническими прояв­лениями синдрома могут быть лишь гипоксия и гипокапния, связанная с рефлекторно увеличивающимся числом дыхательных движений. Обычно это сопровождается беспокойством больного и развитием гипердинамического типа кровообращения. По мере прогрессирования этого состояния рентгенографически начинает выявляться отек лег­ких, который зачастую невозможно отличить от кардиогенного. Более того, академик А.Г. Чучалин (2007) вообще отрицает возможность дифференциальной рентгенологической диагностики этих двух видов отека, как, впрочем, и некоторые зарубежные специалисты (Aberle D.R. et al., 1988). Возникающая гипоксия часто оказывается резистентной к ИВЛ с высоким содержанием кислорода во вдыхаемой газовоздуш­ной смеси. В более позднем периоде возникают легочная гипертензия и гиперкапния, являющиеся плохими прогностическими показателями (Sibbald W.J. et al., 1979).

Критериями клинической диагностики ARDS служат: а) острое начало синдрома; б) двусторонняя инфильтрация в легких, выявляе­мая при рентгенографии; в) окклюзионное давление в легочной арте­рии < 18 мм рт. ст. или отсутствие признаков повышения давления в левом предсердии, и г) ухудшение оксигенации в виде соотношения Pa02/FI02 < 27 kРа (Luce J.M., 1998).

Одним из критериев ARDS является повышение сопротивления в системе легочных артерий. Интерес представляет тот факт, что оно развивается, как показано в эксперименте с овцами, еще до того, как в альвеолах начинает накапливаться жидкость. Возникновение этого феномена может быть предотвращено введением блокаторов цикло- оксигеназного пути метаболизма простагландинов (Snapper J.R. et al., 1983). В подострой и хронической фазах синдрома легочное сопротив­

8

ление продолжает сохраняться, несмотря на то, что основной массы жидкости в альвеолах уже нет.

Патогенез

ARDS можно определить как полиэтиологичное и полипатогене- тичное, но эквифинальное состояние. То есть независимо от этиологии этого синдрома, которая, как будет сказано далее, может быть различ­ной, состояние, которое в итоге развивается, имеет общие клинические и патоморфологические проявления. В связи с этим некорректно го­ворить о патогенезе синдрома вообще (что встречается в некоторых обзорах литературы), а следует говорить о патогенезе синдрома, вы­званного тем или иным конкретным фактором.

В основе ARDS лежит нарушение проницаемости аэро-гематичес- кого барьера с развитием мембраногенного отека легких, который является главной патогенетической составляющей синдрома. Этот барьер, толщина которого не превышает 0,6 мкм, состоит из альвео­лярного эпителия, его базальной мембраны, незначительного по объ­ему интерстициального пространства, базальной мембраны эндотелия и самого эндотелия. Соответственно, к нарушению барьера может вести как нарушение целостности эпителиальной выстилки, так и повреждение эндотелия капилляров, количество которых в легких достигает 100 миллионов. В связи с этим, на наш взгляд, целесо­образно различать экзогенный и эндогенный пути развития ARDS1 (табл. 1.1).

Что же на сегодняшний день известно об этом синдроме?Застой крови, ателектазы и отек легких были проявлениями, ука­

зывавшимися в первых описаниях этого синдрома. По прошествии десятилетий на основании клинических, посмертных патоморфологи­ческих и экспериментальных исследований сформировалось представ­ление о том, что отек, обусловленный повышенной проницаемостью микрососудов легких, является основным фактором патогенеза ARDS в начале его развития.

В то время как на начальных этапах исследования проблемы цен­тральная роль нарушения состояния аэро-гематического барьера и

1 Некоторые факторы экзогенной природы, например, алкоголь, помещены нами в правой части таблицы, поскольку они воздействуют на аэро-гематический барьер со стороны капилляров.

9

Таблица 1.1

Факторы и патологические состояния, способные вызывать респираторный дистресс-синдром взрослых

Экзогенные факторы Эндогенные факторы

Аспирация желудочного содер­жимого

Инфекции, сопровождающиеся синдромом системного воспалитель­ного ответа, в т. ч. и сепсис

Термохимическое поражение дыхательных путей на пожаре

Шок, кровопотеря

Ингаляционное воздействие токсичных газов

Эмболия ветвей легочных артерий

Неполное утопление ДВС-синдром

Вирусные поражения легких Искусственное кровообращение

Искусственная вентиляция легких Уремия

Баротравма легких Гемотрансфузии

Черепно-мозговая травма* Острый панкреатит

Ушиб легкого Катастрофический антифосфолипидный синдром

Аллергические реакции немедленного типа

Рабдомиолиз, в т. ч. при краш-синдроме

Отравления алкоголем и его суррогатами

* Механизм т.н. нейрогенного отека легких при этих состояниях точно не установлен, поэтому отнесение его к одной из форм ARDS достаточно гипотетично.

развития внутриальвеолярного отека считалась доказанной, механиз­мы повышения проницаемости легочных капилляров оставались не­ясными. Но уже в этот период ряд исследователей высказывали мысль об участии в развитии этого феномена факторов воспаления. Одним из обстоятельств в пользу таких воззрений было обнаружение на мик­роскопическом уровне в материалах некоторых аутопсий наряду с внутриальвеолярным отеком и кровоизлиянием нейтрофильных лейкоцитов в капиллярах межальвеолярных перегородок. Хотя делать

10

выводы по таким наблюдениям было довольно сложно из-за множе­ства причин, вызывавших ARDS в разных наблюдениях, ультраструк- турные исследования легких у умерших с ARDS, обусловленным сепсисом, продемонстрировали увеличенное количество внутрисосу- дистых и внутриальвеолярных нейтрофильных лейкоцитов, тромбо­циты и фибрин наряду с повреждением как эпителия, так и эндотелия в межальвеолярных перегородках — эти данные стали основополага­ющими для формирования современного взгляда на роль воспаления в патогенезе ARDS (Bachofen М., Weibel E.R., 1982; Albertine К.Н., 1985). Дополнительными фактами, свидетельствующими о роли ней­трофильных лейкоцитов, являются также присутствие нейтрофиль­ных и других лейкоцитов в лаважной жидкости у больных с ARDS (Pittet J. F., 1997), зависимость развития у животных в эксперименте синдрома от наличия или отсутствия у них в крови нейтрофильных лейкоцитов (Brigham K.L., 1982) и обнаружение in vitro и in vivo спо­собности оксидантов и протеаз, выделяемых лейкоцитами, повреждать клетки, составляющие аэро-гематический барьер (Brigham K.L., 1982; Cochrane C.G., 1993). Аналогичные реакции обнаруживаются и при многих, если не при всех, «прямых» вариантах повреждения этого барьера, как, например, при аспирации желудочного содержимого или воздействии на этот барьер инфекции (Folkesson H.G. et al., 1995; Weiser M.R. et al., 1997).

Пусковым моментом для накопления в капиллярах лейкоцитов является активация эндотелия под действием микробных продуктов, хемокинов, цитокинов, гистамина, а-тромбина, оксидантов и микро- циркуляторного стресса (Cines D.B. et al., 1998). Эта активация эндо­телия проявляется экспрессией на его поверхности молекул адгезии и сигнальных молекул, что обеспечивает фикса'цию к нему лейкоцитов (Hogg J.С., Doerschuk С.М., 1955), причем во многих случаях эта ак­тивация происходит не только в микрососудах легких, но и в других органах (Zimmerman G.A. et al., 1999).

Активация эндотелия делает возможным выход компонентов плаз­мы в просвет альвеол, по меньшей мере, за счет трех механизмов. Во- первых, активированный или поврежденный эндотелий выделяет воспалительные медиаторы, которые усиливают повреждение эндоте­лия непосредственно или через рекрутирование воспалительных кле­ток в сосудистое, интерстициальное или альвеолярное пространство. Во-вторых, некоторые медиаторы, такие как ФНО-а и а-тромбин, активируют сигнальные пути, связанные с активацией протеинкина-

11

зы-С. Активация специфических изоформ протеинкиназы-С вызыва­ет сокращение элементов цитоскелета эндотелиоцитов, что делает аэро-гематический барьер более проницаемым. Наконец, некоторые медиаторы, например, ангиотензины, брадикинин, а-тромбин, тром- боксан, простациклин и эндотелии, обладают вазомоторным эффек­том, который может быть иным при повреждении эндотелия. Это может вести к нарушению удаления жидкости из интерстициального пространства.

ФНО-а подавляет экспрессию гена сурфактантного протеина А (Miakotina O.L., Snyder J.M., 2002), за счет чего при ARDS может происходить утрата сурфактанта. Роль ФНО-а и нейтрофильных лейкоцитов в развитии ARDS доказывается, в частности, тем, что введение в эксперименте с ишемией/реперфузией легких антител против ФНО-а или против молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) как до реперфузии, так и в ходе нее уменьшает выраженность повреж­дения легких (Chiang С.Н., 2006).

Кроме того, необычно высокие уровни выделяемых поврежденным эндотелием вазоактивных медиаторов, в том числе соединений азота и кислорода, способны вызывать нарушение микроциркуляции. Если эти соединения усиливают местный приток крови или увеличивают посткапиллярное сопротивление, это может повышать давление крови в капиллярах, за счет чего выход плазмы в альвеолы будет усиливать­ся (Piantadosi С.А., Schwartz D.A., 2004). В эксперименте с ARDS, вызванным бактериальным эндотоксином (БЭ), продемонстрирована и роль гистамина в повышении проницаемости легочных микрососу­дов: интраназальное введение связывающего гистамин белка EV131, получаемого из членистоногих, ведет к снижению в легких числа ней­трофильных лейкоцитов, концентрации ФНО-а и белка в лаважной жидкости (Riffel В. et al., 2005).

Данные, касающиеся активации системы комплемента, в частности с образованием его фракции С5а, являются еще одной составляющей воспалительной концепции патогенеза ARDS (Hammerschmidt D.E. et al., 1980; Jacob H.S. et al., 1980). Вместе с работами, демонстрирую­щими повреждение эндотелия протеазами и оксидантами, эти иссле­дования являются базой для концептуальной модели, при которой синтез циркулирующего медиатора воспаления, в данном случае С5а, вызывает системную активацию нейтрофильных лейкоцитов, приво­дящую к их агрегации и секвестрации в микрососудах легких и выте­кающему отсюда повреждению аэро-гематического барьера. По такому

12

механизму развивается непрямое его повреждение при сепсисе и не­торакальных травмах. Активация лейкоцитов и секвестрация только их или совместно с тромбоцитами описывается в большинстве совре­менных работ, посвященных ARDS (Zimmerman G.A. et al., 2003). На основе этих представлений ряд авторов рассматривают глюкокорти- коиды, ингибиторы лейкоцитарных протеаз и антиоксиданты в каче­стве потенциальных препаратов для лечения ARDS.

Хотя роль С5а по-прежнему рассматривается в качестве ключевой в активации нейтрофильных лейкоцитов, продемонстрировано также участие в этой активации хемокинов, цитокинов и липидных сигналь­ных молекул (Martin T.R., 1999; Strieter R.M. et al., 1999; Zimmerman G.A. et al., 2002). Кроме того, нейтрофильные лейкоциты сами являются продуцентами некоторых этих факторов воспаления (Abraham Е.,2003).

Помимо роли нейтрофильных лейкоцитов в повреждении аэро- гематического барьера предполагается также возможное участие мо­ноцитов/макрофагов (Rosseau S., 2000), хотя в современной литера­туре эта роль продемонстрирована только в случаях ARDS, вызванно­го аспирацией рвотных масс.

При ARDS в микрососудах легких происходит также активация тромбоцитов, в том числе под действием появляющейся здесь в высо­ких концентрациях ацетилгидролазы (Nakos G. et al., 2005), хотя плохо это или хорошо — остается неясным (Matthay М.А., Zimmer­man G. А., 2005). Действительно, с одной стороны, свертки фибрина, пломбирующие обнаженные участки базальной мембраны, должны препятствовать вытеканию плазмы из капилляров. С другой стороны, активированные тромбоциты выделяют ряд факторов, привлекающих сюда и активирующих нейтрофильные лейкоциты. Ряд эксперимен­тальных и клинических работ свидетельствуют о том, что механическое воздействие на легкие при ИВЛ может усиливать описанные провос- палительные реакции (KueblerW.M.etal., 1999; Ware L.B., Matthay МА., 2000; Frank J.A. et al., 2002). Некоторые авторы (Герцог X., Перру- хоуд А., 1987) рассматривают микротромбообразование в капиллярах межальвеолярных перегородок как причину повышения давления в системе легочных артерий.

Вместе с тем имеющиеся в литературе данные о биологических свойствах ряда цитокинов позволяют судить об их влиянии на повы­шение проницаемости аэро-гематического барьера и без участия лей­коцитов (Horvath C.J. et al., 1988). Например, в экспериментах проде-

13

монстрировано, что при введении лабораторным животным в кровь рекомбинантного ФНО у них развивается характерная морфологиче­ская картина ARDS с мембраногенным отеком легких, наличием в них гиалиновых мембран, десквамированных альвеолоцитов, дистелекта- зов и макрофагов (Мф) (Stephens К.Е. et al., 1988; Ferrari-Baliveira Е. et al., 1989). ФНО также стимулирует выделение различными клетка­ми простагландинов, лейкотриенов и тромбоцитактивирующего фак­тора (ТАФ), которые также способны повышать проницаемость мик­рососудов. Так же, как ФНО, действует на эндотелий и ИЛ-1, повышая проницаемость капилляров и посткапиллярных венул и приводя к выходу плазмы в ткани (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), простаглан- дин Е2 и лейкотриены (Kumlin М., 1991).

Хотя изменения эндотелия признаются ведущим фактором в пато­генезе ARDS, существенным моментом являются и изменения аль­веолярного эпителия. Вопрос о роли повреждения эпителиальных клеток и нарушения их функции и механизмах удаления отечной жидкости из альвеол начал рассматриваться в клинических и экспе­риментальных работах в 1980-90-е годы. Концепция баланса жидкости в легких включает в себя как образование, так и удаление жидкости из альвеол. Формирование отека и накопление жидкости в интерсти- ции и воздухоносных путях могут быть существенными из-за повы­шенной проницаемости аэро-гематического барьера, но если реабсорб­ция жидкости компенсирует ее поступление, может быть шанс на выздоровление с появлением временного интервала, в течение кото­рого могут быть устранены глубинные причины развившегося ARDS. Возможно, поэтому пациенты с высоким клиренсом внутриальвео- лярной жидкости при ARDS выживают чаще других (Ware L.B., Matthay М.А., 2001; Matthay М.А. et al., 2002). В дополнение к этим данным в настоящее время все шире рассматриваются тонкие меха­низмы взаимоотношения альвеолярного отека, воспалительных и тромботических изменений.

Жидкость проникает в просвет альвеол через межэпителиальные щели из-за разницы осмотического давления, создаваемой активным трансэпителиальным транспортом ионов Na+ через натриевые каналы, существующие на апикальной поверхности альвеолоцитов как I, так и II типа (Johnson M.D. et al., 2002). Транспортные белки, такие как аквапорин-5, содержащиеся в больших количествах в альвеолоцитахI типа, выводят воду в альвеолярное пространство трансцеллюлярно (Borok Z. et al, 1998; Verkman A.S., 1998), однако на сегодняшний день

14

неизвестно, каким образом регулируется деятельность этих водных каналов.

Важную роль в развитии ARDS играют альвеолоциты II типа. По­казано, что они участвуют в восстановлении альвеолоцитов I типа в альвеолярной выстилке, причем необходимым для этого условием является сохранность эпителиальной базальной мембраны (Bacho- fen М., Weibel E.R., 1977). Они же, по данным М.A. Matthay (1985), служат фактором, ответственным за удаление жидкости из просвета альвеол.

Содержание белка в отечной жидкости у всех пациентов с ARDS составляет более 75% от такового в плазме крови (Fein A. et al., 1979). Рассматривались разные версии происхождения этого феномена. Од­ной из них было нарушение синтеза или разрушение сурфактанта под действием белка плазмы, поступающего в просвет альвеол (Ashbaugh D.G. et al., 1967). Повреждение сурфактанта должно вызывать нарушение стабильности альвеол и, следовательно, артериальную гипоксемию, которая должна служить неблагоприятным фоном, определяющим, по идее, усиление внутриальвеолярного отека, и, вероятно, нарушать местный иммунитет (Wright J.R., 2005). Действительно, анализ образ­цов лаважной жидкости из бронхов у пациентов с ARDS демонстри­рует изменение химической структуры как белковых, так и липидных компонентов сурфактанта (Hallman М. et al., 1982; Gregory T.J. et al., 1991). Также установлено (Nakos G. et al., 2005) повышение активности в лаважной жидкости, лаважных клетках и в плазме фосфолипазы А2, которая, как известно, способна разрушать фосфолипиды, в том числе и входящие в состав сурфактанта. И хотя результаты применения интратрахеального введения сурфактанта не снижают летальности, — это касается синтетического сурфактанта, тогда как применение сур­фактанта, получаемого из легких свиней, дает на сегодняшний день обнадеживающие результаты.

Разрушение сурфактанта и нарушение его синтеза можно считать пусковым моментом развития ARDS при таких состояниях, как не­полное утопление1, термохимическое поражение дыхательных путей в очагах пожара, ингаляционных поражениях токсическими вещест­вами в условиях аварий на производствах или при применении про­

1 Термин, конечно, несуразный, но он общепринят. В англоязычной литературе используется более точный, на наш взгляд, термин “near drowning”, что может быть переведено как «чуть-чуть не утопление».

15

тивником в условиях боевых действий соответствующих отравляющих веществ.

Так называемый токсический отек легких является результатом попадания в дыхательные пути летучих агрессивных химических ве­ществ. В литературе нам встретились описания развития ARDS при вдыхании паров ртути, трихлорэтилена, хлористого цинка, аммиака, сероводорода, серной кислоты, возникших в производственных усло­виях, хотя список таких веществ, как можно догадаться, практически бесконечен. К слову, на этом же эффекте основан и поражающий ме­ханизм боевых отравляющих веществ удушающего действия типа хлора, иприта и т. п. Нередким осложнением синдрома, вызванного химическими веществами, оказываются абсцессы легких. В случае выживания таких пациентов у них в качестве отдаленного последствия ингаляционных поражений регистрируется пневмофиброз.

Роль разрушения сурфактанта в патогенезе ARDS подтверждается положительным эффектом от его интратрахеальной инстилляции в комбинации с ИВЛ у детей с этим синдромом (Stevens Т.Р., Sinkin R. А., 2007), хотя, по данным WJ. Davidson с соавт. (2006), экзогенное вве­дение сурфактанта больным с ARDS хоть и улучшает зачастую окси- генацию крови, но летальность не снижает, поэтому, по их заключе­нию, метод не может рассматриваться как дающий эффект у таких пациентов.

Вместе с тем сурфактант страдает не только под действием внешних факторов. По мнению A.A. Fowler с соавт. (1983), повреждение сур­фактанта приобретает особенно важное значение при уремии, после ваготомии, при постперфузионном легочном синдроме.

В условиях первичного дефицита сурфактанта проявляются две противоположные тенденции: к спадению альвеол и к их отеку. При этом генерализованный отек встречается редко. Отеку подвергаются главным образом неспавшиеся альвеолы, в которых сохраняется вы­сокое поверхностное натяжение, а следовательно, и условия для транс­судации и образования гиалиновых мембран. Отечная жидкость, как правило, обладает низким поверхностным натяжением и часто обра­зует стойкую пену. Именно пенообразование представляет наиболь­шую опасность при отеке легких, вызывая асфиксию. Пузыри отечной жидкости не исчезают в течение 8 часов, что обусловлено наличием в их оболочке сурфактанта (Биркун А. А. с соавт., 1981), поэтому в ряде случаев для борьбы с этим отеком используется аэрозольное введение этилового спирта в качестве пеногасителя.

16

Помимо физического смещения и разрушения поверхностного слоя сурфактанта при отеке может происходить его инактивация белками плазмы, а также гемоглобином, особенно при токсическом отеке.

Уменьшение поверхностноактивных свойств легких при наруше­ниях гемодинамики — шоке, кровопотере и т. п. — в большинстве случаев вызвано снижением интенсивности метаболизма и продукции сурфактанта в альвеолоцитах в условиях недостаточного кровоснаб­жения альвеолярной стенки и повышением сосудистой проницаемости с выходом в альвеолярные пространства плазмы и крови, которые, возможно, являются ингибиторами.

Современные данные свидетельствуют также о существовании наследственной предрасположенности к развитию ARDS у носителей определенных генов (Gong M.N., 2006). В частности, существуют раз­личия в частоте развития этого синдрома при прочих равных услови­ях у афроамериканцев и американцев-европеоидов (Barnes К.С., 2005), что пытаются объяснить доказанной гетерогенностью белкового со­става сурфактанта (Floros J., Pavlovic J., 2003), влияющей на его ус­тойчивость к разрушению.

Весьма интересным с точки зрения понимания механизмов разви­тия гипоксии и гиперкапнии при ARDS, а, возможно, и легочной ги­пертензии является обнаруженный недавно A.G. Moutzouri с соавт. (2007) факт нарушения эластичности клеточной мембраны эритроци­тов при этом синдроме. Применяя гемореометр и фильтрационный метод, они установили, что индекс ригидности эритроцитов у больных с ARDS оказался на 923% (!) выше по сравнению с таковым у здоровых людей. Какие молекулярные изменения определяют возникающую ригидность этих клеток и с какими факторами это связано, пока неясно, но логично предположить, что для того, чтобы прогнать их через легочные капилляры, правому желудочку необходимо развить большие усилия. Не это ли обстоятельство определяет существование при ARDS легочной гипертензии, которая, как уже отмечалось, раз­вивается не сразу, а, возможно, только после приобретения эритро­цитами новых отрицательных физических характеристик? Кроме того, в этом же исследовании выяснено, что ухудшение данного по­казателя является неблагоприятным для прогноза у конкретного больного, хотя неясно, сама эта характеристика эритроцитов оказы­вает такое влияние или же она является вторичной по отношению к другим факторам патогенеза.

17

Патогенез ARDS имеет определенные особенности в зависимости от факторов, вызывающих синдром.

Одним из экзогенных факторов развития ARDS является аспира­ция желудочного содержимого, которая обычно развивается у лиц, находящихся в бессознательном состоянии. В 30% случаев аспирации ARDS заканчивается летально. В настоящее время выяснено, что хотя в развитии синдрома нельзя исключить повреждение аэро-гематичес- кого барьера протеолитическими ферментами желудочного сока, уже попадания самой соляной кислоты достаточно для развития ARDS, при этом ведущую роль в таком повреждении играют альвеолярные Мф. Удаление у крыс в эксперименте альвеолярных Мф путем инт- ратрахеального введения клодронатных липосом сопровождалось че­рез 6 часов после интратрахеального введения 0,1 N раствора соляной кислоты снижением на 23-80% (р<0,05) продукции в легких воспа­лительных медиаторов и на 36% количества нейтрофильных лейкоци­тов в легочной ткани (р < 0,01) (Beck-Schimmer В. et al., 2005), в связи с чем авторы предлагают введение этих липосом в случае возникно­вения аспирации для профилактики развития ARDS.

Рвотные массы по отношению к плазме крови представляют собой гипертонический раствор, что препятствует эвакуации альвеолоцита- ми жидкости из альвеол против осмотического градиента. Эта способ­ность, по мнению ряда исследователей, является определяющей в ис­ходе синдрома: выживание пациентов с ARDS в значительной степени зависит от способности альвеолоцитов I и II типов удалять из альвеол ионы Na+ за счет деятельности К+/Ыа+-АТФазы и соответственно воду. Понятно, что эта способность зависит от степени сохранности этого эпителия (Matthay М.А. et al., 2002). Клинические исследования по­казали, что снижение содержания воды в легких различными метода­ми, включая форсированный диурез, в целом улучшают исходы, одна­ко надо иметь в виду, что многие из таких пациентов, находясь в критическом состоянии, нуждаются в интенсивной инфузионной те­рапии, которая в первые 24 часа дает положительный эффект, однако при ее продолжении оказывается неэффективной и даже вредной (Ware L.B., Matthay М.А., 2000).

Нахождение пострадавших в зоне пожара сопровождается термо­химическим поражением дыхательных путей. При гистологичес­ком исследовании легких погибших на пожаре, помимо частиц копоти, выявляемых на слизистой оболочке трахеи и бронхов, в альвеолах обнаруживается богатая белком жидкость. Альвеолярный эпителий

18

при этом не слущен и выглядит сохранным, что, на наш взгляд, сви­детельствует о том, что, вероятно, температура воздуха в дыхательных путях в этих случаях не достигает показателей, при которых происхо­дит коагуляция белка, — косвенным доказательством этого является то, что пострадавший, находясь в беспомощном состоянии, живет какое-то время, за которое успевает развиться отек, тогда как при более высоких температурах в очаге пожара смерть наступает доста­точно быстро из-за нарушений сердечного ритма, и отек не успевает развиться. Вместе с тем логично ожидать, что повышение температуры воздуха в альвеолах должно сопровождаться: а) контракцией белков цитоскелета, что должно приводить к деформации и сокращению клеток, и б) блокадой энергетики клеток аэро-гематического барьера, поскольку оптимальной для функционирования всех ферментов яв­ляется температура 37 ±1° С. Первое должно способствовать выходу воды и компонентов плазмы в просвет альвеол, а второе — нарушению всасывания этой воды из альвеол, а также прекращению продукции сурфактанта.

В этих условиях происходит не только нарушение синтеза, но и разрушение существующего сурфактанта, в котором, вероятно, веду­щую роль играет не температурный, а химические факторы в виде паров различных агрессивных веществ, наиболее токсичными из ко­торых являются фенолы, выделяющиеся при горении пластиков, древесно-стружечных плит и линолеума. На этом фоне у таких по­страдавших быстро развивается пневмония, что может служить объ­яснением того обстоятельства, что автору, несмотря на довольно боль­шой опыт судебно-гистологических исследований, практически не приходится наблюдать в легких у таких умерших развернутой гисто­логической картины ARDS: они умирают или раньше, обычно еще в зоне пожара, когда соответствующие изменения, кроме мембрано­генного отека, еще не успевают появиться, или позже, обычно в ста­ционаре, когда уже на этом фоне успевает развиться пневмония.

Сходным по механизму является ингаляционное поражение ток­сичными газами. Химизм происходящих при этом в легких процессов никто не изучал, да в этом и нет нужды, поскольку клиницистам при­ходится бороться уже с последствиями этого воздействия, которые всегда одинаковы — достаточно вспомнить газовую атаку под Ипром во время первой мировой войны. Кстати, из литературы известно, что у выживших на всю оставшуюся жизнь сохранялись некие хрониче­ские проявления поражения легких, что вполне согласуется с извест­

19

ными на сегодняшний день легочными изменениями у части больных, перенесших ARDS.

При так называемом неполном утоплении вода, поступающая в альвеолы, вызывает повреждение альвеолоцитов и сурфактантной пленки, при этом более тяжелые изменения наблюдаются при попада­нии в легкие пресной воды по сравнению с морской. Успешная реани­мация пострадавшего с удалением воды из дыхательных путей еще не является гарантией его выживания, поскольку через некоторое время альвеолы вновь оказываются затопленными жидкостью, только теперь поступающей уже из капилляров нарушенного аэро-гематического барьера (Susiva С., Boonrong Т., 2005).

Ряд авторов указывают на возможность развития ARDS как ослож­нения респираторных инфекций, в частности, вирусных. Так, А. Г. Чу- чалин (2007) указывает, что во время эпидемии птичьего гриппа в 2003 году, при которой летальность превысила 40%, основной при­чиной острой дыхательной недостаточности был синдром острого по­вреждения легких (ALI). В литературе встречаются описания этого синдрома при других вирусных и невирусных инфекциях, таких как бешенство, малярия.

Допускаем, что некоторых последнее обстоятельство приведет в не­доумение: ведь со студенческой скамьи нам говорили о том, что если при вирусных респираторных заболеваниях развивается острая дыха­тельная недостаточность, то она связана с таким осложнением, как пневмония, и ни о каком ARDS речи не шло. Для того чтобы разрешить это противоречие, нужно решить для себя вопрос о том, насколько вирусная пневмония является таковой. Начинающие патологоанато­мы, анализируя микроскопические изменения в легких у умерших от острых респираторных инфекций — в большинстве случаев у малень­ких детей, обычно затрудняются в интерпретации их как пневмонии, но старшие коллеги им объясняют, что, мол, именно такой и бывает пневмония при этих инфекциях.

Что же мы наблюдаем в этом случае на самом деле? Обычно гис­тологические изменения заключаются в наличии в просветах альвеол белковой жидкости, множества слущенных альвеолоцитов, довольно многочисленных Мф, часть из которых при некоторых вирусных ин­фекциях содержит более одного ядра, нередко эритроциты и... чаще всего — на этом все. Но, позвольте, для того чтобы заявлять о наличии пневмонии (пусть патологоанатом только попробует не поставить этот диагноз, когда он фигурирует в посмертном клиническом диагнозе,

20

тем более что едва ли не все такие летальные исходы воспринимаются родственниками умерших как ЧП, связанное с неправильным лечени­ем, и многие из таких случаев становятся предметом как администра­тивных, так и судебно-медицинских разбирательств!), то есть экссу­дативного воспаления, надо чтобы была не только белковая жидкость, но и ПМЯЛ. Но где же они? После тщательного пересмотра целого микропрепарата патологоанатом в отдельных альвеолах среди жидко­сти находит клетки, вроде бы имеющие сегментированное ядро, и, не будучи убежденным, что это-таки ПМЯЛ, делает заключение о наличии серозной пневмонии, хотя на самом деле все перечисленное и есть не что иное, как морфологический эквивалент ARDS, который некоторые авторы не вполне оправданно, на наш взгляд, обозначают термином «альвеолит».

Так что же это — пневмония или ARDS? Более или менее сформи­ровавшимся представлениям о сущности и проявлениях ARDS чуть более трех десятков лет, тогда как состояние легких у умерших от респираторных инфекций патологоанатомы анализировали уже задол­го до этого, традиционно обозначая свои находки как пневмонию за неимением других терминов, хотя она и отличается существенно от таковой, имеющей бактериальную природу. В повседневной жизни мы используем много терминов, не отражающих действительных харак­теристик предмета или явления, говоря, например, о бульонных куби­ках, в то время как таковые на самом деле являются параллелепипе­дами, но изменить традиционно сложившиеся обозначения практичес­ки нереально. Поэтому, правильно понимая сущность наблюдаемой гистологической картины, мы считаем все же целесообразным обо­значать ее традиционным термином «вирусная пневмония», дабы из­бежать административных и юридических коллизий из-за разного толкования одного и того же явления.

При лечении больных с ARDS для купирования острой дыхатель­ной недостаточности применяют искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с повышенным содержанием кислорода в кислородно-воздуш- ной смеси. При этом возникает своеобразный порочный круг, посколь­ку экспериментально доказана роль гипероксии в развитии ARDS за счет некроза альвеолоцитов (Rinaldo J.E., Rogers R.M., 1982; Altemeier W.A., Sinclair S.E., 2007), хотя, по данным одного современ­ного многоцентрового исследования (Brower R.G. et al., 2004), приме­нение у таких больных для ИВЛ более низких концентраций кисло­рода не снижает показателей летальности.

21

Считается также (Jain М., Sznajder J.I., 2007), что механическое повреждение дистальных воздухоносных путей при ИВЛ само по себе может сопровождаться ARDS. Общая площадь внутренней поверхно­сти альвеол соответствует примерно площади теннисного корта. Аэро- гематический барьер должен быть очень тонким, чтобы обеспечивать пассивную диффузию газов. Вместе с тем он должен быть достаточно устойчивым к механическим воздействиям, что обеспечивается проч­ностью базальной мембраны. Экспериментальные данные показывают, что повреждение аэро-гематического барьера начинается при давлении крови в легочных капиллярах выше 39 мм рт. ст., что потенциально возможно при ряде сердечных и легочных заболеваний или у здоровых людей при тяжелой физической нагрузке, при подъеме на большие высоты, перерастяжении легочной ткани {баротравме). То есть зна­чительное повышение и внутрикапиллярного, и внутриальвеолярного давления оказывает одинаково неблагоприятное воздействие на стен­ки альвеол (Hachenberg Т., Rettig R., 1998).

Под действием растяжения в альвеолоцитах активизируются ион­ные каналы, а также внутриклеточные ферменты, играющие сигналь­ную роль, что обусловлено механическим растяжением белков клеточ­ного матрикса (Нап В. et al., 2005). В эксперименте установлено, что в условиях ARDS ИВЛ может способствовать транслокации бактерий из легких в кровоток (Verbrugge S.J. et al., 1997).

Современные возможности компьютерной томографии демонстри­руют, что если в норме масса нормально аэрируемой легочной ткани составляет 1000-1300 г, то при ARDS, независимо от его причины, она сокращается до 200-400 г, что соответствует таковой у здорового ре­бенка 4-5 лет (Gattinoni L. et al., 2005). В условиях возникновения при ARDS так называемого «детского легкого» (“baby lung”) ИВЛ обычными для взрослого объемами кислородно-воздушной смеси неизбежно должна вести к перерастяжению остающихся вентилируе­мыми зон легочной паренхимы и баротравме, обусловленной уже не­адекватной ИВЛ.

Некоторые авторы в качестве одного из вариантов ARDS рассмат­ривают так называемый нейрогенный отек легких, наблюдающийся при черепно-мозговых травмах. В основе его механизма, по их мнению, лежит резкая активация симпатоадреналовой системы в условиях нарушения функционирования гипоталамуса, что ведет к резкому повышению тонуса посткапиллярных венул только в малом круге или в обоих кругах кровообращения, при этом в легких это должно сопро­

22

вождаться механическим разрывом капилляров под действием повы­шенного давления крови в них (Theodore J., Robin E.D., 1976). Следу­ет заметить, что эти представления основываются на рассуждениях авторов, поскольку данные разрывы ни в упоминаемой статье, ни в других литературных источниках не демонстрируются. До настоя­щего времени механизм развития нейрогенного отека легких представ­ляется неясным, поэтому отнесение его к одному из вариантов ARDS не бесспорно.

ARDS может наблюдаться и при субарахноидальных кровоизли­яниях. При ретроспективном анализе 620 случаев субарахноидальных кровоизлияний, связанных с разрывом аневризм сосудов головного мозга, по данным J.M. Kahn с соавт. (2006), у 27% больных были вы­явлены признаки острого повреждения легких, однако, возможно, что оно было связано не непосредственно с кровоизлиянием, а с длитель­ной ИВЛ, переливанием крови и возникшими инфекционными ослож­нениями септического характера.

Ушиб легких, по данным Y. Klein с соавт. (2002), в 5-20% случаев осложняется ARDS. Этот синдром может развиваться и при повреж­дении других частей тела. В частности, в эксперименте на свиньях показано, что он может быть вызван тяжелой контузией мышц (Hardaway R.M., 2006) и рабдомиолизом, осложненным краги-синд­ромом (Radhakrishnan J. et al., 2006). Близкой по механизму является и ситуация с развитием ARDS как осложнения ишемии и последую­щей реперфузии конечности, продемонстрированным в эксперименте (Koksal С. et al., 2006). Эти патологические состояния сопровождают­ся значительным повышением в крови концентрации ИЛ-1, ФНО и других медиаторов воспаления, что и должно определять в легких развитие мембраногенного отека.

В качестве одной из наиболее частых причин развития ARDS A. A. Fowler с соавт. (1983) указывают сепсис. При септических состо­яниях вероятность развития ARDS достигает 40% (Niederman М. S., Fein А.М., 1990).

Примерно половина случаев ARDS связаны с инфекцией: местной в виде очаговой пневмонии, а чаще системной в виде сепсиса, особен­но грам-отрицательного (Piantadosi С.А., Schwartz D.A., 2004), при этом не у всех больных сепсисом с одинаковой вероятностью разви­вается ARDS, что связывают с генетической неоднородностью попу­ляции. По поводу сепсиса следует заметить, что на самом деле здесь играет роль не сам факт циркуляции и размножения в крови бактерий,

23

а сопровождающий сепсис синдром системного воспалительногоответа (SIRS), который наблюдается при любой достаточно выра­женной инфекции. Поступление в кровоток массивных количеств чужеродных антигенов, таких как эндотоксины грам-отрицательных бактерий, экзотоксины грам-положительных бактерий, продукты не­стерильного распада тканей, ведет к выработке клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров не менее массивных количеств ме­диаторов воспаления, у которых одним из общих свойств является способность повышать проницаемость микрососудов. Так, введение мышам в эксперименте дифтерийного экзотоксина ведет к развитию ARDS, при этом происходит гибель как альвеолоцитов II типа, так и альвеолярных Мф за счет активации в них апоптоза (Miyake Y. et al., 2007).

Эта повышенная проницаемость носит системный характер и в легких проявляется развитием ARDS, который, действительно, возни­кает не в обязательном порядке. Так, по нашим данным (Повзун С.А.,1994), из числа умерших с SIRS он наблюдался только примерно у каждого четвертого пациента.

В отношении возможности развития ARDS при пневмонии трудно ее отрицать: раз такая возможность существует при вирусном пораже­нии легких, то почему бактериальное поражение должно быть исклю­чением? Другое дело, что ARDS, если больные переживают это состоя­ние, закономерно осложняется развитием полисегментарной пнев­монии: у ряда умерших автору приходилось наблюдать, помимо мембраногенного отека и других признаков ARDS, наличие гиалино­вых мембран и появление в альвеолах ПМЯЛ и бактерий. По данным M.S. Niederman и A.M. Fein (1986), до 70% случаев ARDS осложняет­ся пневмонией, которую в этом случае отличить от синдрома сложно. Предполагая возможность такого осложнения, упомянутые авторы считают, что надо назначать антибиотики, подавляющие грам-отрица- тельные бактерии, особенно P. aeruginosa. С другой стороны, сама пневмония в 10% случаев может осложняться синдромом ARDS.

При существовании у больного выраженной гипоксии и рентгено­логических и физикальных признаков жидкости в альвеолах отличить клинически эти два состояния достаточно сложно, в связи с чем мож­но предположить, что диагноз ARDS при наличии пневмонии не всегда объективен.

При травматическом шоке и кровопотере происходит центра­лизация кровообращения с выключением на какое-то время из крово­

24

тока ряда органов, дабы обеспечить снабжение кровью необходимых для выживания в критических условиях других органов — сердца, головного мозга и скелетных мышц. В легких также происходит час­тичное внутриорганное шунтирование кровотока, при этом часть ка­пилляров оказывается выключенной из кровотока, и в их эндотелио- цитах начинают развиваться изменения, связанные с циркуляторной гипоксией. В случаях эффективных лечебных мероприятий и восста­новления кровотока по этим ранее выключенным из микроциркуля­ции капиллярам в них резко активизируется перекисное окисление липидов (ПОЛ), что сопровождается дополнительным (помимо ги- поксического), теперь уже гипероксическим, повреждением эндотелия образующимися здесь активными формами кислорода. Аналогичным изменениям подвергаются и альвеолоциты, которые десквамируются и во множестве наблюдаются в отечной жидкости в просветах альвеол. Показано (Winn R.K. et al., 1993), что применение в эксперименте моноклональных антител против эпитопов ПМЯЛ и молекул адгезии препятствует прилипанию этих клеток к эндотелию и предотвращает реперфузионное его повреждение.

При жировой эмболии в генезе изменений поверхностной актив­ности сурфактанта могут играть роль три фактора: 1) жировые эмболы блокируют капилляры, результатом чего является нарушение перфу­зии, которое обусловливает торможение продукции сурфактанта, при этом эмболизированный жир накапливается в альвеолоцитах, вслед­ствие гидролиза освобождаются жирные кислоты, которые поврежда­ют альвеолоциты; 2) попадая в альвеолы, жирные кислоты, являющи­еся поверхностноактивным материалом, участвуют в формировании выстилающего слоя и вместе с тем вступают в конкуренцию с моле­кулами сурфактанта; 3) свободным жирным кислотам приписывается решающая роль в нарушении синтеза сурфактанта при жировой эм­болии (Baum М. et al., 1970). Не решен основной вопрос: ведут ли к ателектазу и другим изменениям в легких при нарушении перфузии повреждение альвеолярной выстилки и снижение синтеза сурфактан­та, или последние являются следствием первых? Несомненную роль при жировой эмболии играет и локальная гипоксия, связанная с шун­тированием кровотока. После омыления липидов, образующих жиро­вые эмболы, которое наступает через 3-4 дня, происходит восстанов­ление кровотока в этих участках легочных сосудов с уже упоминав­шейся активацией ПОЛ. Аналогичные изменения описаны и при микротромбоэмболии ветвей легочных артерий.

25

В отношении механизмов развития ARDS после операций с искус­ственным кровообращением в настоящее время нет единого мнения. Эти нарушения объясняют: а) прямым воздействием искусственного кровообращения на сурфактант, следствием чего является его распад; б) токсическим действием оксигенированной крови на легочные сосу­ды с повышением их проницаемости и выходом в альвеолы плазмы, которая отрицательно воздействует на сурфактант; в) уменьшением синтеза сурфактанта альвеолоцитами II типа и его инактивацией в условиях кислородной интоксикации, расстройств гемодинамики и вентиляции. Имеются данные о том, что при прямом контакте крови и газа в пузырьковом оксигенаторе возникают вещества невыясненной природы, изменяющие поверхностную активность экстракта нормаль­ного легкого. Кровь из такого оксигенатора, перелитая здоровым ре­ципиентам, может вызвать развитие ателектаза легких. В то же время при использовании мембранного оксигенатора, исключающего прямой контакт крови и газа, перфузат не вызывает угнетения активности сурфактанта экстракта нормального легкого (Воинов В.А. с соавт., 1978). В связи с тем, что пузырьковые оксигенаторы в настоящее вре­мя используются все реже, проблема ARDS в этой части утрачивает свою актуальность.

Отек легких при уремии является мембраногенным, и его можно также рассматривать как вариант ARDS, хотя его механизм не вполне понятен. Повышенную проницаемость микрососудов легких можно было бы объяснить действием высоких концентраций мочевины на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные эксперимен­та, при котором при внутривенном введении здоровым собакам боль­ших доз мочевины значительное ее количество накапливалось наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних никаких мор­фологических изменений (Ставская В.В., 1976).

Для обозначения изменений в легких при уремии в современной литературе используется термин «асептическое острое повреждение легких». В эксперименте с моделированием острой почечной недоста­точности путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пус­ковым моментом поражения легких является накопление в их капил­лярах нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма разви­тия почечной недостаточности. Интенсивность апоптоза и продукции супероксид-аниона в нейтрофильных лейкоцитах при уремии не от­личается от таковой в нормальных лейкоцитах. Вместе с тем установ­

26

лено, что за счет снижения экспрессии L-селектина на поверхности лейкоцитов при уремии они в меньших количествах накапливаются в легочных микрососудах (Zarbock А., 2006).

ARDS является также одним из грозных осложнений переливания крови и ее компонентов. Для обозначения такого осложнения в анг­лоязычной литературе используется аббревиатура TRALI — transfusion- related acute lung injury. Гистологически при этом наблюдаются внут- риальвеолярный отек, лейкостаз в капиллярах и экстравазация ПМЯЛ. Считается, что в патогенезе этого состояния участвуют антитела против лейкоцитов, которые могут присутствовать в свежезаморо­женной плазме и тромбоцитарной взвеси, если донором была неод­нократно рожавшая женщина, и вещества, выделяющиеся из эритро­цитов хранившейся крови, которые служат активаторами нейтро­фильных лейкоцитов реципиента (Bux J., Sachs U.J., 2007). TRALI является основным осложнением и причиной летальных исходов при гемотрансфузиях (Triulzi D.J., 2006). Так, Н. Silverboard с соавт. (2005), проанализировав 102 наблюдения пострадавших с травмами, кото­рым переливалась эритромасса, обнаружили, что среди тех пациентов, кому в первые 24 часа после травмы было перелито от 0 до 5 единиц эритромассы, ARDS развился у 21%, среди получивших от 6 до 10 еди­ниц — у 31%, и получивших более 10 единиц — у 57% (р < 0,01), при этом регрессионный анализ показал, что развитие синдрома не было связано ни с типом или тяжестью травмы, ни с другими показателями.

Одним из вариантов ARDS является так называемое «панкреати­ческое легкое». Острый панкреатит сопровождается местным вос­палением, а в случаях его выраженности — SIRS, в развитии которо­го участвуют такие воспалительные медиаторы, как ФНО-а, ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ИЛ-8, CINC/GRO-а, МСР-1, PAF, ИЛ-10, CD40L, С5а, ICAM-1, MIPl-a, RANRES, гранулоцитарно-макрофагальный коло­ниестимулирующий фактор (GM-CSF), хемокины, реактивные соеди­нения кислорода и азота, субстанция Р и H2S (Bhatia М., Moochhala S., 2004; Bhatia М., 2005).

При остром панкреатите механизм развития ARDS является мно­гофакторным. Активный трипсин, поступающий в кровоток, вызывает повышение проницаемости микрососудов легких. Активная фосфоли- паза А2, также циркулирующая при этом в крови, известна как фактор, способный вызывать выделение жирных кислот из фосфолипидов за счет их расщепления. Между тем одним из основных компонентов сурфактанта является фосфолипид дипальмитиновый фосфатидилхо-

27

лин, который наряду с другими фосфолипидами подвергается разру­шению, приводя к возникновению ателектазов. Ряд исследований последних лет посвящен роли в развитии ARDS при остром панкреа­тите ТАФ, который оказывает стимулирующее действие на ПМЯЛ за счет регуляции взаимодействия между ними и эндотелиоцитами, обеспечивая миграцию активированных лейкоцитов в интерстициаль­ное пространство. Воспалительные цитокины, выделяющиеся из по­раженной поджелудочной железы, такие как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-8, повышают проницаемость микрососудов.

На сегодняшний день считается, что активация трипсина за счет внутриклеточных зимогенов, активирующего трипсин хемотрипсино- гена, проэластазы и профосфолипазы А имеет место на начальной стадии заболевания, но присоединяющиеся осложнения связаны с дру­гими событиями (Steer M.L., 1998). Современные эксперименты на животных продемонстрировали, что можно выделить три фазы изме­нений при панкреатите. Первая фаза характеризуется активацией пищеварительных ферментов внутри железы и повреждением панкреа- цитов, что занимает несколько часов. Во время второй фазы, длящей­ся от 12 до 72 часов, в железе развивается воспаление и различной выраженности некрозы. В третьей фазе происходит нарастание объ­емов некротических изменений и появление экстрапанкреатических изменений в виде ARDS и SIRS (Zhao X. et al., 2002). При остром панкреатите имеется два пика вероятности летального исхода: первый из них обусловлен развитием ARDS и связанной с ним острой дыха­тельной недостаточности, а второй — развитием панкреонекроза и септического состояния (Buter A. et al., 2002). Легочные осложнения от гипоксемии до ARDS наблюдаются почти в 75% наблюдений ост­рого панкреатита (Steinberg W.M., Tenner S., 1994) *.

В развитии ARDS при остром панкреатите G.W. Browne и С. S. Pit- chumoni (2006) выделяют три стадии. Первая стадия характеризуется гипоксемией, тахипноэ и респираторным алкалозом, которые наблю­даются практически у всех пациентов в первые два дня с момента госпитализации. Физикальное обследование легких в это время ника­ких отклонений от нормы не выявляет, рентгенологические изменения обнаруживаются лишь у 11% больных. C.W Imrie (1977) с соавт. от-

1 Стоит заметить, что из данных показателей остается неясным, в каком же процен­те случаев авторы встречали пневмонию, которая также является частым осложнением острого панкреатита.

мечают, что у 45% больных в этой стадии отмечается тяжелая гипо- ксемия с показателями Ра02 < 60 мм рт. ст., при этом снижение данного показателя ниже 52,5 мм рт.ст. характеризуется в дальнейшем леталь­ностью, превышающей 30%. Наличие гипоксемии на ранней стадии острого панкреатита и появление внутриплеврального выпота явля­ются неблагоприятными в прогностическом плане.

Вместе с тем установлено, что при остром панкреатите в 75% слу­чаев гипоксемия может наблюдаться без каких-либо рентгенологиче­ских изменений в легких (Browne G.W., Pitchumoni C.S., 2006). В ис­следованиях прошлых лет показано, что при отечной форме панкреа­тита легочная недостаточность наблюдается менее чем у 10% больных. Основной причиной гипоксии при этом является несоответствие вен­тиляции и перфузии, что ведет к внутрилегочному шунтированию и сбросу налево до 30% объема сердечного выброса (Murphy D. et al., 1980).

При развитии асептических некрозов в железе частота ARDS воз­растает до 47%, а при инфицировании некрозов — до 74% (Interiano В. et al., 1972). Основным механизмом гипоксии в этом периоде считает­ся нарушение вентиляционно-перфузионных взаимоотношений, со­провождающееся шунтированием справа налево до 30% объема сер­дечного выброса (Murphy D. et al., 1980), при этом вентиляция кис­лородом не дает ожидаемого эффекта, поскольку значительная часть альвеол не вентилируется, а часть крови сбрасывается напрямую в большой круг кровообращения (Piantadosi С.A., Schwartz D.A.,2004).

Одной из причин развития на первой неделе заболевания полиор- ганной недостаточности специалисты считают вовремя нераспознан­ную и некомпенсированную гипоксемию. Стоит отметить, что вероят­ность развития острой дыхательной недостаточности не связана ни с этиологией острого панкреатита, ни с другими факторами, такими как тяжесть заболевания, возраст пациента, активность сывороточной амилазы крови на момент госпитализации, уровень кальция в сыво­ротке крови, количество или состав инфузируемых жидкостей (кол­лоидов или крови), но наблюдается чаще при первом в жизни присту­пе острого панкреатита (Browne G.W., Pitchumoni C.S., 2006).

Во второй стадии наблюдаются рентгенологические изменения в виде инфильтратов в легких или ателектазов, появления жидкости в плевральных полостях и в легких. При развитии второй стадии ле­гочных изменений вероятность летального исхода существенно повы­

29

шается. Некоторые из пациентов в этой стадии нуждаются в вентиля­ционной поддержке.

Плевральные выпоты при остром панкреатите обычно невелики по объему, иногда с геморрагическим компонентом, характеризуются высокой активностью в них амилазы, в 30 раз и больше превышающей таковую в сыворотке крови, значительным содержанием белка (бо­лее 30 г/л) (Basran G.S. et al., 1987). В 68% случаев этот выпот носит левосторонний характер, в 22% — двусторонний и в 10% — правосто­ронний. Считается, что двумя основными причинами развития такого выпота являются блокада трансдиафрагмального оттока лимфы или возникновение панкреатико-плеврального свища вторичного по отно­шению к разрыву панкреатического протока, или псевдокисты, обра­зовавшейся вследствие приступа острого панкреатита. В этом случае ферменты поджелудочной железы могут проникать в средостение и далее — в плевральные полости. В связи с тем, что в выпотной жид­кости в этих случаях отсутствуют ПМЯЛ, такие выпоты, по нашему мнению, следует обозначать как транссудат.

Очаги уплотнения легочной ткани и ателектазы являются частой рентгенологической находкой при остром панкреатите. В экспери­менте с моделированием острого панкреатита с помощью церулеина К. S. Guice с соавт. (1987) показано снижение продукции в легких сурфактанта, что рассматривается в качестве одной из причин ателек­тазов. Кроме того, при экспериментальном панкреатите выявлено снижение тонуса диафрагмы (Matuszczak Y. et al., 1987). В пользу влияния снижения тонуса диафрагмы говорит и то обстоятельство, что ателектазы наблюдаются преимущественно в нижних отделах легких.

Вместе с тем нам известно, что поражение при ARDS носит поли- сегментарный характер. Однако ателектазы не являются тотальными, и их правильнее было бы обозначать как дистелектазы, то есть соче­тание участков ателектазов и острой эмфиземы. Если разрушение и снижение синтеза сурфактанта рассматривать в качестве ведущего механизма их развития, то тогда ателектазы должны были бы быть тотальными, а не мозаичными. Физиологам знакомо правило единства перфузии и вентиляции в легких: то, что кровоснабжается, то и вен­тилируется, и наоборот. Логично было бы предположить, что развитие ателектазов — это рефлекторный ответ на обкрадывание в плане пер­фузии отдельных участков легких, тем более что, как указывалось выше, шунтирование крови в легких при остром панкреатите являет­

30

ся установленным фактом. Что при этом является первичным: очаго­вое нарушение кровотока или очаговое нарушение вентиляции? Клинические наблюдения показывают, что сначала развивается гипо- ксемия, а потом ателектазы, следовательно, есть основания гипопер­фузию рассматривать в качестве первичного фактора, однако что яв­ляется фактором, обеспечивающим шунтирование крови в легком при остром панкреатите, остается неясным.

Третьей стадией легочных осложнений при остром панкреатите является собственно сам ARDS, описанный при этом заболевании впервые В. Interiano с соавт. в 1972 году. При развитии этого синдро­ма, который наблюдается в 15-20% случаев острого панкреатита, ле­тальность составляет 56% (McFadden D.W., 1991). Синдром считается непосредственной причиной смерти в 50-90% летальных исходов острого панкреатита (McNaughton P.D., Evans T.W., 1992).

ARDS обычно проявляется на 2-7 сутки от начала острого пан­креатита диспноэ и крайней гипоксемией, рефрактерной к ИВЛ с высокой концентрацией кислорода в кислородно-воздушной смеси. На рентгенограмме, бывшей до этого нормальной, появляются во всех долях инфильтраты. В числе факторов, участвующих в развитии ARDS, рассматривается активный трипсин. Показано, что он способен как изменять кровоток в легких, так и повышать проницаемость эндо­телия (Berry A.R. et al., 1981). Экспериментально установлена способ­ность трипсина вызывать лейкостазы в микрососудах легких и тем самым усиливать внутрисосудистое свертывание в них (Rosen H.R., Tuchler Н., 1992), что подтверждается обнаружением микротромбов на трупном материале в микрососудах различных органов, в том чис­ле и легких (Interiano В. et al., 1972). Трипсин также способен непо­средственно активировать систему комплемента, компоненты которой способны стимулировать цитолиз и выступать в качестве хемоаттрак- тантов для лейкоцитов. Активные формы комплемента, кроме того, сами по себе способны вызвать развитие ARDS и острой дыхательной недостаточности (Browne G.W., Pitchumoni C.S., 2006).

Другим фактором развития ARDS при остром панкреатите является фосфолипаза А2, которая в норме активируется трипсином в двенад­цатиперстной кишке: известно, что она способна удалять жирные кислоты из фосфолипидов и, следовательно, способна разрушать фос- фолипидный компонент сурфактанта. М. Biichler с соавт. (1989) про­демонстрировали сильную корреляцию между активностью этого фермента в сыворотке крови и выраженностью легочной недостаточ­

31

ности, при этом было выяснено, что часть изоформ фермента имеет внепанкреатическое происхождение. Какое? Неизвестно. Легочная недостаточность при этом обусловлена тем, что при липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в крови в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кис­лоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки мик­рососудов и выходу за их пределы воды, белков и форменных элемен­тов крови.

Способностью вызывать миграцию и активацию лейкоцитов обла­дает и ТАФ, который является структурным компонентом мембранных липидов и выделяется под действием фосфолипазы А2 (Nevalainen T.J. et al., 1993). При экспериментальном панкреатите (Kingsnorth А., 1997) он выявляется как в ткани поджелудочной железы, так и в легких, перитонеальном экссудате и крови. Антагонисты ТАФ положительно влияют на течение экспериментального перитонита, степень лейкоци­тарной инфильтрации железы, а также на проницаемость микрососу­дов легких и степень их повреждения, но не в третьей — инфекцион­ной — фазе перитонита.

Еще одним агентом, участвующим в механизме развития ARDS, могут быть жирные кислоты, которые активированная легочная ли- попротеинлипаза отщепляет от альбумина, с которым они в норме связаны. Показано, что выделяющиеся из триглицеридов свободные жирные кислоты способны повреждать стенки легочных капилляров (Kimura Т. et al., 1980).

Можно считать доказанной и роль пищеварительных ферментов. В норме в поджелудочной железе потенциально опасные для нее самой пищеварительные ферменты протеаза и фосфолипаза продуцируются в неактивной форме и активируются только в двенадцатиперстной кишке. Энтерокиназа щеточной каймы дуоденального эпителия рас­щепляет пепсиноген на пептид активации трипсиногена и активный трипсин. Последний выступает в роли катализатора превращения других проферментов в их активные формы. A.S. Gukovskaya с соавт. (2002) продемонстрировали в эксперименте, что ПМЯЛ, инфильтри­руя поджелудочную железу, делают возможной внутриорганную ак­тивацию трипсина, который иммуногистохимически начинает выяв­ляться в панкреацитах.

При остром панкреатите в крови и всех тканях организма, в том числе и в легких, повышается концентрация ФНО-а, который спосо­бен активировать ПМЯЛ и усиливать поражение легких. Применение

32

CNI-1493 — вещества, ингибирующего продукцию ФНО-а в клетках, по данным W. Denham с соавт. (2000), в эксперименте существенно снижает содержание этого медиатора в легких и степень их поражения. Аналогичный эффект дает и применение антител против ФНО-а (Hughes С.В. et al., 1999). При ARDS в легких повышается концент­рация и другого медиатора — ИЛ-8, который является сильным хемо- аттрактантом для ПМЯЛ (Miller E.J. et al., 1992), при этом в крови концентрация этого вещества у больных с ARDS и без него не отли­чается. Косвенным доказательством роли упомянутых медиаторов в развитии повреждения легких при остром панкреатите служит по­ложительный эффект от назначения в эксперименте мышам ИЛ-10, являющегося блокатором синтеза ФНО-а и стимулятором синтеза рецепторов к ИЛ-1 (Lo C.J. et al., 1998).

ARDS может развиваться также в качестве осложнения такого аутоиммунного заболевания, как катастрофический антифосфоли- пидный синдром, проявляющегося тромботической микроангиопати- ей (Bucciarelli S. et al., 2006).

Он может наблюдаться и как осложнение аллергических реакций немедленного типа на введение каких-то лекарственных препаратов (Ивашкин В.Т. с соавт., 1992). Можно думать, что повышение прони­цаемости аэро-гематического барьера в этих случаях связано с акти­вацией системы комплемента, которая характерна для аллергических реакций, протекающих по типу анафилаксии.

Группу риска в отношении развития у них ARDS представляют хронические алкоголики. Дело в том, что хроническая алкогольная интоксикация сопровождается снижением содержания в альвеолах на 80-90% уровня глютатиона, являющегося антиоксидантом. Это ведет к снижению продукции сурфактанта и нарушению интеграции аэро-гематического барьера, ухудшению функции альвеолярных Мф, за счет чего легкое становится более чувствительным к оксидантному повреждению (Joshi Р.С., Guidot D.M., 2007). Выраженность и исход синдрома у таких пациентов оказываются более тяжелыми, при этом одним из повреждающих факторов считается уксусный альдегид (Wa- kabayashi I., Kato H., 2006). Последнее утверждение представляется достаточно умозрительным, хотя и не противоречащим здравому смыслу. Для тяжелой алкогольной интоксикации, во всяком случае, той, что заканчивается летальным исходом, характерно резкое систем­ное повышение проницаемости микрососудов, проявления которой автору приходится регулярно наблюдать при гистологическом иссле­

33

довании материалов судебно-медицинских секций. В легких, в част­ности, это проявляется внутриальвеолярным отеком и кровоизлияни­ями, хотя развернутой морфологической картины ARDS, если только у пациента нет острого панкреатита (что бывает нередко), нам наблю­дать не приходилось, поскольку они умирают в ближайшие часы от острой сердечной недостаточности, связанной с токсическим повреж­дением миокарда. Возможно, что неблагоприятные исходы ARDS у алкоголиков связаны не столько с воздействием алкоголя или его метаболитов на аэро-гематический барьер, сколько с наличием алко­гольной кардиомиопатии и острым токсическим поражением кардио- миоцитов, за счет чего отек легких является как мембраногенным, так и кардиогенным.

Экспериментально показано также (Aytacoglu B.N. et al., 2006), что и острое отравление алкоголем, вводимым крысам интрапери- тонеально в дозе 2 г/кг, уже через 3 часа ведет к повышению как в крови, так и в ткани легких показателей активации ПОЛ, а именно малонового диальдегида и миелопероксидазы, снижению активности глютатиона в эритроцитах и активности К+/Ыа+-АТФазы в легких. Гистологически это сопровождается утолщением межальвеолярных перегородок, инфильтрацией их капилляров нейтрофильными лейко­цитами, дегенеративными изменениями альвеолоцитов и выходом в просветы альвеол эритроцитов.

Патологическая анатомия

По данным J.B. Blennerhasset (1985), морфологические изменения при ARDS варьируют от богатого белком интерстициального и альвео­лярного отека до реактивной подострой пролиферативной фазы, ха­рактеризующейся фиброзом интерстиция и его коллагенизацией вместе с гиперплазией гранулярных альвеолоцитов. В качестве гисто­логического критерия диагностики на секционном материале ARDSA. Esteban с соавт. (2004) предлагают рассматривать наличие «гиали­новых мембран» и одного из нижеперечисленных признаков: некроз альвеолоцитов I типа или эндотелиоцитов, отек, организующийся интерстициальный фиброз или выраженная пролиферация альвеоло­цитов II типа. Сравнение клинического и посмертного патогистологи­ческого диагнозов выявило, что чувствительность клинических при­знаков составила 75%, а специфичность 84%.

34

Важным представляется замечание J.F. Tomashefski (1990) о том, что изменения в альвеолах могут носить очаговый характер (“regional alveolar damage”), что подтверждается данными компьютерной томо­графии легких у таких больных (Gattionini L. et al., 2006). Эти же авторы указывают на то, что изменения при синдроме касаются и микрососудистого русла легких. Эти изменения при ARDS, по его данным, включают тромботические, фибропролиферативные и обли- терирующие, которые, как и паренхиматозные изменения, коррелиру­ют по времени с клиническими фазами синдрома.

Роль закупорки легочных капилляров микротромбами подтверж­дается положительным эффектом назначения в эксперименте акти­ватора плазминогена, что препятствует развитию ARDS, а также по­ложительным эффектом при уже развившемся синдроме у людей (Hardaway R.M., 2006).

Вместе с тем механизм развития легочной гипертензии до настоя­щего времени остается неясным. Если предположить, что эта гипер­тензия может быть связана с микротромбообразованием, то с учетом того, что ARDS длится во многих случаях несколько суток, за это время с микротромбами должно что-то произойти. Если они лизиру- ются, то гипертензия должна исчезать, чего на самом деле не проис­ходит, если же они подвергаются организации, то в этом случае у таких больных шансов на выживание не должно оставаться, тогда как зна­чительная часть их все же выживает.

Нам представляется вероятным следующий механизм легочной гипертензии при этом состоянии. Для легких известен закон единства перфузии и вентиляции: то, что снабжается кровью, то и вентилиру­ется, и наоборот. В условиях заполнения значительной части альвеол отечной жидкостью и нарушения их вентиляции должно происходить резкое нарушение перфузии соответствующих капилляров за счет спазма прекапиллярных сфинктеров, имеющего, вероятно, рефлектор­ный механизм. В этих условиях кровь, поступающая по легочным артериям, должна сбрасываться напрямую в венозную систему по шунтам, при этом становится понятным, почему ИВЛ не дает желае­мого эффекта: газообмен происходит лишь на отдельных участках легочной паренхимы. Вместе с тем, поскольку совокупная площадь профильного поля просвета шунтов ограничена, пропускная способ­ность сосудов малого круга кровообращения также снижается. В этих условиях, чтобы все-таки обеспечить кровоток в легких, правый же­лудочек должен увеличивать силу своих сокращений.

35

C.Y. Castro (2006) в качестве морфологического эквивалента ARDS рассматривает диффузное альвеолярное поражение, сущностью кото­рого является облитерирующий бронхиолит и организующаяся пнев­мония. В этом поражении он выделяет 3 фазы: экссудативную, проли- феративную и фибротическую. Комментируя эти его взгляды, следует все же указать на неоправданно широкое, на наш взгляд, толкование термина ARDS: пневмония, развивающаяся на фоне мембраногенного отека легких, является закономерной, если больные доживают до нее, а не умирают раньше от острой дыхательной недостаточности, но это уже пневмония, то есть качественно новое состояние, в патогенезе которого ведущую роль начинает играть инфекция.

В целом патоморфологическими проявлениями ARDS являются наличие в альвеолах богатой белком жидкости, в которой определя­ются десквамированные альвеолоциты, возникновение дистелектазов, появление довольно многочисленных Мф, которые, как считается, выступают в роли «мусорщиков», призванных удалять из альвеол денатурированные белки. Наличие так называемых гиалиновых мем­бран может быть выражено в разной степени и неодинаково в разных участках легких, при этом они чаще наблюдаются у больных, находив­шихся на ИВЛ (рис. 1.1). Проницаемость микрососудов может быть настолько повышена, что в составе отечной жидкости могут обнару­живаться и эритроциты. Вместе с тем остается непонятным то обсто­ятельство, что ряд авторов к микроскопическому проявлению ARDS относит помимо прочего наличие в просветах альвеол ПМЯЛ, не при­водя при этом никаких данных о своих попытках выявить в таких случаях гистобактериоскопически в просветах альвеол микроорганиз­мы. Совершенно очевидно, что наличие в альвеолах богатой белком жидкости в условиях оптимальной для их роста температуры пред­ставляет благоприятные условия для размножения микробов, которых мы обнаруживали во всех случаях, когда помимо обычных микроско­пических проявлений ARDS обнаруживали в просветах альвеол ПМЯЛ. В этих случаях следует говорить о наличии у умершего пнев­монии, явившейся осложнением ARDS. Это уточнение, хотя и явля­ется существенным, носит, однако, больше формальный характер, поскольку, с одной стороны, клинически отличить, на каком этапе ARDS перешел в пневмонию, вряд ли возможно, а с другой стороны, в клинической практике в подобных случаях все равно назначается такое лечение, каким оно должно было бы быть при установленном

36

Рис. 1.1. ARDS. Богатая белком жидкость в просветах альвеол (а), десквамированные альвеолоциты, макрофаги и эритроциты в просветах

и «гиалиновая мембрана» на стенке альвеолы (б)

диагнозе пневмонии, т. к. все равно она у этого больного сутками раньше или сутками позже разовьется.

Для успешного восстановления аэро-гематического барьера альвео­лярный эпителий имеет гораздо большее значение, чем эндотелий, причем эффективность его восстановления зависит главным образом

37

от сохранности альвеолоцитов II типа, которые хотя и составляют всего 5% от общего числа альвеолоцитов, но являются камбиальными для альвеолоцитов I типа (Adamson I.Y. et al., 1990). Для нормального восстановления альвеолярного эпителия требуется сохранная базаль­ная мембрана и наличие временного фибринового матрикса для адге­зии клеток, их размножения и миграции. Установленными на сего­дняшний день факторами пролиферации альвеолоцитов являются эпителиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-ос, фактор роста кератиноцитов, фактор роста гепатоцитов и фактор рос­та фибробластов. Клинические данные (Bachofen М., Weibel E.R., 1977) свидетельствуют, что легкие сохраняют способность удалять жидкость из альвеол в течение первых 12 часов с начала ARDS у 1/3 пациентов. У тех, у кого отек не разрешается за это время, синдром принимает затяжную форму и характеризуется более высокой летальностью.

По поводу летальности при ARDS в литературе приводятся цифры с достаточно большим разбросом, что связано с относительностью точности регистрации случаев синдрома. Вместе с тем если еще около двух десятилетий назад приводились цифры летальности от 50 до 70%, то в современных условиях при адекватном лечении она колеблется в пределах 35-40% (Bernard G.R., 2005).

В ряде случаев у выживших пациентов ARDS заканчивается утол­щением за счет фиброза межальвеолярных перегородок, что некоторые авторы обозначают термином «фиброзирующий альвеолит», что, по нашему мнению, некорректно, поскольку фиброзирующий альвеолит является самостоятельным заболеванием, не связанным, насколько это известно на сегодняшний день, с ARDS. Почему в одном случае отек разрешается бесследно, а в других случаях заканчивается фиброзом, остается неясным.

Выжившие после ARDS — это, главным образом молодые люди, у которых функция легких постепенно восстанавливается на протяже­нии года, хотя нередко наблюдаются остаточные явления в виде сни­женной насыщаемости крови кислородом и нарушений газообмена при физической нагрузке. Такие явления встречаются в основном после тяжелых вариантов, ARDS, требовавших пролонгированной ИВЛ. У выживших отмечается снижение качества жизни, обусловленное легочными нарушениями, а также системные нарушения в виде сни­жения мышечной силы, общей слабости и повышенной утомляемости (Ghio A.J. et al., 1989).

38

Литература

Биркун АЛ., Нестеров Е.Н., Кобозев Г.В. Сурфактант легких. — Киев: Здоров’я,1981. - 160 с.

Вотов В.А., Овчинин А.Ф., Данилов Е.Н. и др. Изменения сурфактантной системы легких при операциях с искусственным кровообращением//Про­блемы пульмонологии. — JI., 1978. — Вып. 7. — С. 262-264.

Герцог X., Перрухоуд А. Дыхательная недостаточность как следствие шока// Шок/Пер. с нем. под ред. Г. Риккера. — М.: Медицина, 1987. — С. 298- 311.

Ивашкин В.Т., Алексеев В.Г., Мошиашвили В.И. и др. Респираторный дистресс- синдром взрослых у больных с инфекциями//Клин. мед. — 1992. — Т. 70, № 3-4. - С. 24-27.

Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалитель­ного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 345 с.

Ставская В.В. Нарушения аппарата дыхания при почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Ме­дицина, 1976. — С. 148-183.

Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких//Тер. архив. — 2007. — Т. 79, № 3. - С. 5-10.

Aberle D.R., Wiener-Kronish J.P., Webb W.R. et al. Hydrostatic versus increased permeability pulmonary edema: diagnosis based on radiographic criteria in critically ill patients//Radiology. — 1988. — Vol. 168, N 1. — P. 73-79.

Abraham E. Neutrophils and acute lung injury//Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, suppl. 4. — S. 195-199.

Adamson I.Y., Hedgecock C., Bowden D.H. Epithelial cell—fibroblast interactions in lung injury and repair//Am. J. Pathol. — 1990. — Vol. 137, N 2. — P. 385- 392.

Albertine K.H. Ultrastructural abnormalities in increased-permeability pulmonary edema//Clin. Chest Med. — 1985. — Vol. 6, N 3. — P. 345-369.

AUemeier W.A., Sinclair S.E. Hyperoxia in the intensive care unit: why more is not always better//Curr. Opin. Crit. Care. — 2007. — Vol. 13, N 1. — P. 73-78.

Artigas A., Bernard G.R., Carlet J. et al. The American-European Consensus Conference on ARDS, part 2: Ventilatory, pharmacologic, supportive therapy, study design strategies, and issues related to recovery and remodeling. Acute respiratory distress syndrome//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157, N4. - Pt. 1. - P. 1332-1347.

Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L. et al. Acute respiratory distress in adults// Lancet. - 1967. - Vol. 2, N 7511. - P. 319-323.

39

Aytacoglu B.N., Calikoglu М., Tamer L. et al. Alcohol-induced lung damage and increased oxidative stress//Respiration. — 2006. — Vol. 73, N 1. — P. 100- 104.

Bachofen М., Weibel E.R. Alterations of the gas exchange apparatus in adult respiratory insufficiency associated with septicemia//Am. Rev. Respir. Dis. — 1977. - Vol. 116, N 4. - P. 589-615.

Bachofen М., Weibel E.R. Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress syndrome//Clin. Chest Med. — 1982. — Vol. 3, N 1. — P. 35-56.

Barnes K.C. Genetic determinants and ethnic disparities in sepsis-associated acute lung injury//Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, N 3. — P. 195— 201.

Basran G.S., Ramasubramanian R., Verma R. Intrathoracic complications of acute pancreatitis//Br. J. Dis. Chest. - 1987. - Vol. 81, N 4. - P. 326-331.

Baum М., Benzer H., Haider W. et al. Zur Geneze der Atemstorungen bei der Fettembolie//Wien. klin. Wschr. — 1970. — Bd. 82. — S. 855-858.

Beck-Schimmer B., Rosenberger D.S., Neff S.B. et al. Pulmonary aspiration: new therapeutic approaches in the experimental model //Anesthesiology. — 2005. — Vol. 103, N 3. - P. 556-566.

Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — Vol. 149, N 3. — Pt. 1,- P. 818-24.

Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: a historical perspective//Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, N 7. - P. 798-806.

Berry A. R., Taylor T.V., Davies G.C. Pulmonary function and fibrinogen metabolism in acute pancreatitis//Br. J. Surg. — 1981. — Vol. 68, N 12. — P. 870-873.

Bhatia М., Moochhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome//J. Pathol. — 2004. — Vol. 202, N 2. — P. 145-156.

Bhatia M. Inflammatory response on pancreatic acinar cell injury//Scand. J. Surg. - 2005. - Vol. 94, N 2. - P. 97-102.

Blennerhasset J.B. Shock lung and diffuse alveolar damage pathological and pathogenetic considerations//Pathology. — 1985. — Vol. 17, N 2. — P. 239- 247.

Borok Z., Lubman R.L., Danto S.I. et al. Keratinocyte growth factor modulates alveolar epithelial cell phenotype in vitro: expression of aquaporin 5//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - Vol. 18, N 4. - P. 554-561.

Brigham K.L. Mechanisms of lung injury//Clin. Chest Med. — 1982. — Vol. 3, N 1 , - P. 9-24.

40

Brower R.G. Lanken P.N., MacIntyre N. et al. Higher versus lower positive end- expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome// N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N4. - P. 327-336.

Browne G.W., Pitchumoni C.S. Pathophysiology of pulmonary complications of acute pancreatitis//World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, N 44. — P. 7087- 7096.

Bucciarelli S., Espinosa G., Asherson R.A. et al. The acute respiratory distress syndrome in catastrophic antiphospholipid syndrome: analysis of a series of 47 patients//Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65, N 1. — P. 81-86.

Buckler М., Malfertheiner P., Schadlick H. et al. Role of phospholipase A2 in human acute pancreatitis//Gastroenterology. — 1989. — Vol. 97, N 6. — P. 1521 — 1526.

Buter A., Imrie C.W., Carter C.R. et al. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis//Br. J. Surg. — 2002. — Vol. 89, N 3. - P. 298-302.

Bux J., Sachs U.J. The pathogenesis of transfusion-related acute lung injury (TRALI)//Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 136, N6. - P. 788-799.

Castro C.Y. ARDS and diffuse alveolar damage: a pathologist’s perspective //Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2006. — Vol. 18, N 1. — P. 13-19.

Chiang C.H. Effects of anti-tumor necrosis factor-alpha and anti-intercellular adhesion molecule-1 antibodies on ischemia/reperfusion lung injury//Clin. J. Physiol. - 2006. - Vol. 49, N 5. - P. 266-274.

Cines D.B., Poliak E.S., Buck СЛ. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders//Blood. — 1998. — Vol. 91, N 10. — P. 3527-3561.

Cochrane C.G., Spragg R., Revak S.D. Pathogenesis of the adult respiratory distress syndrome. Evidence of oxidant activity in bronchoalveolar lavage fluid//J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 71, N 3. - P. 754-761.

Denham W., Yang J., Wang H. et al. Inhibition of p38 mitogen activate kinase attenuates the severity of pancreatitis-induced adult respiratory distress syndrome//Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28, N 7. — P. 2567-2572.

di Giovine F.S., Duff G.W. Interleukin-1: the first interleukin // Immunol. Today. — 1990.-Vol. 11, N 1 . - P . 13-20.

Edelman DA.,Jiang Y., TyburskiJ. et al. Pericytes and their role in microvasculature homeostasis//J. Surg. Res. — 2006. — Vol. 135, N 2. — P. 305-311.

Esteban A., Femandes-Segoviano P., Frutos-Vivar F. et al. Comparison of clinical criteria for the acute respiratory distress syndrome with autopsy findings//Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141, N 6. — P. 440-445.

Fein A., Grossman R.F., Jones J.G. et al. The value of edema fluid protein measurement in patients with pulmonary edema//Am. J. Med. — 1979. — Vol. 67, N 1. — P. 32-38.

41

Ferrari-Baliveira E., Mealy K., Smith RJ. et al. Tumor necrosis factor induces adult respiratory distress syndrome in rats//Arch. Surg. — 1989. — Vol. 124, N 12. — P. 1400-1405.

Flick M.F., Perel A., Staub N.C. Leucocytes are required for increased lung vascular permeability after microembolization in sheep//Circ. Res. — 1981. — Vol. 48, N 3 , - P. 344-351.

Floras J., Pavlovic J. Genetics of acute respiratory distress syndrome: challenges, approaches, surfactant proteins as candidate genes//Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 24, N 2. - P. 161-168.

Folkesson H.G., Matthay M.A., Hebert C. at al. Acid aspiration-induced lung injury in rabbits is mediated by interleukin-8-dependent mechanism//]. Clin. Invest. — 1995. - Vol. 96, N 1. - P. 107-116.

Fowler AA., Hamman R.F., Good J.T. et al. Adult respiratory distress syndrome: risk with common predisposition //Ann. Intern. Med. — 1983. — Vol. 98, N 5. — Pt. 1. - P. 593-597.

Frank J A., Gutierrez J A., Jones K. et al. Low tidal volume reduces epithelial and endothelial injury in acid-induced rat lungs // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. - Vol. 165, N 2. - P. 2492-2499.

Gattinoni L., Chiumello D., Cressoni M. et al. Pulmonary computed tomography and adult respiratory distress syndrome//Swiss Med. Weekly. — 2005. — Vol. 135. - P. 169-174.

Gattinoni L., Cairuni P., Valenza F. et al. The role of CT-scan studies for the diagnosis and therapy of acute respiratory distress syndrome//Clin. Chest Med. — 2006. — Vol. 27, N 4. - P. 559-570.

Ghio AJ., Elliott C.G., Crapo R.O. et al. Impairment after adult respiratory distress syndrome: an evaluation based on American Thoracic Society recommendations // Am. Rev. Respir Dis. - 1989. - Vol. 139, N 5. - P. 1158-1162.

Gong M.N. Genetic epidemiology of acute respiratory distress syndrome: implication for future prevention and treatment//Clin. Chest Med. — 2006. — Vol. 27, N 4. - P. 705-724.

Gregory TJ., Longmore WJ., Moxley MA. et al. Surfactant chemical composition and biophysical activity in acute respiratory distress syndrome//J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88, N 6. - P. 1976-1981.

Guice K.S., Oldham K.T., Wolfe R.R. et al. Lung injury in acute pancreatitis: primary inhibition of pulmonary phospholipid synthesis //Am. J. Surg. — 1987. — Vol. 153, N 1. - P. 54-61.

Gukovskaya A.S., Vaquero E., Zaninovitz V. et al. Neutrophils and NADPH oxidase mediate intrapancreatic trypsin activation in murine experimental acute pancreatitis//Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122, N 4. — P. 974- 984.

42

Guo R.F., Award P.A. Role of C5a in inflammatory responses//Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 821-852.

Hachenberg Т., Rettig R. Stress failure of the blood-gas barrier//Curr. Opin. Anaestesiol. - 1998. - Vol. 11, N 1. - P. 37-44.

Hallman М., Spragg R., HarrellJ.H. et al. Evidence of lung surfactant abnormality in respiratory failure: study of bronchoalveolar lavage phospholipids, surface activity, phospholipase activity and plasma myoinositol//J. Clin. Invest. —1982. - Vol. 70, N 3. - P. 673-683.

Hammerschmidt D.E., Weaver L.J., Hudson L.D. et al. Association of complement activation and elevated plasma-C5a with adult respiratory distress syndrome: pathophysiological relevance and possible prognostic value//Lancet. — 1980. — Vol. 1, N 8175. - P. 947-949.

Han B. Ventilator-induced lung injury: role of protein—protein interaction in mechanosensation// Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, N 3. — P. 181— 187.

Hardaway R.M. A brief overview of acute respiratory distress syndrome//World J. Surg. - 2006. - Vol. 30, N 10. - P. 1829-1834.

Heflin A.C., Brigham K.L. Prevention by granulocyte depletion of increased lung vascular permeability after endotoxemia in sheep//J. Clin. Invest. — 1981. — Vol. 68, N5. - P. 1253-1260.

HoggJ.C., Doerschuk CM. Leukocyte traffic in the lung//Annu. Rev. Physiol. — 1995. - Vol. 57. - P. 97-114.

Horvath C.J., Ferro T.J., Jesmok G. et al. Recombinant tumor necrosis factor increases pulmonary vascular permeability independent of neutrophils//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85, N 23. - P. 9219-9223.

Hughes C.B., Grewal H.P., Gaber L.W. Anti-TNFalpha therapy improves survival and ameliorates the pathophysiologic sequelae in acute pancreatitis in the rat//Am. J. Surg. - 1996. - Vol. 171, N 2. - P. 274-280.

Imrie C.W., FergusonJ.C., Murphy D. et al. Arterial hypoxia in acute pancreatitis// Br. J. Surg. - 1977. - Vol. 64, N 3. - P. 185-188.

Interiano B., Stuard I.D., Hyde R.W. Acute respiratory distress syndrome in pancreatitis//Ann. Intern. Med. — 1972. — Vol. 77, N 6. — P. 923-926.

Jacob H.S., Craddock P.R., Hammerschmidt D.E. et al. Complement-induced granulocyte aggregation: an unsuspected mechanism of disease//N. Engl. J. Med. - 1980. - Vol. 302, N 14. - P. 789-794.

Jain М., Sznajder J.I. Bench-to-bedside review: distal airways in acute respiratory distress syndrome//Crit. Care. — 2007. — Vol. 11, N 1. — P. 206.

Johnson M.D., Widd.icom.beJ.H., Allen L. et al. Alveolar epithelial type I cells contain transport proteins and transport sodium, supporting an active role for type I

43

cells in regulation of lung liquid homeostasis//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. - Vol. 99, N 4. - P. 1966-1971.

Joshi PC., Guidot D.M. The alcoholic lung: epidemiology, pathophysiology, and potential therapies//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2007. — Vol. 292, N4. - L. 813-823.

Kahn J.M., Caldwell E.C., Deem S. et al. Acute lung injury in patients with subarachnoid hemorrhage: incidence, risk factors, and outcome//Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 34, N 1. - P. 196-202.

Kimura Т., ToungJ.K, Margolis S. et al. Respiratory failure in acute pancreatitis: the role of free fatty acids//Surgery. — 1980. — Vol. 87, N 5. — P. 509-513.

Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis//Gut. — 1997. - Vol. 40, N 1. - P. 1-4.

Klein Y., Cohn S.M., Proctor K.G. Lung contusion: pathophysiology and mana­gement// Curr. Opin. Anaestesiol. — 2002. — Vol. 15, N 1. — P. 65-68.

Koksal C., BozkurtA.K, UstundagN. et al. Attenuation of acute lung injury following lower limb ischemia/reperfusion: the pharmacological approach//Cardiovasc. Surg. (Torino) — 2006. — Vol. 47, N 4. — P. 445-449.

Kuebler W.M., Ying X., Singh B. et al. Pressure is proinflammatory in lung venular capillaries//J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104, N 4. — P. 495-502.

Kumlin M. Studies on metabolism of eicosanoids with respect to their roles in the human lung//Acta Physiol. Scand. — 1991. — Vol. 141, suppl. 596. — P. 1- 96.

Laennec R.T.H. 1821. Cit.: Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: a historical perspective//Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 172, N 7. - P. 798-806.

Langlois PE, Gawryl M.S., Zeller J. et al. Accentuated complement activation in patient plasma during the adult respiratory distress syndrome: a potential mechanism for pulmonary inflammation//Heart Lung. — 1989. — Vol. 18, N 1 , - P. 71-84.

Lo C.J., Fu М., CryerH.G. Interleukin 10 inhibits alveolar macrophage production of inflammatory mediators involved in adult respiratory distress syndrome// J. Surg. Res. - 1998. - Vol. 79, N 2. - P. 179-184.

Luce J.M. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome// Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 26, N 2. - P. 369-376.

Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell Lecture//Chest. — 1999. - Vol. 116, suppl. 1. - S. 2-8.

Matthay MA., Eschebacher W.L., Goetzl EJ. Elevated concentrations of leukotriene D4 in pulmonary edema fluid of patients with the adult respiratory distress syndrome//J. Clin. Immunol. — 1984. — Vol. 4, N 6. — P. 479-483.

44

Matthay M.A. Cellular basis for injury and repair in the respiratory distress syndrome//West. J. Med. - 1985. - Vol. 143, N5. - P. 665-667.

Matthay MA., Folkesson H.G., Clerici C. Lung epithelial fluid transport and the resolution of pulmonary edema//Physiol. Rev. — 2002. — Vol. 82, N 3. — P. 569- 600.

Matthay MA., Zimmerman GA. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: four decades of inquiry into pathogenesis and rational management// Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. - 2005. - Vol. 33, N 4. - P. 319-327.

Matuszczak Y., Viires N., Aubier M. et al. Diaphragmatic function is markedly altered in cerulean-induced pancreatitis//Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 26, N8. - P. 1327-1331.

McFadden D.W. Organ failure and multiple organ system failure in pancreatitis// Pancreas. — 1991. — Vol. 6, suppl. 1. — S. 37-43.

McNaughton P.D., Evans T.W. Management of adult respiratory distress syndrome// Lancet. - 1992. - Vol. 339, N 8791. - P. 469-472.

Miakotina O.L., Snyder J.M. TNF-alpha inhibits SP-A gene expression in lung epithelial cells via p38 МАРК//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2002. - Vol. 283. - L. 418-427.

Miller E.J., Cohen A.B., Nagao S. et al. Elevated levels of NAP-l/interleukin-8 are present in the airspaces of patients with the adult respiratory distress syndrome and are associated with increased mortality//Am. Rev. Respir Dis. — 1992. — Vol. 146, N 2. - P. 427-432.

Miyake Y., Kaise H., Isono K. et al. Protective role of macrophages in noninflammatory lung injury caused by selective ablation of alveolar epithelial type II cells// J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 8. - P. 5001-5009.

Moraes T.J., Chow C.W., Downey G.P. Proteases and lung injury//Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, suppl. 4. — P. 189-194.

Moutzouri A.G., Skoutelis A.T., Gogos С A. et al. Red blood cell deformability in patients with sepsis: a marker for prognosis and monitoring of severity//Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2007. — Vol. 36, N 4. — P. 291-299.

Murphy D., Pack A.I., Imrie C.W. The mechanism of arterial hypoxia occurring in acute pancreatitis//Q. J. Med. — 1980. — Vol. 49, N 194. — P. 151-163.

Nakos G., Kitsiouli E., Hatzidaki E. et al. Phospholipases A2 and platelet-activating- factor acetylhydrolase in patients with acute respiratory distress syndrome// Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 33, N 4. - P. 904-905.

Nevalainen T.J., Gronroos J.M., Kortesuo P.T. Pancreatic and synovial type phospholipases A2 in serum samples from patients with severe acute pancreati­tis//Gut. - 1993. - Vol. 34, N8. - P. 1133-1136.

Niederman M.S., Fein A.M. The interaction of infection and the adult respiratory distress syndrome//Crit. Care Clin. — 1986. — Vol. 2, N 3. — P. 471-495.

45

Глава 2

КРОВОПОТЕРЯ

Потеря крови при травмах и различных заболеваниях в клиниче­ской практике встречается чрезвычайно часто, при этом даже адекват­ное ее восполнение далеко не всегда приводит к желаемому результа­ту. несмотря на интенсивную терапию, многие больные и пострадав­шие погибают. Кровопотеря не сводится просто к недостаточному заполнению кровью сосудов. В ответ на нее развивается ряд функцио­нальных и метаболических реакций, которые, будучи на начальном этапе защитными, в дальнейшем сами становятся факторами патоге­неза, определяющими органические изменения и функциональную недостаточность ряда органов и систем, что ведет к появлению мно­гочисленных порочных кругов, разнонаправленных влияний и в ко­нечном итоге к смерти пациента.

Патогенез

При кровопотере основным звеном патогенеза является уменьше­ние массы циркулирующей крови и ее несоответствие объему крове­носного русла.

В.Д. Братусь и Д.М. Шерман (1989) в патофизиологических меха­низмах, реализующихся при острой кровопотере, выделяют приспосо­бительные, компенсаторные и защитные реакции.

При небольших кровотечениях в основном из сосудов микроцир- куляторного русла немедленно развивается спазм этих сосудов и тромбообразование в них — в таких случаях речь не идет о кровопо­тере и ее последствиях.

При повреждении более глубоких тканей и, соответственно, более крупных сосудов вначале запускается этот первый приспособительный механизм в виде сужения емкостных и резистивных сосудов в трав­мированной области и усиления локальных факторов гемостаза. Если они не приостанавливают кровотечение, то вазоконстрикция распро­страняется и на другие области, при этом активизируются общие ме­

49

ханизмы свертывания крови, что приводит к остановке кровотечения. Если к этому времени организм уже потерял определенное количест­во крови и уменьшился ОЦК, то происходит сужение емкостных со­судов различных органов и тканей. Для организма, как это ни пара­доксально на первый взгляд, важнее оказывается не столько потеря эритроцитов, сколько потеря плазмы. Установлено, что кровь облада­ет трехкратным резервом кислородной емкости, поэтому организм выживает при сохранении даже 35% объема эритроцитов (!), тогда как потеря всего 30% объема плазмы ведет в эксперименте к гибели жи­вотного (Вейль М.Г., Шубин Г., 1971). Доказательством этого положе­ния являются смертельные исходы у обожженных при недостаточной инфузионной терапии.

Если ОЦК не восстанавливается, то суживаются и резистивные сосуды, а также увеличивается частота сердечных сокращений. Повы­шение венозного притока, уменьшение емкости сосудистого русла, увеличение общего периферического сопротивления способствуют возрастанию минутного объема и поддержанию АД на нормальном или даже повышенном уровне.

Таким образом, быстрое уменьшение ОЦК немедленно запускает экстренный и быстродействующий приспособительный механизм в виде нейрорефлекторного сужения периферических сосудов и повы­шения производительности сердца. Эти приспособительные механиз­мы обычно срабатывают при умеренной кровопотере и отчетливо наблюдаются иногда у некоторых доноров после взятия у них 300- 400 мл крови.

При большем объеме кровопотери распространенная вазоконстрик- ция препятствует снижению ОЦК. Так, например, у человека сужение подкожной сосудистой сети обеспечивает поступление в кровоток 500-600 мл крови. При кровопотере чувствительность артериол к ка­техоламинам резко возрастает, в частности, к адреналину в 100 раз (Соловьев Г.М., Радзивилл Г.Г., 1973). Вазоконстрикция в селезенке, печени и кишечнике способствует устранению жизненно опасного уменьшения ОЦК. В итоге системное АД сохраняется на необходимом для обеспечения жизнедеятельности организма уровне даже при по­тере около 20% общего объема крови, то есть около 1 л. Важно, что приспособительные механизмы удерживают АД на жизненно необхо­димом уровне еще до восстановления ОЦК.

Снижение кровоснабжения в «депо крови» тем более выраженно, чем менее важны функции данного органа в опасной для жизни ситуа­

50

ции. Так, например, при изучении кровотока и сопротивления в сосу­дах бедра, брыжейки и почек у собак в условиях кровопотери в объеме 10, 20 и 30% ОЦК G.F. ВгоЬшапп с соавт. (1970) наблюдали уменьше­ние кровотока в бедре и повышение сопротивления уже при 10% снижении ОЦК, кровоток в брыжейке снижался параллельно с разви­тием артериальной гипотензии, тогда как кровоток в почках нарушал­ся только тогда, когда из-за массивной кровопотери АД снижалось до 38% от исходного уровня.

Если последствия кровопотери превышают приспособительные возможности этих реакций (при потере 30-40% ОЦК и более), арте­риальное давление начинает неуклонно снижаться (Gruber U.E, 1967), а при потере 45% ОЦК — критически падает до нуля (Howard J.M., 1962). При быстром темпе кровопотери эти приспособительные реак­ции не успевают развиться, и смерть может наступить в ближайшие минуты. Пределы приспособительных возможностей этой реакции биологически детерминированы слабыми и умеренными кровопоте- рями. При массивной кровопотере, для которой эта реакция фило­генетически не предусмотрена, она оказывается несостоятельной. Более того, не достигая быстро цели, эта реакция продолжается доль­ше эволюционно обусловленного срока и со временем сама становит­ся причиной развития серьезных нарушений в тканях из-за выражен­ной и длительной вазоконстрикции, приводящей к ишемии органов и тканей преимущественно брюшной полости, вплоть до полного пре­кращения кровообращения. В эксперименте показано, что если неле ченный геморрагический шок при снижении АД до 40 мм рт. ст. длится более 2 часов и сопровождается грубыми нарушениями цент­ральной гемодинамики и периферического кровообращения, то даже при полной реинфузии извлеченной крови и нормализации сердечно­го выброса животное обычно погибает вследствие необратимых изме­нений гомеостаза, в частности, не восстанавливается функция надпо­чечников (Шерман Д. М., 1981).

В целом приспособительная реакция в виде длительной центра­лизации кровообращения может служить примером того, как внача­ле полезная реакция начинает приобретать повреждающие свойства и вызывает нарушения функций печени, почек и легких. Уже на начальных этапах кровопотери вследствие резкого уменьшения пер­фузии тканей и, следовательно, выработки в них энергии, 40% кото­рой идет на поддержание необходимой организму температуры, па­дает общее теплосодержание организма, что является одной из

51

причин централизации кровообращения как выражения терморегу­ляторной реакции сокращения теплоотдачи путем сужения обшир­ной подкожной сосудистой сети. При этом резко повышаются интен­сивность и продолжительность Холодовой импульсации, поскольку возбуждаются холодовые рецепторы не только открытых частей тела (кожи лица, кистей), но и всей кожной поверхности, а также внут­ренних органов. Повышается активность центров химической термо­регуляции, включается терморегуляторный мышечный тонус, а затем и холодовая мышечная дрожь. Однако конечная эффективность этой реакции термогенеза низкая, поскольку мышечная деятельность не может быть обеспечена должным количеством кислорода. Неадек­ватная перфузия мышц приводит к дальнейшему накоплению мета­болитов, которые усиливают возбуждение соответствующих хеморе­цепторов, увеличивающих афферентную импульсацию, что еще больше спазмирует микрососуды — возникает своего рода порочный круг (рис. 2.1).

Рис. 2.1. Роль факторов термогенеза в патогенезе кровопотери

Для приспособительных механизмов острые массивные кровопо­тери являются эволюционно непредвиденными, поэтому организм оказывается вынужденным привести в действие старые, но более мощ­

52

ные компенсаторные механизмы с целью функционального возме­щения объема потерянной крови. Пусковым сигналом, аварийной информацией в этих экстремальных условиях служит афферентная импульсация из многочисленных барорецепторов, связанная с паде­нием АД.

Артериальная гипотензия приводит не только к усилению секреции ренина, но и почти одновременно к значительному поступлению в кровь альдостерона. Нарастание концентрации последнего вызывает ряд существенных изменений водно-солевого обмена и повышение проницаемости сосудистой стенки. В результате начинается усиленное поступление интерстициальной жидкости в сосудистое русло. Этот механизм лежит в основе компенсаторной реакции, способствующей увеличению ОЦК. Ее жизненно важное значение обусловлено тем, что большая часть воды в организме содержится во внесосудистых про­странствах.

При массивной кровопотере или продолжающемся кровотечении сокращаются, как уже упоминалось, не только емкостные, но и ре­зистивные сосуды. Сопротивление в артериолах становится больше, чем в венулах. Падает гидростатическое давление в капиллярах, и начинается ток жидкости в сосуды. Особенно интенсивно этот про­цесс протекает в скелетной мускулатуре, которая содержит самые большие в организме запасы интерстициальной жидкости, поэтому она играет важную роль в регулировании ОЦК. Скелетная мускула­тура служит физиологическим депо интерстициальной жидкости. Дегидратация мышц в условиях массивной кровопотери с характер­ной глубокой релаксацией делает мышечную ткань менее чувстви­тельной к сниженной перфузии и гипоксии (Братусь В.Д., Шер­ман Д.М., 1989).

Быстроразвивающаяся гемодилюция увеличивает ОЦК, способ­ствует поддержанию эффективного венозного давления, что приводит к повышению венозного возврата к сердцу и минутного объема крови (Гайтон А., 1969), причем, по данным А.Н. Филатова (1975), наиболее интенсивное разжижение крови происходит в первые 1-1,5 часа после кровопотери. Показано, что в эксперименте при тотальном кровопус­кании можно извлечь 56-60% начального объема крови, во время кровопускания почти 20% этого объема восполняется за счет поступ­ления в сосудистое русло тканевой жидкости. По данным В. Рудовски и С. Павловски (1974), в течение 1-2 суток организм за счет аутоге- модилюции может восполнить 1/3 дефицита ОЦК.

53

Таким образом, в отличие от приспособительной компенсаторная реакция направлена на устранение опасных последствий внезапного и значительного уменьшения ОЦК. Она компенсирует кровопотерю путем гемодилюции, которая вначале является результатом лишь фи­зиологического механизма регуляции постоянства ОЦК, а в дальней­шем становится одним из компонентов механизма формирования общей постгеморрагической реакции.

В случае несостоятельности приспособительных и компенсаторных реакций, чрезмерно большого объема или быстрого темпа кровопоте­ри организм вынужден экстренно мобилизовать защитные механизмы. Реализуемые ими реакции формируются и развиваются по другим закономерностям и имеют целью не столько устранение непосред­ственных последствий кровопотери, сколько сохранение жизнеспособ­ности организма (Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989).

Острая кровопотеря вызывает почти немедленное уменьшение ОЦК, вступает в действие эффективный регуляторный аппарат, кото­рый в состоянии устранить последствия значительной кровопотери, нередко даже до 30% объема крови (Теодореску-Экзарку И., 1972). Помимо крови, циркулирующей в сосудах, около 1000 мл находится в депо — мышцах, коже, внутренних органах, преимущественно в пе­чени и селезенке. Эти депо являются оперативным резервом поддер­жания ОЦК на нужном уровне.

Сосудистый аппарат почек содержит рецепторы, реагирующие на снижение растяжения и давления, а также хеморецепторы. Аффе­рентная импульсация с перечисленных рецепторов вызывает воз­буждение системы ренин—ангиотензин—альдостерон. В итоге повы­шается тонус сосудов и натрий задерживается в организме, что спо­собствует увеличению ОЦК. Кроме того, ангиотензин возбуждает питьевой центр гипоталамуса и вызывает типичную для кровопотери жажду.

При невосполняемой массивной кровопотере развивается поздняя фаза геморрагического шока, в основе которой лежит нарастающая несостоятельность звеньев механизма регуляции ОЦК. Поступление в кровь биологически активных веществ и гипоксических метаболитов блокирует важные звенья этого механизма, в частности, гистамин вызывает депонирование крови в печени и мышцах — происходит «кровоизлияние в собственные сосуды», то есть кровь, которой и так недостает организму, депонируется в микрососудах, что соответствует торпидной фазе травматического шока. Показано (Krolo I., Hudetz A. G.,

54

2000), что в поздней фазе кровопотери количество открывающихся капилляров пропорционально степени тканевой гипоксии, при этом улучшается доставка кислорода в ткани за счет увеличения совокуп­ной площади стенок капилляров, через которую происходит диффузия кислорода (Hepple R.T. et al., 2000).

В расширении капилляров в поздней фазе кровопотери участвует дополнительно синтезируемая эндотелием окись азота (NO). О по­вышении синтеза NO судят по нарастающей экспрессии в эндотелио- цитах фермента индуцируемой нитроксидсинтазы (iNOS). Фармако­логическое угнетение в эксперименте этого фермента сопровождает­ся повышением АД, улучшением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и выживаемости животных в ближайший период (Lieberthal W., 1991), а также значительным уменьшением поражения легких и печени при кровопотере (Szabo С., Billiar T.R., 1999).

Фаза декомпенсации кровопотери характеризуется расширением микрососудов, повышением их проницаемости и снижением их чув­ствительности к прессорным влияниям (Peitzman А.В. et al., 1995). В качестве возможной причины этих изменений рассматривается NO на основании того, что во многих тканях после продолжительной кровопотери повышается активность индуцируемой нитроксидсин­тазы (iNOS) (Peitzman А.В. et al., 1993; Laroux F.S. et al., 2001). Вместе с тем NO является не главным фактором вазодилятации в поздней фазе кровопотери: показано, что нарушения гемодинамики возни­кают еще до того, как в тканях появляется экспрессия iNOS, что указывает на влияние на расширение микрососудов неких других, кроме N0, вазоактивных медиаторов (Kelly Е. et al., 1997), поэтому на сегодняшний день представления о роли N0 в патогенезе орган­ных и тканевых изменений при кровопотере нельзя считать однознач­ными.

В микрососудах при кровопотере происходят изменения агрегат­ного состояния крови. Результаты исследования кровотока в специ­альной прозрачной камере показали, что движущаяся кровь содержит как одиночные эритроциты, так и их агрегаты. И это не удивительно: T.L. Berezina с соавт. (2001) показали в эксперименте, что в поздней стадии кровопотери количество деформированных эритроцитов в кро­ви собак составляет 36,4 ±5,8 против 8,9 ± 1,1% до начала эксперимен­та (р < 0,01), то есть раз речь идет о выраженной деформации этих клеток, то, вероятно, происходит и изменение их поверхностных от­

55

рицательных зарядов, способствующих их отталкиванию друг от друга и от эндотелия.

По мере уменьшения скорости кровотока возрастает количество агрегатов, а иногда кровь движется как сплошная масса. При крово­потере стандартной защитной реакцией организма является активация свертываемости крови, чтобы обеспечить тромбообразование и пре­кратить истечение крови, после чего должен вновь восстанавливаться баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови. При продолжающемся или массивном кровотечении эта реак­ция не останавливается, поскольку кровотечение не остановлено, по­этому сохраняется высокая активность свертывающей системы, что является одной из причин возможного развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

В ответ на развитие в тканях гипоксии они переходят на анаэроб­ный гликолиз, который существует для того, чтобы клетки могли пе­режить временные трудности организма со снабжением их кислоро­дом. Когда же трудности эти продолжаются, анаэробный гликолиз утрачивает свое адаптивное значение и не потому, что резко снижает­ся содержание в клетках необходимого для его реализации субстрата, а из-за невозможности удаления из клеток избытка молочной кислоты. Снижение в клетках содержания бикарбоната и развивающийся аци­доз угнетают или вовсе прекращают использование энергии АТФ (Виноградов В.М., 1973).

В последние годы установлена важная роль в повреждении клеток при кровопотере пероксинитрита — продукта реакции N0 и суперок- сиданиона, выработка которого при этом состоянии продемонстриро­вана как биохимически, так и иммуногистохимически. Это вещество может инициировать целый спектр повреждений клеток, связанных с нитрацией тирозина, перекисным окислением липидов, прямым угнетением цепи дыхательных ферментов в митохондриях, инакти­вацией глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, подавлением актив­ности мембранной KyNa'-АТФазы, инактивацией мембранных нат­риевых каналов и других окислительных изменений белков. Комби­нированный противовоспалительный препарат меркаптоэтилгуанидин, который избирательно инактивирует индуцируемую нитроксидсин- тазу (iNOS) и удаляет пероксинитрит, предотвращает патологическое расширение микрососудов и нарушение выработки энергии в клетках в поздней фазе кровопотери. Кроме того, пероксинитрит потенциаль­

56

но является фактором разрыва одной из нитей ДНК, что должно вести к некрозу клетки (Szabo С., Billiar T.R., 1999).

Изменения при кровопотере затрагивают не только различные регуляторные и биохимические механизмы, но и функции отдельных органов.

Почки. Кровообращение в почках весьма интенсивно и в 6-7 раз превышает кровоснабжение головного мозга. Почки человека, состав­ляя 0,5% массы тела, потребляют 8% кислорода. Около 90% почечно­го кровотока приходится на корковое вещество. При кровопотере нарушение периферического кровообращения проявляется значитель­нее и раньше в почках, приводя к резкому снижению клубочковой фильтрации, даже если не успевает развиться артериальная гипотен­зия. Обильная кровопотеря и обусловленные ей гипоксемия и усилен­ный выброс норадреналина надпочечниками ведут к ишемии почек, раннему развитию спазма артериол и мелких артерий, снижению фильтрации.

Быстро возникающая вазоконстрикция усиливает выброс гормонов надпочечниками и способствует усилению спазма почечных сосудов, более резкому снижению почечной фильтрации (вплоть до анурии), задержке натрия и воды в тканях, что, с одной стороны, способствует поддержанию ОЦК на приемлемом уровне, а с другой стороны, уси­ливает тканевую гипоксию.

Рентгенокинематографические исследования (Вашетина С.М., 1970) показывают, что по мере развития шока объемная скорость по­чечного кровотока снижается до 15% от исходного уровня, а линейная скорость движения крови в почечной артерии замедляется почти в три раза. При снижении АД до 1 /3 от исходного скорость почечного кро­вотока снижается в 4,7 раза, и мочевыделение прекращается (Бра­тусь В.Д., Шерман Д.М., 1989). Систолическое АД 60 мм рт.ст. счита­ется минимальным, при котором еще сохраняется перфузия почек. В начальном периоде геморрагического шока эти изменения обрати­мы, в дальнейшем они способствуют необратимым изменениям тканей почек.

Печень. Хотя печень и является депо крови, кровоток в ней при кровопотере снижается в гораздо меньшей степени, чем в коже, ске­летных мышцах и кишечнике (Удовиченко В.И., Штыхно Ю.М., 1981), что, вероятно, объясняется двойной системой кровоснабжения органа, хотя известно, что при падении кровотока по почечной артерии ре- флекторно снижается и кровоток в воротной вене, кровь которой,

57

между прочим, доставляет, по разным данным, от 2/3 до 3/4 всего кислорода, поступающего в орган с кровью. По данным В.Д. Братуся и Д. М. Шермана (1989), лишь после потери более 20% ОЦК можно обнаружить значительное снижение печеночного кровотока. В отличие от травматического шока при массивной кровопотере, вероятно, из-за невыраженной гипергистаминемии, к которой чувствительны вену- лярные сфинктеры, они не сокращаются или сокращаются кратковре­менно, поэтому кровь в органе после разрешения спазма артериол и мелких артерий не депонируется.

В раннем периоде кровопотери происходит спазм артериол и сни­жение кровотока в афферентных сосудах, а также увеличение сосудис­той резистентности, что закладывает основы для гипоксического повреждения клеток. В позднем периоде из-за снижения артериаль­ного давления и нарушения перфузии органа, а также за счет ухудше­ния реологических свойств более вязкой крови гипоксия тканей на­растает, проявляясь активацией анаэробного гликолиза, развитием метаболического ацидоза, распадом макроэргических субстратов (Бе­ляков Н.А., 1975).

Кишечник. Эксперименты, проведенные И.Р. Петровым и Г.Ш. Ва- садзе (1972), свидетельствуют о том, что при кровопотере возникают значительные расстройства проницаемости гистогематических барье­ров, которые, хотя и наблюдались в легких, сердце, головном мозге и слизистых оболочках ряда органов, максимально выраженными оказываются в кишечнике, что проявляется отеком и обширными кровоизлияниями в органе, что может даже сопровождаться крова­вым поносом. Наряду с этим Е.А. Deitch (2001) в эксперименте по­казано, что лимфа, полученная из брыжеечных лимфатических сосу­дов, способна активизировать ПМЯЛ и активизировать и повреждать эндотелиоциты, что, по мнению автора, может быть одним из факто­ров развития ARDS при кровопотере. Транслокация бактерий в ус­ловиях повышенной проницаемости гемато-интестинального барьера при кровопотере ведет к частичной блокаде ЗРЭ, перитонеальных Мф и Мф селезенки, что может быть одним из факторов повышенной вероятности развития сепсиса после кровопотери (Chaudry I.H. et al.,1995).

Миокард. Кровоток по венечным артериям, согласно даннымC.J. Wiggers (1950), во время кровопотери, несмотря на очень низкий уровень АД (50-40 мм рт.ст.) и снижение минутного объема сердца,

58

существенно не меняется в течение 3-часового периода гипотензии. Это связывают с тем, что в течение данного срока сопротивление ве­нечных артерий уменьшается более чем вдвое при возрастании часто­ты сердечных сокращений с 76 до 174 ударов в минуту.

Вместе с тем на сегодняшний день известно, что при геморрагиче­ском шоке в крови появляется миокардиальный депрессорный фактор (МДФ) (Brand E.D., Lefer А.М., 1966). Полагают, что этот пептид с мо­лекулярной массой 500 Да содержит 3-5 аминокислотных остатков и может быть связан с белком плазмы. При развитии шокового состоя­ния МДФ постепенно накапливается в плазме пропорционально тя­жести ишемии в спланхнических структурах — печени, поджелудоч­ной железе, селезенке, кишечнике.

Установлено, что МДФ обладает отрицательным инотропным дейст­вием на миокард: плазма, содержащая МДФ, угнетает сократительную деятельность сердца на 50-80%.

Не исключено, что выделение этого вещества является своеобраз­ным филогенетически древним приспособлением к кровопотере, по­скольку снижение сократительной способности миокарда должно замедлять вытекание крови из разрушенных сосудов. Однако этот механизм вступает в противоречие с приспособительными механиз­мами центрального происхождения, направленными на учащенное и усиленное сокращение сердца с целью поддержания в органах адек­ватной перфузии. Можно согласиться с мнением В.Д. Братуся и Д.М. Шермана (1989), которые полагают, что «по-видимому, весь драматизм шока заключается в развивающемся конфликте между центральной нейрогуморальной и местной метаболической регуля­циями, между старыми и новыми регуляторными механизмами. По­лучая все большую автономность и полностью выходя из-под конт­роля центральной регуляции, местные механизмы саморегуляции раньше или позже неизбежно начинают функционировать вопреки интересам организма».

Налицо своеобразный порочный круг: при шоковом нарушении гемодинамики все более выраженной становится ишемия упомянутых органов брюшной полости, и чем больше эта ишемия, тем выраженней нарушения гемодинамики, связанной с подавлением сердечной дея­тельности нарастающими концентрациями МДФ. Другим порочным кругом является то, что, как установлено, МДФ усиливает сужение сосудов в спланхнической области — ответом на это оказывается

59

выделение органами этой области в кровоток новых количеств МДФ.

Головной мозг. Перераспределение крови при кровопотере практи­чески не касается головного мозга. Хотя при быстрой кровопотере и могут наблюдаться обморочные состояния, обычно потеря сознания наблюдается уже только в терминальном периоде. «Привилегирован­ное» положение этого органа по сравнению с рядом других не пред­отвращает, однако, развития достаточно тяжелых изменений в нем, что обусловлено тем, что в связи с возбуждением центральной нервной системы в условиях гиперкапнии увеличивается потребность головно­го мозга в кислороде, что при ограниченной его доставке, связанной, вероятно, не столько с количеством, сколько со сниженной кислород­ной емкостью доставляемой сюда крови, ведет к относительной недо­статочности оксигенации тканей.

Американские исследователи полагают, что изменения в головном мозге существенным образом не влияют на исход кровопотери, при­водя, в частности, данные о том, что содержание в его тканях АТФ сохраняется на приемлемом уровне вплоть до наступления терминаль­ного состояния (Wiggers C.J., 1950). В отличие от этих представлений экспериментальные данные И.Р. Петрова и Г.Ш. Васадзе (1972) сви­детельствуют о том, что предварительное введение собакам морфина в дозе 1 мг/кг существенно изменяет возникновение, течение и исхо­ды стандартной гипотензии, воспроизводимой при кровопотере: тор­можение ЦНС создает благоприятные условия для лучшей перено­симости длительной гипотензии во время кровопотери. Этот факт созвучен другому известному факту: у пострадавших, получивших травму в состоянии алкогольного опьянения или травму с серьезным повреждением головного мозга, проявления травматического шока оказываются не столь тяжелыми.

Упомянутые авторы допускают, что, возможно, в начале кровопо­тери кровоснабжение головного мозга уменьшается в меньшей степе­ни, чем внутренних органов, но в связи с возбуждением центральной нервной системы и увеличением потребности в кислороде при огра­ниченной его доставке к мозгу все же снабжение кислородом оказы­вается недостаточным. У собак в эксперименте с кровопотерей крити­ческим оказывалось давление в артериях головного мозга 20 мм рт. ст. на протяжении 30 минут — при более продолжительном снижении давления в этих артериях животные неизменно погибали. Гибель жи­

60

вотных всегда наступала в тот момент, когда давление на перифери­ческом конце сонной артерии приближалось к нулевой линии. В этот момент в центральном конце сонной артерии давление могло быть на различном уровне — от 12 до 50 мм рт.ст.

Те же исследователи полагают, что в механизме развития необра­тимого состояния при тяжелой кровопотере основное значение имеет изменение функций, которое, в частности, обусловлено нарушением функций головного мозга вследствие резкого нарушения кровообра­щения в нем и уменьшения энергетических ресурсов. Дисфункцию других органов и изменения метаболизма они рассматривают как факторы, углубляющие процессы торможения и истощения клеток центральной нервной системы, оканчивающиеся в конце концов их повреждением и гибелью.

Поджелудочная железа. В опытах на обезьянах показано (For­syth R.P., 1970), что при быстрой кровопотере кровоток в печени уменьшается на 36%, в кишечнике — на 69%, а в поджелудочной же­лезе — на 93% (!). Неудивительно, что при одних и тех же условиях кровопотери некрозы в железе развиваются раньше, чем в других па­ренхиматозных органах. Обзор литературы, выполненный G. Н. Sako- rafas с соавт. (2000), указывает на то, что при кровопотере ведущим фактором поражения железы является ишемия, и что такого рода ишемические панкреатиты представляют трудности в плане диагности­ки, которая нередко оказывается запоздалой.

Легкие. Кровоснабжение легких при массивной кровопотере стра­дает, прежде всего, в результате исключительно выраженного шунти­рования крови: до 51% крови, проходящей по малому кругу кровооб­ращения, не оксигенируется в легких (Братусь В.Д., Шерман Д. М., 1989). Гипоксическое, а при восстановлении кровотока и гиперокси- ческое повреждение эндотелия ведет к повышению проницаемости аэро-гематического барьера, проявляющегося мембраногенным отеком и развитием ARDS (см. Глава 1), лежащего в основе острой дыхатель­ной недостаточности. Вместе с тем нельзя сбрасывать со счетов и снижение мощности сердца с нарушением венозного возврата, что также проявляется накоплением компонентов плазмы как в альвеолах, так и в интерстиции и развитием кардиогенного отека легких.

Таким образом, в целом патогенетические механизмы, реализую­щиеся при кровопотере, можно представить следующим образом (рис. 2.2).

61

Рис. 2.2. Основные патогенетические механизмы кровопотери

Патологическая анатомия

По данным гистологического исследования, можно выделить три варианта изменений в органах при кровопотере: 1) при большой ско­рости кровопотери (ранение сердца, магистральных сосудов) и плохом восполнении кровопотери и/или его отсутствии; 2) при замедленной смерти (через 1,5-2 часа) при неполном восполнении кровопотери; 3) при смерти через 1-2 суток при избыточном восполнении крово­потери.

В первом случае имеет место малокровие большинства внутренних органов за исключением головного мозга, легких и желез внутренней секреции. Во втором при восстановлении перфузии органов отмеча­ется уменьшение их массы и наличие распространенных лейкостазов.

62

В третьем — увеличение массы внутренних органов и переполнение их кровью.

Центральная нервная система. При макроскопическом исследова­нии головного и спинного мозга у умерших от кровопотери каких-либо достоверно определяемых изменений не обнаруживается. Описывае­мые отдельными авторами как признаки отека сглаживание борозд и уплощение извилин головного мозга не являются отеком, так как не сопровождаются повышением содержания воды в ткани головного мозга, что убедительно показано О.Н. Гайковой (1985). Высушивая навески мозговой ткани в случаях предполагаемого отека головного мозга, автор показала, во-первых, значительную неравномерность со­держания воды в различных отделах органа, а во-вторых, то, что там, где предполагался отек, содержание воды в ткани не только не превы­шало среднюю норму, но в ряде случаев даже было снижено.

Гистологические изменения в головном мозге при кровопотере заключаются в изменениях крови, изменениях сосудов и изменениях тканей вне сосудов.

К первой группе признаков относятся эритро- и лейкостазы в ка­пиллярах и более крупных внутримозговых сосудах. Сосудистые из­менения представлены чередованием расширенных, наполненных кровью, и спавшихся сосудов, сморщиванием и иногда десквамацией эндотелиоцитов, набуханием их ядер, разволокнением стенок сосудов, мелкими кровоизлияниями. Если смерть наступает через несколько часов после начала кровотечения, постоянным признаком является появление оптически пустых пространств вокруг микрососудов и клеток. В исследованиях, проведенных на возглавляемой автором кафедре патологической анатомии Военно-медицинской академии, установлено, что по мере удлинения кровотечения, возникшего вслед­ствие травм и оперативных вмешательств внечерепной локализации, возрастает удельный объем этих пространств (Есипов А.С., 1993), хотя они наблюдаются и у погибших от острой массивной кровопотери.

Внесосудистые изменения заключаются в патологии нейропиля и нейронов. Данная группа изменений наблюдается лишь при поздней смерти спустя 12 часов от начала кровопотери (Гулькевич Ю.В., 1953) и по сути дела оказывается проявлением постаноксической энцефа­лопатии. Наблюдается набухание нейронов и их базофильная дегене­рация, связанная с накоплением в их цитоплазме недоокисленных продуктов, что усиливает ее окрашиваемость ядерными красителями, например, гематоксилином. В ряде нейронов отмечается их сморщи­

63

вание, в результате чего их тела приобретают треугольную форму. В нервных клетках рано выявляется хроматолиз, появление клеток- теней, что, по нашему мнению, отражает развитие в них апоптоза. Действительно, именно для последнего характерно начало гибели клетки с разрушения ядра. Это мнение не противоречит известному представлению о гипоксии как о мощном индукторе апоптоза в клет­ках других органов. Появление клеток-теней сопровождается выпаде­нием нейронов, что довольно сложно проследить в коре больших по­лушарий, но хорошо заметно в мозжечке, где таким чувствительным к гипоксии мозга указателем служат грушевидные клетки^ Пуркинье (рис. 2.3).

Рис. 2.3. Выпадение грушевидных клеток Пуркинье и образование на месте некоторых из них безъядерных клеток-теней

при смерти от кровопотери

Как эти изменения явно гипоксического характера согласуются с тем, что кровенаполнение ткани головного мозга даже при значи­тельной кровопотере сохраняется на уровне, близком к нормальному? Дело в том, что кровенаполнение, которое мы видим в сосудах при их светооптическом изучении, и кровообращение в них — не одно и то же. Современные методы ангиографии позволяют выявить при жизни больных с различной патологией головного мозга такое смертельное осложнение, как констриктивно-стенотическую артериопатию, заклю­

64

чающуюся в прекращении кровотока в головном мозге, например, после развития в нем кровоизлияния, что клинически проявляется «смертью мозга». Вместе с тем существует ряд работ, демонстрирую­щих существование локального феномена “no flow” в головном мозге, прослеженного в том числе и в экспериментах, хотя механизмы раз­вития этого феномена в головном мозге на сегодняшний день остают­ся неизвестными. Обнаруживаемые изменения в клетках головного мозга практически идентичны тем, которые описаны Н.К. Пермяко­вым (1975) в качестве постреанимационной патологии, в основе кото­рых также лежит нарушение кровообращения в головном мозге.

Но ведь ранее говорилось о том, что сущностью адаптивных изме­нений в организме при кровопотере является перераспределение крови в пользу жизненно важных органов, в том числе и головного мозга, почему же тогда в нем все же происходят изменения клеток? Известно, что минимально необходимым систолическим АД, при ко­тором осуществляется перфузия печени, является 80 мм рт.ст., по­чек — 60 мм рт. ст., головного мозга — 20 мм рт. ст., но такая гипотензия наблюдается только в агональном периоде в течение короткого перио­да времени, за который определяемые при светооптическом исследо­вании изменения клеток не успеют развиться. Ответ на эти вопросы заключается в том, что при кровопотере не только системный, но и органный кровоток в головном мозге перераспределяется: в исследо­ваниях А.С. Есипова (1993) показано, что в то время как в коре боль­ших полушарий у умерших от кровопотери обнаруживается значи­тельное количество спавшихся сосудов, в продолговатом мозге крове­наполнение ткани оказывается сохраненным или даже повышенным. То есть в критической ситуации организм жертвует кровоснабжением филогенетически более молодых отделов мозга, отвечающих за выс­шую нервную деятельность, в пользу более древних его отделов, регу­лирующих витальные функции. Иллюстрацией такого перераспреде­ления кровотока служат случаи постаноксической энцефалопатии, заканчивающиеся превращением больного в «препарат», находящийся в состоянии запредельной комы с сохраненной сердечной деятельно­стью, который в условиях постоянной ИВЛ может существовать в ле­чебном учреждении неопределенно долго.

А.С. Есипов (1993) наблюдал у умерших от кровопотери мелко­очаговые перивазальные кровоизлияния, но практически только либо в варолиевом мосту, либо в продолговатом мозге и лишь в случаях смерти от острой массивной кровопотери. Поскольку в его наблюде­

65

ниях такая массивная кровопотеря была только у лиц с тяжелыми механическими повреждениями, нельзя исключить, что эти кровоиз­лияния относятся к проявлениям самой травмы, а не собственно кро­вопотери.

Особенностью реакции головного мозга на кровопотерю является то, что в отличие от других органов кровопотеря в нем ведет не к спазму, а, наоборот, к расширению рестриктивных сосудов: корреля­ционный анализ показывает, что внутренний диаметр радиальных и пиальных артерий оказывается тем больше, чем меньше содержание эритроцитов в мозговой ткани.

Чем более длительным оказывается кровотечение, тем выраженней у умершего перивазальные и перицеллюлярные оптически пустые пространства. Есть все основания визуализацию перивазальных про­странств связывать с нарастающей сердечной недостаточностью, по­скольку при другой патологии прослежена корреляция между их объемом и степенью нарушений гемодинамики (Повзун С.А., 1994). Появление же оптически пустых пространств вокруг клеток следует, на наш взгляд, рассматривать как проявление сморщивания клеток

Рис. 2.4. Современные представления о гемато-энцефалическом барьере (по М. Бредбери, 1983): А — астроцитарный отросток, ХЭ — хориоидный эпителий, ХС — хориоидная строма, Н — нейрон, Э — эндотелий сосуда хориоидного сплетения, Эп — эпендима, М — мягкая мозговая оболочка,

СЦСЖ — субарахноидальная цереброспинальная жидкость, ЖЦСЖ — желудочковая цереброспинальная жидкость, Кр — кровь

66

в условиях возможной частичной дегидратации головного мозга. Дело в том, что с позиций современных представлений о гемато-энцефа- лическом барьере (Бредбери М., 1983), он представляет собой капил­ляры и нейроны, а между ними — глиальные клетки, через цитоплаз­му которых, в отличие от других тканей, и происходит обмен веществ между кровью и нейронами. В условиях сморщивания тел нейронов, а возможно и глиальных клеток, между ними появляются несуще­ствующие в норме пространства, что должно резко нарушать, если не полностью прерывать, газообмен и обмен веществ в нейронах (рис. 2.4).

Кроме того, в уже упоминавшейся работе О.Н. Гайковой (1985) говорится о наличии в ряде случаев участков обезвоживания мозговой ткани. Известно, что в норме в проксимальных 2/3 капилляра про­исходит выход плазмы в ткани, а в дистальной 1/3 — ее всасывание. При повышении давления крови в капилляре на 17-18 мм рт.ст. зона, обеспечивающая выход плазмы, расширяется за счет зоны, обеспе­чивающей всасывание (рис. 2.5). При этом не только тканевая жид­кость не может поступать в капилляр, но, наоборот, — повышенный градиент давления обеспечивает фильтрацию жидкой части крови за пределы неизмененной сосудистой стенки. По такому механизму, например, развивается застойный отек конечности при передавлива- нии. тугой повязкой. Логичным будет допустить и обратное: если давление крови в капилляре снижается, то протяженность участка, с которого происходит выход жидкости за пределы капилляра, сокра-

Рис. 2.5. Соотношение в капилляре зон фильтрации и всасывания: А — в норме, Б — при повышении давления крови в капилляре,

В — при его снижении

67

щается, а протяженность участка, на котором происходит всасывание жидкости, соответственно увеличивается, и в ткани возникает отри­цательный гидробаланс. Собственно говоря, по этому сценарию и реализуется упоминавшийся выше и характерный для кровопотери механизм аутогемодилюции. Можно допустить, что точно также может возникать дегидратация участков мозговой ткани при нарушении в них кровотока.

То, что оптические пустоты не носят артифициального характера, подтверждается наличием положительной корреляционной связи между долей ишемически измененных нейронов и выраженностью этих пустот.

Корреляционный анализ показал наличие прямой связи доли пе- риваскулярных и перицеллюлярных пространств в сером веществе коры больших полушарий и варолиевом мосту со степенью расшире­ния артерий и капилляров, а также отрицательной связи со степенью кровенаполнения. Иначе говоря, при уменьшении кровенаполнения головного мозга удельный объем этих пустот увеличивался, и расши­рялись питающие головной мозг сосуды.

При факторном анализе было установлено, что кровенаполнение сосудов головного мозга оказывается тем меньше, чем больше продол­жительность кровотечения, продолжительность жизни больного (по­страдавшего) после кровотечения.

Между выраженностью ишемических изменений нейронов и объ­емом кровопотери существует обратная связь, то есть, чем больше кровопотеря, тем меньшее количество измененных нейронов выявля­ется в стандартном поле зрения. Это объясняется тем, что массивная кровопотеря приводит к быстрому наступлению смерти, и за короткий период времени ишемическое повреждение нейронов не успевает раз­виться в той степени, как это наблюдается при большей продолжи­тельности жизни больного.

Вместе с тем, чем меньше оказывается кровенаполнение ткани головного мозга и чем дольше пациент прожил после начала крово­течения, тем выраженней изменения со стороны нейронов, то есть нарушение кровообращения в головном мозге является фактором, определяющим повреждение нейронов. При одних и тех же объемах кровопотери выраженность обнаруживаемых изменений тем выше, чем дольше пациент прожил после начала кровопотери.

Легкие. При вскрытии умерших от острой массивной невоспол- ненной кровопотери легкие выглядят малокровными, передние их

68

отделы (3,5,8 сегменты) — эмфизематозно вздуты. Характерно умень­шение их массы: масса обоих легких колеблется от 500 до 770 г. При гистологическом исследовании у этой категории умерших отмечается неравномерное кровенаполнение сосудов всех типов. В области 1, 3, 5 и 8 сегментов обоих легких малокровие сосудов выражено больше. Здесь же отмечается эмфизематозное расширение альвеол (рис. 2.6а).

Рис. 2.6. Очаговая острая эмфизема (а) и спазм мелких бронхов (б)! при смерти от острой массивной невосполненной кровопотери

Ш

69

Во всех сегментах обнаруживается чередование мелких участков ате­лектаза с эмфизематозно вздутыми участками, мелкие бронхи, как правило, оказываются спазмированными (рис. 2.66). Даже у этих па­циентов, погибающих достаточно быстро, обнаруживается интерсти­циальный отек в виде разрыхления перивазальной и перибронхиаль- ной соединительной ткани, в которой при внимательном рассмотрении в ряде случаев удается обнаружить расширенные лимфатические ка­пилляры.

Острая кровопотеря в результате уменьшенного венозного возвра­та приводит к снижению сердечного выброса как левого, так и право­го желудочков сердца. Легочный кровоток изменяется пропорциональ­но изменению сердечного выброса, и давление в легочной артерии может снижаться до 50% от исходного (Горбашко А.И., 1982). Взаимо­связь аэрации и перфузии, регулируемая рефлексом, известным в ли­тературе как эффект Эйлера—Лильестранда (альвеолярная гипоксия или артериальная гипоксемия с гиперкапнией сопровождается сокра­щением сосудов, а малый приток крови сопровождается уменьшением притока воздуха вследствие сокращения бронхов), обусловливает появление в легких мозаично расположенных ателектазов. Последние, как правило, чередуются с участками компенсаторно расширенных альвеол. Морфологическим проявлением крайней степени снижения венозного возврата является феномен «острого вздутия легких» (Тимо­феев И.В. с соавт., 1991).

Особенностью сосудистого русла легких является наличие вегета­тивно иннервируемых вен и венул, в связи с чем спастические процес­сы развиваются не только в артериальных, но и в венозных сосудах, активно участвуя в регуляции кровотока через малый круг кровооб­ращения. а-адренорецепторы легких обнаружены как в ветвях легоч­ных артерий, так и в легочных венах. Их стимуляция приводит к ва- зоконстрикции, которая отчетливо прослеживается в этих сосудах при гистологическом исследовании, и уменьшению емкости, а также ухуд­шению перфузии в легких.

У умерших этой категории в мелких сосудах, за исключением вет­вей бронхиальных артерий, обнаруживаются скопления лейкоцитов с явлением их краевого стояния (рис. 2.7). Происхождение этого фе­номена точного объяснения на сегодняшний день не имеет. И.В. Тимо­феев с соавт. (1991) склонны объяснять этот феномен отеком и тен­денцией к агрегации тромбоцитов в условиях гиповолемии, что созда­ет предпосылки для агрегации лейкоцитов. D.B. Cines с соавт. (1998)

70

объясняют возможность скопления лейкоцитов в легочных капилля­рах вследствие активации эндотелия под действием «микроциркуля- торного стресса», не уточняя, однако, какой смысл вкладывается ими в это понятие. Эта активация эндотелия проявляется экспрессией на его поверхности молекул адгезии и сигнальных молекул, что обеспе­чивает фиксацию к нему лейкоцитов (Hogg J.C., Doerschuk С.М., 1955). Кроме того, в таких случаях мы видим скопления лейкоцитов не только в капиллярах, но и в более крупных венозных сосудах, при­чем местами они заполняют обычно не менее половины просвета со­суда, располагаясь у одного из его краев, тогда как у другого края их нет, что мы вслед за проф. Н.Д. Клочковым обозначаем как феномен отмешивания лейкоцитов (рис. 2.7). Если дело в адгезии, почему есть свободные от лейкоцитов участки эндотелиальной выстилки?

/УДУ миу 'ч *J fj

v ,/ J

• * • ’ #’ -i /,

Рис. 2.7. Лейкоцитоз в капиллярах межальвеолярных перегородок и феномен отмешивания лейкоцитов в сосудах легких

при смерти от кровопотери в сроки до часа

Объяснение этого феномена нам видится в особенностях циркуля­ции лейкоцитов по микрососудам, известных физиологам, занимаю­щимся вопросами микроциркуляции, что нашло отражение в обзоре соответствующей литературы, сделанном Е.Г. Редчиц и А.С. Парфено­вым (1989).

71

Дело в том, что еще в 1932 году J.C. Sandison указывал на особую роль лейкоцитов в микроциркуляторном кровотоке. Он отметил, что лейкоциты ведут себя в потоке как более упругие и резистентные к де­формации клетки по сравнению с эритроцитами и что именно лейко­циты могут существенно нарушать кровоток в капиллярах вплоть до полного его прекращения. Автор тогда же назвал этот феномен “leukocyte plugging”. Однако и по сей день в литературе если и обсуж­дается возможность нарушения тока крови по капиллярам, то это связывают с эритроцитами и тромбоцитами и образованием из них крупных прочных агрегатов.

Однако в эксперименте с геморрагическим шоком У. Багги и М. Брейд (1988) в капиллярах скелетных мышц выявляли отсутствие кровотока, хотя ни эритроцитарных, ни тромбоцитарных агрегатов в них не было, но в то же время в них обнаруживались практически неподвижные лейкоциты. То есть при снижении перфузионного дав­ления в условиях кровопотери «заклинивание» капилляров осущест­влялось лейкоцитами, а не эритроцитарными или тромбоцитарными агрегатами. И это не удивительно, если учесть, что напряжение сдви­га, необходимое, чтобы протолкнуть заклинивший лейкоцит, особен­но прилипший к эндотелию капилляра, по данным G.W. Schmid- Schoenbein с соавт. (1975), в 1-2 тысячи раз больше, чем напряжение сдвига, требующееся для разрушения тромбоцитарных агрегатов. Не менее показательны результаты сравнения движения и одиночно­го эритроцита по узкому капилляру: при перфузионном давлении 100 мм рт. ст. лейкоциты начинают останавливаться в капилляре с внутренним диаметром 5 мкм, эритроциты же движутся с такой скоростью, что не фиксируются при киносъемке. Такое различие в по­ведении лейкоцитов и эритроцитов связывают с особенностями их клеточной геометрии и реологических свойств (Редчиц Е.Г., Парфе­нов А.С., 1989).

В течение длительного времени существует неверное мнение о крайне больших размерах лейкоцитов (>15 мкм). Это связано с тем, что размеры определялись при фиксации крови в виде мазка. В этих условиях шарообразные в потоке лейкоциты распластываются и при­нимают сплющенную форму, в связи с чем их диаметр значительно увеличивается. На самом деле, по данным витальной микроскопии, средние диаметры лимфоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и мо­ноцитов составляют: 6,2, 7,0 и 7,5 мкм соответственно (Schmid- Schoenbein G.W. et al., 1980), то есть, по мнению упомянутых авторов,

72

различия в диаметре между лейкоцитами и эритроцитами in vivo практически нет. Зато есть различия в геометрической форме. Если эритроцит имеет форму двояковогнутого диска, то лейкоцит, находясь в свободном потоке, сферичен, и только проникая в капилляры, вы­нужден деформироваться. В связи с этим лейкоцит обладает вдвое большим корпускулярным объемом по сравнению с эритроцитом.

Одной из реологических характеристик лейкоцита, неблагоприят­но отличающих его от эритроцита, является внутриклеточная вяз­кость. Значимый вклад в деформируемость лейкоцитов вносит и на­личие в них ядер, которые имеют высокую упругость и занимают в гранулоцитах около 20%, а в лимфоцитах 44% объема (Schmid- Schoenbein G.W. et al., 1980). Учитывая такие, можно сказать, ущерб­ные в реологическом плане, свойства лейкоцитов, вообще трудно представить, как они могут адаптироваться к капилляру. Это стано­вится возможным благодаря способности лейкоцитов значительно увеличивать площадь своей поверхности. В изотонической среде клеточная мембрана шарообразного лейкоцита находится в складча­том состоянии. Площадь этих складок составляет для гранулоцитов в среднем 40%, а для лимфоцитов — 70% от площади шара. Этот ре­зерв площади цитолеммы и пoзвoляe^ лейкоцитам в нормальных условиях адекватно деформироваться и успешно продвигаться по капиллярам.

В плане приспособленности к движению по ним лейкоцитов ка­пилляры искусственно можно разделить на три группы. К первой группе относятся капилляры с диаметром просвета 7 мкм и более, по ним лейкоциты проходят, почти не деформируясь. Вторую группу составляют узкие капилляры с внутренним диаметром менее 3 мкм, в эти капилляры лейкоциты не заходят, отскакивая от входа. Наи­больший же интерес представляют капилляры с диаметром 3-7 мкм. Это связано с тем, что лейкоциты способны перемещаться по таким капиллярам, но вынуждены для этого деформироваться. Вход лей­коцита в такой капилляр происходит следующим образом: клетка подходит к устью сосуда и как бы присасывается к нему, затем начина­ется постепенная деформация клетки, и вся она, превращаясь в ци­линдр, «вползает» в капилляр. Этот феномен интересен тем, что контакт и вход, хотя бы частичный, лейкоцитов в капилляры с таким диаметром устья осуществляется практически при любых внешних условиях, а вот сможет ли лейкоцит далее передвигаться — это уж как получится.

73

При низком перфузионном давлении в капилляре (100 мм рт.ст. и ниже) лейкоциты уже начинают заклинивать капилляры с внутрен­ним диаметром 5 мкм, причем длительность процесса адаптации лей­коцитов к капиллярам такого диаметра при сниженном перфузионном давлении увеличивается с 0,5-3 секунд до 30 минут и более.

Показано (Багги У., Брейд М., 1988), что при экспериментальном геморрагическом шоке в капиллярах скелетных мышц кошек обнару­живается лейкоцитарная обструкция. Через 30-45 минут, когда АД частично восстанавливалось, авторы наблюдали уменьшение числа перфузируемых капилляров в скелетных мышцах на 50% по сравне­нию с исходным состоянием. В неперфузируемых капиллярах нахо­дились один или несколько лейкоцитов, которые блокировали крово­ток. Эритро- и тромбоцитарных агрегатов не было. Аналогичный феномен продемонстрирован при кровопотере в капиллярах межаль- веолярных перегородок в легких собак и кошек (Wilson J.W. et al., 1970).

К такому же результату приводит и локальное снижение перфузи- онного давления: при окклюзии артерии в тканях, кровоснабжающих- ся этой артерией, появляются лейкоцитарные пробки в капиллярах, которые полностью не исчезают и при восстановлении капиллярного кровотока (Engler R.L. et al., 1986). Исследованиями Н.Н. Lipowsky с соавт. (1980) продемонстрировано, что адгезия лейкоцитов в одиноч­ных микрососудах брыжейки кошки вызывает резкое повышение со­противления кровотоку при медленном движении крови.

Надо полагать, что феномен лейкостазов при кровопотере, который наблюдается не только в легких, но и в других органах, связан именно с таким механизмом. В пользу этого, на наш взгляд, свидетельствует и исчезновение лейкоцитоза капилляров у умерших в более поздние сроки, то есть когда кровоток по микрососудам после восстановления системного АД полностью или частично возобновляется, и давления крови в капиллярах оказывается достаточно, чтобы устранить возник­шие препятствия. Также очевидно и то, что такого рода препятствия неизменно способствуют усугублению циркуляторной гипоксии в тка­нях легких и других органов.

При макроскопическом исследовании легких пациентов, прожив­ших более 1 часа после начала кровотечения, легкие также выглядят малокровными, но масса их значительно выше таковой, чем у умерших в сроки до часа, и может колебаться в пределах 1150-2100 г. Консис­

74

тенция таких легких плотно-эластичная вплоть до резиноподобной. Под висцеральной плеврой часто обнаруживаются мелкоочаговые кровоизлияния. С поверхности разреза обычно стекает значительное количество розоватой или бесцветной жидкости.

При гистологическом исследовании обнаруживаются множествен­ные очаги ателектазов, совокупная площадь которых превышает тако- вую у участков эмфиземы. Для мелких артерий характерно дилятиро- ванное состояние, а для вен — спастическое. Это может быть одной из причин накопления в альвеолах жидкости в результате повышения гидростатического давления в капиллярах. К слову, содержание жид­кости в альвеолах, определяемое визуально, по данным И.В. Тимо­феева с соавт. (1991), не всегда соответствует измеренной методом высушивания удельной массе воды в легочной ткани: содержание белка во внутриальвеолярной жидкости может быть столь низким, что она не окрашивается эозином и не визуализируется, тогда как факти­чески воды в легких с избытком.

Для умерших в эти сроки, по данным упомянутых выше авторов, характерно развитие ARDS, гистологические изменения при котором они обозначают как диффузный альвеолит, хотя введение этого тер­мина, на наш взгляд, неоправданно по многим позициям. Не вдаваясь в терминологические споры, следует отметить, что наша собственная многолетняя практика гистологических исследований не подтвержда­ет столь высокую частоту развития ARDS — у всех без исключения умерших в эти сроки. По нашим данным, у них гораздо чаще наблю­дается картина кардиогенного отека легких с низким содержанием белка во внутриальвеолярной жидкости, в которой отсутствуют десква- мированные альвеолоциты и другие клеточные элементы. Для этой формы отека в отличие от ARDS характерно разволокнение пери- вазальной и перибронхиальной соединительной ткани и висцеральной плевры с визуализацией в них лимфатических капилляров, что свя­зано с нарушением сердечной деятельности и повышением централь­ного венозного давления, затрудняющим лимфоотток из грудного лимфатического протока, а, следовательно, и его ветвей. F. Allican и J.D. Hardy (1961), исследовав лимфоотток в грудном протоке, дейст­вительно отмечали повышение давления в нем в позднем периоде геморрагического шока. У меньшего числа умерших действительно наблюдается картина ARDS с наличием в альвеолах богатой белком жидкости, в которой определяются десквамированные альвеолоциты, макрофаги, иногда эритроциты, а также так называемые гиалиновые

75

мембраны на стенках некоторых альвеол. Пато- и морфогенез этого синдрома более подробно рассматривается в главе 1 данной моногра­фии.

Мы не склонны противопоставлять результаты собственной прак­тики данным И.В. Тимофеева с соавт. (1991), во-первых, потому что не регистрировали относительную частоту того или иного патологи­ческого состояния в легких в эти сроки, а во-вторых, потому чтЬ, ве­роятно, речь идет о наблюдении не совсем идентичных контингентов больных и пострадавших. В цитируемой работе преобладали лица молодого возраста с кровопотерей, обусловленной чаще всего травмой, тогда как нам чаще приходится иметь дело с наблюдениями распо­знанных только на секционном столе кровотечений при язвенной болезни и других заболеваниях у лиц среднего и пожилого возраста. Кроме того, у наших заочных оппонентов практически все обследо­ванные посмертно пациенты умерли в условиях стационара, где им проводилось полноценное и не очень восполнение кровопотери, ИВЛ и другие мероприятия интенсивной терапии, тогда как в нашей прак­тике чаще встречается «чистая» кровопотеря. На влияние ИВЛ и интенсивной инфузионной терапии указывают в цитируемой работе сами авторы. Они приводят данные о более частой встречаемости гиалиновых мембран у умерших к исходу первых суток, особенно у тех, у кого проводилась ИВЛ в режимах гипервентиляции и венти­ляции 100% кислородом, а также о положительной корреляционной связи (г = 0,7; р< 0,001) между массой легких и количеством ежесуточ­но переливаемых больному растворов.

У умерших в более поздние сроки после кровотечения (4-5 сутки и позже) чаще всего наблюдается картина пневмонии, фокусы которой обнаруживаются в большинстве сегментов, хотя, несомненно, вероят­но в силу относительно небольшого объема кровопотери, хороших компенсаторно-приспособительных возможностей организма и адек­ватных лечебных мероприятий, большинство таких больных не попа­дают в поле зрения патологоанатома или судебно-медицинского экс­перта, потому что выживают.

Миокард. Классическим макроскопическим проявлением массив­ной развивавшейся кровопотери являются плоскостные кровоизлия­ния под эндокардом левого желудочка сердца, известные как пятна Минакова. По данным В.П. Румакина (2001), наличие пятен Минако- ва положительно коррелирует (г=0,71; р < 0,05) с длительностью крово­

76

течения и отрицательно (г = -0,70; р < 0,05) — с темпом кровопотери относительно ОЦК.

Происхождение этих пятен точно не известно, его связывают с не­достаточным заполнением кровью левого желудочка и последующим сокращением, когда из-за отсутствия сопротивления со стороны про­света желудочка создаются условия для выхода эритроцитов в ткань эндокарда и прилежащего миокарда. Есть также данные (Румакин В.П., 2001), указывающие на повышение проницаемости стенок микросо­судов как на один из факторов, обусловливающих появление этих пятен.

Так это или иначе, но в любом случае их появление связано с рез­ким уменьшением ОЦК. Автор этой монографии наблюдал анало­гичные кровоизлияния у молодого человека с обширными ожогами, которому не проводилось в течение суток возмещение теряемой жид­кости, и смерть которого была обусловлена резкой дегидратацией организма.

Консистенция сердечной мышцы чаще оказывается дряблой, а сама мышца имеет серый оттенок. Близкой к нормальной консистенция миокарда оказывается у пациентов, которым проводилась инфузион- ная терапия.

При гистологическом исследовании у умерших с кровопотерей в миокарде выявляются отек стромы, малокровие, неравномерность кро­венаполнения капилляров, очаговое исчезновение поперечной исчер- ченности, набухание эндотелия сосудов, преимущественно венозных, спазм ветвей венечных артерий, лейкоцитарные стазы (рис. 2.8). Нали­чие атеросклеротического поражения венечных артерий, проведение или отсутствие инфузионной терапии не влияет на выраженность кро­венаполнения миокарда.

Фрагментация кардиомиоцитов наблюдается на отдельных участ­ках, реже у больных, которым проводилась инфузионная терапия. Эта же тенденция характерна и для лейкоцитоза микрососудов. Длитель­ность переживания после кровопотери существенно влияет на частоту этих признаков: у умерших в срок после 1 суток она наблюдается в 86% случаев. Лейкоцитоз в микрососудах, напротив, наблюдается преимущественно у умерших в срок до 1 суток — 71%, тогда как среди умерших в более поздние сроки — лишь у 28% больных. Воз­можно, что это связано с изменениями агрегатного состояния крови в ранние сроки от начала кровотечения, а затем это состояние стано­вится близким к нормальному. В начале кровопотери артерии миокар-

77

Рис. 2.8. Лейкостазы в микрососудах миокарда при кровопотере

да расширяются (соотношение диаметра просвета к толщине стенки составляет 1,2 ±0,3), а далее их тонус повышается, и этот показатель в срок после суток приобретает значение 0,69 + 0,2, причем установле­но, что чем больше объем кровопотери, тем выраженней снижение тонуса артерии (Румакин В.П., 2001).

Изменение тонуса мелких артерий приводит к замедлению крово­тока в миокарде, который при увеличении нагрузки на него, обуслов­ленной рефлекторным учащением сердечных сокращений, испыты­вает недостаток как в доставке кислорода и питательных субстратов, так и в отведении тканевой жидкости. Дисциркуляторные расстрой­ства приводят к изменениям как в стенке сосудов, в виде набухания и частичного разволокнения стенок артериол, так и в кардиомиоци- тах. Нарушение дренажной функции и отек стромы к циркуляторной гипоксии добавляют тканевой компонент: т. к. кардиомиоцит отдаля­ется от питающего его капилляра, то и поступление в него кислорода и удаление углекислого газа страдают, поскольку им теперь необхо­димо диффундировать через более толстую биологическую мембрану. Выраженность отека стромы определяется темпом кровопотери, оце­ненной в % от ОЦК (г = 0,58; р<0,05). Измеренное методом высу­шивания навесок удельное содержание воды в миокарде меняется незначительно, но при окраске метиленовым синим в участках рас­слоения стенок сосудов и увеличенных периваскулярных простран­

78

ствах выявляется слабое голубое окрашивание и тонкие переплетаю­щиеся волокна, образующие нежную, редкую сеть, что указывает на то, что расширение этих пространств — не артефакт (Румакин В. П, 2001).

О прижизненное™ этих изменений свидетельствуют и выявленные упомянутым автором факты того, что отек миокарда выраженней при больших объемах кровопотери и высоком темпе кровотечения, а также У умерших после массивного кровотечения при проведении им инфу- зионно-трансфузионной терапии. На фоне отека начинают визуали­зироваться лимфатические капилляры.

В какой степени отек миокарда связан с лейкоцитозом капилляров и воздействием их продуктов на сосудистую стенку, как это установ­лено для легких, однозначно сказать невозможно, однако в большин­стве случаев (55,3%), когда определялось расширение периваскуляр- ных пространств, В.П. Румакин (2001) наблюдал пристеночное распо­ложение нейтрофильных лейкоцитов, хотя в 42,1% наблюдений оно отмечалось и при отсутствии признаков отека. В 35,8% случаев при­стеночное расположение нейтрофильных лейкоцитов сочеталось с на­личием лейкоцитарных инфильтратов, располагавшихся как в пери- васкулярной соединительной ткани, так и вокруг групп поврежденных кардиомиоцитов.

У умерших в срок до 1 суток изменения кардиомиоцитов носят очаговый характер: на отдельных участках определяется базофилия цитоплазмы, обусловленная накоплением в ней недоокисленных про­дуктов, ее фуксинофилия при окраске препаратов гематоксилином- основным фуксином—пикриновой кислотой, а также «свечение» в по­ляризованном свете фрагментов цитоплазмы или групп кардиомиоци­тов (анизотропия), что объясняют сближением A-дисков в результате избыточного накопления в цитоплазме ионов Са2+. Жировой дистро­фии в кардиомиоцитах нет, но есть утрата гликогена, выявляемая при постановке ШИК-реакции. Диаметр кардиомиоцитов в это время достоверно увеличивается по сравнению с нормой, что можно объяс­нить ухудшением работы встроенных в сарколемму ионных насосов в условиях энергетической недостаточности.

В ряде случаев, обычно при длительном переживании кровопотери, наблюдаются участки глыбчатого распада кардиомиоцитов, при этом обнаружение в этих зонах нейтрофильных лейкоцитов свидетельст­вует в пользу их некротического, а не апоптотического происхождения (септическое происхождение этих очажков исключалось). Изредка

79

в случаях смерти от кровопотери мы наблюдали очаги некоронароген- ного повреждения миокарда, макроскопически напоминающие участ­ки инфаркта, но без геморрагического венчика, однако связать их с самой кровопотерей или проводившимися лечебными мероприя­тиями не представлялось возможным.

При увеличении в дальнейшем тонуса сосудов диаметр кардиомио­цитов достоверно уменьшается, а объем некробиотических изменений в них в виде очагов фуксинофильной дегенерации нарастает, что обу­словливает развитие острой сердечной недостаточности, которая и оказывается непосредственной причиной смерти: удивительно, но серьезных нарушений сердечного ритма, которые могли бы привести к остановке сердечной деятельности, не наблюдается, в том числе и у лиц с фоновым атеросклеротическим поражением венечных артерий.

Таким образом, морфогенез изменений в миокарде при кровопоте­ре представляется следующим (рис. 2.9).

Рис. 2.9. Морфогенез изменений в миокарде при кровопотере

Почки. В случаях смерти от быстрой кровопотери в течение не­скольких минут, например, при повреждении магистральных артерий, макроскопически почки на разрезе практически имеют обычный вид, может быть более резкой граница между корковым и мозговым вещест­

во

вом. Гистологически определяется умеренное кровенаполнение, клу­бочки имеют обычный вид. Прямые сосуды мозгового вещества со­держат кровь, не будучи, однако, расширенными. Обращает на себя внимание отслойка эпителиальной выстилки собирательных трубочек от базальных мембран: на поперечных срезах кольцо из эпителиальных клеток имеет узкий просвет и располагается в центре футляра, обра­зованного базальной мембраной, будучи отделенным от последней оптически пустой зоной. Наиболее выражен этот признак в пределах мозгового вещества и свидетельствует, по мнению А.К. Юзвинкевича (1995), о посмертном перемещении воды в интерстиций по осмотиче­скому градиенту из просвета собирательных трубочек через естествен­ные транс- и межэпителиальные каналы. В тонкой и толстой частях петли Генле эпителий располагается на базальной мембране, а встре­чающееся иногда его отслоение бывает не большим, чем секторальное. По-видимому, это связано с посмертным продвижением воды в соби­рательные трубочки и непроницаемостью для воды восходящей части петли.

Данные о существовании так называемого «шунта Труэты» как при кровопотере, так и при травматическом шоке нашими исследованиями (Юзвинкевич А.К., 1995) не подтверждаются: морфометрические ис­следования с количественной оценкой кровенаполнения тканей с ис­пользованием системы интерактивного анализа изображения свиде­тельствуют о снижении кровенаполнения как клубочков юкстамедул- лярной зоны, так и клубочков наружных зон коркового вещества почек, тогда как, в соответствии со взглядами J. Trueta с соавт. (1947), должно быть полнокровие юкстамедуллярной зоны и ишемия наруж­ных зон коркового вещества. К слову, J. Trueta свои представления основывал на данных рентгенконтрастного исследования сосудов по­чек в эксперименте, демонстрируя, что совокупное кровенаполнение сосудов в мозговом веществе больше, чем в корковом1, тогда как про­водившееся его соавтором P.M. Daniel патоморфологическое исследо­вание не представило каких-либо доказательств существования фено­мена шунтирования кровотока.

В случаях смерти, наступившей от массивной кровопотери в тече­ние 1 часа после ранения, макроскопически почки с поверхности вы-

1 Что вполне объяснимо, т. к. в мозговом веществе сосуды имеют больший диаметр и совокупная площадь их профильного поля на рентгеновском снимке и должна быть больше, чем в корковом веществе.

81

глядят бледными, на разрезе корковое вещество имеет бледно-розовую окраску, а мозговое — близкую к обычной. Микроскопически отмеча­ется малокровие коркового вещества, а в мозговом — умеренное кро­венаполнение прямых сосудов. Артериолы в этот период времени обычно находятся в спазмированном состоянии. Эпителий капсул клубочков на большем протяжении отсутствует. Клубочки имеют обычную форму и размеры. В эпителии проксимальных канальцев наблюдается зернистость в цитоплазме. Эпителий петли Генле и дис­тальных канальцев располагается на базальной мембране, в нем отме­чаются признаки гидропической дистрофии. В собирательных трубоч­ках цитоплазма эпителиоцитов с вакуолями, между пластами эпителия и базальной мембраной встречаются ячеистые пустоты.

Изменения у умерших в эти сроки свидетельствуют о редукции кровотока вследствие присоединения ангиоспазма и замедлении кро­вотока через мозговое вещество в связи с компенсаторным повыше­нием тонуса дуговой вены и сдавлением устьев собирательных вен. В ряде наблюдений отмечается спадение капиллярных петель внутри капсул клубочков, однако связать этот феномен с объемом, темпом кровопотери или каким-то другим показателем сложно.

В случаях смерти в течение суток после кровопотери внешний вид почек на разрезе близок к обычному. При гистологическом исследова­нии отмечается полнокровие капилляров клубочков, перитубулярной капиллярной сети, венозных сосудов коркового вещества и прямых сосудов мозгового. Спазма в междольковых артериях нет. В свернутой части проксимальных канальцев каемчатые клетки имеют цитоплазму низкой оптической плотности со множеством мелких вакуолей. Апи­кальные части многих клеток секвестрированы и заполняют просветы канальцев. В прямой части проксимальных канальцев нефроциты выглядят уплощенными, их цитоплазма содержит бурый пигмент, который не флюоресцирует при исследовании препаратов, окрашен­ных гематоксилином и эозином, в ультрафиолетовой части спектра, то есть являются гемоглобином (Юзвинкевич А.К., 1995). Такой же пигмент обнаруживается и в отдельных нефроцитах петли Генле, в эпителии собирательных трубочек мозгового вещества. В клетках, загруженных гемоглобином, отмечаются деструктивные изменения.

В нисходящей (тонкой) части петли нефрона просветы местами содержат клеточный детрит, эпителий имеет вид уплощенного. В вос­ходящей (толстой) части петли нефроциты выглядят отделенными от базальных мембран. На поперечных срезах это выражается частичным

82

отслоением пластов эпителия, отмечается дезинтеграция нефроцитов и обструкция клеточными скоплениями пространств кнутри от базаль­ных мембран.

В дистальной части канальцев нефронов эпителий не имеет каких- либо изменений, в просветах этих канальцев встречаются скопления кубических клеток, напоминающих нефроциты восходящей части петли.

В собирательных трубочках коркового вещества эпителий распо­лагается на базальной мембране, в цитоплазме клеток различаются множественные мелкие вакуоли, апикальные части этих клеток отсут­ствуют.

В собирательных трубочках мозгового вещества и в сосочковых протоках отмечается дискомплексация эпителиальной выстилки и отторжение клеток в просвет за счет выраженной белково-гидропи- ческой дистрофии прозрачных клеток. Отделение пластов эпителия наблюдается преимущественно в наружной зоне мозгового вещества и, как правило, не распространяется по всей окружности трубочек, что можно видеть на поперечных срезах. В просветах трубочек обнаружи­ваются также зернистые массы или цилиндры. В интерстиции отека нет.

Такого рода изменения свидетельствуют о том, что в данной груп­пе умерших отсутствуют признаки малокровия, так как, с одной сто­роны, кровопотеря возмещалась, а с другой стороны, в междольковых артериях и, по-видимому, в приносящих артериолах разрешается спазм. Кроме того, при прогрессировании сердечной недостаточности развивается острое венозное полнокровие, в том числе и коркового вещества почек. Наличие гемосидерина в эпителиальных клетках ка­нальцев и собирательных трубочек может быть следствием гемогло- бинурии, возможно, в результате гемолиза консервированной крови.

Преобладание выраженности и распространенности отделения пластов эпителия от базальной мембраны и дезинтеграция нефроцитов в восходящей (толстой) части петли Генле, ответственной за транспорт натрия и калия, обусловлены, по-видимому, повышенной реабсорб­цией натрия в зоне действия альдостерона и избыточной экскрецией калия при трансминерализации (Негевский В.А. с соавт., 1987). Ги­пергидратации способствует замедленный кровоток при нарастающей сердечной недостаточности.

У умерших через 2-5 суток после кровопотери, объем которой был менее 30% ОЦК, при гистологическом исследовании отмечаются при­

83

знаки острого венозного полнокровия, а также последствий постге- моррагической анемии. В проксимальных канальцах щеточная кайма прослеживается в большинстве нефроцитов, что можно рассматривать как успешную регенерацию после апикальных некрозов и отторжения погибших частей клеток в просвет канальцев. В остальных отделах нефронов обнаруживаются единичные некротизированные нефро­циты, изредка — скопления спущенных клеток с бледными ядрами, зернистые массы. Эпителиальные пласты восходящей части петли нефронов часто отделены от базальной мембраны как по всей окруж­ности, так и секторально, что можно объяснить продолжающейся в эти сроки активной реабсорбцией натрия в ответ на повышенную экскре­цию калия вследствие трансминерализации.

Отслоение эпителия собирательных трубочек в почках данной группы умерших больных (пострадавших) выражено в разной степени. Оно зависит от характера осложнений и состояния гемодинамики, что

Кровопотеря □Уменьшение ОЦК,

снижение АДГипоксия

Повышение тонуса емкостных сосудов

Повышение синтеза вазопрессина

Ангиоспазм, коллапс клубочков Выход К* из клеток

Венозный застои в прямых сосудах почечных пирамид

Активация ренин- ангиотензиновой системы

Нарушения обмена электролитов

Стимуляция реабсорбции воды

Повышение синтеза альдостерона

Г

Инфузионная терапия

Активация транстубулярной регуляции обмена К* и Na

Гипергидратация

1Отслойка эпителия

собирательных трубочекОтслойка нефроцитов

восходящей части петли ГенлеАпикальные и

моноцеллюлярные некрозы

1 г’ г ’ гОбструкция канальцев и собирательных трубочек

Рис. 2.10. Морфогенез постгеморрагической нефропатии (по А.К. Юзвинкевичу)

84

влияет на величину клубочковой фильтрации и на объем мочи, до­стигающей просветов собирательных трубочек. Полное отсутствие эпителия или наличие клеток с признаками лизиса ядер в просветах, а также неровные контуры просветов, следует рассматривать как при­жизненные изменения. Отторжение пластов эпителия, который не имеет этих особенностей, следует считать посмертным.

Обнаруживаемые микроскопические изменения позволяют счи­тать, что в течение 2-5 суток после кровопотери с дефицитом ОЦК менее 30% происходит регенерация эпителия нефронов и собиратель­ных трубочек. Наблюдается также обструкция отдельных просветов слущенными клетками и их фрагментами как результат деструктивных изменений гипоксического характера. Обструкция просветов продол­жает нарастать за счет отторжения нефроцитов в восходящем отделе петли Генле в связи с последствиями трансминерализации.

Печень. В отличие от ряда других органов макроскопические из­менения в печени оказываются достаточно выраженными, за исклю­чением случаев смерти от кровопотери в результате повреждения магистральных сосудов, при которой никаких заметных изменений не успевает развиться.

В случаях смерти в срок до 1 суток от начала кровопотери окраска органа практически всегда более бледная, чем обычно, хотя достовер­ного снижения массы не отмечается. Кровенаполнение ткани снижа­ется примерно вдвое, что мы определяли по методике А.П. Курилина(1984) со взятием навески ткани печени, вымачиванием ее в 3% рас­творе хлорида натрия с последующим определением с помощью каме­ры Горяева содержания эритроцитов в получаемой взвеси и перерас­четом на 1 г ткани. Установлено, что в то время как в норме в 1 г ткани печени содержится 20-22 миллиона эритроцитов, у умерших от кровопотери это содержание колеблется от 5,1 до 14,6 миллионов, составляя в среднем 9 миллионов клеток. Выявлена сильная отрица­тельная связь (г = -0,7; р < 0,05) между объемом кровопотери у умер­ших в эти сроки и степенью кровенаполнения органа. При сравнении объема кровопотери и массы печени статистической связи между этими показателями не обнаружено, как не обнаружено и изменения содержания воды в органе по сравнению с нормой, определявшегося по уже упоминавшейся методике О.Н. Гайковой (1985).

При микроскопическом исследовании среди морфологических изменений в данной группе наблюдений ведущее место занимают разнообразные расстройства микроциркуляции. Наиболее ранним

85

Рис. 2.11. Спазм артериолы в печени при острой кровопотере

таким проявлением, наблюдавшимся у умерших уже в первые минуты после начала кровопотери, является спазм мелких артерий и артериол. При изучении соотношения между внутренним диаметром и тол­щиной стенки этих сосудов, называемого индексом Керногана (Еси­пова И.К. с соавт., 1971), значение последнего в случае спазма сос­тавляет 0,55 + 0,12, а при отсутствии спазма - 1,62±0,13 (р<0,001). В спазмированных мелких артериях и артериолах просвет резко сужен, стенка несколько утолщена, внутренняя эластическая мембрана имеет складчатый вид, ядра эндотелиоцитов располагаются радиально «час­токолом» (рис. 2.11).

Этот спазм наблюдается, по нашим данным (Повзун С.А., 1989), у умерших в первые 20 минут после начала кровопотери, хотя при продолжающейся кровопотере, вероятно, он может встречаться и при смерти в более поздние сроки. В отличие от наблюдений без спазма у умерших в более поздние сроки, где вариабельность значений ин­декса Керногана была невелика (Ux = 7,9%), в случаях со спазмом эта вариабельность была большой (Ux = 22,2%), что, вероятно, с одной стороны, отражает динамику изменения сосудистого тонуса на протя жении данного отрезка времени, а с другой стороны — степень акти­вации симпатоадреналовой системы, связанную с темпом и объемом кровопотери. Различий в наличии или отсутствии спазма в разных сегментах печени нет.

86

Рис. 2.12. Шунтирование кровотока в печени при кровопотере: наличие эритроцитов в ветви воротной вены (слева)

и центральной вены (справа) и отсутствие их в синусоидах

В большинстве случаев наблюдается феномен шунтирования кро­вотока, характеризующийся полнокровием веточек воротной вены, центральных вен и отсутствием крови в синусоидах (рис. 2.12), что обусловлено спазмом пресинусоидных сфинктеров и прямым сбросом крови из системы воротной вены в систему печеночных вен по внут- рипеченочным портокавальным анастомозам, минуя синусоиды. Сто­ит отметить, что в небольшом числе наблюдений этот феномен отме­чается не во всех, а только в 2-3 сегментах печени. Шунтирование кровотока, так же как и спазм артериол и мелких артерий, мы наблю­дали у умерших в первые 20 минут от начала кровопотери.

Другим характерным признаком перераспределения крови в пече­ни является мозаичность кровенаполнения синусоидов как в различ­ных сегментах, так и в пределах одного и того же сегмента, встречаю­щаяся примерно у половины умерших в сроки до 1 суток. Отмечается чередование участков ишемии синусоидов с участками их нормально­го кровенаполнения в пределах одного среза. Мы полагаем, что этот феномен отражает существующую в норме асинхронность функцио­нирования структурных элементов органа, которая у умерших в сроки примерно после 20 минут утрачивается, поскольку нарушаются меха­низмы регуляции нормального кровотока в органе.

87

У большинства умерших в эти сроки имеется различной степени обескровливание сосудов микроциркуляторного русла, и лишь у тех, у кого продолжительность жизни составила около 1 минуты (крово­течение из поврежденных магистральных артерий), количество крови в микрососудах было нормальным. Между объемом кровопотери и степенью обескровливания печени в гистологических препаратах су­ществует сильная корреляционная связь (г =0,75; р<0,01). Между содержанием эритроцитов в 1 г ткани печени и степенью ее обескров­ливания выявлена умеренная отрицательная связь (г = -0,64; р < 0,05), что свидетельствует о достаточной надежности оценки степени ише­мии органа по этому показателю.

В части наблюдений сосуды систем воротной и печеночных вен оказываются заполненными плазмой, не содержащей форменных эле­ментов крови (рис. 2.13), при этом у половины из этих умерших кро­вопотеря при жизни была возмещена в полном объеме, что может служить косвенным показателем того, что у лиц, находящихся в со­стоянии геморрагического шока, у которых объем сосудистого русла резко увеличен, восполнение кровопотери в пропорции 1:1 не обеспе­чивает нормального кровенаполнения тканей.

В 1/3 наблюдений, по нашим данным (Повзун С.А., 1989), ишемия оказывается более выраженной в левой и хвостатой долях печени

Рис. 2.13. Плазма, а не кровь в ветви воротной вены при кровопотере

88

(которые в норме кровоснабжаются лучше) или только в хвостатой, тогда как в остальных случаях такого различия нет.

Наконец, еще одним видом расстройства кровообращения в печени является расширение синусоидов и отек перисинусоидных про­странств Диссе вокруг центральных вен. Этот феномен наблюдается у умерших в более поздние сроки (в нашем исследовании — от 5,5 до 20 часов) от начала кровопотери и объясняется нарастанием острой сердечной недостаточности, повышением центрального венозного давления, нарушением оттока лимфы по грудному лимфатическому протоку, лимфатическим сосудам и лимфатическим капиллярам пече­ни в перипортальной соединительной ткани, в которые оттекает тка­невая жидкость из пространств Диссе (Cowley R.A. et al., 1982).

Рис. 2.14. Лейкоцитоз синусоидов печени при кровопотере

Для умерших в сроки от 20 минут характерным является лейкоци­тоз синусоидов, наблюдающийся в большинстве случаев (рис. 2.14), но который не встречается у умерших в срок до 5 минут от начала кровопотери. Обращает на себя внимание неравномерное распре­деление лейкоцитов в пределах печеночной дольки, которое всегда выше в центральных отделах дольки (III зоны печеночного ацинуса) по сравнению с ее периферией (I зона ацинуса) (р < 0,05), вероятно, в силу наименьшей скорости тока крови в этой зоне. Следует отме­тить, что в отличие от миокарда или легких лейкостазы в синусоидах

89

не выявляются, так же как и краевое стояние лейкоцитов (в эти сроки).

В ряде случаев в срок от 5,5 часов начинают выявляться изменения со стороны звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗРЭ) в виде их на­бухания, вакуолизации их цитоплазмы и десквамации в просвет сину­соидов, хотя это наблюдается в случаях кровопотери травматического происхождения и не характерно для «чистой» кровопотери, поэтому этот феномен следует связывать с нарастающей антигенной стимуля­цией макрофагов продуктами разрушения и лизиса тканей, а не соб­ственно с потерей крови. Наше совместное с клиницистами исследо­вание гепатобиоптатов в динамике у пострадавших с механической травмой (Шашков Б.В. с соавт., 1989) показало, что если у таких па­циентов в биоптате выявляется вакуолизация или/и десквамация ЗРЭ, это является неблагоприятным прогностическим показателем: такие лица в дальнейшем неизменно умирают.

В эти же сроки отмечается вторая волна лейкоцитоза, но уже с яв­лением краевого стояния лейкоцитов в синусоидах (рис. 2.15).

В паренхиме печени обнаруживается также ряд изменений. При­мерно в половине наблюдений выявляется дискомплексация печеноч­ных балок (рис. 2.16), которой не бывает у умерших от травм без выраженной кровопотери. Балочная структура при этом нарушена, гепатоциты выглядят несколько пикнотичными, угловатыми, имеют полигональную или округлую форму, при этом как бы не составляют вместе печеночных балок. Почти во всех наблюдениях эта диском­плексация сочетается с десквамацией эндотелия синусоидов и эпите­лия желчных проточков, что свидетельствует о посмертном характере этого явления. Имеется умеренная положительная связь между выра­женностью дискомплексации печеночных балок и временем, прошед­шим с момента смерти до момента вскрытия (рху = 0,66; р<0,01), что указывает на связь этого микроскопического феномена с аутолизом. Вместе с тем можно утверждать, что этим изменениям в гепатоцитах предшествуют некие биохимические изменения, связанные с кровопо- терей и гипоксией печеночной ткани, поскольку, во-первых, при смер­ти от травм, при которых кровопотеря была минимальной, этот фено­мен не наблюдается даже при поздних сроках вскрытия, а во-вторых, он максимально выражен в левой и хвостатой долях печени (1-3 сег­менты), которые в норме кровоснабжаются лучше и в которых нару­шение кровотока ведет к наиболее драматичным последствиям. В свя­зи с этим можно говорить о дискомплексации гепатоцитов как о ха-

90

Рис. 2.15. Краевое стояние нейтрофильного лейкоцита в синусоиде (электроннограмма): ПМЯЛ — полиморфноядерный лейкоцит,

ГП — гепатоцит, ЗРЭ — звездчатый ретикулоэндотелиоцит,ПС — просвет синусоида

91

и неизмененных ЗРЭ, эндотелиоцитов, а в случае разрушения сину­соидной выстилки — непосредственно к сосудистому полюсу гепато- цита.

При этом в тесном контакте с сосудистой стенкой оказываются как неизмененные лейкоциты, так и лейкоциты с различной степенью де- грануляции, что может свидетельствовать об активном характере воз­действия лейкоцитов на клетки синусоидной выстилки. В ЗРЭ обычно по прошествии суток наблюдается вакуолизация цитоплазмы.

Примерно у половины умерших наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов, имеющая характер крупно- и среднекапельной и не обус­ловленная какой-то предшествующей патологией, поскольку мы на­блюдали ее и у молодых здоровых военнослужащих, скончавшихся от кровопотери в результате ранений в условиях боевых действий в Аф­ганистане. Причем если из 15 погибших на поле боя она наблюдалась у 3, то у умерших от кровопотери в лечебных учреждениях — у всех (рис. 2.19). В III зонах у центральных вен в гепатоцитах капли липи­дов крупные, тогда как в гепатоцитах других зон мелкокапельная жировая дистрофия носит диффузный характер. В меньшей степени жировой дистрофии бывают подвержены гепатоциты вокруг порталь­ных триад, а также печеночные клетки левой и хвостатой долей. Мел-

Рис. 2.19. Жировая дистрофия гепатоцитов вокруг центральной вены. Окраска Суданом черным

94

Рис. 2.20. Секторальное снижение содержания гликогена в гепатоцитах возле центральной вены.

ШИК-реакция после спиртовой фиксации материала

кокапельная жировая дистрофия в виде пылевидных включений, хо­рошо выявляющихся при окраске Суданом черным, обнаруживается и при исследовании биоптатов печени у живых лиц.

Как уже упоминалось, характерным является снижение содержа­ния гликогена, наблюдающееся уже через 5 минут от начала кровопо­тери, которое хорошо выявляется в случае фиксации фрагментов ткани в спирту с постановкой в срезах ШИК-реакции. Первоначально наблюдается обеднение им цитоплазмы гепатоцитов I зон (возле пор­тальных триад), а затем уже исчезновение его в других зонах. Отме­чается также секторальное снижение содержания гликогена в гепато­цитах вокруг центральных вен, подобно описанной выше секторальной ишемии (рис. 2.20). В левой и хвостатой долях исчезновение гликоге­на более выражено.

В ряде случаев у умерших от кровопотери выявляется такой мик­роскопический феномен, как так называемые светлые клетки Краев- ского, которые в ряде работ описываются как характерные для шока: в различных зонах ацинусов и в различных сегментах обнаружива­ются четко отграниченные очаги из 10—30 клеток, резко отличающих­ся по строению от гепатоцитов. Цитоплазма таких клеток выглядит пенистой, оптически пустой. Ядра обычно четко очерчены, но в от­

95

дельных клетках не прослеживаются. Клетки имеют форму, близкую к шестиугольной, тесно прилежат друг к другу, напоминая клетки растительной ткани. Печеночные балки здесь как таковые отсутствуют, различить в этих гепатоцитах сосудистый и билиарный полюсы не­возможно. Просветы синусоидов в этих участках не видны. Никакой зависимости их наличия от срока, прошедшего с начала кровопотери, от срока вскрытия умершего, объема кровопотери, степени ишемиза- ции ткани и других описанных гистологических изменений не просле­живается. Оценить содержание гликогена в этих клетках не удается из-за сложности их идентификации в других срезах, где ставится ШИК-реакция.

Происхождение этого феномена остается не до конца выясненным. Если говорить о баллонной дистрофии, как это делает, например, М. А. Сапожникова (1988), то трудно представить существование бок о бок в патологических условиях гибнущих и нормальных гепатоцитов без каких-либо переходных форм дистрофии. Другим несоответствием является то обстоятельство, что баллонная дистрофия предполагает не только просветление и вакуолизацию цитоплазмы, но и набухание клетки с увеличением ее размеров, чего в наших наблюдениях, где были найдены упомянутые клетки, не было. Неясен также механизм предполагаемой дистрофии, когда эти клетки наблюдаются в виде единичной группы в препаратах из одного-двух сегментов печени, при этом никакой закономерности в их локализации в пределах опреде­ленных сегментов органа или зон ацинусов нет. Сам Н.А. Краевский, будучи главным патологоанатомом фронта и располагая большим секционным материалом, наблюдал описываемые им изменения гепа­тоцитов лишь в 5 случаях, о чем он сообщил в журнале «Хирургия» № 9 за 1944 год, при этом автор лишь осторожно предположил, что, возможно, это баллонная дистрофия и, возможно, это характерно для шока, отнюдь не утверждая этого, как делают это за него некоторые «последователи», не державшие в руках первоисточника.

Вместе с тем мы обнаруживали этот феномен как у погибших мгно­венно, например, в результате попадания минометной мины в голову, когда никакой шок попросту не успевал еще развиться, так и у скон­чавшихся через много времени после разрешения шока. Это позволяет нам утверждать, что ни к шоку, ни к кровопотере этот патогистологи­ческий феномен отношения не имеет. С другой стороны, B.C. Чирский (1997), наблюдавший этот феномен в пункционных биоптатах печени у носителей австралийского антигена, выявил слабую статистическую

96

связь между наличием этих клеток и так называемых матово-стекло- видных гепатоцитов, что позволяет предположить связь существова­ния так называемых светлых клеток Краевского с инфицированностью ряда лиц вирусом гепатита В.

Помимо дистрофических изменений в паренхиме печени в ряде случаев у умерших в срок до 1 суток с начала кровопотери в печени наблюдаются некрозы гепатоцитов. В этот срок некрозы редко носят зональный характер обычно это моноцеллюлярные или групповые некрозы гепатоцитов, располагающихся поблизости от центральных вен в III зонах печеночных ацинусов. Нельзя исключить, что речь, возможно, идет не о некрозе, а об апоптозе, активизирующемся в условиях гипоксии, однако в литературе данных по этому вопросу нет.

Появление моноцеллюлярных некрозов в III зонах печеночных ацинусов закономерно, так как парциальное давление кислорода в притекающей по синусоидам крови здесь минимально. Одним из механизмов такого некроза, обсуждаемым в литературе, является свя­занная с гипоксией выработка значительного количества свободных радикалов и активация ПОЛ, что сопровождается деструкцией фос­фолипидов, входящих в состав мембран, при этом нередко в качестве повреждающего фактора упоминается кислород, поступающий в ткани при их реперфузии. Вместе с тем М.С.А. Puntis с соавт. (1987), опи­сывая свой оригинальный метод определения свободных радикалов в ишемизированной печени крыс, приводят данные о том, что продук­ция этих радикалов не является результатом реперфузии, а выявляет­ся тотчас после окклюзии печеночной артерии. Действительно, по­скольку максимальное напряжение кислорода в периваскулярном пространстве определяется на уровне артериол (Pittman R.N., 1987), то, допуская ведущее значение перфузии в продукции свободных ра­дикалов, логично было бы видеть максимальные повреждения гепато­цитов в I зонах, в то время как на самом деле они всегда выявляются в III зонах.

Среди умерших в срок после 1 суток некрозы зонального характе­ра встречаются почти у половины пациентов (рис. 2.21). Это лица, у которых кровопотеря носила характер геморрагического шока с су­щественными нарушениями центральной гемодинамики. Нами пока­зано (Повзун С.А., 1989), что условием для развития таких некрозов является системная гипотензия с уровнем систолического АД 80 мм рт.ст. и ниже на протяжении не менее 3 часов кряду. Последнее явля-

97

Рис. 2.21. Зональный некроз гепатоцитов в III зоне печеночного ацинуса возле центральной вены:

ВВ — ветвь воротной вены, ЦВ — центральная вена

ется обязательным моментом: даже если период такой гипотензии в совокупности составляет 10 часов, но благодаря лечебным меропри­ятиям в какие-то периоды времени систолическое АД поднималось выше 80 мм рт.ст., ввиду чего гипотензия длилась менее 3 часов под­ряд, зональные некрозы не развиваются. Своеобразным косвенным подтверждением этого положения является одно из наших наблюде­ний пожилого мужчины, у которого эти некрозы возникли уже после 2 часов соответствующей гипотензии, однако у него фоновым состоя­нием был сахарный диабет II типа, при котором содержание гликоге­на в гепатоцитах исходно меньше обычного, в силу чего эти клетки исчерпали свои возможности существования в условиях гипоксии раньше. Р.Т. Schumacker с соавт. (1993) указывают на то, что, по их данным, для развития некрозов гепатоцитов минимально необходи­мым является период ишемии 2,5 часа. На роль гипотензии в развитии некрозов гепатоцитов указывает также обнаружение некротических изменений, возникающих параллельно в других органах, например, почках, надпочечниках, которые описали J.M. Arcidi с соавт. (1981), отметив между этими явлениями достоверную корреляцию. В своих наблюдениях такие же сочетания некрозов мы также прослеживаем, хотя статистического сопоставления не проводилось.

98

К слову, при изучении содержания гликогена в гепатоцитах у умер­ших в эти сроки в наблюдениях, где длительность гипотензии состав­ляла до 3 часов, имелось в различной степени выраженное исчезно­вение гликогена — первоначально в перипортальной зоне, а затем распространяющееся на другие зоны ацинуса. В наблюдениях, где длительность гипотензии с уровнем систолического АД 80 мм рт.ст. и ниже составила более 3 часов, отмечалось полное отсутствие глико­гена в гепатоцитах. Зависимости между сроком вскрытия и содержа­нием гликогена в гепатоцитах не установлено.

Разумеется, другим условием является также то, чтобы после пе­риода гипотензии прошло еще некоторое время, необходимое для «созревания некроза».

Зональные некрозы нередко обозначаются в литературе как цент- ролобулярные, хотя это не совсем так. Некротизированные участки отнюдь не всегда окружают центральную вену, а в ряде случаев при­мыкают к ней в виде сектора в 120 или 240°, так же как это уже отме­чалось в случаях секторальной ишемии или секторального исчезнове­ния из гепатоцитов гликогена (рис. 2.22).

Это связано с тем, что к центральной вене, как известно, кровь поступает из трех портальных триад, в которых нарушения кровотока могут быть выражены неодинаково. Гепатоциты в зонах некроза вы-

Рис. 2.22. Зональный некроз гепатоцитов, в виде сектора примыкающий к центральной вене

99

глядят пикнотичными, цитоплазма их обычно интенсивно окрашена эозином, ядра либо отсутствуют, либо прослеживаются в единичных клетках, будучи, как и сами клетки, пикнотичными. Чаще всего зо­нальные некрозы приобретают характер мостовидных: некрозы III зон печеночных ацинусов оказываются связанными «мостиками» из не- кротизированных гепатоцитов (рис. 2.23а). В большинстве наблюде­ний в зонах некроза остаются сохранными клетки синусоидной вы-

Рис. 2.23. Мостовидный характер некроза гепатоцитов (а). Инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами в зоне некроза (б)

100

стилки, и лишь в редких случаях они оказываются некротизирован- ными так же, как и гепатоциты. Больше чем в половине наблюдений вокруг зон некрозов и в них самих имеются инфильтраты из нейтро­фильных лейкоцитов (рис. 2.236). В наших наблюдениях зональные и мостовидные некрозы составляли от 0,23 до 46% от всего объема печени, при этом в одних случаях они были одинаково хорошо выра­жены во всех сегментах, а в других наблюдалась довольно мозаичная картина с преимущественным поражением, однако, 1—3 сегментов, то есть левой и хвостатой долей. Например, в одном из наблюдений совокупный объем некрозов в правой доле печени составил 22,7% от массы печени, а в 1 сегменте — 57%.

Ретикулиновая строма печени всегда остается сохранной, а в зонах некроза отмечается ее коллапс (рис. 2.24). Для сравнения: в отличие от зон дисциркуляторных некрозов в участках некроза паренхимы, связанного с непосредственным травмирующим воздействием на пе­чень, ретикулиновая строма оказывается разрушенной, что можно использовать как дифференциально-диагностический признак при определении характера некроза в неясных случаях.

При наличии достаточно выраженных зональных и центролобуляр- ных некрозов при макроскопическом исследовании печень на разрезе имеет пестрый, «мускатный» рисунок в виде чередования желтоватых

Рис. 2.24. Коллапс ретикулиновой стромы в области зонального некроза гепатоцитов. Серебрение по Гордон—Свиту

101

и красно-коричневых участков, только при хроническом венозном застое красным участкам соответствуют полнокровные центры долек, а желтоватым — остальная паренхима, в которой может наблюдаться жировая дистрофия, а здесь желтоватые участки — зоны некроза, слегка западающие на срезе, а красно-коричневые — сохранившаяся паренхима. Имея некоторый опыт в этом отношении и наблюдая такую картину у умершего от кровопотери, можно утверждать, что у него была описанная выше гипотензия, и это всегда подтверждается при изучении истории болезни.

При анализе кровенаполнения сосудов микроциркуляторного рус­ла и характера его расстройств в отличие от случаев смерти в более ранние сроки отмечается довольно однообразная картина в виде нор­мального или даже несколько повышенного кровенаполнения всех типов сосудов, особенно синусоидов. Примерно в половине наблюде­ний микрососуды хотя и оказываются расширенными, содержат не­значительное количество форменных элементов, будучи заполненны­ми преимущественно плазмой. Это свидетельствует о том, что цирку­ляторная гипоксия ткани печени усугубляется в этих наблюдениях гемической за счет разведения крови тканевой жидкостью и кровеза­менителями. При сравнении явления заполнения сосудов печени плазмой с итоговым балансом жидкости в организме на момент смер­ти выявляется зависимость этого явления от гипергидратации, иногда вынужденной, а иногда обусловленной недостаточно сбалансирован­ной инфузионной терапией. Различие в балансе жидкости в группах с наличием и с отсутствием заполнения синусоидов плазмой стати­стически достоверно (р<0,01). Так, в частности, из 20 наблюдений умерших с кровопотерей, где нами был подсчитан жидкостный ба­ланс, лишь 3 случая не подчинялись выявленной общей закономер­ности.

Как и в группе умерших в срок до 1 суток с момента травмы, в рас­сматриваемой группе в ряде наблюдений отмечается расширение си­нусоидов и отек перисинусоидных пространств вокруг центральных вен. В отличие от предыдущей группы здесь нет зависимости этого явления от продолжительности жизни после травмы, зато отчетливо прослеживается зависимость между ним и массой печени, а также определяемым методом высушивания ткани отеком, что указывает на непосредственную связь расширения синусоидов и отека периси­нусоидных пространств с правожелудочковой сердечной недостаточ­ностью.

102

Рис. 2.25. Набухание и десквамация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов

Более чем у половины умерших этой группы отмечается набухание, вакуолизация и десквамация ЗРЭ (рис. 2.25), при этом отсутствует корреляция между выраженностью этих изменений и суммарной про­должительностью гипотензии, на основании чего можно судить об отсутствии связи описанных изменении с ишемией. Кроме того, нет никакой зональности этих изменений, а минимальными они оказыва­ются в 1—3 сегментах органа. Следует также подчеркнуть, что в на­блюдениях, где отмечаются выраженные изменения ЗРЭ с явлениями их вакуолизации и слущивания, заметные на светооптическом уровне изменения со стороны эндотелиоцитов, выстилающих стенки как сину­соидов, так и вен, практически отсутствуют.

При постановке реакции на железо изредка выявляется гемосиде- рин в цитоплазме ЗРЭ и гепатоцитов, что можно объяснить гемолизом эритроцитов переливавшейся донорской крови, при этом в некоторых случаях, где имеется набухание ЗРЭ, обнаруживается наличие гемо- сидерина в гепатоцитах и отсутствие его в цитоплазме ЗРЭ, что долж­но свидетельствовать о функциональной неполноценности этих клеток У таких больных.

Между степенью деструкции ЗРЭ, выраженной в количестве ваку- олизированных и слущенных клеток в стандартном поле зрения при объективе х40, и уровнем неконъюгированного билирубина, содер­

103

жание которого в крови было повышено у большинства больных и достигало 63 мкмоль/л, выявлена прямая связь (г = 0,59; р < 0,01). По нашему мнению, это может быть объяснено следующим образом. Известно, что только 1 % неконъюгированного билирубина находится в крови в свободном состоянии, а остальное его количество связано с транспортным альбумином. Он удерживает в крови и транспортиру­ет в печень не только билирубин, но и ксенобиотики, в том числе и лекарственные вещества, а, возможно, и ряд обычных веществ, подле­жащих разрушению в печени и выведению с желчью. В условиях, когда значительная часть молекул альбумина занята транспортиров­кой этих веществ, «емкости» альбумина даже при обычной продукции билирубина не хватает, альбумин не удерживает в крови весь билиру­бин, и часть его поступает в ткани и окрашивает их, а поскольку он плохо транспортируется в печень, то он плохо связывается гепатоци- тами с глюкуроновой кислотой, и, следовательно, концентрация не­конъюгированного билирубина в крови нарастает.

Стоит отметить, что между содержанием эритроцитов в крови и активностью в ней аланинаминотрасферазы и аспартатаминотрансфе- разы имеется достоверная отрицательная связь (г = -0,51 и г = -0,49 соответственно; р < 0,05), что отражает зависимость степени повреж­дения гепатоцитов от выраженности анемии. Вместе с тем повышенная активность этих ферментов в сыворотке крови наблюдалась не только у больных с некрозами гепатоцитов, но и у тех, у кого изменения ог­раничивались зернистой дистрофией. В связи с этими находками мы полагаем, что широко распространенный термин «синдром цитолиза» неточно отражает механизм развития гиперферментемии, возникаю­щей у лиц с кровопотерей. Более точно ее генез отражает употребляе­мый в англоязычной литературе термин “leakage”, означающий «утеч­ку», «просачивание». Высказанное подтверждается также тем, что в наших наблюдениях повышенная активность ферментов в сыворотке крови встречалась в несколько раз чаще, чем некрозы гепатоцитов, а также отсутствием корреляции между объемом некротизированных гепатоцитов и активностью АЛТ и ACT.

Незначительность показателей трансаминаз по сравнению с други­ми белками плазмы, определяющими коллоидно-осмотическое состоя­ние плазмы крови, не противоречит высказываемому положению. Во-первых, о содержании АЛТ и ACT в крови мы судим лишь по актив­ности ферментов, то есть по скорости образования продуктов реакции в лабораторных условиях, которая может меняться в связи с конфор-

104

мационными изменениями их молекул в условиях ишемии. Во-вторых, мы не можем по имеющимся данным судить об истинных масштабах гиперферментемии, поскольку определяемые АЛТ и ACT являются лишь ее маркерами, в то время как содержание других многочислен­ных ферментов просто не определяется.

В экспериментальной работе С.М. Секамовой и Т.П. Бекетовой(1985), а также в ряде работ зарубежных, преимущественно японских, авторов, основанных на анализе секционного материала, упоминается в качестве одного из признаков геморрагического шока выпадение свертков фибрина в просветах синусоидов, образование микротром­бов, обсуждается роль ДВС-синдрома в развитии местных ишемиче­ских расстройств. В наших наблюдениях подобный феномен не наблю­дался, в том числе при изучении биопсийного материала на ультра- структурном уровне, что не противоречит данным упомянутых авторов, а объясняется, как нам представляется, широким применением дез- агрегантов в комплексном лечении того контингента больных, с кото­рыми нам приходится иметь дело.

Желудок и кишечник. Кишечник оказывается особенно чувстви­тельным к снижению перфузии, при этом в его слизистой оболочке и слизистой оболочке желудка еще до того, как снизится системное потребление кислорода, происходит включение механизма анаэробно­го гликолиза (Dubin A. et al., 2001). В научной литературе сведений о характере морфологических изменений со стороны желудочно-ки- шечного тракта при кровопотере практически нет, за исключением единичных работ экспериментального характера. Это связано главным образом с тем, что, как принято считать, в пищеварительной трубке очень рано развиваются аутолитические изменения, которые не по­зволяют правильно интерпретировать морфологическую картину, обнаруживаемую при гистологическом исследовании. Опубликован­ные в литературе сведения об изменениях желудка и кишечника при их экспериментальной ишемии, естественно, не могут быть полностью экстраполированы на морфологические изменения этих органов при кровопотере, однако в связи со сходностью типовых морфологических проявлений ишемии кишки при нарушении кровотока по питающим сосудам и кровопотере позволяют судить о прижизненном характере тех или иных изменений при исследовании секционного материала.

При наступлении смерти в течение нескольких минут после начала кровопотери практически никаких макроскопических изменений со стороны пищеварительной трубки не выявляется. Слизистая оболоч­

ка пищевода имеет бледно-синюшный цвет, слизистая оболочка же­лудка и кишечника — розовый. Очевидно, что в эти сроки развиваю­щееся малокровие касается центрального звена сосудистого русла и не касается периферического, то есть существенного перераспределе­ния крови еще не успевает происходить.

При микроскопическом исследовании практически все обнаружи­ваемые изменения касаются слизистой оболочки. В слизистой оболоч­ке пищевода каких-либо изменений выявить не удается. В слизистой оболочке желудка и кишечника определяется малокровие артериол и капиллярного звена микроциркуляторного русла и практически нор­мальное кровенаполнение венозного звена, за счет чего, вероятно, обо­лочка сохраняет в целом характерный для нее розовый цвет. Артериолы и мелкие артерии слизистой оболочки и подслизистой основы мы об­наруживаем в спазмированном состоянии: отмечается складчатость интимы, тесное расположение в виде частокола ядер эндотелия.

Интерес представляет работа W. Debek с соавт. (2000), которые в эксперименте с кровопотерей у крыс через 75 минут наблюдали увеличение количества тучных клеток преимущественно в слизистой и серозной оболочках желудка и значительное увеличение этих клеток в диаметре наряду с изменением очертаний самих клеток. Биологи­ческий смысл и значение этого феномена в развитии последующих эрозивно-язвенных изменений в органе нуждается в осмыслении.

Следует отметить, что структура как слизистой оболочки желудка, так и кишечника, практически сохранна за исключением небольших изменений в поверхностных слоях слизистой оболочки желудка, но­сящих аутолитический характер. Это свидетельствует о том, что вы­раженность аутолиза в изучаемых органах на самом деле меньше, чем это традиционно принято считать.

При наступлении смерти в сроки от 1,5 часов и более с момента кровопотери морфологическая картина существенно отличается. Макроскопически слизистые оболочки пищевода, желудка и кишеч­ника бледные, отмечается атония желудка и кишечника. В экспери­менте продемонстрировано, что у 1/3 животных масса определенной петли кишки увеличивается, а после реинфузии это отмечается в 2/3 всех опытов, что связывают с тем, что в период гипотензии и особен­но после переливания крови сопротивление в воротной вене выше, чем в артериях самого кишечника (Wiggers C.J., 1950).

Гистологически у некоторых из таких больных (пострадавших) отмечается выраженное малокровие слизистых оболочек. Вместе с тем

106

у ряда других, независимо от того, производилось ли восполнение кровопотери или нет, отмечается различной степени выраженности венозное полнокровие, что согласуется с данными патофизиологов И.Р. Петрова и Г.Ш. Васадзе (1972) о том, что «при шоке и кровопо­тере может наблюдаться значительное увеличение массы кишечника с переполнением его сосудов кровью, отеком стенки и со скоплением геморрагической жидкости в просвете».

Резкое расширение и переполнение кровью венул и мелких вен, больше выраженное в тонкой кишке по сравнению с другими участ­ками пищеварительной трубки, выявляется не только в пределах слизистой оболочки, но и в сосудах мышечной и серозной оболочек. В этих сосудах наблюдается формирование стазов, сладж-феномена и микротромбов. Удается также идентифицировать отдельные расши­ренные лимфатические капилляры.

Характерен отек слоев стенки кишки, минимально выраженный в мышечных слоях и максимально — в подслизистой основе, что обыч­но при исследовании микропрепаратов принимают за артефакт, свя­занный с проводкой и заливкой кусочков в парафин. Однако, во-пер- вых, следует указать на четкую связь толщины подслизистой основы в желудке и кишечнике со степенью кровенаполнения венозных сосу- дов (Рху = 0><38; р < 0,01) и, во-вторых, на отсутствие отека подслизистой основы у умерших в срок до 1,5 часов. На препаратах, окрашенных азур-эозином, отчетливо выявляются тела нейронов мейсснеровского сплетения, которые больше обычного удалены как от слизистой, так и от мышечной оболочки.

В слизистой оболочке выявляется небольшая дегрануляция части тучных клеток, однако степень ее выраженности не связана достовер­но с выраженностью венозного полнокровия слизистой оболочки.

В слизистой оболочке желудка отмечаются неглубокие аутолити- ческие изменения со стороны поверхностного эпителия желудочных ямок, а также стромы поверхностных отделов слизистой оболочки. Глубина этих изменений не связана с выраженностью венозного пол­нокровия оболочек желудка и достоверно не отличается от аналогич­ного показателя у умерших в более ранние сроки после начала крово­течения.

Артериолы и мелкие артерии в слизистой оболочке и подслизистой основе желудка у этой категории умерших находятся в расширенном состоянии и практически не содержат элементов крови.

107

В литературе имеются данные о том, что в основе острых эрозивных поражений желудка, возникающих при шоке и кровопотере, лежит так называемый ишемический гастрит, при этом ведущую роль играет инфильтрация слизистой оболочки желудка нейтрофильными лейко­цитами. Нейтрофильная инфильтрация сопровождается микротром- бообразованием, что обусловливает ишемию поверхностных отделов слизистой оболочки и ее эрозирование. На нашем материале мы не встретили ни в одном случае микроскопических проявлений острого гастрита, хотя тромбы в микрососудах слизистой оболочки желудка, главным образом в капиллярах, обнаруживались нередко. Очевидно, что микротромбоз действительно может способствовать ишемии и последующему (если такой пациент выживает) эрозированию слизи­стой оболочки желудка, но в его возникновении ведущее значение имеет, вероятно, венозное полнокровие и нарушение оттока крови по капиллярам, а не нейтрофильная инфильтрация слизистой, роль которой в формировании рассматриваемого феномена не подтверж­дается нашими данными. Морфологические признаки наблюдавше­гося в ряде случаев хронического гастрита, отмечавшегося у некоторых больных (пострадавших) в качестве сопутствующего заболевания, с вы­раженностью поверхностных деструктивных изменений слизистойжелудка не коррелируют.

Вместе с тем в литературе имеются данные о связи между возник­новением у больных в послеоперационном периоде острых язв желуд­ка и обсемененностью его пилорическим хеликобактером, хотя такие же язвы наблюдались у ряда таких больных, у которых этот микро­организм в желудке отсутствовал. В связи с этим мы не можем исклю­чить, что инфицированность желудка хеликобактером может играть роль неблагоприятного фона для развития эрозивно-язвенных пора­жений органа в условиях кровопотери.

В тонкой кишке у умерших через несколько часов после начала кровотечения обнаруживалась денудация и некроз верхушек ворсин. О том, что это не аутолитические изменения, свидетельствует тот факт, что в других участках слизистой эпителий оказывается сохраненным. Это также не может быть следствием неправильной фиксации участ­ков кишки в растворе формалина, поскольку перед погружением в него фрагмента кишки мы всегда вскрывали ее просвет.

J.-X. Chang с соавт. (2005) провели следующий эксперимент. Кры­сам под анестезией моделировали кровопотерю до снижения среднего

108

АД до 50 мм рт.ст., сохранявшегося на протяжении 1 часа, а затем выпущенную кровь с таким же количеством физраствора реинфузи- ровали.

Авторы обнаружили, что уже через 1 час от начала эксперимента высота слизистой оболочки тощей кишки уменьшалась примерно в 1,5 раза (надо полагать, что в связи с отеком кишки, однако авторы об этом не упоминают); меньше она становилась и в ободочной кишке, хотя это уменьшение было статистически недостоверным. Макси­мальные изменения со стороны слизистой оболочки обнаруживали к третьему часу от начала эксперимента. Они заключались в потере эпителия и денудации ворсин, причем электронномикроскопически продемонстрировано, что эта потеря была связана как с апоптозом, так и с некрозом: в одних клетках наблюдались кариопикноз и кариорек- сис при сохраненных других органеллах, в то время как в части клеток, наоборот, обнаруживалось набухание митохондрий и цитоплазмы клеток. Следует отметить, что десквамация эпителия обнаруживалась раньше, чем его гибель путем апоптоза или некроза. Количество бока­ловидных клеток также резко сокращалось. В целом изменения в то­щей кишке были существенно более выраженными, чем в ободоч­ной.

После 3 часов от начала эксперимента в зонах некроза ворсин об­наруживалась выраженная воспалительная реакция. После 6 часов от начала эксперимента обнаруживались признаки восстановления слизистой оболочки, которое полностью завершалось к 24 часам, при этом количество бокаловидных клеток в слизистой оболочке было больше первоначального.

Проницаемость кишечного барьера была максимальной через 3- 6 часов от начала эксперимента, о чем судили по концентрации в кро­ви из воротной вены предварительно введенных в желудочно-кишеч­ный тракт лактулозы и маннитола, а также по выраженности лиму- люсного теста, свидетельствующего о нарастании концентрации в крови воротной вены бактериальных липополисахаридов. Эта прони­цаемость продолжала оставаться повышенной даже через 24 часа от начала эксперимента, когда уже наступала, по данным светооптиче­ского исследования, практически полная регенерация слизистой обо­лочки.

Обнаруживаемые у умерших от кровопотери людей изменения соответствуют данным, полученным M.F. Dixon (1989) при экспе­

109

риментальной ишемии кишечника. Он показал, что отделение (сепа­рация) эпителия от базальной мембраны с формированием под ним пузырьков наблюдается при ишемии уже через несколько минут. Ана­логичные изменения в слизистой оболочке тонкой кишки описывают­ся и при экспериментальном шоке (Каньшина Н.Д. с соавт., 1991; Ahren С., Hadlund U., 1973; Hadlund U. et al., 1976).

В эксперименте с геморрагическим шоком у собак он становился необратимым вследствие массивного некроза кишечника. Имеются также описания некроза кишечника у людей с кровотечением, вызван­ным тяжелыми политравмами. Ни в одном наблюдении у нас ничего подобного не было. Не отмечали таких некрозов и американские ис­следователи, изучавшие боевую патологию во время второй мировой войны и военных действий в Корее (Марстон А., 1989). По нашему мнению, это связано с тем, что условия эксперимента и характер ра­нения существенным образом отличаются: если кровопотеря относи­тельно невелика по объему, то раненых удается спасти, а если она значительна, то они погибают раньше, чем в кишечнике успевают развиться столь значительные некротические изменения, как это име­ло место в эксперименте.

При сравнении выраженности венозного полнокровия слизистой оболочки и подслизистой основы тонкой кишки и степени деструкции поверхностных слоев слизистой была выявлена положительная кор­реляция (рху= 0,29; р< 0,05). Это свидетельствует, на наш взгляд, о зна­чении венозного и капиллярного застоя в стенке кишки в развитии некротических изменений эпителия и верхних отделов кишечных ворсин. То обстоятельство, что статистическая связь оказывается сла­бой, может быть объяснено различной длительностью венозного за­стоя в кишке и, соответственно, разной степенью деструктивных из­менений, для формирования которых требуется определенное время.

В зоне ворсин, пограничной с некрозом, мы не встречали описыва­емой M.F. Dixon (1989) эозинофильной инфильтрации: количество эозинофилов на единицу площади микропрепарата в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки было одинаково как в случаях с некрозами ворсин, так и без некрозов. Возможно, разница в участии эозинофилов в отторжении некротизированных участков ворсин связана с видовыми особенностями клеточных иммунных ре­акций у экспериментальных животных и человека.

В толстой кишке изменения аналогичны тем, которые отмечаются в тонкой кишке, однако статистической связи между выраженностью

110

некроза поверхностных участков слизистой оболочки и степенью ве­нозного и капиллярного полнокровия выявить не удается. Это может быть объяснено тем, что достаточно часто гистологический срез про­ходит не параллельно оси кишечных крипт, а тангенциально, поэтому объем некрозов, вероятно, не мог быть оценен нами достаточно кор­ректно.

Таким образом, для изменений в пищеварительной трубке при острой массивной кровопотере являются характерными поверхно­стные некрозы слизистой оболочки желудка и кишечника на фоне расстройств кровообращения в их стенке. Морфогенез этих измене­ний и их патогенетическое значение представляется следующим (рис. 2.26).

Рис. 2.26. Морфогенез и патогенетическое значение изменений в кишечнике при кровопотере

В начале кровопотери развивается спазм артериол и мелких арте­рий как проявление реакции активации симпато-адреналовой систе­мы, который вызывает ишемию слизистой оболочки. Этот спазм, очевидно, является непродолжительным в связи с тем, что выделив­шиеся в кровь катехоламины достаточно быстро — по данным лите­

111

ратуры, в течение 20-30 минут — инактивируются. Далее по мере уменьшения ОЦК происходит нарастание острой сердечной недоста­точности с явлениями нарушения возврата венозной крови, проявля­ющееся венозным и капиллярным полнокровием слизистой оболочки желудка и кишечника с явлениями стаза, сладжа и, в ряде случаев, микротромбообразования. Такого рода расстройства микроциркуля­ции, являющиеся более длительными, чем спазм артериол, также ведут к гипоксическому повреждению слизистой оболочки, что проявляется дистрофическими и некротическими изменениями в ней.

Деструктивным изменениям закономерно подвергаются, в первую очередь, поверхностные участки слизистой оболочки, к которым по­ступает наименее богатая кислородом кровь, часть которого уже диф­фундировала в ткани по ходу капилляров. Кроме того, эпителий на верхушках кишечных ворсин функционально наиболее активен и, следовательно, в большей степени, чем эпителий крипт, нуждается в АТФ и, соответственно, в кислороде, поэтому он в первую очередь подвергается изменениям, сущность которых, по крайней мере, на начальном этапе, заключается, по аналогии с эпителием почечных канальцев, не столько в некрозе (он еще должен успеть «созреть»), сколько в его десквамации, поскольку для его крепления к базальной мембране нужны определенные электрические микропотенциалы и, стало быть, энергия, которой в этих условиях клетке не хватает.

Обращает на себя внимание тот факт, что указанные изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника наблюдаются у больных (пострадавших) как с невосполненной, так и с восполненной крово- потерей. На основании этого можно предполагать, что в развитии деструктивных изменений ведущую роль играет сама ишемия, а не по­следующая реперфузия тканей. Это согласуется с данными Н. Weixi- ong с соавт. (1994), которые в эксперименте с ишемией тонкой кишки у кошек и изучением в динамике у них энтеробиопсий и состояния выработки в слизистой оболочке свободных радикалов пришли к ана­логичному выводу.

Существенное значение, на наш взгляд, как в патогенезе измене­ний самой пищеварительной трубки, так и во всем организме при кровопотере имеет отек подслизистой основы, наиболее выраженный в тонкой кишке у пациентов, скончавшихся через несколько часов от начала кровотечения. Этот отек существенным образом увеличи­вает расстояние между телами нейронов, образующих вегетативные

112

нервные сплетения, и иннервируемой ими мышечной оболочкой,обеспечивающей соответствующий тонус и, при необходимости, кон-стрикцию кишки. Такое увеличение расстояния, вероятно, должноприводить к диссоциации нервно-мышечных синапсов и нарушениюиннервации циркулярных мышц, что влечет за собой парез кишеч­ника.

С другой стороны, парез сосудов кишечной стенки в условиях не­избежного при гипоксии и гиперкапнии повреждения эндотелия с по­вышением его проницаемости должен вести к выходу плазмы в ткани. Таким образом, отек, который первоначально был гидростатическим, теперь приобретает сложный характер за счет мембраногенного ком­понента. В связи с нарушением целостности эпителиального покрова тканевая жидкость начинает поступать в просвет кишки, что под­тверждается результатами специальных исследований (Петров И Р Васадзе Г.Ш., 1972).

Указанные изменения могут, на наш взгляд, в значительной мере влиять на возникновение летального исхода при кровопотере. С одной стороны, отек стенки кишки и накопление жидкости в ее просвете еще в большей мере снижают и без того низкий ОЦК, что, в свою очередь, усугубляет сердечную недостаточность. С другой стороны, нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника в условиях его пареза должно способствовать развитию выраженного эндотоксикоза за счет поступления в кровоток из просвета кишки бактерий, их ток­синов, продуктов лизиса некротизировавшихся участков слизистой оболочки и т. д.

Таким образом, дисциркуляторные, некротические и паретические изменения со стороны органов желудочно-кишечного тракта, главным образом, кишечника, при кровопотере оказывают существенное небла­гоприятное влияние на ее исход.

Органы системы крови. По данным Ю. Шутеу и А. Кафриццэ (1981), при потере около 25% крови спонтанное восстановление ОЦК происходит в течение 36 часов со скоростью 33 мл/час, что сопровож­дается снижением гематокрита и концентрации белков плазмы. Па­раллельно идет восстановление клеточного состава крови, что дости­гается за счет ускоренного выведения в гемоциркуляцию эритроцитов, депонированных в красном костном мозге и селезенке, хотя сущест­венное значение селезенки у человека как депо крови некоторыми авторами оспаривается (Канаев С.В., Тушинская М.М., 1979).

113

Во всех случаях кровопотери, включая кровопускания до 500 мл, которые не сказываются на клеточном составе периферической крови, отмечается транзиторная пролиферация эритроидного ростка костно­го мозга (Илизаров Г.А. с соавт., 1986).

Считается, что снижению числа форменных элементов крови после кровопотери способствует, помимо собственно утраты излившейся крови, повышенное разрушение эритроцитов вследствие их гипераг­регации.

При травмах массивная кровопотеря выступает одним из факторов риска развития у пострадавших в последующем инфекционных ослож­нений и рассматривается как возможное инициальное звено воз­никновения посттравматической иммуносупрессии (Немченко Н.С. с соавт., 1987; Долгушин И.И. с соавт., 1989). Последняя оказывается закономерно более выраженной у раненых с массивной кровопотерей. Имеются доказательства того, что массивная кровопотеря сама по себе, то есть без сопутствующих патогенетических факторов травмы, зако­номерно приводит к Т- и В-лимфопении (Векслер Х.М., Грисле Г.П., 1984), нейтропении (Nuytinck J.K., Goris R.J.A., 1985), при этом изме­нения иммунного статуса обнаруживаются уже через 10 минут от на­чала кровопотери (Александров В.Н., 1989), а нормализация иммун­ного ответа наблюдается не ранее чем через три недели (Тимчен­ко А. С., 1985).

Известно, что кровопотеря сопровождается стрессорным выбросом гормонов надпочечников, которые обеспечивают, как уже упомина­лось, перераспределение крови в организме. Вместе с тем, поскольку в природе кровопотеря возникает почти исключительно вследствие травмы, мы полагаем, что одной из целей массивного выделения в кро­воток глюкокортикоидов является подавление возможных аутоиммун­ных реакций. Травма сопровождается поступлением в кровоток массы чужеродных белков. Имеются в виду, разумеется, не фрагменты тка­ней, а многочисленные денатурированные белки, в том числе и фер­менты. То, что повреждение тканей сопровождается повышением в крови активности соответствующих ферментов, хорошо известно, но ведь при этом измеряется именно их активность, тогда как помимо этого значительное количество этих ферментов поступает в кровь в де­натурированном, неактивном виде. Если бы не было такой реакции, то очевидно, что человек или животное должны были бы погибать при в общем-то несмертельных травмах за счет того, что клетки макрофа-

114

гальной системы, реагируя на массивную антигенную стимуляцию этими денатурированными белками, должны были бы выделять в кро­воток большие количества ИЛ-1, ФНО и других биологически актив­ных веществ, что приводило бы к системной дилятации мелких арте­риол и артерий, децентрализации кровообращения и острой сосуди­стой, а затем и сердечной недостаточности. Вероятно, подавление иммунных реакций в начальном посттравматическом периоде играет защитную роль, что косвенно подтверждается нашими наблюдениями (Повзун С.А., 1989): при тяжелых травмах морфологические признаки активизации макрофагов печени наблюдаются не ранее 3 часов после травмы. Эта реакция, как и ряд других, является несовершенной и в дальнейшем неблагоприятно отражается на состоянии противомик- робной защиты организма.

В норме в организме вырабатываются аутоантитела против всех без исключения тканей, при этом они выполняют функцию их «тонкой настройки». Вместе с тем мы знаем и то, что другой, возможно более главной функцией антител является «наведение на цель» различных лейкоцитов, у которых имеются рецепторы к Fc-фрагменту антител. В связи с этим нельзя исключить, что при значительном разрушении тканей без подавления иммунных реакций травма сопровождалась бы выраженной аутоагрессией, что предупреждается резким угнетением реакций иммунитета за счет выброса в кровь глюкокортикоидов.

Существенную роль в механизме качественных сдвигов со стороны иммунной системы при кровопотере отводят гипоксическому фактору (Комолова Г.С., 1980).

Каких-либо макроскопических изменений, характерных для кро­вопотери, не существует. По данным B.C. Сидорина (1993), к 3-5 сут­кам после кровопотери, обусловленной ранением, в костном мозге усиливается пролиферативная активность клеток эритроидного ряда в виде формирования островков эритропоэза с нарастанием количе­ства эритробластов и нормобластов, хотя статистической связи выра­женности эритропоэза с объемом кровопотери автор не наблюдал ввиду того, что в большинстве случаев пациентам проводилось адек­ватное возмещение потерянной крови путем гемотрансфузий. Одно­временно нарастает удельное количество мегакариоцитов с увеличе­нием базофилии их цитоплазмы и усилением клазматоза, что являет­ся отражением активации тромбоцитопоэза. У отдельных умерших, у которых кровопотеря сопровождалась тяжелым шоком и которым

проводились реанимационные мероприятия, в костном мозге автор отмечал очаги некроза в местах диапедезных кровоизлияний, что, по его мнению, может быть объяснено местными нарушениями микро­циркуляции. Действительно, в литературе нам не встретилось работ о состоянии кровотока в костном мозге при кровопотере, однако по аналогии можно полагать, что в артериолах здесь вначале также раз­вивается спазм, а затем полнокровие сосудистого русла, что обуслов­ливает тканевую гипоксию.

Изменения вилочковой железы в значительной степени зависят от сроков, прошедших после кровопотери. На начальных этапах харак­терны некрозы в железе, что особенно проявляется колликвационны- ми некрозами тимических телец в виде увеличения их в объеме и утраты структурности, а также диапедезные кровоизлияния. Своеоб­разные «лимфоцитарные потоки», по данным уже упоминавшегосяB.C. Сидорина (1993), характерны только для лиц, перенесших тяже­лый шок и реанимацию. Наблюдающееся в железе ее опустошение в отношении лимфоцитов и обнажение ретикулоэпителиальной стро­мы могут быть объяснены не только выходом лимфоцитов из железы в кровь (с учетом отмечаемой у больных Т-лимфопении (Векслер Х.М., Грисле Г.П., 1984)), но и замедлением пополнения лимфоцитами же­лезы в условиях высокой концентрации в крови глюкокортикоидов, поступление которых в кровь из надпочечников продолжается по мере продолжения кровопотери. Такого рода опустошение лимфоцитами вилочковой железы согласуется с высказанным уже нами выше пред­ставлением о приспособлении иммунной системы в плане предотвра­щения аутоиммунной агрессии.

В селезенке первоначальной реакцией на кровопотерю является малокровие красной пульпы, которое в дальнейшем в период, соот­ветствующий торпидной фазе шока, становится менее выраженным независимо от проведения или непроведения возмещения кровопоте­ри, но при этом кровенаполнение синусов все равно не достигает нормы. У умерших в первые сутки после кровопотери общий объем лимфатических образований (периартериолярных муфт и лимфати­ческих узелков) снижается, но относительный объем светлых центров в узелках остается неизменным, что свидетельствует о снижении мас­сы белой пульпы за счет маргинальной зоны узелков (Сидорин B.C., 1993).

Железы внутренней секреции. Уже упоминалось о том, что эндо­кринные органы активно участвуют в регуляторных процессах при

116

кровопотере, что, однако, не отражается на их макроскопических ха­рактеристиках.

В гипофизе в отличие от многих других органов у умерших в пер­вые 2 часа после кровопотери отмечается капиллярное полнокровие, в том числе и у умерших через 10 минут. В случаях быстрого наступ­ления смерти в фолликулах средней доли отмечается наличие плот­ного, иногда слабо базофильного коллоида, без вакуолей резорбции, эпителий фолликулов имеет вид уплощенного. У умерших в сроки до 2 часов после начала кровопотери коллоид в фолликулах приобретает меньшую оптическую плотность. Вдоль эпителия, становящегося приз­матическим, обнаруживаются довольно многочисленные вакуоли ре­зорбции. В передней доле к этому времени обнаруживается диском- плексация эпителиальных клеток и различная степень дегрануляции их цитоплазмы.

У умерших в срок до 1 суток расширение микрососудов в гипофизе сохраняется, однако до 40% их выглядят пустыми. Снижается удель­ное количество базофильных клеток за счет повышения числа хромо­фобных, удельное количество эозинофильных клеток оказывается неизменным. У умерших в срок до 5 суток удельное количество хро­мофобных клеток в аденогипофизе достигает 50% (Герасимов С М 1991). ' "

Аналогичная тенденция отмечается и в ткани щитовидной железы. Микрососуды оказываются расширенными, активации функции же­лезы в сроки смерти от 30 минут до суток соответствуют более жидкий коллоид в фолликулах, более многочисленные вакуоли резорбции и более высокий, призматический характер эпителия. У умерших в сро­ки после 1 суток чаще встречаются фолликулы с уплощенным эпите­лием и уплотненным коллоидом, что свидетельствует о снижении функциональной активности железы и соответствует данным динами­ки содержания в крови тироксина ТЗ и Т4 при травматической болез­ни (Давыдов В.В. с соавт., 1987).

В надпочечниках у умерших в первые 10 минут после начала кро­вопотери кровенаполнение микрососудов оказывается в 2-3 раза выше нормы. В мозговом веществе обнаруживаются группы по 10-15 клеток с дегрануляцией цитоплазмы. Клетки коркового вещества содержат многочисленные липиды. У умерших в срок до 2 часов кровенаполне­ние микрососудов оказывается еще выше. В мозговом веществе отме­чается дискомплексация клеток, количество клеток с дегранулирован- ной цитоплазмой достигает 40% (Герасимов С.М., 1991). Уже в это

117

время может наблюдаться некоторое снижение содержания липидов в наружных слоях пучковой зоны.

При сроке жизни до суток от начала кровопотери большая часть микрососудов оказывается расширенной, но не содержащей эритро­циты. Клетки пучковой зоны оказываются темноокрашенными, со сниженным содержанием липидов. Отмечается значительный отек пространств между клубочками в клубочковой зоне. В сетчатой зоне многие клетки содержат липофусцин.

Морфологические изменения в надпочечниках согласуются с клини­ко-лабораторными данными о максимальном повышении в плазме и суточной моче количества кортизола и кортикостерона, наблюдающем­ся при травме в первые сутки и затем постепенно снижающемся.

Литература

Александров В.Н. Функция иммунной системы в остром периоде травмати­ческой болезни: экспериментально-клиническое исследование: Дис.... д-ра мед. наук. — Л., 1989. — 292 с.

Багги У., Брейд М. Лейкоцитарная обструкция (plugging) капилляров in vivo//Bec™. акад. мед. наук СССР. — 1988. — № 2. — С. 27-31.

Беляков Н.А. Гемодинамические и метаболические изменения в печени при геморрагическом шоке: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1975. — 18 с.

Братусь В.Д., Шерман Д.М. Геморрагический шок: патофизиологические и клинические аспекты. — Киев: Наукова думка, 1989. — 304 с.

Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1983. — 480 с.

Вагнер Е.А., Заугольников B.C., Ортенберг Я А. и др. Инфузионно-трансфузион- ная терапия острой кровопотери. — М.: Медицина. — 155 с.

Вашетина С.М. Нарушения кровообращения и функция почек при травмати­ческом шоке и пути их коррекции//Травматический шок. — Л., 1970. — С. 83-87.

Вейль М.Г., Шубин Г. Диагностика и лечение шока/Пер. с англ. — М.: Меди­цина, 1971. — 328 с.

Векслер Х.М., Грисле Г.П. Прогностическое значение изменений Т- и В-лим- фоцитов при кровопотере у больных язвенной болезнью желудка и две­надцатиперстной кишки на фоне массивного переливания крови//Клин. медицина. — 1984. — № 10. — С. 65-68.

118

Виноградов В.М. Под держание жизни в экстремальных условиях // Повышение резистентности организма к экстремальным условиям. — Кишинев: Штиин- ца. - С. 105-127.

Гайкова О.Н. Диагностика нарушений вводно-электролитного обмена на секционном материале: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1985. — 23 с.

Гайтон А. Минутный объем сердца и его регуляция/Пер. с англ. — М.: Ме­дицина, 1969. — 474 с.

Герасимов С.М. Функциональная морфология желез внутренней секреции при травматической болезни //Специализированная медицинская помощь при боевой патологии. — М., 1991. — С. 234-235.

Горбашко А.И. Диагностика и лечение кровопотери. — М.: Медицина, 1982. - 250 с.

Гулькевич Ю.В. Патологоанатомические изменения при кровопотере//Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. - М.: Медгиз, 1953. - Т. 3. - С. 230-237.

Давыдов В.В., Немченко Н.С., Насонкин О.С. Эндокринная система//Травма­тическая болезнь. - Л., 1987. — С. 133-153.

Долгушин И.И., Эберт ЛЯ., Лившиц Р.И. Иммунология травмы. — Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1989. — 188 с.

Есипов А.С. Патологоанатомические изменения в головном мозге умерших после травм и оперативных вмешательств внепеченочной локализации, осложненных кровопотерей: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1993. - 156 с.

Есипова И.К., Кауфман О Я., Крючкова Г.С. и др. Очерки по гемодинамической перестройке сосудистой стенки. — М.: Медицина, 1971. — 312 с.

Илизаров ГЛ., Чепеленко ГЛ., Изотова C.II. и др. Влияние острой кровоноте- ри на стромальную регуляцию стволовых клеток кроветворных органов и репаративную регенерацию кости//Пат. физиол. экспер. тер. — 1986. — № 5. - С. 54-57.

Канаев С.В., Тушинская М.М. Селезенка и эритроциты // Руководство по фи­зиологии. — Л.: Наука, 1979. — С. 256-273.

Каньшина НД., Даровский В.П., Чижиков О.П. Клинико-анатомические про­явления поражения кишечника при шоке //Арх. патологии. — 1991. — Т. 53, № 2. - С. 76-79.

Ковалев О.А., Гурбанова А.И., Шереметьевская С.К. и др. Региональные пере­распределения крови после кровопотери у ненаркотизированных крыс // Бюл. эксп. биол. мед. — 1976. — № 9. — С. 1045-1047.

Комолова Г.С. Реакция тимоцитов на гипоксический стресс//Известия АН СССР. Сер. биол. - 1980. - № 2. - С. 180-184.

119

Курилин А.П. Простой способ количественной оценки кровенаполнения тка- ней//Тр. Лениград. науч. об-ва патологоанатомов. — 1984. — Вып. 25. — С. 117-118.

Марстон А. Сосудистые заболевания кишечника/Пер. с англ. — М.: Меди­цина, 1989. — 304 с.

Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная бо­лезнь. — М.: Медицина, 1987. — 479 с.

Немченко Н.С., Филее Л.В., Насонкин О.С. и др. Кровь//Травматическая бо­лезнь. — Л.: Медицина, 1987. — С. 88-124.

Пермяков Н.К. Патология реанимации и интенсивной терапии. — М.: Меди­цина, 1985. — 275 с.

Петров И.Р., Васадзе Г.Ш. Необратимые изменения при шоке и кровопоте­ре. — Л.: Медицина, 1972. — 255 с.

Повзун С А. Патологоанатомические изменения в печени, возникающие вслед­ствие травм и оперативных вмешательств: Дис.... канд. мед. наук. — Л., 1989. - 221 с.

Повзун СА. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалитель­ного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 345 с.

Редчиц Е.Г., Парфенов А.С. Реологические свойства лейкоцитов и их участие в микроциркуляции крови//Гематол. транфузиол. — 1989. — № 12. — С. 40-45.

Рудовски В., Павловски С. Клиническая трансфузиология/Пер. с польск. — М.: Медицина, 1974. — 456 с.

Румакин В.П. Морфологические изменения в миокарде при кровопотере: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2001. — 189 с.

Сапожникова М.А. Морфология закрытой травмы груди и живота. — М.: Медицина, 1988. — 160 с.

Секамова С.М., Бекетова Т.П. Морфология печени при экспериментальном шоке//Арх. патологии. — 1985. — Т. 147, № 12. — С. 3-13.

Сидорин B.C. Патоморфология иммунной системы при травматической болез­ни у раненых: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 598 с.

Соловьев Г.М., Радзивил Г.Г. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хи­рургии. — М.: Медицина, 1973. — 336 с.

Теодореску-Экзарку И. Общая хирургическая агрессология. — Бухарест: Мед. изд-во, 1972. — 576 с.

Тимофеев И.В., Брялин В.Г., Клочков НД. Патогенез и морфогенез острой ле­гочной недостаточности при кровопотере//Анестезиология и реанимато­логия. — 1991. — № 2. — С. 66-69.

120

Тимченко А.С. Особенности иммунного ответа на корпускулярный антиген при геморрагическом шоке//Клин. хирургия. — 1985. — № 1. — С. 55- 56.

Удовиченко В.И., Штыхно Ю.М. Микроциркуляция и кислородный режим при геморрагическом шоке//Анестезиол. и реаниматол. — 1981. — №5. — С. 41-44.

Филатов А.Н. Кровезаменители. — Л.: Медицина, 1975. — 200 с.

Чирский B.C. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного возраста — носителей вирусов гепатита В и С: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1997. - 192 с.

Шашков Б.В., Повзун С.А., Белоцерковская Э.А. и др. О возможности морфо­логической оценки эндотоксикоза//Вест, хирургии. — 1989. — Т. 143, № 9. - С. 154-155.

Шерман Д.М. Механизм выхода из шока как чрезвычайная функциональная система//Общие и частные вопросы патогенеза травматического шока. — М.: Медицина, 1981. — С. 25-32.

Шутеу Ю., Кафриццэ А. Типы шока// Шок: терминология и классификация, шоковая клетка, патофизиология и лечение/Пер. с рум. — 2-е изд., доп. и перераб. — Бухарест: Воениздат, 1981. — С. 467-508.

Юзвинкевич А.К. Постгеморрагическая нефропатия как результат нарушений почечной гемодинамики: патогистологические аспекты//Раневая болезнь и медицинская реабилитация. — СПб.: Б. и., 1995. — С. 129-135.

Ahren С., Hadlund U. Mucosal lesions in the small intestine of the cat during low flow//Acta Physiol. Scand. — 1973. — Vol. 88. — P. 541-550.

Allen Т.Н., Walzer R.A., Gregersen K. Blood volume, bleeding volume and tolerance to hemorrhage in the splenectomized dog// Am. J. Physiol. — 1959. — Vol. 196, N1. - P. 99-110.

Alican F., Hardy J.D. Mechanisms of shock as reflected in studies of lymph of abdominal organs//Surg. Gynec. Obstet. — 1961. — Vol. 113, N 6. — P. 743- 756.

ArcidiJMJr., Moore G. W., Hutchins G.M. Hepatic morphology in cardiac disfunction: a clinicopathologic study of 1000 subjects at autopsy//Am. J. Pathol. — 1981. — Vol. 104, N2. - P. 159-166.

Berezina T.L., Zaets S.B., Kozhura V.L. et al. Morphologic changes of red blood cells during hemorrhagic shock replicate changes of aging//Shock. — 2001. — Vol. 15, N 6. - P. 467-470.

Brand E.D., Lefer A.M. Myocardial depressant factor in plasma from cats in irreversible post oligemic shock//Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1966. — Vol. 122. - P. 200-203.

121

Schumacker P.T., Chandel N., Agusti A.G.N. Oxygen conformance of cellular respiration in hepatocytes//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 1993, Vol. 265, N 4. - Pt. 1. - L. 395-402.

Szabo C., Billiar T.R. Novel roles of nitric oxide in hemorrhagic shock//Shock. — 1999. - Vol. 12, N 1. - P. 1-9.

Thiemermann C., Szabo C., Mitchell JA. et al. Vascular hyporeactivity to vaso­constrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorrhagic shock is mediated by nitric oxide//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90, N 1.- P. 267-271.

Weixiong H., Aneman A., Nilsson O. Quantification of tissue damage in the feline small intestine during ischemia-reperfusion: the importance of free radicals// Acta Physiol. Scand. - 1994. - Vol. 150, N 3. - P. 241-250.

Wiggers C.J. Physiology of shock. — N.Y., 1950. — 216 p.

Wibon J.W., Ratliff N.B., Hackel D.B. The lung in hemorrhagic shock. I. In vivo observations of pulmonary microcirculation in cats//Amer. J. Path. — 1970. — Vol. 58, N 2. - P. 337-351.

Глава 3

КРАШ-СИНДРОМ

И СИНДРОМ ПОЗИЦИОННОГО СДАВЛЕНИЯ ТКАНЕЙ

Краш-синдром (синдром длительного раздавливания тканей) — комплекс общих и местных изменений, наступающих в организме при длительном сдавлении мягких тканей, главным образом мышц. Пер­вые описания такого рода патологии появились в германоязычной литературе после землетрясения в Мессине 1909 года, а в англоязыч­ной литературе — с началом второй мировой войны в 1940 году, когда она и получила название «краш-синдром».

Краш-синдром относится к числу тяжелых форм патологии, не­редко встречается и в мирных условиях, и в военное время. Особенно часто наблюдается при землетрясениях, техногенных катастрофах, в том числе обвалах в шахтах. Ежегодно на земном шаре происходит около 25 крупных землетрясений, каждое из которых высвобождает энергию, эквивалентную энергии взрыва 50 атомных бомб, сброшен­ных на Хиросиму.

Существует масса синонимов, отражающих механизмы развития или основные клинические характеристики синдрома: миоренальный синдром, травматический токсикоз, синдром длительного раздавлива­ния, травматический рабдомиолиз, синдром освобождения, ишемиче­ский некроз мышц и т. д. В Международной классификации болезней МКБ-10 это состояние обозначено как «Т79.5. Травматическая анурия, синдром раздавливания, почечная недостаточность, сопровождающая размозжение».

Как видно из перечисленных терминов, ключевым фактором в раз­витии синдрома являются массивные повреждения скелетных мышц. К такого рода изменениям приводит отнюдь не только механическая травма, сопровождающаяся сдавлением и размозжением значительных мышечных массивов, чаще на нижних конечностях. В повседневной практике судебно-медицинской экспертизы гораздо чаще встречаются варианты так называемого позиционного синдрома, возникающего при длительном — от 6 часов и более — обездвиженном и фиксиро­ванном положении тела или конечностей пострадавшего. Такая си­

125

туация в подавляющем большинстве случаев возникает у лиц, нахо­дящихся в бессознательном состоянии, являющемся результатом тя­желого отравления алкоголем и его суррогатами, наркотиками или снотворными препаратами, окисью углерода. Мы также наблюдали развитие синдрома у больной, потерявшей сознание вследствие ише­мического инсульта и пролежавшей на полу длительное время, пока она не была найдена пришедшей в квартиру дочерью. Описано разви­тие позиционного синдрома после продолжительных операций под общим наркозом, после длительного нахождения шины на поврежден­ной конечности. Вероятно, ведущим моментом здесь являются как действительно полное обездвиживание, так и глубокая миорелаксация, способствующая пережатию сосудов и нарушению кровотока в конеч­ностях. Доказано, что именно расстройство кровотока и возникающая ишемия, а не прямое разрушение тканей являются решающими в раз­витии синдрома. Подтверждением этому может служить наблюдав­шееся нами возникновение краш-синдрома после так называемого турникетного шока, связанного с длительным (врачебная ошибка) нахождением венозного жгута, наложенного на конечности пострадав­шего с целью централизации кровообращения, а также наблюдения неудачных попыток сохранить конечность в одном случае после ране­ния магистральной артерии, а в другом после тромбоэмболической окклюзии такой артерии.

Казалось бы, противоречит представлению о ведущей роли ишемии имеющееся в нашем активе наблюдение типичной клиники краш-син- дрома при раневой инфекции Clostridium oedematiens, однако, если мы примем во внимание, что такого рода микрофлора развивается лишь в анаэробных условиях ишемизированных тканей, то кажущее­ся противоречие исчезает.

Следует подчеркнуть, что при краш-синдроме речь идет о сдавле­нии, а не об обязательном размозжении тканей: Э.А. Нечаев с соавт. (1993) указывают на то, что в собственной практике они у большин­ства пострадавших с краш-синдромом не наблюдали видимого размоз- жения или разрушения мягких тканей, а только их сдавление. Сущест­венной в развитии синдрома является и длительность сдавления: при кратковременном сдавлении (точнее раздавливании) шок возникает лишь при наличии костных повреждений. При извлечении из завалов не позднее получаса после катастрофы выживают более 99% постра­давших, при нахождении в завале в течение 1 суток — 81%, в течение 2, 4 и 5 суток — 33,7, 19 и 7,4% соответственно (Sheng Z.Y., 1987).

126

В клиническом течении синдрома выделяют три периода: 1) ран­ний, охватывающий 1-3 день, 2) промежуточный - с 3 по 9-12 день, 3) поздний - с 9-12 дня до 1-2 месяцев (Кузин М.И., 1985).

В первые часы после извлечения из-под завалов пострадавшие жалуются лишь на боли и нарушения движений в поврежденных ко­нечностях при общем удовлетворительном состоянии. Затем присо­единяются жалобы на общую слабость, головокружение и тошноту. Травмированная конечность бледна или синюшна, пульс на ней крат­ковременно восстанавливается, но вскоре исчезает в связи с нараста­ющим отеком, который достигает максимума через 12-24 часа после травмы. Одновременно с увеличением отека конечностей ухудшается общее состояние пострадавшего: появляется вялость, заторможен­ность, бледность кожи, холодный пот, рвота, пульс учащен, малого наполнения. Системное АД снижено и в тяжелых случаях не превы­шает 60-80 мм рт. ст. Для этого периода характерно сгущение крови с нарастанием гематокритного числа и увеличением концентрации гемоглобина. В крови появляется миоглобин, повышается концентра­ция калия и фосфатов, снижается содержание натрия и хлора. Такая клиническая картина характерна для тяжелых форм краш-синдрома и при отсутствии противошоковых мероприятий может привести к летальному исходу в первые-вторые или третьи—четвертые сутки при явлениях ОПН. В случае крайне тяжелых форм краш-синдрома гибель пострадавшего может наступить в первые-вторые сутки и без выра­женных симптомов ОПН.

О том, что основным моментом в развитии синдрома является не столько прямое разрушающее действие на мышцы, сколько нарушение кровотока в тканях, свидетельствует тот факт, что краш-синдром раз­вивается у пострадавших, у которых имелось сдавление тканей на протяжении не менее 4 часов (Michaelson М., 1992). Радиоизотопным методом показано, что давление 2,5 кг/см2 уже прекращает циркуля­цию крови в мягких тканях (Семенов В.А. с соавт., 1970).

О роли нарушения гемоциркуляции в сдавленной ткани косвенно свидетельствует и дискретный, а не сплошной характер развивающего­ся в дальнейшем в зоне сдавления некроза мышц (Величко М.А., 1992), а также то обстоятельство, что кожа пораженной конечности страдает не столь существенно. Объяснение этого факта заключается в том, что миоциты в гораздо большей степени, нежели клетки кожи, нуждаются в энергии, а, следователь но, и в кислороде. В условиях гипоксии и энергетического голода ионные насосы, в частности K+/Na+-ATOa3a,

127

потребляющие не менее 30% АТФ, синтезируемой клеткой, не справ­ляются со своей работой, в результате чего ионы Na+, а, следовательно, и вода накапливаются в миоцитах, что, с одной стороны, ведет к еще большим нарушениям синтеза АТФ, а с другой, за счет развивающе­гося объемного конфликта еще больше ухудшает кровоток и окси- генацию тканей. Кожа оказывается практически не пораженной, так как интенсивность обменных процессов и потребность в кислороде составляющих ее клеток значительно ниже, чем в миоцитах, и, кроме того, она не сдавливается, как мышечная ткань, в фасциальном фут­ляре. Значение этого механизма подтверждается и положительным эффектом от гипербарической оксигенации (Coget J.M., 1989), позво­ляющей во многих случаях сохранить поврежденную конечность и уменьшить выраженность интоксикации.

С.М. Секамова (1987) также указывает на то, что декомпрессия при краш-синдроме сопровождается прогрессированием деструктивных процессов в мышцах в результате повреждающего действия репер­фузии, что проявляется резчайшим отеком, распространением сладж- феномена в капиллярах, появлением в них микротромбов, нарастани­ем миолиза в зоне компрессии и коагуляции волокон в дистальных мышцах.

Синдром позиционного сдавления (СПС) Б.Д. Комаров и И.И. Ши- манко (1984) считают своеобразной разновидностью краш-синдрома. В качестве синонимов для обозначения этого состояния используются термины: травма положения, позиционный некроз мышц, позиционная компрессия тканей и др.

В отличие от последнего, при котором ясна связь с причинным фактором, СПС очень редко диагностируется своевременно. Это свя­зано с обязательным коматозным состоянием пострадавшего, причину которого (отравление алкоголем или его суррогатами, угарным газом, снотворными, наркотиками) потерпевшие или скрывают, или не свя­зывают с развитием болезни. Состояние диагностируется уже при появлении олигоанурии неясного генеза.

Для СПС характерна многофакторность равнозначных и обязатель­ных причин, при краш-синдроме же существенны лишь два факто­ра — раздавливание тканей и их декомпрессия. Травма при СПС ха­рактеризуется отсутствием болевого шока на фоне наркотической комы и возможного охлаждения. После выхода из комы при краш- синдроме и декомпрессии возникают турникетный и болевой шок, выраженные и стойкие гемодинамические нарушения. При СПС после

128

выхода из коматозного состояния выявляется умеренная болезнен­ность, онемение, гипестезия тканей, подвергшихся сдавлению.

Особенно тяжелое течение СПС характерно для отравления угар­ным или выхлопными газами, что связывают с тем обстоятельством, что в этих условиях к циркуляторной гипоксии, обусловленной нару­шением тока крови в ишемизированной ткани, присоединяется геми- ческая гипоксия, связанная с переходом значительной части гемогло­бина в карбоксигемоглобин.

Летальность при СПС даже в условиях специализированных уч­реждений достигает 40-50% и выше.

В представленной ниже таблице 3.1 представлены сходства и раз­личия механизмов возникновения и клинических проявлений краш- синдрома и СПС.

Таблица 3.1

Сравнительная характеристика механизмов возникновения и клинических проявлений краш-синдрома и синдрома позиционного сдавления

Признак Краш-синдром Синдром позиционного сдавления

Предшествующеесостояние

Нет Наркотическая или токсическая кома

Сопутствующаяпатология

Нет Переохлаждение

Болевой шок Характерен ОтсутствуетВремя клинической диагностики

При первой симптоматике

Диагностика уже при появлении ОПН

Характер местных изменений

Механическое разрушение тканей

Вторичные ишемические повреждения тканей

Отек пораженных тканей

Небольшой Выраженный

Плазмопотеря в связи с отеком пораженных тканей

Выражена Выражена

Поражение почек «Шоковая почка» Пигментный нефроз вследствие миореналь- ного синдрома

Острая почечная недостаточность

Более выраженные и быстро нарастающие нарушения гомеостаза

Менее выражена и развивается медленнее

Гемоконцентрация и по­вышение вязкости крови

Выражены Выраженынезначительно

129

Патогенез

Боль. Как и при любой травме, при сдавлении тканей возникает боль, которая при достаточной выраженности повреждений сопровож­дается развитием шока. Существенным отличием от других вариантов травмы здесь является продолжающийся, а не кратковременный ха­рактер воздействия на ткани, чем обусловлено то обстоятельство, что продолжительность эректильной фазы шока, по данным эксперимен­тальных наблюдений, может достигать 1,5 часов. Это должно вести к более продолжительной гипоксии в органах, кровоснабжением ко­торых организм жертвует в пользу других органов, более важных для поддержания жизнедеятельности в данный момент.

С другой стороны, в отличие от обычной травмы, при которой болевая афферентация сохраняется и после травмы, при краш-синд­роме рецепторы в сдавленных тканях страдают как от непосредствен­ного механического разрушения, так и от развивающихся в сдавлен­ных тканях циркуляторной гипоксии и ацидоза. Но это не означает, что после прекращения компрессии пострадавшие не испытывают болевых ощущений: они сохраняются, но уже за счет двух других факторов: за счет растяжения мышечных футляров при отеке мышц и за счет раздражения хеморецепторов в условиях накопления в тканях недоокисленных продуктов, как это бывает, например, после интен­сивной мышечной нагрузки, при этом источником боли служат также и ткани, находящиеся дистальнее места сдавления.

Тяжесть развивающегося синдрома зависит от массы сдавленных тканей, главным образом, мышечной. Этот факт свидетельствует про­тив ведущего значения болевого фактора в развитии синдрома, по­скольку сильная боль наступает уже при сильном, но ограниченном по площади воздействии на ткани, и по мере увеличения этой площа­ди прямо пропорционального усиления интенсивности боли не наблю­дается. С другой стороны, имеются данные о том, что эффективное обезболивание, особенно местное, положительно влияет на тяжесть развивающегося синдрома.

В эксперименте у кроликов Б.И. Криворучко (1963) в начале ком­прессионного периода наблюдал усиление биоэлектрической актив­ности коры головного мозга, подъем АД и усиление ЧДД. Продолжи­тельность периода возбуждения составляла 30 минут—1 час. Вслед за этим наблюдалось падение АД.

130

В эксперименте за 10-15 дней одной группе кроликов производили денервацию тазовых конечностей. Во второй серии опытов животным за 20 минут до травмы и за 20 минут до прекращения компрессии с це­лью выключения потока афферентной импульсации проводили ин- фильтрационную новокаиновую блокаду 0,5%-ным раствором ново­каина по А.В. Вишневскому. В третьей серии опытов у кроликов за 1 час до компрессии и за 1 час до прекращения 4-часовой компрессии тазовые конечности охлаждали льдом. В четвертой серии для изменения исход­ного состояния нервной системы за 20 минут до травмы подкожно вводили 20% раствор кофеина натрия-бензоата в дозе 0,12 мл/кг.

В результате было выявлено, что уменьшение потока болевой им­пульсации значительно повышает устойчивость животных к тяжелой компрессионной травме. При новокаиновой блокаде и охлаждении АД у животных в течение 3-4 часов после компрессии оставалось на одном и том же уровне. При применении кофеина животные погибали в ос­новном в компрессионном периоде (16 из 18), тогда как в контроле погибло 3 кролика из 25. Эти результаты свидетельствуют о том, что предварительное возбуждение ЦНС снижает устойчивость к тяжелой компрессионной травме, а ослабление или выключение болевой чувст­вительности повышает резистентность к ней.

Проведение экспериментов со сдавлением под наркозом или вы­ключение афферентного звена рефлекторной дуги с помощью фарма­кологической блокады предохраняет животных от развития шока и повышает их выживаемость как в период компрессии, так и в ближай­шие часы посткомпрессионного периода, но не предотвращает разви­тия краш-синдрома. С другой стороны, по данным АЛ. Кричевского с соавт. (1995), не отрицающих отягощающего влияния болевого ком­понента, этот факт, как правило, не решает судьбу пострадавших и поэтому не может считаться ведущим в патогенезе краш-синдрома. Доказательством этого тезиса является и то обстоятельство, что при СПС, развивающемся в условиях бессознательного состояния, исход не лучше, чем при краш-синдроме. В опыте животные под прессом, как правило, не погибают, если не допустить восстановления крово­тока в поврежденной конечности (Курбатова З.А., 1973), хотя предва­рительное пересечение в эксперименте спинного мозга с целью снятия болевого компонента удлиняет жизнь подопытного животного (Руда- ев В.И. с соавт., 1999).

В этом плане интерес представляют результаты эксперимента М. Rawlins с соавт. (1999) с введением свиньям под анестезией 100 мл

131

экстракта аутологичных мышц на протяжении 100 минут. Наблюдали снижение сердечного индекса на 20% и частоты сердечных сокращений на 10%. Среднее артериальное давление значительно повышалось как в экспериментальной группе животных, так и в контрольной, в которой животным вводился раствор Рингера. Капиллярное давление в легких и центральное венозное давление оставались относительно неизмен­ными на протяжении 5 часов эксперимента. В экспериментальной группе отмечалось двукратное возрастание среднего давления в легоч­ном стволе и примерно четырехкратное увеличение индекса сосудис­того сопротивления в легких, которые, однако, к концу эксперимента нормализовались. Системное сосудистое сопротивление, на удивле­ние, оставалось неизменным как в экспериментальной, так и в конт­рольной группе. В экспериментальной группе тотчас же после начала введения экстракта насыщение артериальной крови кислородом и пар­циальное напряжение его снижались, нормализовавшись к концу экс­перимента. В течение всего эксперимента наблюдалось незначительное повышение pH артериальной крови, но надо учитывать, что экспери­мент проводился в условиях искусственной вентиляции легких.

Хотя авторы и указывают на неблагоприятный эффект от введения мышечного экстракта, но, во-первых, этот эффект оказался не настоль­ко выраженным, как можно было бы ожидать при сдавлении конеч­ности, а во-вторых, на наш взгляд, он демонстрирует существенную роль болевого фактора, без которого, по крайней мере в начальном периоде сдавления, типичной развернутой картины краш-синдрома не развивается.

По мнению О.С. Насонкина и Б.И. Криворучко (1991), укоренив­шееся в отечественной литературе мнение о возникновении шокового состояния у большинства пострадавших еще во время компрессии явно преувеличено и является следствием либо слишком широкого толкования понятия «шок», либо некритического восприятия ряда положений нейрогенной теории шока из-за того, что основное прояв­ление шока — гипотензию — бездоказательно и прямолинейно стави­ли в зависимость от влияния болевой афферентации на регуляторные центры мозга.

Многочисленными исследованиями доказано, что боль в сочетании с психоэмоциональным стрессом, несомненно, вызывает в организме мощную волну вегетативных и метаболических сдвигов. Вместе с тем, если они не сочетаются с другими последствиями повреждений, и прежде всего с кровопотерей, то в большинстве случаев шока не воз­

132

никает (Насонкин О.С., Пашковский Э.В., 1984). При краш-синдроме в компрессионном периоде в результате ишемии и механического сдавления рецепторов и нервных проводников наступает снижение болевой чувствительности и, соответственно, уменьшается поток бо­левой афферентации, что в сочетании с активизацией антиноцицеп- тивных систем существенно ослабляет влияние боли на центральную нервную систему.

Ацидоз. В периоде компрессии в тканях, непосредственно подвер­гающихся сдавлению, и в находящихся более дистально за счет про­должительной ишемии происходит накопление недоокисленных продуктов обмена, главным образом, молочной и пировиноградной кислот, которые в дальнейшем, поступая в кровь, ведут к развитию метаболического ацидоза (Storgaard М. et al., 1998). Нельзя недо­оценивать как источник кислых метаболитов и ткани, находящиеся проксимальнее сдавленного участка. Следует подчеркнуть, что выра­женность ацидоза зависит не столько от силы сдавления и даже не от площади сдавливаемого участка, сколько от продолжительности сдав­ления. Даже если артерии оказываются не полностью пережатыми, в тканях происходит нарушение оттока лимфы и крови, что ведет к нарушению притока артериальной крови, при этом поражение тка­ней происходит по аналогии с таковым при редко встречающемся патологическом состоянии — флегмазии или венозной гангрене. Ряд исследователей полагают, что значительное снижение pH крови явля­ется ведущим фактором в развитии краш-синдрома (Румянцев А.Г. с соавт., 1991; Michaelson М. et al., 1984). А.Г. Гунин (1970) в экспери­менте установил, что pH венозной крови, составлявший 7,05 до ком­прессии, снижается к концу 6-го часа компрессии до 6,87 и становит­ся еще ниже после декомпрессии. На практике показана отрицательная достоверная связь (г = -0,7; р < 0,01) между объемом пораженных мышц, определенным с помощью радиоизотопного метода, и pH кро­ви (Chang H.R. et al., 2001). Это обстоятельство теоретически может влиять на патогенез ОПН за счет возникающего в связи с ацидозом спазма ветвей почечных артерий (Румянцев А.Г. с соавт., 1991), в раз­витии которого при краш-синдроме может участвовать и болевой фактор, о чем упоминают М.Р. Исаев с соавт. (1980). Опыт ряда авто­ров (Michaelson М. et al., 1984) указывает на то, что раннее ощелачи­вание организма бикарбонатом натрия в сочетании с инфузией крис­таллоидов и использованием осмодиуретиков является методом вы­бора в лечении краш-синдрома и в предотвращении его осложнений.

133

Низкое содержание бикарбоната в венозной крови (< 17 ммоль/л) при поступлении пациента, как следует из анализа 64 наблюдений постра­давших с краш-синдромом, является достоверным (р < 0,001) прогно­стическим показателем развития ОПН (Muckraut D.J. et al., 1992).

Миоглобин. Миоглобин — хромопротеид с молекулярной массой 16114 Да. Как и гемоглобин, он способен связывать кислород и нужен для того, чтобы обеспечивать клетку заранее зарезервированным кис­лородом, когда в момент сокращения мышцы сосуды пережимаются, и кислород не может поступать в мышцу. Содержание миоглобина в мышце составляет до 4 мг в 1 г ее сухой массы. Принято считать (Комаров Б.Д., Шиманко И.И., 1984), что одним из ведущих факторов в патогенезе ОПН при СПС является поступление в кровь миоглоби­на, которому приписывают токсическое действие на основании того, что при СПС наблюдается миоглобинурия и обтурация почечных канальцев пигментными цилиндрами, что и обусловливает развитие ОПН (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982). Встречаются даже пред­ставления (Цыбуляк Г.Н., 1990) о том, что миоглобин способен обту- рировать мелкие сосуды печени, почек и других внутренних органов, что, конечно же, не соответствует действительности, поскольку мио­глобин обладает значительно более низкой молекулярной массой, чем гемоглобин, масса которого составляет 68 ООО Да, и выводится из кро­ви в 5 раз быстрее (Верболович П.А., 1961).

В литературе имеются сведения, не позволяющие столь однознач­но толковать роль миоглобина в патогенезе СПС и краш-синдрома. Так, по данным уже упоминавшегося Г.Н. Цыбуляка (1990), нет пря­мого параллелизма между объемом повреждения и длительностью травмирования тканей, с одной стороны, и выраженностью клиниче­ских проявлений краш-синдрома, с другой. Этот же автор приводит сведения о том, что ОПН возникает лишь в 50% случаев краш-синд­рома. Степень блокады почечных канальцев миоглобином и тяжесть ОПН часто не соответствуют друг другу (Насонкин О.С., Криворуч­ко Б.И., 1991).

Предполагается, что путем искусственной элиминации продуктов миолиза можно существенно улучшить патофизиологическую ситуа­цию при рабдомиолизе, предотвратить или даже добиться обратного развития вторичных органных изменений. Тем не менее интенсивный плазмообмен не влияет на ОПН, продолжительность периода олигу- рии или сроки восстановления функции мышц (Тимохов B.C. с соавт., 1997).

134

Вместе с тем у жертв землетрясения в Иране в 1990 году с краш- синдромом развитие ОПН наблюдалось у пострадавших с наиболее обширными травмами (Nadjafi I. et al., 1997). Аналогичные данные о связи объема поврежденных мышц и развития ОПН приводят и Т. Shimazu с соавт. (1997), лечившие жертв землетрясения в Ханшин- Авайи: ОПН развилась у 25% пострадавших с краш-синдромом, при­чем это были пациенты с высокой исходной активностью креатин- киназы в сыворотке крови (>25000 U/1) и недостаточным объемом инфузионной терапии — менее 10 л за первые 2 дня.

Кроме того, экспериментальные данные (Тройняков Н.К., 1977) свидетельствуют о возникновении ОПН в опытах уже с первых минут компрессии, что автор связывает с нервно-рефлекторными влияниями, и нарастает в период декомпрессии. Очевидно, что никакой миогло­бинурии в начале эксперимента еще не может быть. Наконец, введение животным в опыте миоглобина не вызывает ОПН, ее можно достичь в эксперименте лишь при снижении pH мочи ниже 6,0, чего в реальных условиях не бывает. В практике известны случаи миоглобинурии после введения в кровь героина и некоторых других токсических ве­ществ, что, однако, не приводило к развитию ОПН.

Весьма важными для решения вопроса о влиянии миоглобинемии и ацидоза на развитие ОПН при краш-синдроме являются, на наш взгляд, результаты экспериментального исследования S.N. Неутап с соавт. (1997). В изолированной почке крысы при нормальном pH миоглобин в концентрации 25-250 мг/дл в минимальной степени нарушал перфузию почки, скорость фильтрации в клубочках и каналь­цевую реабсорбцию натрия. В отличие от этого при pH 7,1 миоглобин вызывал вазоконстрикцию, снижение клубочковой фильтрации и ка­нальцевой реабсорбции натрия и увеличивал гипоксическое повреж­дение эпителия в нисходящей части нефрона. Эти изменения почти также воспроизводились при перфузии почки гематином, который, как принято считать, образуется из гемоглобина при ацидозе. Другая часть эксперимента заключалась в моделировании у крыс хронического алкалоза или ацидоза за счет питья животными воды с добавлением NaHC03 или NH4Cl соответственно. Острая почечная недостаточ­ность, которая в контрольной группе вызывалась введением миогло­бина в дозе 38 мг на 100 г массы тела, в условиях как хронического ацидоза, так и хронического алкалоза не вызывалась. Одномоментное внутривенное или пероральное введение кислоты также сопровожда­лось протекторным эффектом. Таким образом, хотя ацидоз и усили­

135

вает токсичность миоглобина в изолированно перфузируемой почке, острое или хроническое введение кислоты предотвращало поврежде­ние почки in vivo. По мнению авторов, полученные данные убеждают в том, что при краш-синдроме эндогенный ацидоз скорее является маркером гипоперфузии тканей и ожидаемой ОПН, нежели самосто­ятельным фактором, влияющим на токсичность миоглобина.

Данные Т. Shigemoto с соавт. (1997) свидетельствуют, что ни гемо­диализ, ни плазмообмен, ни длительная гемодиафильтрация, позволя­ющие компенсировать острую почечную недостаточность и обеспечи­вающие выживание больных с краш-синдромом, не ускоряют выведе­ние миоглобина с мочой, что также дает основание усомниться в его роли в патогенезе ОПН.

Надо полагать, что роль миоглобина, как и других продуктов рас­пада тканей, в патогенезе ОПН сводится к антигенной стимуляции макрофагальной системы и развитию синдрома системного воспали­тельного ответа (см. Глава 5), который в большинстве случаев сопро­вождается ОПН, не оказывающей, однако, решающего влияния на наступление летального исхода (Повзун С.А., 1994).

Калий. Не вполне ясной остается роль калия, поступающего из разрушенных клеток. Считается, что подвергшаяся раздавливанию мышечная ткань теряет до 66% содержащегося в ней калия. Именно фактор гиперкалиемии за счет нарушений сердечного ритма служит непосредственной причиной смерти, наступающей при резкой деком­прессии, как это бывает при снятии с конечности длительно сдавли­вавшего ее жгута. J. Oda с соавт. (1997) указывают на гиперкалиемию и гиповолемию как на непосредственную причину смерти в первые5 суток от момента травмы 50 умерших из числа 372 госпитализиро­ванных с краш-синдромом. Считают, что гиперкалиемия и сопутству­ющая ей гипокальциемия угнетающе влияют не только на сократи­тельную функцию сердца, но и на перистальтику артерий (Better О. S., Rubinstein I., 1997), а концентрация в крови ионов К+, превышающая7,5 мэкв/л, может представлять собой реальную угрозу для жизни и таит опасность внезапной остановки сердца. Именно с гиперкалиемией связывают наблюдающийся у пострадавших с краш-синдромом широ­кий спектр изменений электрической активности сердца вплоть до атриовентрикулярной блокады.

Однако известно, что такое развитие патологического состояния наблюдается далеко не всегда. Возможно, что в ряде случаев выход калия из поврежденных клеток происходит более постепенно, что

136

сопровождается нарушениями сердечного ритма, при этом сопутст­вующая гиперфосфатемия в два раза усиливает неблагоприятное дей­ствие ионов К+ (Максимов Ю.М., 1966). Е.Г. Вороновицкий с соавт. (1985) показали в эксперименте на кроликах, что при краш-синдроме уровень Са2+ в крови не изменяется, а уровень ионов К+, хотя и уве­личивается в среднем в 1,5 раза, существенно не отражается на амп­литуде изометрических сокращений папиллярных мышц сердца, а лишь увеличивает длительность внутриклеточного потенциала дей­ствия в кардиомиоцитах.

Плазмопотеря. Существенным моментом патогенеза краш-синд­рома и СПС являются плазмопотеря и перераспределение в организ­ме жидкости. С.А. Симбирцев и О.М. Стернин (1973) указывают на то, что при СПС объем скапливающейся в поврежденных тканях воды может достигать 6-10 л, однако перераспределение воды в организме и увеличение гематокрита при этом состоянии не столь выражены, как при краш-синдроме. При последнем плазмопотеря может достигать 30% от объема циркулирующей крови (Кузин М.И., 1985). По данным Б.В. Кравцова и Л.П. Чипко (1973), спустя 4 часа с момента сдавления объем циркулирующей плазмы становится ниже исходной величины более чем на 40%*. Уменьшается на 38,5% и объем циркулирующих эритроцитов. При этом скорость тока крови в магистральных сосудах снижается в 2 раза. Надо принимать во внимание и то обстоятельство, что при краш-синдроме в ряде случаев нарушается также и целост­ность крупных сосудов, особенно при переломах крупных костей, при этом объем крови, излившейся в мягкие ткани, может достигать 30- 40% от общего объема циркулирующей в организме крови (Насон- кин О.С., Криворучко Б.И., 1991).

Следует понимать, что ОЦК снижается не только за счет депони­рования воды в травмированных тканях, но и за счет системного по­вышения проницаемости микрососудов, характерной для синдрома системного воспалительного ответа, который, как уже упоминалось, возникает под действием биологически активных веществ, выделяе­мых в больших количествах клетками макрофагальной системы при их массивной антигенной стимуляции (Повзун С.А., 1994), что не может не отражаться на ухудшении реологических свойств крови, характерном для этих состояний.

1 В предыдущей главе указывалось, что потеря 30% объема циркулирующей плазмы представляет уже опасность для жизни.

137

Ряд авторов (Gunal A.I. et al., 2004; Malinoski D.J. et al., 2004; Huerta-Alardin A.L. et al., 2005) считают насколько можно раннюю инфузионную терапию решающим моментом в борьбе с краш-синд­ромом. Установлено (Shimazu Т. et al., 1997), что введение в первые двое суток госпитализации менее 10 л растворов является одним из двух факторов, обеспечивающих развитие при краш-синдроме ОПН. Вместе с тем, как только появляются признаки ОПН, инфузии долж­ны прекращаться ввиду опасности положительного гидробаланса (Better O.S., 1993).

Гемокоагуляция. Одним из проявлений краш-синдрома является коагулопатия потребления (Cheney Р., 1994). Из размозженных тканей в кровоток наряду с ионами К+, кислыми метаболитами и миоглоби- ном поступают также гистамин и тканевой тромбопластин. Если ко­личество первого в различных органах, хотя и повышается, но вряд ли может считаться ведущим в патогенезе синдрома (Ельский В.Н., 1977), то роль активации свертывающей системы может считаться одним из решающих факторов в нарушении системного кровотока при развитии краш-синдрома. Теоретически вроде бы само собой разумеющимися, но встретившимися нам в единственном из проанализированных ли­тературных источников (Монастырский В.А., 1973), являются сведе­ния о поступлении в кровоток при сдавлении тканей массивных ко­личеств активного тканевого тромбопластина.

В опытах с перфузией животных раствором тромбина установлено, что уже в течение первых минут развивается дезорганизация проме­жуточной соединительной ткани и дистрофические изменения парен­химатозных клеток, то есть тромбин может проявлять свое действие непосредственно в тканях и клетках. Если до декомпрессии ввести гепарин — естественный ингибитор тромбина — то это предотвращает описанные эффекты.

Плазмин (фибринолизин) после декомпрессии способен в течение минут восстановить вызванные тромбином поражения структуры и функции: а) лизис тромбов, б) восстановление микроструктуры межу­точной соединительной ткани, в) восстановление микроструктуры паренхиматозных клеток, и г) восстановление парциальных функций почек (Монастырский В.А., 1973).

Данные эксперимента (Севастьянова Е.К., Ульянов М.И., 1978) показывают, что уже при длительности компрессии 15-60 минут у животных возникают явления гиперкоагуляции с активным потреб­лением тромбина и фибриногена с уменьшением числа циркулирую-

138

Щих тромбоцитов за счет коагулопатии потребления. Гиперкоагуляция сопровождается развитием ДВС-синдрома, характерного для краш- синдрома (Huerta-Alardin A.L. et al., 2005), что проявляется повышен­ной кровоточивостью и множественными кровоизлияниями. Истоще­ние контролирующих процесс свертывания систем приводит к обра­зованию порочного круга внутрисосудистой коагуляции и нарушения лизиса образующихся микротромбов.

Так, А.А. Михайлов с соавт. (1991), наблюдавшие и лечившие 12 по­страдавших в результате землетрясения в Армении, в 4 случаях отме­чали тяжелые носовые кровотечения, в 3 — маточные, одно из которых оказалось смертельным, в 5 — кровотечения из острых эрозий желуд­ка, а также множественные кровоизлияния в коже, слизистой оболоч­ке губ и десен. Коагулопатия подтверждалась у них изменением лабо­раторных показателей: снижение уровня антитромбина до 51,6 ± 5,03%, плазминогена - до 46,4 ± 9,03%, тромбоцитов - до 119,00 ± 24,28 х109/л, повышение уровня деградации фибриногена до 46,09 + 16,40 мг%, ан- типлазминов — до 860 ± 140%, замедление 12-а-зависимого фибрино- лиза до 42,0 ± 5,6 мин. Аналогичные кровотечения в первые дни после декомпрессии описываются и другими авторами (Румянцев А.Г. с со­авт., 1991; Кургузов О.П., 1996).

Э.А. Нечаев с соавт. (1993) приводят данные о том, что содержание белка в течение первых двух часов компрессии резко снижается, а за­тем в течение последующих двух часов и в первый час посткомпрес- сионного периода, наоборот, повышается вплоть до исходного уровня. К концу второго часа после устранения компрессии содержание обще­го белка в плазме крови вновь снижается, а к концу первых суток краш-синдрома обнаруживается тенденция к увеличению содержания белка в плазме. Снижение содержания белка в плазме может быть объяснено, по нашему мнению, только развивающейся коагулоггатией потребления, а его нормализация или даже увеличение концентрации белка в крови — выходом в ткани жидкости, наиболее выраженным после прекращения сдавления.

Активация ПОЛ. Современные экспериментальные данные сви­детельствуют о том, что одними из токсикантов, которые могут иг­рать роль в развитии краш-синдрома, являются активные соединения кислорода, образующиеся в результате активации перекисного окис­ления липидов (ПОЛ), и окись азота (NO). Уже через 5 минут после сдавления икроножной мышцы у мыши в миоцитах биохимически выявляются N0 и продукты ПОЛ. Они же выявляются и в селезен­

139

ке, но не обнаруживаются в печени и почках (Kerkweg U. et al., 2006).

В норме процессы ПОЛ протекают на уровне клеточных мембран с участием активных форм кислорода и образованием промежуточных продуктов липопероксидации, обладающих чрезвычайной агрессив­ностью за счет наличия у них свободной валентности, как у гидрок­сильного аниона ОН-, за счет которой они, присоединяясь к фермен­там, блокируют их, обеспечивают декомпозицию фосфолипидных мембран. Постоянный аутоконтроль за содержанием активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламенти­рует реакции ПОЛ. Срыв такого контроля, возникающий в результате острой ишемии, приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению в организме продуктов липопероксидации.

В норме свободнорадикальные формы кислорода детоксицируются в клетке эндогенными ферментами, которые катализируют супер оксидный радикал в кислород и перекись водорода, а последняя за счет каталазы и пероксидазы превращается в воду и кислород. Как показали исследования (Нечаев Э.А. с соавт., 1993), при острой ише мии возникает повреждение ферментных систем и структур клеточных мембран, в результате чего происходит накопление перекисей и сво­бодных радикалов при одновременном снижении антиоксидантной активности тканей, находящихся в условиях ишемии. Более того, восстановление артериального кровотока после устранения компрес­сии и увеличения поступления в ткани кислорода ведет к резкому усилению свободнорадикальной активности. В то же время низкий уровень антиоксидантной активности в условиях гипоксии и ишемии не позволяет нейтрализовать этот процесс, при этом токсичные про­дукты ПОЛ оказывают повреждающее воздействие не только на ткани ишемизированной конечности, но и при их поступлении в системный кровоток — на ткани других органов.

А.А. Кулиева (1990) продемонстрировала в эксперименте повыше­ние содержания продуктов ПОЛ как в раздавленных мышцах, так и в крови и в миокарде. В частности, содержание диеновых конъюгатов в течение 6 часов после декомпрессии было повышено в 5 раз, эта кон­центрация сохранялась на протяжении 3 суток, а далее снижалась, оставаясь повышенной до 6 суток. Содержание малонового диальде­гида характеризовалось той же динамикой при повышении его содер­жания в исследованных тканях в 2,7 раза. Концентрация суммарных гидроперекисей липидов нарастала в течение 24 часов и в дальнейшем

140

снижалась после 4 суток. Также выявлено снижение содержания в этих тканях и крови эндогенного витамина Е и глютатионпероксидазы — эндогенных антиоксидантов, способных обрывать цепь ПОЛ и пре­пятствовать образованию свободных радикалов.

Т.М. Оксман и М.В. Далин (1977) выделили из отчлененной конеч­ности «ишемический токсин», обладающий выраженным вазокон- стрикторным действием. Установлено, что наиболее значительные повреждения мышц возникают после восстановления оксигенации поврежденной конечности за счет активации ПОЛ (Sexton W.L. et al., 1990; McCuthan H.J. et al., 1990), а использование веществ, удаляющих из тканей свободные радикалы, оказывает на мышцы защитное дей­ствие (Walker P.M. et al., 1987). Реперфузия играет существенную роль в патогенезе краш-синдрома, в первую очередь, за счет выделения в кровоток свободных кислородных радикалов (Odeh М., 1991). По- видимому, реперфузия сдавленных до этого тканей играет большую роль, чем само сдавление (Malinoski D.J. et al., 2004).

Об активации ПОЛ свидетельствует и более высокий уровень ли­пидных метаболитов в мембранах эритроцитов у пострадавших с краш- синдромом по сравнению с контролем (Miwa A. et al., 1997). Можно предположить, что изменения химического состава мембран эритро­цитов являются одним из факторов ускорения СОЭ и образования в микрососудах тромбоцитарных агрегатов за счет изменения отри­цательного электрического заряда, который они несут на своих мемб­ранах и который обеспечивает взаимное отталкивание клеток в со­судах.

Среди веществ, выделяющихся при активации ПОЛ, ряд соедине­ний обладает аритмогенным действием на миокард. К таким веществам относятся лизофосфоглицериды, которые представляют собой продук­ты деградации клеточных мембран и представлены двумя форма­ми — лизофосфатидилхолином и лизофосфатидилэтаноламином. Эти вещества высвобождаются из фосфоглицеридов мембран клетки при отщеплении от них жирных кислот под действием фосфолипазы А (Arnsdorf M.F., Sawiki G.J., 1981; Corr Р.В. et al., 1982). Лизофосфо­глицериды благодаря высоким реактогенным свойствам нарушают структуру клеточных мембран, в частности в кардиомиоцитах, спо­собствуя неконтролируемому току ионов Са^ внутрь клетки, что приводит к нарушению деятельности кардиомиоцитов, нарушению процессов реполяризации и снижению их возбудимости. Показано (Saffitz J.E. et al., 1984), что при инкубации in vitro миокарда с лизо-

141

фосфатидилхолином в кардиомиоцитах возникают электрофизиоло- гические нарушения, при этом вещество обнаруживается как на цито­лемме, так и на мембранах органелл.

Роль этих веществ, появляющихся при возобновлении кровотока за счет активации ПОЛ, убедительно показана в монографии Л.В. Как- турского (2000), в одной из глав которой приводятся данные об аритмогенном влиянии лизофосфоглицеридов и некоторых других продуктов ПОЛ на нарушения сердечного ритма в условиях возоб­новления коронарного кровотока после его прекращения. Однако совершенно очевидно, что для такого эффекта вовсе не обязательно, чтобы эти вещества появлялись при разрушении структур именно самих кардиомиоцитов, а не других клеток, например, миоцитов скелетных мышц, что убедительно продемонстрировано в экспери­менте Р.В. Согг с соавт. (1982), в котором экзогенное внутривенное введение собакам лизофосфоглицеридов вызывало острые наруше­ния сердечного ритма вплоть до развития фибрилляции желудочков. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что этот эффект воз­никал без участия повышенных концентраций ионов К+, что позво­ляет усомниться в верности существовавшего ранее представления (Кузин М.И., 1985) о том, что токсичность экстракта, полученного из раздавленных мышц, на 80-90% определяется количеством нахо­дящегося в нем калия.

Аналогичные результаты получены и в эксперименте: перфузия изолированной папиллярной мышцы кролика раствором с высоким содержанием ионов К+, какое наблюдается при краш-синдроме, сопро­вождалась увеличением длительности внутриклеточного потенциала действия, но не влияла на сократимость, тогда как перфузия плазмой, полученной от животного, у которого был смоделирован синдром, приводила к снижению сократимости мышцы (Вороновицкий Е.Г. с соавт., 1985), что свидетельствовало о том, что неблагоприятное действие на сердечную мышцу связано не столько с К+, сколько с дру­гими факторами, в качестве которых могут выступать продукты акти­вации ПОЛ. В другом эксперименте (Черникова Л.М., Шепотинов- ский В.И., 1985) обнаружено также, что изменения ЭКГ после прекра­щения сдавления оказываются более выраженными, чем в периоде компрессии.

К аритмогенным веществам относятся и свободные жирные кис­лоты, освобождающиеся из клеточных мембран параллельно с обра­зованием лизофосфоглицеридов (Tansey M.J.B., Opie L.N., 1983),

142

ЦАМФ, усиливающий склонность миокарда к фибрилляции под дей­ствием катехоламинов (Lubbe W.F. et al., 1981; Ogawa К. et al., 1983), перекисные соединения липидов (Коган А.Х. с соавт., 1992). Высво­бождение этих веществ из поврежденных мягких тканей при возоб­новлении в них кровотока в раннем периоде декомпрессии может быть одним из факторов развития смерти от фибрилляции желудочков. Это обстоятельство оправдывает целесообразность применения анти­оксидантов в комплексном лечении таких пострадавших, что подтверж­дается данными, полученными В. М. Ельским с соавт. (2000), о пре­дотвращении летальных исходов у подопытных животных с краш- синдромом при внутривенном введении им ряда антиоксидантов.

Жировая глобулемия. Одним из биохимических феноменов, на­блюдающихся при краш-синдроме, является жировая глобулемия, патогенез которой остается в значительной степени неясным (Неча­ев Э.А. с соавт., 1993). Полагают, что это результат распада липопро- теидных комплексов и нарушения коллоидного состояния нейтраль­ного жира с превращением тонкодисперсной эмульсии в грубодис­персную. Кроме того, под влиянием стресса происходит активация липолитических ферментов, которые под действием катехоламинов и глюкокортикоидов, в свою очередь, стимулируют метаболизм и вы­свобождение жиров из их депо. При этом липиды не связываются с белками и поступают в кровоток в виде неэмульгированных частиц. Причиной образования жировых глобул в крови могут быть изменения pH в кислую сторону, нарушение белкового обмена, изменение коли­чества плазменных протеинов и их конформационных свойств. Нару­шение химического состава крови и гиперкоагуляция ведут к деста­билизации хиломикронов липопротеидов, содержащих 2-3% белка, и высокоэмульгированного нейтрального жира.

При липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки микрососудов и выходу за их пределы воды, белков и формен­ных элементов крови.

Известно, что единичные глобулы дезэмульгированного жира об­наруживаются в крови и в норме. Однако уже в первые часы после декомпрессии у экспериментальных животных масса жировых глобул в 2,5 раза превышает исходную (р < 0,01). Одновременно происходит увеличение количества жировых глобул мелкого и среднего диаметра, что позволяет им беспрепятственно проникать в кровеносную систему,

143

прежде всего легких, а оттуда уже во все органы и ткани (Нечаев Э.А. с соавт., 1983).

Появление в крови дезэмульгированного жира ведет к нарушению физиологического равновесия между процессами свертывания и про- тивосвертывания. Чем выше содержание в крови жировых капель и больше их размеры, тем более выражены нарушения в системе мик­роциркуляции и тем быстрее и активнее происходит переход состоя­ния гиперкоагуляции в фазу потребления факторов свертывания вплоть до возникновения геморрагических проявлений.

Вязкость крови. Отличительной чертой краш-синдрома является увеличение вязкости крови, которая находит отражение в ускорении СОЭ (Ismailov R.M. et al., 2005). Данный показатель упомянутые ав­торы предлагают рассматривать как критерий повышения вязкости крови при краш-синдроме и как свидетельство его неблагоприятного прогноза.

При краш-синдроме вязкость значительно повышается как за счет агрегации эритроцитов и гемоконцентрации, так и за счет появления в плазме крови продуктов деградации поврежденных тканей. Доказа­но в эксперименте (Чернышева Г.А. с соавт., 2000), что при краш-синд­роме повышенная вязкость крови отражается на периферическом со­противлении: выявлена связь между общим периферическим сопро­тивлением и гематокритом с одной стороны, и этим сопротивлением и вязкостью плазмы — с другой. Применение в эксперименте с краш- синдромом полиэтокса — препарата, уменьшающего вязкость крови, приводило к снижению периферического сопротивления, снижало аг­регацию эритроцитов, снижало вязкость крови, восстанавливало анти- турбулентные свойства крови и за счет этого обеспечивало нормализа­цию общего потребления кислорода (Плотников М.Б. с соавт., 2004).

На повышении вязкости и образовании сладжей в микрососудах отражается снижение электростатического заряда эритроцитов, что облегчает их склеивание и снижает суспензионную стабильность кро­ви (Золотокрылина Е.С., 1992).

Кроме того, одномоментное поступление в кровоток значительных количеств белка наряду с нарушением ионного равновесия сопровож­дается — и в этом, вероятно, основная роль миоглобинемии, которая недооценивается, — изменением коллоидно-осмотического состояния крови. Полагают, что в связи с этим, по меньшей мере, часть случаев острой почечной недостаточности может носить не ренальный, а пре- ренальный характер.

144

Биологически активные вещества. J.R. Bunn с соавт. (2004) в экс­перименте показали, что в сдавленных мышцах появляются значитель­ные количества ФНО-а и ИЛ-1(3, которые затем поступают в кровоток. Вместе с тем U. Derici с соавт. (2002) ранее, сравнивая ряд изменений в анализах у пострадавших с различными травмами и у пострадавших с краш-синдромом, установили, что уровень упомянутых биологиче­ски активных олигопептидов при краш-синдроме не выше, чем при любой другой травме.

Имеется сообщение о единичном наблюдении краш-синдрома у по­жилой женщины, у которой уровень ФНО-а был ниже нормы, а уро­вень ИЛ-6 был значительно повышен (Guegniaud P.Y. et al., 1996). Известно, что одним из биологических эффектов последнего является дилятация мелких артерий и артериол за счет воздействия на их глад­комышечные клетки и нарушения функционирования клеточных мембран.

Активизируется и синтез N0, обладающей также вазоактивными свойствами. При анализе клинических случаев было установлено (Derici U. et al., 2002), что в крови у пострадавших с краш-синдромом концентрация N0 составляла 33,5 ±20,1 мкмоль/л, тогда как у пост­радавших с другими травмами она была ниже — 15,3 ±5 мкмоль/л (р < 0,02).

За счет вазодилятации высокие концентрации NO в крови усугуб­ляют шоковые расстройства гемодинамики (Better О.S., Rubinstein I 1997).

Повышение в крови содержания нитритов и нитратов не связано с характером питания пациентов, а обусловлено выработкой их в по­врежденных мышцах и нарушением их выведения почками (Adachi J. et al., 1998).

Содержание свободного и общего гистамина во время компрессии уменьшается в тканях-депо и повышается в различной степени во всех внутренних органах. После снятия пресса в части органов возникает новое увеличение количества гистамина (Ельский В.Н., 1977), однако наблюдающаяся на практике гипергистаминемия не существенна по своей величине.

Если краш-синдром связан или осложнен наличием в тканях ана­эробной инфекции, то гистамин может быть дополнительным вазоди- лятирующим фактором: показано (Савчук Б.Д., 1979) что многие гнилостные бактерии, выделяя декарбоксилазу, способствуют массив­

145

ному образованию гистамина из гистидина путем декарбоксилирова- ния этой аминокислоты.

Функция почек. Гиповолемия, нарушения системного кровотока, спазм кортикальных сосудов, вызванный выбросом вазопрессина из гипофиза, уже в компрессионном периоде увеличивают реабсорбцию воды в почечных канальцах и приводят к олигурии. Возрастание вы­деления альдостерона повышает реабсорбцию натрия и снижает клу­бочковую фильтрацию, приводя к задержке воды и отеку почечной паренхимы (Симбирцев С.А., Шрайбер М.Г., 1978). Наличие интер­стициального отека разобщает канальцевый эпителий и микрососуды, отдаляя их друг от друга, что ведет к развитию тканевой гипоксии, которая обусловливает дистрофические и некротические изменения в эпителии проксимальных канальцев, клетки которого наиболее чув­ствительны к гипоксии, поскольку в нормальных условиях расходуют большие количества АТФ и, следовательно, в большей степени нуж­даются в кислороде для ее выработки. Именно десквамацию эпителия и обтурацию им и продуктами его деградации, а не низкомолекуляр­ным миоглобином, следует, по нашему убеждению, рассматривать как ведущий механизм развития олигурии и анурии. Повышение интер­стициального давления, сопровождающееся нарушением оттока веноз­ной крови, в свою очередь, должно еще больше усиливать отек интер- стиция — возникает своего рода порочный круг.

Вместе с тем развивающийся ДВС-синдром также участвует в фор­мировании ОПН, что доказывается тем фактом, что, как отмечают А.Г. Румянцев с соавт. (1991), введение пострадавшим в раннем пе­риоде декомпрессии гепарина и свежезамороженной плазмы предуп­реждает развитие ОПН.

Опыт со сдавлением мягких тканей у собак показал (Тройня- ков Н. К., 1977), что уже в периоде компрессии клубочковая фильтра­ция снижалась с 57,35 ± 7,6 до 23,22 ± 3,5 мл/мин (р < 0,05). Значитель­но снижалась максимальная способность эпителия проксимальных канальцев секретировать кардиотраст (с 28,2 ± 1,88 до 4,45 ± 2,5 мг/мин (р < 0,01)). В то же время внутрипочечный плазмоток не только не снижался, но у ряда животных несколько превышал исходный уровень. При исследовании функциональной способности почек через 2 часа после снятия пресса, раздавливавшего конечность в течение 9 часов, авторами было отмечено резкое уменьшение внутрипочечного плазмотока с 1,94 ±0,4 до 0,69 ±0,2 мл/мин/г почечной ткани, даль­нейшее снижение клубочковой фильтрации до 20,0 ± 1,52 мл/мин

146

(Р < 0,05), а максимальная секреция кардиотраста оставалась низкой, составляя 5,45 ±1,16 мг/мин.

Кровь. На протяжении всего периода болезни у пострадавших наблюдается анемия, которая носит характер как гипопластической, что связано с угнетением эритропоэза, так и гемолитической. Доказа­но в эксперименте (Тимощук Г.И., 1972), что при краш-синдроме снижается химическая и осмотическая резистентность эритроцитов. Одной из причин снижения химической резистентности является токсическое влияние плазмы. Эти факторы оказывают особое влияние на состояние эритроцитов в период компрессии и в первые сутки после прекращения сдавления тканей. В последующие двое суток из- за потери плазмы и гемоконцентрации анемию можно выявить только при определении объемных показателей крови. В дальнейшем проис­ходит активизация гемолиза, который может продолжаться в течение месяца после травмы.

Можно предположить, что дело здесь не в продолжающемся хими­ческом воздействии неких веществ, растворенных в крови, а в том, что эритроциты после восстановления циркуляции в пораженных тканях проходят в них некую «обработку» имеющимися здесь химическими факторами и утрачивают в известной степени одно из основных своих свойств — способность их мембраны к деформации. Известно, что самое узкое место в кровеносной системе человека представляют си­нусы селезенки. В норме достаточно молодые и способные менять свою форму эритроциты «протискиваются» через синусы и идут даль­ше в кровоток, тогда как старые, давно циркулирующие и выработав­шие свой ресурс эритроциты застревают в этих синусах и подвергают­ся разрушению. В случае же утраты их мембраной эластичности под действием неких патогенных факторов, как это бывает, например, при ожоговой травме, они разрушаются селезенкой раньше, чем это долж­но происходить.

В эксперименте с краш-синдромом установлено (Ершова Л.И. с соавт., 1994), что у крыс с удаленными почками содержание эритро­цитов в крови было выше, чем у животных без нефрэктомии, что, по мнению авторов, свидетельствует об участии в патогенезе ранней посттравматической анемии нефрогенного гемолитического компо­нента, реализующего эритродиеретический эффект при прохождении эритроцитов через измененные почечные сосуды, хотя механизм этого феномена остается неясным.

147

Вместе с тем уже в ранние сроки после декомпрессии, как показа­но в работе Г.И. Тимощук (1972), происходит активация эритропоэза в костном мозге, которая наблюдается в течение не менее 1,5 месяцев после травмы, что может быть объяснено миелостимулирующим дей­ствием ИЛ-1, ФНО и некоторых других биологически активных ве­ществ, концентрация которых в крови после компрессионной травмы, как уже упоминалось, оказывается повышенной.

Изменение лейкоцитарного состава крови характеризуется значи­тельным нейтрофильным лейкоцитозом, относительной лимфо- и эозинопенией, нейтрофильным сдвигом влево. Лейкоцитарная реак­ция возникает сразу же после травмы и сохраняется на протяжении промежуточного периода синдрома длительного раздавливания. От­мечается корреляция выраженности гемолиза и лейкоцитарной реак­ции со степенью повреждения мягких тканей при компрессии.

Рис. 3.1. Основные механизмы патогенеза краш-синдрома

Патологическая анатомия

При сдавлении мышц в течение 4 часов и более в них уже наблю­даются явления деструкции вплоть до их распада. Если же при ком­прессии происходит раздавливание тканей, то необратимые изменения могут наблюдаться в них уже через 5-20 минут (Горячев А.Н., Турше- ва И.Г., 1978). Примечательно, что, по данным В.И. Рудаева с соавт. (1999), до реперфузии выявить изменения в мышцах невозможно.

К. Nakanishi с соавт. (1997), проводившие параллельно в динамике компьютерно-томографическое, магнитно-резонансное и биопсийное

148

исследования поврежденных конечностей у 6 пострадавших при зем­летрясении в Кобе (1995), наблюдали атрофические изменения мио- цитов и отложение в них извести, причем у части пострадавших сте­пень кальцификации со временем уменьшалась, что подтверждается также и рентгенологическими данными.

У умерших с краш-синдромом или СПС уже по внешнему виду пораженной конечности, даже при отсутствии анамнестических дан­ных, что случается в судебно-медицинской экспертной практике, мож­но с высокой точностью диагностировать это состояние. Конечность всегда отечна, и не только в зоне ран, если таковые имеются. В отличие от анасарки ткани на ощупь упруги, и при надавливании на них не ос­тается вдавлений от пальцев. В большинстве случаев кожа даже вне области сдавления имеет обычно багрово-синюшную окраску, имеют­ся кровоподтеки, являющиеся отражением как местных нарушений гемоциркуляции, так и нарушений свертывания крови как проявления ДВС-синдрома. Даже вне зоны сдавления эпидермис бывает отслоен­ным в виде лоскутов. Проявления геморрагического синдрома, хоть и выраженные в меньшей степени, выявляются и в других участках кожи и подкожной жировой клетчатки, особенно в местах, где произ­водились инъекции.

При разрезе тканей в области сдавления из них обильно вытекает розовая жидкость, а при компартмент-синдроме, связанном с анаэроб­ной инфекцией, еще и газ, который при поднесении к разрезаемой ткани спички или зажигалки вспыхивает небольшими язычками с ха­рактерным потрескиванием. Мышцы выглядят тусклыми, «вареными», дряблыми. Некроз выражен неравномерно, что, вероятно, является отражением выявленных в эксперименте Г.В. Шальниковым и С.В. Чу- риловым (1978) нарушений кровотока в конечности при краш-синд­роме: после снятия пресса в мышцах зоны компрессии, по их данным, не происходит полного восстановления микроциркуляции, а остаются крупные участки мышц, сосуды которых не заполняются тушью, при этом причина феномена “no flow” остается неясной.

Для умерших в ближайшую неделю после травмы характерно пре­обладание в миоцитах колликвационного некроза над коагуляцион­ным по дискоидному типу, нарастание отека, лизис миофиламентов, появление уже через 3 дня после травмы очагов обызвествления по периферии зоны некроза наряду с проявлениями демаркационного воспаления с участием макрофагов. Миоциты, в которых при рутин­ных окрасках и микроскопическом исследовании некрозы не выявля­

149

ются, тем не менее во многих случаях демонстрируют появление в своей цитоплазме очагов фуксинофилии, выявляемых при окраске гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой.

В более поздние сроки JI.H. Зимина с соавт. (1998) отмечали «за­стывание» очагов некроза: даже по прошествии 6,5 месяцев в конеч­ностях сохранялись участки некротизированной ткани, не подверг­шейся резорбции и реституции или субституции. Выполненные ими у 4 пострадавших повторные биопсии пораженных мягких тканей через 5 и 9 месяцев выявили липоматоз, причем это было не просто разрастание жировой клетчатки на месте погибших миоцитов, а избы­точное, опухолеподобное разрастание адипоцитов, что созвучно с опи­сываемым другими авторами избыточным разрастанием хрящевой ткани в зонах перелома трубчатых костей при компрессионной травме. Мы склонны объяснять этот феномен тем обстоятельством, что пора­женная конечность в таких случаях в течение месяцев остается не­опорной, не испытывающей механической нагрузки, в результате чего, вероятно, стволовые клетки, основной функцией которых в тканях, по нашему убеждению, является обеспечение репаративной регенера­ции поврежденной ткани, а не простое восполнение клеток, завершив­ших свой жизненный цикл путем апоптоза, дифференцировавшиеся первоначально в фибробласты, в дальнейшем дифференцируются в адипоциты. Последние, продолжая в течение длительного времени получать паракринную стимуляцию из очагов воспаления, пролифе­рируют избыточно.

Микроскопически в мышцах на фоне отека перимизия и воспали­тельной инфильтрации выявляется резкое полнокровие капилляров, сладж-феномен, свежие красные тромбы в микрососудах. Характерны очаги некроза, набухания, глыбчатого распада и гомогенизации мы­шечных волокон, набухание ядер в сохранившихся миоцитах.

В кровеносных сосудах конечности в периоде ишемии в ряде слу­чаев выявляются кровоизлияния в стенке, участки фибриноидного некроза (Рудаев В.И. с соавт., 1999), при этом интересными представ­ляются данные А.И. Машалдина (1980), который в эксперименте в пе­риоде компрессии наблюдал изменения и в сосудах нетравмируемой конечности в виде сужения капилляров (?), микроразрывов эласти­ческой мембраны в артериях мелкого и среднего калибра и вакуоли­зации в них цитоплазмы эндотелиоцитов. Наблюдается ли что-либо подобное у пострадавших людей — остается невыясненным, вероятно, потому, что никому, как и автору этих строк, до этого не приходило

150

в голову исследовать состояние мягких тканей непораженной конеч­ности.

Изменения нервной ткани касаются не аксонов, а тел нейронов. В эксперименте показано (Dahlin L.B. et al., 1987), что в последних происходит распыление нисслевской субстанции и смещение ядра к периферии клетки. Это обусловлено угнетением быстрого аксональ­ного и ретроградного аксонального транспорта белков в нейроне, как показано другим коллективом авторов с использованием радиоизо- топного метода в более поздней работе (Dahlin L.B. et al., 1993). В. И. Ру- даев с соавт. (1999) показали, что распад чувствительных нервных окончаний, фрагментация с распадом нервных волокон происходят и в симметричной конечности (!).

В отношении отдаленных последствий сдавления конечности у вы­живших известно, что полноценного восстановления функции не происходит. О том, с чем это связано, можно судить по данным экс­перимента (Mitchell С.A. et al., 1992), свидетельствующего о сущест­вовании внутривидовых различий в регенерации мышц: в то время как у белых мышей одной линии, начиная с 6-го дня после сдавления, происходило активное формирование мышечных трубочек на месте лизировавшихся некротизированных миоцитов, у мышей другой ли­нии количество таких трубочек было минимальным, и преобладала субституция с разрастанием на месте погибших миоцитов соедини­тельной ткани.

При вскрытии трупов умерших в серозных полостях обнаружива­ется обилие жидкости, зачастую окрашенной кровью, как проявление геморрагического синдрома. В серозных оболочках нередки очаговые кровоизлияния.

В случае смерти от ОПН почки имеют увеличенную массу, равную или более 400 г, бледно-серый цвет с поверхности, дряблую консис­тенцию. На разрезе корковое вещество выглядит бледно-серым, набух­шим, пирамидки, наоборот, темно-красными, с буроватой радиальной исчерченностью, соответствующей заполненным миоглобином вывод­ным канальцам.

При гистологическом исследовании обращает на себя внимание тот феномен, который почему-то не описывается авторами, кроме М. А. Ве­личко (1992): из числа расширенных за счет обтурации почечных канальцев только некоторые закупорены пигментными цилиндрами, дающими положительную реакцию по Лепене, как и гемоглобин, в то время как просвет других бывает перекрытым плотными белковыми

151

массами, но не пигментированными (рис. 3.2). Это, по нашему мнению, свидетельствует о том, что первично канальцы закупориваются бел­ковыми цилиндрами, часть из которых в дальнейшем вторично окра­шивается выделяющимся с мочой миоглобином.

Рис. 3.2. Только некоторые из цилиндров, закупоривающих просветы почечных канальцев, окрашены гемоглобином

Если полагать, что в основе ОПН при краш-синдроме лежит заку­порка канальцев миоглобиновыми цилиндрами, то закономерным должен быть вопрос, которым почему-то не задаются приверженцы подобных взглядов: почему закупориваются дистальные, а не прокси­мальные канальцы?

Если допустить, что ОПН связана с токсическим действием мио­глобина, то непонятно: а) почему же не все цилиндры пигментированы, и б) почему же нет окрашивания в бурый цвет цитоплазмы эпителия проксимальных канальцев, на который, согласно этой гипотезе, дол­жен оказывать токсическое действие миоглобин.

Ответ на этот вопрос мы находим в относительно ранних и неза­служенно забытых работах Н.К. Пермякова (1951) и Б.С. Свадков- ского (1974). Установлено, что изменения в почках при так называемом пигментном нефрозе проходят три стадии. В первой наблюдается выделение жидкого пигмента по системе нефрона с частичным его поглощением эпителием проксимальных канальцев, что подтвержда­

152

ется данными других авторов, обнаруживавших при электронно-мик- роскопическом исследовании вакуоли с осмиофильным содержимым, соответствующим миоглобину. Во второй стадии — на 5-10 сутки — обнаруживаются дистрофические и некробиотические изменения эпителия проксимальных канальцев с отторжением его в просвет ка­нальцев в виде крупных глыбок с формированием зернистых цилин­дров. Третья стадия соответствует 10-28 суткам с момента травмы, когда начинается регенерация эпителия канальцев. В этот период происходит, как описывают авторы, организация пигментных цилин­дров, что завершается или уремией, или восстановлением функции почек. Здесь у нас возникают неясности. Под термином «организация», как известно, подразумевается прорастание соединительной тканью. Вызывает недоумение, что больше никто из исследователей не описы­вает этот феномен, и автор этих строк в своей практике с ним также не встречался. Какой биологический смысл в такой организации? Организм пытается таким образом адаптироваться к новым условиям существования? Но в чем адаптивное значение заращения просвета канальца? Должны существовать некие дополнительные химические факторы пролиферации фибробластов, заставляющие их более актив­но делиться, но откуда им взяться в этих условиях? И каким образом в таком случае может происходить восстановление функции почек? Из-за отсутствия ответов на эти вопросы мы склонны критически относиться к реальности существования феномена организации пиг­ментных цилиндров.

На самом деле реальным является сценарий, при котором цилинд­ры, обтурирующие дистальные отделы нефрона, разрушаются про- теолитическими ферментами из лизосом разрушающегося в этом месте эпителия дистальных канальцев, следствием чего является уст­ранение блока и смена фазы анурии фазой полиурии, что и наблюда­ется в реальных условиях, если такие пострадавшие доживают до этих сроков.

В эксперименте со сдавлением мягких тканей Н.К. Тройняков (1977) в периоде компрессии отмечал в почках спазм артериол в кор­ковом слое, мозаичность изменений: наряду с обычной структурой компонентов клубочков встречались клубочки с резко расширенными капиллярами, заполненными только плазмой, в других капиллярах при электронной микроскопии отмечались наряду с эритроцитами и лейкоцитами агрегаты тромбоцитов, что соответствует уже упоминав­шимся представлениям о тенденции к гиперкоагуляции. Через 2 часа

153

после 9-часового сдавления в капиллярах клубочков и других микро­сосудах, помимо агрегатов из форменных элементов крови в расши­ренных капиллярах клубочков, обнаруживались нити фибрина, при­знаки внутрисосудистого гемолиза в виде появления менее элек­тронноплотных эритроцитов с нечеткими контурами. Эндотелиоциты в капиллярах клубочков были набухшими, в субэндотелиальном про­странстве автор обнаруживал фрагменты клеток и мелкозернистое вещество средней электронной плотности. Базальная мембрана была утолщенной, а в просвете капсулы клубочков были электронноплот­ные массы, представляющие собой гемо- или миоглобин. Удивительно, но в своей работе автор совершенно не упоминает о состоянии каналь­цев почек, которые, как принято считать, играют ведущую роль в раз­витии ОПН при краш-синдроме.

В одной из работ (Ревской А.К., 1990) нам встретилось описание того, что первоначально канальцы закупориваются жировыми симво­лами», а уже затем и миоглобином, однако ни собственные наши на­блюдения, ни данные других исследователей это не подтверждают. В эксперименте Э.А. Нечаев с соавт. (1993) наблюдали феномен жи­ровой эмболии, обнаруживая липиды в большом количестве в микро­сосудах легких, миокарда, печени, почек, несдавливавшихся скелетных мышц, причем не только в первые часы посткомпрессионного периода, но и в первые трое суток после начала опыта. В этот период у живот­ных отмечалось увеличение содержания в крови глобул дезэмульги- рованных жиров. Об относительности танатогенетической роли этого феномена свидетельствует уже то, что, несмотря на его существование, животные переживали это состояние. Выше упоминалось о доказан­ном влиянии этих глобул на состояние свертываемости крови, тогда как суждения о негативном воздействии их на гемоциркуляцию явля­ются в значительной мере умозрительными. Известно, что для разви­тия рефлекторной остановки сердца вследствие пульмокоронарного рефлекса при микротромбоэмболии легочных артерий необходимо, чтобы обтурированными оказались в совокупности не менее 60% про­светов их ветвей. Такой выраженности жировая эмболия даже в тя­желых случаях не достигает. Кроме того, в производившихся нами вскрытиях погибших от боевой травмы в Афганистане жировая эмбо­лия обнаруживалась не только в случаях с переломами длинных трубчатых костей или с массивным разрушением жировой клетчатки, но и во всех других наблюдениях, например, при одиночных пулевых ранениях живота, при которых механическое разрушение тканей было

154

незначительным. Поэтому мы не склонны переоценивать танатогене- тическое значение обнаруживаемой при краш-синдроме жировой эмболии.

Изменения в печени, выявляемые при вскрытии тел пострадавших с краш-синдромом, зависят от длительности периода переживания. Если смерть наступает в ближайший час после декомпрессии, то в ор­гане обнаруживаются изменения, являющиеся результатом активации симпато-адреналовой системы. Выявляется спазм артериол, обуслов­ливающий феномен шунтирования кровотока, который на микроско­пическом уровне проявляется тем, что заполнены кровью только центральные вены и ветви воротной вены, в то время как в синусоидах крови нет. В синусоидах повышено количество лейкоцитов, но без их краевого стояния. ШИК-реакция позволяет обнаружить снижение содержания гликогена в цитоплазме гепатоцитов, отражающее частич­ный переход клеток на анаэробный гликолиз в условиях гипоксии и энергетического голода. Циркуляторной гипоксией объясняется и зернистая дистрофия гепатоцитов.

В дальнейшем спазм артериол разрешается, и мы можем наблюдать расширенные синусоиды, переполненные кровью, с явлением стазов в них и сладж-феномена. Начиная в сроки от 3 часов и более с момен­та декомпрессии, отмечается набухание и визуализация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗРЭ), которые в норме при световой мик­роскопии практически неотличимы от эндотелиоцитов. Их набухание и вакуолизация цитоплазмы являются отражением антигенной стиму­ляции клеток продуктами разрушения тканей. Л.Н. Зимина (1985) описывает как характерную находку на вскрытии массивные коагуля­ционные некрозы печени, однако в своей практике, в отличие от из­менений при прочих тяжелых механических травмах, мы редко наблю­даем так называемые дисциркуляторные центролобулярные некрозы гепатоцитов в III зонах печеночных ацинусов, поскольку обычно не встречается критического падения артериального давления на протя­жении длительного времени из-за того, что контроль за ситуацией и лечение пострадавшего начинается обычно, как только произведена декомпрессия. Данные различия, на наш взгляд, могут быть обуслов­лены разным контингентом пострадавших и различными сроками, в которые им начинала оказываться медицинская помощь. Не описы­вает эти некрозы и М.А. Величко (1992).

Более детально изменения в печени в ранние сроки при краш-син­дроме прослежены в эксперименте (Секамова С.М., Бекетова Т.П.,

155

1985), в том числе на ультраструктурном уровне. В периоде компрес­сии помимо спазма артериол авторы наблюдали стазы крови в сину­соидах, усиление активности ЗРЭ в виде появления у них многочис­ленных цитоплазматических выростов и повышения количества эндо- цитозных структур и лизосом. В гепатоцитах наблюдается белковая, жировая и гидропическая дистрофия, укрупнение ядер, очаговый ли­зис хроматина, дегрануляция мембран шероховатого эндоплазмати- ческого ретикулума, появление продуктов разрушения клеточных мембран, резкое снижение содержания гликогена, набухание митохон­дрий с разрежением в них и укорочением крист.

При декомпрессии через 2-4 часа после снятия пресса в синусоидах наряду с эритроцитами обнаруживались фрагменты разрушенных гепатоцитов, ПМЯЛ, набухшие ЗРЭ, дегрануляция тромбоцитов, а через 7 часов — еще и пучки нитей фибрина, что соответствует опи­сываемому при этом состоянии гиперкоагуляционному синдрому. В эти же сроки авторы наблюдали расширение пространств Диссе, что, по нашим данным, связано с лимфостазом, являющимся следствием повышения центрального венозного давления, появление иногда в про­странствах эритроцитов. Количество ЗРЭ уменьшено, что мы связы­ваем с их набуханием и откреплением от сосудистой стенки. Дейст­вительно, в данном исследовании на ультраструктурном уровне авто­ры отмечали набухание этих клеток, признаки деструкции в них клеточных мембран. Многочисленные миелинопободные фигуры об­наруживались и в эндотелиоцитах наряду с «непереваренными» фраг­ментами эритроцитов.

Выраженность изменений в гепатоцитах коррелировала с выражен­ностью изменений в стенке синусоидов. В них отмечалось нарастание жировой и гидропической дистрофии, дегрануляции мембран шеро­ховатого эндоплазматического ретикулума, его фрагментация, сни­жение количества полирибосом и рибосом, фрагментация и вакуоли­зация гладкого эндоплазматического ретикулума, что должно небла­гоприятным образом сказываться на детоксикационной функции гепатоцитов. За счет набухания клеток микроворсинки синусоидаль­ного полюса гепатоцитов сглаживались, обнаруживался подцитолем- мальный отек, было сниженным количество пиноцитозных пузырьков, пластинчатые комплексы выглядели более мелкими, а желчные капил­ляры более узкими. Все это соответствует гипоксическим изменениям, вызванным нарушением кровотока в органе.

156

В желудочно-кишечном тракте характерно возникновение множест­венных острых язв и эрозий, а также нарушение всасывания и мотор­но-эвакуационной функции (Румянцев А.Г. с соавт., 1991).

Морфологические изменения в сердце выявляются только на мик­роскопическом уровне. При окраске гематоксилином и эозином каких- либо изменений со стороны кардиомиоцитов не обнаруживается. Они выявляются при окраске гематоксилином—основным фуксином—пик­риновой кислотой (ГОФП) в виде диффузных очагов фуксинофилии с окрашиванием в красный цвет участков цитоплазмы кардиомио­цитов. При исследовании в поляризованном свете эти участки некро- биотических изменений обнаруживают свойство двойного лучепре­ломления (анизотропии), за счет чего при скрещивании поляроидов выглядят светлыми на темном фоне. При светооптическом исследова­нии в ряде случаев в миокарде отмечается различной степени выра­женности дегрануляция тучных клеток, особенно при наличии у по­страдавшего нагноения ран, что является одним из проявлений синд­рома системного воспалительного ответа. Вопрос о существовании количественных изменений со стороны этих клеток при данной пато­логии нами специально не изучался, в литературе не освещен и на сегодняшний день остается открытым.

В эксперименте на крысах и собаках (Кулиева А.А., 1990) уже спустя 6 часов после декомпрессии удается выявить очаговые и несу­щественные изменения кардиомиоцитов в виде мозаичности их тинк- ториальных свойств в различных зонах, расширения просвета капил­ляров, иногда — умеренного перикапиллярного отека. На ультраструк­турном уровне в эти сроки выявляются изменения митохондрий кардиомиоцитов в виде слабой их деформации, уплотнения матрикса и очаговой фрагментации крист. В эти же сроки повышается актив­ность НАД-Н-оксиредуктазы, выявляемая гистохимически.

Спустя 24 часа изменения становятся более выраженными: отме­чается умеренный интерстициальный отек, набухание и пересокраще- ние миофибрилл, гиперхромия и сморщивание ядер, выраженные изменения тинкториальных свойств соединительнотканной стромы, особенно в периваскулярной зоне, тотальное умеренное расширение сосудов микроциркуляторной сети миокарда. Существенно снижается содержание гликогена в цитоплазме. Более значительными становят­ся изменения митохондрий, в которых наблюдается резкое набухание и просветление матрикса с фрагментацией и разрушением крист. В не­которых митохондриях разрушается наружная мембрана, и количест­

157

во митохондрий в клетках в целом уменьшается. Сократительный аппарат кардиомиоцитов подвергается тотальной дезорганизации и разрыхлению. Через 48 часов эти изменения нарастают. Вместе с тем через 72 часа без каких-либо лечебных мероприятий содержание гли­когена и активность ферментов в кардиомиоцитах приближается к таковой у животных контрольной группы.

Автором показано также, что применение актиоксидантов при СДС, в частности а-токофероацетата, предупреждает как нарушения биоэлектрической активности миокарда, так и возникновение его структурных повреждений и способствует восстановлению активности тканевых дегидрогеназ и оксидоредуктаз.

Костный мозг при синдроме длительного раздавливания реагирует стойкой миелокариоцитопенией, максимум которой приходится на 1-2 сутки после травмы. Уменьшение клеточности костного мозга обусловлено в основном костномозговой нейтропенией (вследствие усиленного выброса нейтрофилов) и уменьшением числа эритро- бластов.

Непосредственные причины смерти

Анализ летальных исходов у пострадавших при землетрясении в Мармаре (Турция) в 1999 году показал, что смерть наступала в сро­ки 17,3 ±2,5 суток, главным образом от сепсиса, при этом статистиче­ски достоверными факторами риска летального исхода были низкое артериальное давление при поступлении, женский пол пострадавших, активность креатинкиназы сыворотки крови >20000 U/1 и наличие множественных повреждений с вовлечением области груди и живота (Ersoy A. et al., 2003). К такому же выводу в отношении неблагопри­ятного прогноза при высоком уровне креатинкиназы пришли и J. Oda с соавт. (1997) в результате анализа исхода у 372 пострадавших от землетрясения в Японии в 1995 году, и тайваньские исследователи К.С. Huang с соавт. (2002) в результате ретроспективного анализа исходов краш-синдрома у пострадавших при землетрясении в Чи-Чи (Тайвань, 1999). Сходные данные по итогам анализа последствий зем­летрясения в Мармаре приводит другая группа турецких исследова­телей (Erek Е. et al., 2002), указывающих, однако, как на наиболее частую непосредственную причину смерти на ДВС-синдром и ARDS, часто бывших проявлением сепсиса. На те же непосредственные

158

причины смерти указывают В.И. Гранкин и С.Е. Хорошилов (2005), обращая внимание на то, что гнойные осложнения оказываются чаще всего следствием отсроченного или позднего оперативного вмеша­тельства.

Анализ исходов краш-синдрома у пострадавших во время земле­трясения в Армении (1988) свидетельствует о том, что летальные исходы с большей вероятностью возникали у лиц с высокой активно­стью в крови аспартат- и аланинаминотрансфераз, высоким содержа­нием миоглобина и, особенно, средних молекул (Минасян Л.Г. с соавт., 1991).

Н. Tanaka с соавт. (1999), проанализировавшие исход другого круп­ного землетрясения 1995 года, обращают внимание на то, что плохими исходы были чаще у пожилых людей, причем часть этих исходов была обусловлена не столько самим краш-синдромом или его осложнения­ми, сколько обострением имевшихся до катастрофы заболеваний.

Несколько другие данные, полученные в результате анализа непо­средственных причин смерти у 114 пострадавших при различных об­стоятельствах и лечившихся в НИИ скорой помощи им. Склифосов- ского, приводят Л.Н. Зимина с соавт. (1998). По их данным, на 1—2-й неделе после травмы смерть наступала от ОПН, на 3-й и позже — в ре­зультате пневмонии, панкреонекроза и сепсиса. Входными воротами инфекции при сепсисе были в 60% шунты, применявшиеся для экс­тракорпоральной детоксикации, в 2% — катетеры в центральных венах и в 38% — раны после декомпрессионных фасциотомий и лампасных разрезов. В ряде случаев отмечалась «возвратная» ОПН, связанная с наличием в организме септических очагов. В итоге до 90% всех ле­тальных исходов, по мнению авторов, были обусловлены ОПН. Сле­дует иметь в виду, что в отличие от жертв землетрясений, бомбарди­ровок или обрушений сооружений, среди их контингента значитель­ный процент составляли лица с иммунным дефицитом, обусловленным хронической алкогольной интоксикацией или наркоманией, а также лица, у которых позиционный синдром развился в условиях глубокой комы, обусловленной отравлениями угарным газом, наркотикамл или другими токсикантами, что не могло не влиять на развитие в дальней­шем инфекционных осложнений.

Другие исследователи (Sever M.S. et al., 2003) указывают на высо­кое содержание при поступлении ионов калия в крови у пострадавших при том же землетрясении как фактор риска неблагоприятного исхо­да, которое у многих превышало 7 mEq/1. Вместе с тем нет оснований

159

усматривать прямую связь между гиперкалиемией и смертью постра­давших, поскольку, по данных тех же авторов, с одной стороны, многие пострадавшие с высоким уровнем калия в крови поступали в стацио­нары через неделю и позже (то есть неделя жизни с гиперкалиемией не приводила к смерти), а с другой стороны, высокий уровень калия коррелировал с другими клиническими и лабораторными показателя­ми тяжести травмы, так что речь скорее идет о статистической связи, а связь с летальностью в данном случае косвенная.

В отличие от других исследователей I. Нага с соавт. (1997) указы­вают на большую вероятность летального исхода при наличии у по­страдавших высоких показателей амилазы крови, лактатдегидрогена- зы и аспартатаминотрансферазы, не уточняя, чем были обусловлены эти показатели.

Поражение сердца при краш-синдроме, как уже упоминалось, мо­жет быть обусловлено гиперкалиемией, однако экспериментальные исследования Y.C. Chen с соавт. (2002) показали, что при этом состоя­нии повышение сегмента ST на электрокардиограмме и высокий уро­вень тропонина I и активности креатинкиназы-МВ в крови, свиде­тельствующие о повреждении кардиомиоцитов, наблюдаются сразу после начала сдавления и сохраняются не более 24 часов. В то же время, как известно, большинство пострадавших если умирает, то в гораздо более поздние сроки. В свете сказанного выше можно сделать вывод о том, что хотя кардиомиоциты и страдают при краш-синдроме, их поражение не ведет к летальному исходу от острой сердечной не­достаточности.

Литература

Величко МЛ. Летальные исходы при синдроме позиционного сдавления //Суд. мед. эксперт. — 1992. — Т. 35, № 3. — С. 44-45.

Верболович ПЛ. Миоглобин и его роль в физиологии и патологии животных и человека. — М.: Медгиз, 1961. — 214 с.

Вороновицкий Е.Г., Ленькова Н.А., Заиров Д.К. Роль ионов К+, Na+ и Са2+ в кар- диопрессорном действии плазмы крови при ожоговом шоке и синдроме длительного раздавливания//Бюл. эксперим. биол. мед. — 1985. — Т. 49, № 1,- С. 19-22.

Гранкин В.И., Хорошилов С.Е. Актуальные вопросы лечения острой почечной недостаточности при синдроме длительного сдавления//Анестезиол. реа- ниматол. — 2005. — № 2. — С. 59-61.

160

Гунин А.Г. Возможности реабилитации кровообращения и электролитного баланса при синдроме длительного раздавливания в эксперименте//Пато­логия реабилитации кровообращения и газообмена в малом кругу при врожденных пороках. — Новосибирск, 1970. — С. 184-185.

Ельский В.Н. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и обмен биогенных аминов при шоке от длительного раздавливания мягких тканей (экспериментальное исследование): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1977. - 32 с.

Ельский В.М., Заведия ТЛ., Богатырева О.В. и др. Влияние ионола, альфа- токоферола и липина на процесс пероксидации при синдроме длительного сдавления//Физиол. журн. — 2000. — Т. 46, № 6. — С. 22-27.

Ершова Л.И., Курбанова Т.Н., Виноградов В Л. и др. К вопросу о нефрогенном механизме посттравматического гемолиза//Гематол. трансфузиол. — 1994. — Т. 39, № 1. — С. 15-17.

Зимина JI.H. Патологическая анатомия миоренального синдрома в условиях современных методов лечения// Арх. патологии. — 1985. — Т. 47, № 2. — С. 44-51.

Зимина Л.Н., Звездина М.В., Васина ТА. Морфология миоренального синдро­ма//Анестезиол. и реаниматол. — 1998. — № 6. — С. 45-49.

Золотокрылина Е.С. Полиорганная недостаточность в постреанимационном периоде у больных с тяжелой сочетанной травмой и массивной кровопо- терей//Полиорганная недостаточность при шокогенных травмах и острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости. — СПб., 1992. — С. 20-29.

Исаев М.Р., Корнеев АЛ., Кравцова В А. Некоторые вопросы патогенеза, кли­ники и лечения синдрома длительного сдавления: обзор отечественной и зарубежной литературы //Вестник хирургии. — 1980. — Т. 125, №8. — С. 25-128.

Кактурский Л.В. Внезапная сердечная смерть (Клиническая морфология). - М.: Медицина для всех, 2000. — 127 с.

Коган А.Х., Кудрин А.Н., Лосев Н.И. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологи­ческая регуляция//Патол. физиол. эксп. тер. — 1992. — № 2. — С. 5-15.

Комаров БД., Шиманко И.И. Позиционная компрессия тканей. — М.: Меди­цина, 1984. — 176 с.

Криворучко Б.И. О патогенезе и профилактике шока, вызванного сдавлением мягких тканей, и особенностях его течения в условиях острого лучевого поражения: Дис.... канд. мед. наук. — 1963. — 246 с.

Кричевский АЛ., Водянов А.М., Сулим Н.И. и др. Компрессионная травма ко­нечности. — М.: Русская панорама, 1995. — 384 с.

Кузин М.И. Травматический токсикоз//Большая мед. энцикл. — 1985. — Т. 25. - С. 188-190.

161

Кулиева АЛ. О роли перекисного окисления липидов в структурно-функцио- нальных нарушениях миокарда при синдроме длительного раздавливания: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Баку, 1990. — 23 с.

Курбатова ЗЛ. Влияние длительного раздавливания мягких тканей конеч­ности на свертывающую систему крови//Ортоп. травматол. протез. — 1973.-№4. -С. 22-25.

Кургузое О.П. Патогенез и лечение осложнений промежуточного и позднего периодов синдрома длительного раздавливания//Хирургия (Москва). — 1996. - № 5. - С. 67-73.

Максимов Ю.М. Об изменениях содержания калия и кальция при травмати­ческих токсикозах//Хирургия. — 1966. — № 2. — С. 23-25.

Машалдин А.И. Морфологические изменения мягких тканей конечностей при синдроме длительного сдавления в подземных условиях: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Кемерово, 1980. — 28 с.

Мтасян Л.Г., Хангулян Г.И., Агаян НА. и др. Клинико-лабораторные парал­лели при синдроме длительного сдавления//Клин, медицина. — 1991. — Т. 69, № 12. - С. 76-78.

Монастырский В А. Коагуляционная система и роль ее расстройств в патоге­незе поражений структуры и функций паренхиматозных органов (экспе­риментальное исследование на модели несовместимой гемотрансфузии и синдрома длительного раздавливания): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Львов, 1973. — 55 с.

Насонкин О.С., Пашковский Э.В. Нейрофизиология шока. — Л.: Медицина, 1984. - 150 с.

Насонкин О.С., Криворучко Б.И. Синдром длительного раздавливания: этио­логия и патогенез //Патол. физиол. экспер. тер. — 1991. — № 2. — С. 3-9.

Нечаев Э.А., Ревской А.К., Савицкий Г.Г. Синдром длительного сдавления: руководство для врачей. — М.: Медицина, 1993. — 208 с.

Нигуляну В.И., Ельский В.Н., Криворучко Б.И. и др. Синдром длительного раздавливания. — Кишинев: Штиинца, 1984. — 224 с.

Михайлов АА., Дворецкий Л.И., Кузнецова О.П. и др. Интенсивная терапия ДВС-синдрома у больных с острой почечной недостаточностью, обуслов­ленной синдромом длительного сдавления//Клин, медицина. — 1991. — № 5. - С. 8-84.

Оксман Т.М., Далин М.В. О токсикологической природе ранних постишеми- ческих расстройств//Особенности патогенеза и терапии шока при травмах различной локализации. — Л., 1977. — С. 42-44.

Пермяков Н.К., 1951. Цит. по: Комаров Б.Д., Шиманко И.И. Позиционная компрессия тканей. — М.: Медицина, 1984. — 176 с.

Пермяков Н.К., Зимина Л.Н. Острая почечная недостаточность. — М.: Меди­цина, 1982. — 240 с.

162

Плотников М.Б., Чернышова ГЛ., Смолякова В.И. и др. Гемодинамические и реологические эффекты полиэтокса у крыс с синдромом длительного раз­давливания//Эксп. клин, фармакол. — 2004. — Т. 67, № 3. — С. 21-25.

Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалитель­ного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед наук. — СПб., 1994. — 345 с.

Ревской А.К. Принципы построения патогенетической терапии в раннем пе­риоде синдрома длительного сдавления //Воен. мед. журн. — 1990. — № 7. — С. 14-17.

Рудаев В.И., Крический АЛ., Галеев И.К. Острая ишемическая травма мягких тканей в условиях чрезвычайной ситуации. — Кемерово: Красное знамя, 1999. - 360 с.

Румянцев А.Г., Крыжановский О.И., Масчан А.А. Патогенез и лечение краш- синдрома у детей//Педиатрия. — 1991. - № 8. - С. 87-93.

Савчук БД. Гнойный перитонит. — М.: Медицина, 1979. — 189 с.Свадковский Б.С. Острый пигментный нефроз и его судебно-медицинская

оценка. — М.: Медицина, 1974. — 152 с.

Секамова С.М., Бекетова Т.П. Морфологические основы печеночной недоста­точности в раннем периоде синдрома длительного раздавливания//Бюл. экспер. биол. мед. — 1985. — Т. 50, № 11. — С. 614-617.

Секамова С.М. Морфология и патогенез синдрома длительного раздавливания: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1987. — 41 с.

Семенов В.А., Ульянов М.И., Торбенко В.П. О клинике и лечении радиационных комбинированных повреждений (синдром сдавления и острая лучевая болезнь)//Ортоп. травматол. протез. — 1970. — № 1. — С. 11-17.

Симбирцев С А., Стернин М.О. Реанимация и интенсивная терапия при синд­роме позиционного сдавления//Вестн. хирургии. — 1973. — № 11. — С. 97- 102.

Симбирцев С.А., Шрайбер М.Г. Синдром длительного раздавливания мягких тканей и острая почечная недостаточность. — Л., 1978. — 51 с.

Тимохов B.C., Игнатьева Е.И., Яковлева И.И. и др. Миоглобин плазмы и по­стоянная гемофильтрация у больных с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью//Тер. архив. — 1997. — Т. 69, № 6. — С. 40-44.

Тимошук Г.И. Материалы о состоянии системы крови (эритрона) при синдро­ме длительного раздавливания (экспериментальное исследование): Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Красноярск, 1972. — 21 с.

Тройняков Н.К. Изменения почек при травматическом шоке, вызванном дли­тельным раздавливанием мягких тканей //Акт. вопр. современной хирургии: Сб. трудов. - М.: Б.и., 1977. - С. 121-122.

Цыбуляк Г.Н. Синдром длительного раздавливания тканей. Сообщение 1. Этио­логия, патогенез, клиника//Тер. архив. — 1990. — Т. 62, № 10. — С. 11-16.

163

Черникова Л.М., Шепотиновский В.И. Изменения в миокарде при синдроме длительного раздавления//Патол. физиол. экспер. тер. — 1985. — № 4. —С. 23-29.

Чернышева ГА., Плотников М.Б., Смольякова В.И. и др. Взаимосвязь реоло­гических и гемодинамических изменений при синдроме длительного раз­давливания у крыс//Бюл. эксп. биол. мед. — 2000. — Т. 130, № 11. — С. 509- 511.

Шальников Г.В., Чурилов С.Ю. Функционально-морфологические изменения микроциркуляторного русла и нервных образований травмированной ко­нечности при крайне тяжелых формах СДР//Направленное лечение тя­желой травматической ишемии/Под ред. Костандяна Л.И. и Кричевско- го А. Л. — Кемерово, 1978. — С. 20-32.

AdachiJ., Morita S., Yasuda H. et al. Elevated plasma nitrate in patients with crush syndrome caused by the Kobe earthquake// Clin. Chim. Acta. — 1998. — Vol. 269, N 2. - P. 137-145.

Amsdorf M.F., Samki G.J. The effect of lysophosphatidilcholine, a toxic metabolite of ischemia, on the components of the cardiac excitability in sheep Purkinje fibers//Circulat. Res. — 1981. — Vol. 149, N 1. — P. 16-30.

Better O.S. Acute renal failure in casualties of mass disasters// Kidney Int. Suppl. — 1993. - Vol. 41. - S. 235-236.

Better O.S., Rubinstein I. Management of shock and acute renal failure in casualities suffering from the crush syndrome//Ren. Fail. — 1997. — Vol. 19, N 5. — P. 647- 653.

Bunn J.R., Canning J., Burke G. et al. Production of consistent crush lesions in murine quadriceps muscle: a biomechanical, histomorphological and immuno- histochemical study//J. Orthop. Res. — 2004. — Vol. 22, N 6. — P. 1336— 1344.

Chang H.R., Kao C.H., Lian J.D. et al. Evaluation of the severity of traumatic rhabdomyolysis using technetium-99m pyrophosphate scintigraphy //Am. J. Nephrol. - 2001. - Vol. 21, N 3. - P. 208-214.

Chen Y.C., Liu S.P., Guo W. [The changes of electrocardiogram and serum cardiac troponin I at the early stage of crush injury in rats]// Fa Yi Xue Za Zhi. — 2002. - Vol. 18, N 2. - P. 76-77 (Eng. abstract).

Cheney P. Early management and physiologic changes in crush syndrome//Crit. Care Nurs. Q. - 1994. - Vol. 17, N 2. - P. 62-73.

Coget J.M. [The compartment syndrome]//Phlebologie. — 1989. — T. 42, N 2. — P. 259-269.

CorrP.B., Gross R.W., SobelB.E. Arhithmogenic amphiphilic lipids and myocardial cell membraine//J. Molec. Cell Cardiol. — 1982. — Vol. 14, N 11. — P. 619— 626.

164

Dahlin L.B., Nordborg С., Lundborg G. Morphologic changes in nerve cell bodies induced by experimental graded nerve compression//Exp. Neurol. — 1987. — Vol. 95, N3. - P. 611-621.

Dahlin L.B., Archer D.R., McLean W.G. Axonal transport and morphological changes following nerve compression: an experimental study in the rabbit vagus nerve// J. Hand. Surg [Br], - 1993. - Vol. 18, N 1. - P. 106-110.

Derici U., Ozkaya 0., Arinsoy T. et al. Increased plasma nitrate levels in patients with crush syndrome in the Marmara earthquake// Clin. Chim. Acta. — 2002. — Vol. 322, N 1-2. - P. 99-103.

Erek E., Sever M.S., Serdengecti K. et al. An overview of morbidity and mortality in patients with acute renal failure due to crush syndrome: the Marmara earthquake experience//Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17, N 1. — P. 33-40.

Ersoy A., Yavuz М., Usta M. et al. Survival analysis of the factors affecting in mortality in injured patients requiring dialysis due to acute renal failure during the Marmara earthquake: survivors vs nonsurvivors//Clin. Nephrol. — 2003. — Vol. 59, N 5. - P. 334-340.

Guegniaud P.Y., Fabreguette A., Perrin C. et al. [Hemodynamic profile and serum cytokines in crush syndrome. Analogy with severe burns]//Presse Med. — 1996. - T. 25, N 6. - P. 449-451 (Eng. abstract).

Gunal A.I., Celiker H., Dodukan A. et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes// J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, N 7. — P. 1862-1867.

Нага I., Nakano Y., Okada H. et al. Treatment of crush syndrome patients following the great Hanshin earthquake//Int. J. Urol. — 1997. — Vol. 4, N 2. — P. 202- 205.

Heyman S.N., Greenbaum R., Shina A. et al. Mioglobinuric acute renal failure in the rat: a role for acidosis?//Exp. Nephrol. — 1997. — Vol. 5, N 3. — P. 210— 216.

Huang K.C., Lee T.S., Lin Y.M. et al. Clinical features and outcome of crush syndrome caused by the Chi-Chi earthquake//J. Formos. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 101, N 4. - P. 249-256.

Huerta-Alardin A.L., VaronJ., Marik P.E. Bench-to-bedside review: rhabdomyolysis: an overview for clinicians//Crit. Care. — 2005. — Vol. 9, N 2. — P. 158-169.

Ismailov R.M., Shevchuk N.A., Khusanov H. Mathematical model describing erythrocyte sedimentation rate. Implication for blood viscosity changes in traumatic shock and crush syndrome//Biomed. Eng. Online. — 2005. — Vol. 4, N 1. - P. 24.

Kerkweg U., Schmitz D., de Groot H. Screening for the formation of reactive oxygen species and of NO in muscle tissue and remote organs upon mechanical trauma to the mouse hind limb//Eur. Surg. Res. — 2006. — Vol. 38, N 2. — P. 83-89.

165

Глава 4

УРЕМИЯ

Человек рождается примерно с 2 миллионами нефронов. Для вы­живания ему достаточно их около 40 тысяч (2%). Компенсаторные возможности почек таковы, что даже при выпадении из функциони­рования половины всех нефронов это никак не отражается на биохи­мическом составе крови. Если количество действующих нефронов оказывается менее 50%, это сопровождается умеренным ацидозом и появлением никтурии, а отчетливая клиническая картина хронической почечной недостаточности (ХПН) отмечается только после гибели 75% нефронов (Рябов С.И., 1976).

Утрата некоего количества нефронов компенсируется качествен­ными изменениями оставшихся. Как показано Oliver (1951), при не­значительной гипертрофии нефрона почечные тельца увеличивают функциональные возможности в 3-4 раза. Проксимальные канальцы могут становиться длиннее в 7-8 раз при увеличении их диаметра до 4 раз, за счет чего их вместимость увеличивается в 30 раз, причем функциональные возможности эпителия гиперплазированных каналь­цев превышают таковые в норме.

При снижении количества нефронов в связи с поражением почек падает скорость клубочковой фильтрации. Если она снижается, то в крови задерживаются мочевина и креатинин, если она становится менее 25% от нормы, то задерживаются не только эти, но и другие соединения — фосфаты, сульфаты и ураты. В финале в жидкостях организма начинают задерживаться помимо прочих и органические кислоты, фенольные соединения, индолы, гуанидины, ряд промежу­точных соединений и некоторые белки.

При ХПН снижается способность организма экскретировать соли. Задержка Na+ вызывает увеличение объема жидкости во внеклеточном пространстве, что проявляется отеками и артериальной гипертензией.

Выведение ежедневно поступающих в организм кислот зависит от экскреции аммиака клетками нефрона. Снижение экскреции аммиака сопровождается накоплением в организме ионов Н+, приводя к мета­болическому ацидозу, который частично компенсируется при участии

168

костной ткани, что приводит к патологии костей. Лабораторными признаками метаболического ацидоза является снижение pH плазмы ниже 7,35, стандартного бикарбоната менее 20 ммоль/л; pH мочи па­дает до 4,8-5,0 (Ермоленко В.М., 1995).

Заболеваниями, приводящими в итоге к ХПН, являются пиело- нефритический, диабетический и гломерулонефритический нефро- склероз, артериолосклеротический нефросклероз при гипертониче­ской болезни, амилоидоз, поликистоз почек и некоторые другие, от­носительная частота которых значительно колеблется как в разных странах, так и в разных этнических и возрастных группах населения. Так, если в США и странах Западной Европы среди причин ХПН на первом месте находится диабетический нефросклероз (Янг Э.В., 1999), то в нашей стране — пиелонефритический.

Почечная недостаточность заключается не только в задержке в ор­ганизме веществ, которые должны выводиться почками, но и в сниже­нии выработки почками ряда соединений и выведения их в кровь, наиболее важным из которых является эритропоэтин, необходимый для стимуляции эритропоэза в костном мозге.

По мере нарастания почечной недостаточности уменьшается спо­собность почек концентрировать мочу. Если в норме моча может быть в 4 раза выше по осмоляльности, чем плазма крови, то при ХПН ее осмоляльность, максимум, равняется осмоляльности плазмы. Это со­провождается полиурией до 2-2,6 л/сутки, никтурией, повышением выведения натрия и калия, некоторым снижением выведения фосфо­ра. В целом клинические и клинико-лабораторные проявления уреми­ческого синдрома отражены в таблице 4.1.

В повседневной практике в случаях смерти больных с тяжелыми поражениями почек при обнаружении ряда патологических изменений мы достаточно свободно оперируем термином «уремия», и заключение о ней как о непосредственной причине смерти больного вроде бы вполне удовлетворяет как клинициста, так и патоморфолога, которые по обоюдному умолчанию делают вид, что речь идет о некоем, не нуждающемся в детальном объяснении, фатальном состоянии.

В действительности все не так просто. Обычно патологоанатомы говорят об уремии тогда, когда обнаруживают фибринозный перикар­дит и другие подобные изменения, тогда как на самом деле «уре­мия» — термин, используемый для описания симптоматической фазы ХПН, которая возникает при снижении скорости клубочковой фильт­рации до 20 мл/мин и становится более выраженной при снижении

169

Клинические и клинико-лабораторные проявления уремического синдрома*

Таблица 4.1

Нейропсихическиесимптомы

Снижение концентрации внимания, нарушение способности к абстрактному мышлению, возбуждение, беспокойство, бессонница, депрессия и тревожность, психозы (редко)

Неврологическиесимптомы

Мышечная слабость, повышенная возбудимость скелетных мышц, головные боли, судорожные припадки, кома

Нарушение функциипериферическихнервов

Восходящая полинейропатия периферических нервов, постуральная гипотензия, нейрогенный мочевой пузырь, импотенция

Сердечно-сосудистаясистема

Перегрузка объемом, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, перикардит, выраженные атеросклеротические изменения артерий

Желудочно-кишечныйтракт

Тошнота, рвота, анорексия, понос, икота, боли в животе, панкреатит, мелена, уремический колит, уремический стоматит

Почечные симптомы Задержка Na+, воды, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гипермагниемия, задержка азотистых веществ

Органы дыхания Плеврит, уремическая пневмопатия

Кожа Зуд, «уремический иней», гиперпигментация

Кровь Анемия, нарушение свертываемости

Скелет Боли в костях, патологические переломы, некроз головки бедренной кости

* По P. Hoffsten и S. Klahr (1984).

этого показателя до 10 мл/мин и ниже. Следовательно, уремия сущест­вовала у больного задолго до наступления летального исхода, почему же больной умер только сейчас? Так ли уж фатально «мочевое отрав­ление», тем более что в настоящее время известно, что сама по себе

170

мочевина является сравнительно неядовитым продуктом? Предпо­лагают, что вначале повышение уровня содержания мочевины до 100 мг% за счет выраженного осмодиуретического эффекта даже по­лезно для больного. Установлено также, что не существует прямой зависимости между уровнем мочевины в крови и тяжестью состояния больного: встречаются больные, чувствующие себя удовлетворительно при содержании мочевины более 300 мг%, в то время как у других больных развивается уремия при содержании мочевины ниже 100 мг% (Маждраков Г., 1980).

В связи с этим, говоря об уремии и пользуясь этим традиционно устоявшимся термином, следует отдавать себе отчет в том, что речь идет не об отравлении «уремическим токсином», а о том, что в англо­язычной литературе обозначается как “end stage of renal failure” — фи­нальной стадии почечной недостаточности. Следует также уточнить, что мы говорим, главным образом, о хронической почечной недоста­точности, поскольку картина, характерная для уремии, при острой почечной недостаточности развивается весьма редко, несмотря на то, что уровень мочевины при этом бывает достаточно высоким. Напри­мер, R.F. Gagnon и М. Ansari (1990), которые производили у мышей одностороннюю нефрэктомию, а затем через 3 недели коагулировали контралатеральную почку, наблюдали тяжелую анемию, но не призна­ки уремии.

Патогенез

Токсичность сыворотки. Традиционно название «уремия» исполь­зуется для обозначения патологического состояния, развивающегося в финале ХПН или при развитии тяжелой ОПН. Предполагалось, что раз уровень мочевины многократно повышается, то она и является субстратом, ответственным за развитие всего комплекса характерных симптомов. На самом деле, хотя патогенная роль высоких концен­траций мочевины и не исключается, параллелизм между уровнем мочевины и креатинина, с одной стороны, и интоксикацией, с другой, отсутствует. Известны данные наблюдения за больными, которым проводили диализ с раствором, содержащим мочевину в той же кон­центрации, что и в крови, при этом не наблюдалось существенной динамики азотистых шлаков в крови, а самочувствие больных улуч­шалось.

171

Уремические токсины и их действие на ткани

Таблица 4.2

Мочевина Гиперосмоляльность плазмы крови. Угнетает ионный транспорт в эритроцитах. Снижает сродство гемоглобина к 02

Основной пептид Затрудняет или делает невозможным связывание инсулина со специфическими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утилизации глюкозы. Блокирует липонеогенез

Пептид с молекулярной массой ~5 кДа

Снижает биосинтез глюкозы в печени

Пептид с молекулярной массой 1-1,5 кДа

Тормозит утилизацию глюкозы клетками

Средние молекулы Тормозят синтез белка, активность ряда ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилатциклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов

Паратгормон Повышает содержание в клетках ионов Са2+, нарушая функционирование практически всех органов и систем, включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему, миокард, печень, периферические нервы

Динуклеозидфосфат Сильный вазоконстрикторный эффект

Гуанидин и гуанидин- пропионовая кислота

Модифицируют альбумин, который в значительной степени теряет свою способность связывать в крови различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым его токсический эффект

Метилгуанидин Вызывает гемолиз эритроцитов. Разрушает миелин.Тормозит ферментные процессы в клетках

Щавелевая кислота Отложение оксалата кальция в миокарде, костях, суставах, коже и кровеносных сосудах

Органические фосфаты Вызывают гиперпаратиреоз, кожный зуд

172

Окончание таблицы 4.2

р-крезол Токсичен по отношению к гепатоцитам, способен нарушать поглощение клетками кислорода, связывание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницаемость их мембран

Индоксилсульфат Угнетает функционирование эндотелия. Обладает нсйротоксическим действием

Спермин и фенолы Обладают нейротоксическим действием

ФНО-а Угнетает эритропоэз

Фенол Способствует гемолизу. Вызывает кровоточивость

Гуанидинянтарная игидроксифенолуксуснаякислоты

Угнетают функцию тромбоцитов

Токсичность сыворотки крови определяется тремя группами ве­ществ, удаление которых из организма страдает при уремии, а именно: 1) низкомолекулярных водорастворимых веществ с молекулярной массой <500 Да, 2) более крупных «средних молекул» (>500 Да), и 3) связанных с белками соединений1 (табл. 4.2). Эти вещества, коли­чество которых достигает 90, считаются ответственными за развитие воспалительных изменений в организме и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (Vanholder R. et al., 2006). Показано (Boure Т., Vanholder R., 2004), что мочевина, составляющая большую часть низкомолекулярных соединений, в незначительной степени определяет токсичность сыворотки в отличие от среднемолекулярных соединений, в связи с чем признается целесообразным при диализе использовать мембраны с крупными порами. Вместе с тем при экспе­риментальной уремии, вызываемой двусторонней нефрэктомией, инъекции мочевины и креатинина укорачивали продолжительность жизни крыс, возможно, за счет гиперосмоляльности плазмы крови, на которую влияла мочевина, но не креатинин (Levine S., Saltzraan А.,

1 Подробную химическую характеристику и концентрации токсических веществ при уремии можно найти в обзорной статье R. Vanholder с соавт. в журнале Kidney International № 5 за 2003 год (стр. 1934-1943).

173

2001). Классический эксперимент W.J. Johnson с соавт. (1972) показал, что диализ с высокой концентрацией в диализной жидкости мочевины усиливает клинические симптомы уремии. Мочевина угнетает в эрит­роцитах транспорт через клеточную мембрану эритроцитов ионов Na+, К+, Cl- (Lim J. et al., 1995), но поскольку этот транспорт осуществля­ется и в других клетках, то это — еще один аспект неблагоприятного влияния мочевины на ткани организма. Помимо этого мочевина, по данным J.P. Monti с соавт. (1996), снижает сродство гемоглобина к кислороду. Вопрос о влиянии связанных с белками крови соединений на токсичность сыворотки при уремии остается на сегодняшний день открытым.

В течение примерно 20 лет известно, что при уремии в крови по­вышается содержание так называемых средних молекул (белков с молекулярной массой от 300 Да до 12 кДа) (Vanholder R., De Smet R., 1999). В число этих молекул помимо конечных продуктов гликозили- рования и паратгормона попадает и относительно недавно выявлен­ный среди уремических токсинов белок р2-микроглобулин, который участвует в развитии связанного с гемодиализом амилоидоза АН (Hemodialysis related Amyloidosis), хотя правомочность отнесения это­го белка к токсинам, на наш взгляд, сомнительна. С другой стороны, установлено, что основной пептид, выделенный из крови уремических больных, способен образовывать прочный комплекс с инсулином, за­трудняя или делая невозможным связывание инсулина со специфи­ческими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утили­зации глюкозы. Этот комплекс пептид—гормон подавляет стимулиру­ющее влияние инсулина на Mg2+-AT<t>a3y мембран жировых клеток, тормозя высвобождение липопротеидлипазы и способствуя таким образом триглицеридемии, а с другой стороны, блокируя лиионеоге- нез. Другой пептид с молекулярной массой около 5 кДа на 30-65% снижает биосинтез глюкозы в печени, а с молекулярной массой 1-1,5 кДа тормозит in vitro утилизацию глюкозы другими клетками. Средние молекулы тормозят также синтез белка, активность ряда ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилат- циклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов (Ермоленко В.М., 1995).

Также сомнительна и правомочность отнесения к уремическим токсинам и паратгормона, поскольку повышение его концентрации в крови связано не столько с нарушенным выведением его почками, сколько с гиперпродукцией паращитовидными железами. Высокие

174

концентрации в крови паратгормона не только влияют на состояние костной ткани, но за счет повышения содержания в клетках ионов Са2+ нарушают функционирование практически всех органов и систем, включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему, миокард, печень, периферические нервы (Rao D.S. et al., 1993; Amann К. et al., 1994; Massry S.G., Smogorzewski М., 1994, 1997; Smogorzewski М., Massry S.G., 1997).

Из токсичных продуктов, циркулирующих в крови при уремии, только незначительная часть является результатом активации ПОЛ, а основная масса представляет собой результат нарушения выведения этих веществ почками. Во-первых, это белки, как в естественном их состоянии, так и трансформированные, в том числе за счет окисления. Во-вторых, это вещества небелковой природы, которые также могут быть модифицированы, в том числе за счет их окисления. Наконец, это уже упомянутые связанные с белками соединения: структурно измененный альбумин не может удерживать их, что усиливает их токсический эффект.

Одними из связанных с белками токсичных продуктов являются динуклеозидфосфаты, в том числе уридинаденозинтетрафосфат, кото­рый в норме содержится в эндотелии и обладает сильным вазокон- стрикторным эффектом.

Другими токсинами являются гуанидиновые соединения, являю­щиеся структурными метаболитами аргинина и обладающие нейро- токсическим действием (De Deyn P.P. et al., 2001). Ряд этих соедине­ний, как показано в исследовании in vitro G.L. Glorieux с соавт. (2004), способны активировать лейкоциты. Поскольку атеросклероз с совре­менных позиций (Ross R., 1999) рассматривается как воспалительное заболевание, адгезия активированных лейкоцитов к эндотелию явля­ется пусковым фактором в формировании бляшки. Вместе с тем, как будет показано далее, при уремии в крови появляется ряд олигопеп­тидов, подавляющих функцию ПМЯЛ.

В другой современной работе A.F. Регпа с соавт. (2004) показали, что гуанидин и гуанидинпропионовая кислота обладают выраженной способностью модифицировать альбумин, в результате чего последний в значительной степени теряет свою способность связывать в крови различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым его токсический эффект.

Известную роль в токсичности крови при уремии играет метилгу- анидин, метаболическим предшественником которого является креа-

175

тинин. Этим пытаются объяснить его высокий уровень у больных уремией. Повышение содержания метилгуанидина в крови в экспери­менте у собак сопровождалось анемией с гемолитическим компонен­том, язвами желудка и периферической нейропатией (Giovanetti S., Barsotti G., 1975). Установлено, что метилгуанидин оказывает угнета­ющее влияние на многие ферментные процессы в клетках.

Накапливающийся при уремии в крови креатинин, как установле­но P.P. De Deyn и R.L. MacDonald (1990), способен блокировать хло- ридные каналы в клеточных мембранах. Однако доказательств токсич­ности самого креатинина в литературе мало, хотя есть данные о ток­сичности других продуктов его распада — креатина, саркозина и метиламина (Ермоленко В.М., 1995).

Гуанидиновые соединения, несмотря на то, что они, как и мочевина, являются водорастворимыми веществами с малой молекулярной мас­сой, образуют гораздо более крупные по сравнению с мочевиной структуры, в результате чего диализ в современных его вариантах не обеспечивает должного выведения этих токсинов. Так же плохо выводимыми являются другие водорастворимые соединения, такие как фосфаты и ксантин пуриновых оснований и гипоксантин (Vanhol­der R.C. et al., 1992).

Еще одним важным веществом, накапливающимся в крови при уремии, является щавелевая кислота, уровень которой в финале ХПН, по данным М. Marangella с соавт. (1995), превышает норму в 40 раз! Именно вторичная гипероксалурия наряду с гиперкальциемией от­ветственна за отложения оксалата кальция в миокарде, костях, сус­тавах, коже и кровеносных сосудах (Vanholder R., De Smet R., 1999), в связи с чем в диете больных ХПН должны быть ограничены продук­ты с высоким содержанием аскорбиновой кислоты — предшественни­цы щавелевой кислоты: зеленые листовые овощи, ревень, чай, шоколад и свекла. Надо заметить, что адекватный диализ достаточно хорошо удаляет из организма щавелевую кислоту, и именно поэтому упомя­нутая минерализация тканей наблюдается достаточно редко.

Нарастание в крови содержания органических фосфатов связано при уремии как с нарушением их выведения, так и с усиленным обра­зованием за счет катаболизма белков. Гиперфосфатемия сопровожда­ется появлением кожного зуда и гиперпаратиреозом (Coburn J.W., Salusky I.B., 1989).

Индолы и фенолы относятся к группе связанных с белками ве­ществ, которые в каждом отдельном случае содержат гетерогенный

176

набор молекул, таких как р-крезол, индоксилсульфат, гиппуровая кислота и гомоцистеин, которые тоже плохо выводятся при гемодиа­лизе.

Р-крезол является фенольным летучим соединением с низкой мо­лекулярной массой 106,1 Да, возникающим в результате разрушения белков бактериями кишечника и накапливающимся в крови при уре­мии (Niwa Т., 1993). Он сильно токсичен по отношению к гепатоцитам, а также способен нарушать поглощение клетками кислорода, связы­вание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницае­мость их мембран (Vanholder R., De Smet R., 1999).

Установлено ингибиторное влияние индоксилсульфата на функцио­нирование эндотелия (Dou L. et al., 2004). Это же соединение, а также спермин и фенолы обладают нейротоксическим действием (D’Hooge R. et al., 2003). Фенол, кроме того, по данным A.Canalejo с соавт. (2003), обладает способностью вызывать резистентность к кальцитриолу кле­ток паращитовидных желез.

Одним из характерных лабораторных проявлений уремии являет­ся появление в крови микрочастиц эндотелиального происхождения, что считается показателем эндотелиальной дисфункции. В экспери­менте с инкубацией супернатанта человеческих эндотелиоцитов из пупочной вены с различными веществами в концентрациях, наблюда­емых при уремии, V. Faure с соавт. (2006) установили влияние р-кре- зола и индоксилсульфата на образование эндотелием этих частиц, чем и подтверждается альтеративное действие этих уремических токсинов на эндотелий сосудов.

Фенилуксусная кислота относится к связанным с белками соеди­нениям и при уремии, выявляясь в крови в высоких концентрациях, угнетает Са2 -АТФазу (Jankowski J. et al., 1998). Она же подавляет пР°ДУкЦию NO-синтазы, а поскольку окись азота способна предотвра­щать атерогенез и воспаление за счет подавления вызываемой в эндо- телиоцитах цитокинами экспрессии адгезивных молекул, то действие этой кислоты рассматривается как фактор более агрессивного течения атеросклероза в условиях ХПН (Cross J., 2002).

Известно, что из мочевины могут образовываться цианаты, которые за счет реакции с N-терминальной группой многих белков способны ингибировать многие ферменты, однако реальное существование ци­анистых соединений в крови при уремии в значимых концентрациях нуждается в подтверждении.

177

К сожалению, на сегодняшний день это практически вся информа­ция о токсических свойствах многочисленных веществ, которые на­капливаются или появляются в крови при уремии. Новые биохи­мические технологии, в частности, анализ белков, обеспечат в даль­нейшем идентификацию этих веществ и определение степени их токсичности и характера воздействия на ткани.

Изменения крови. Принято считать, что анемия при ХПН связана с уменьшением объема эпителия почечных канальцев, который выра­батывает эритропоэтин, стимулирующий эритропоэз. Однако в фина­ле ХПН, даже если почки вообще не функционируют, существуют некие невыясненные механизмы, которые, тем не менее, обеспечивают наличие гематокрита на уровне 15-20% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Возможно, как это бывает в отношении других эндокринных функций, недостаток выработки гормона соответствующим органом в большей или меньшей мере компенсируют клетки диффузной эндо­кринной системы. Есть данные о том, что эритропоэтин также способ­ны вырабатывать гепатоциты. Кроме того, при уремии угнетается чувствительность костного мозга к эритропоэтину, что выявляется при лечении таких больных рекомбинантным эритропоэтином, синтезиро­ванным из дрожжей методом генной инженерии.

Гипопластический характер анемии связан и с действием на кост­ный мозг ФНО-а, который в небольших концентрациях стимулирует, а при длительном воздействии подавляет костномозговое кроветворе­ние. М. Espinosa с соавт. (1999) выявили прямую корреляционную связь (г = 0,41; р < 0,05) между содержанием ФНО-а в крови уреми­ческих больных и дозой эритропоэтина, которую они получают для медикаментозного достижения адекватного эритропоэза.

Уремическая анемия является не только гипопластической, но и в известной степени гемолитической, поскольку сокращается продол­жительность циркуляции в крови эритроцитов. Известно, что одним из основных свойств эритроцита помимо способности переносить кислород является гибкость его мембраны. Это свойство позволяет ему в течение 120 (по некоторым данным, 150) дней жизни пробежать по кровеносному руслу 1500 км, проходя каждый раз через самое узкое место в кровеносном русле — через синусы селезенки. Мембрана со­старившегося эритроцита теряет свою эластичность, в результате чего такой эритроцит оказывается застрявшим в синусе селезенки и разру­шается ею. Под действием неких уремических токсинов эритроциты ранее обычного срока утрачивают свою гибкость и подвергаются гемо­

178

лизу. По данным Stewart (1967), длительность жизни эритроцитов у больных с уремией равняется 24-63 дням. Есть данные (Stoya G. et al.,2002), что мембраны эритроцитов при уремии оказываются более чувствительными к повреждающему действию Н202, что, вероятно, связано с нарушением в них антиоксидантных механизмов.

Примечательно, что классические проявления гемолиза в виде повышения содержания билирубина в крови отсутствуют, и о гемоли­зе можно косвенно судить по наличию корреляции между степенью анемии и усилением фрагментации эритроцитов. К слову, при элект­ронно-микроскопическом исследовании крови больных ХПН в ней выявляется много эритроцитов, имеющих неправильную, иногда при­чудливую форму, что может быть связано как с дефектом эритропоэза, так и с их деформацией под действием уремических токсинов (Самой­лов М.В. с соавт., 2002).

Третьим патогенетическим компонентом уремической анемии яв­ляется хроническая потеря крови через желудочно-кишечный тракт за счет кровотечений из язв и эрозий в верхних его отделах.

В качестве других составляющих анемии при ХПН указываются функциональная неполноценность костного мозга в условиях хрони­ческой интоксикации и белковой недостаточности, обусловленной вынужденной диетой больных, а также нарушением обмена железа, витаминов В|2 и В6, фолиевой кислоты, меди и кобальта, хотя в отно­шении железа данные литературы противоречивы. Функциональная неполноценность костного мозга заключается в том, что нарушается процесс созревания клеток эритроидного ростка, при этом часть не­зрелых форм лизируется в самом костном мозге еще до поступления в кровоток.

Рис. 4.1. Патогенез анемии при хронической почечной недостаточности

179

Не следует забывать и о гипергидратации организма, наиболее выраженной в терминальной стадии ХПН, за счет чего происходит гемодилюция и снижение количества клеток крови, в том числе эрит­роцитов, в единице ее объема.

Характерными проявлениями уремии являются геморрагический диатез и склонность к тромбообразованию. У таких больных обнару­живается увеличение длительности кровотечения, хотя парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время и время образова­ния свертка оказываются в пределах нормы, как и концентрация белков коагуляционного каскада в сыворотке крови, несмотря на не­фротический синдром. В ряде случаев у не обследовавшихся до тех пор больных проявления геморрагического синдрома наряду с други­ми симптомами первоначально ошибочно расцениваются как заболе­вание кроветворной системы, по поводу которого предпринимаются те или иные диагностические и лечебные мероприятия. Нередко пер­вым проявлением ХПН оказываются рецидивирующие носовые кро­вотечения (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).

Патогенез кровоточивости при уремии связан с многочисленными нарушениями функционирования тромбоцитов. Количество тромбо­цитов может быть сниженным незначительно, в то время как утрата и восполнение тромбоцитов ускорены. Нарушение функции тромбоци­тов заключается в снижении их способности прилипать к субэндо- телиальным структурам сосудистой стенки в результате воздействия на них уремических токсинов, повышенной продукции этими клетка­ми NO, Pgl2, ионов Са2+ и ЦАМФ, а также нефрогенной анемии (Horl W.H., 2006). Одними из уремических токсинов, способных уг­нетать функцию тромбоцитов, являются гуанидинянтарная и гидрок- сифенолуксусная кислоты в концентрациях, обнаруживаемых при уремии (Hoffsten P., Klahr S., 1984). К числу химических факторов, обусловливающих геморрагический синдром при уремии, относится фенол: введение собакам в эксперименте на протяжении трех недель фенолов в концентрациях, выявляемых при уремии, ведет к повышен­ной кровоточивости и гемолизу.

Количественные исследования костного мозга и мегакариоцитов при экспериментальной уремии свидетельствуют также о снижении количества этих клеток в костном мозге, их объема, увеличении в них ядерно-цитоплазматического соотношения и некоторых других цито- морфометрических показателей, что свидетельствует о том, что ано­мальное функционирование тромбоцитов при уремии может быть

180

обусловлено нарушением созревания мегакариоцитов (Boguslowicz W. et al., 2004).

Тромботические осложнения при уремии вызываются усилением агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляцией крови. Такое усиление, а не ослабление агрегации тромбоцитов наблюдается главным образом при развитии кахексии, что связывают, в частности, со снижением при уремии синтеза N0, оказывающей в норме ингибирующее действие на способность тромбоцитов к склеиванию (Brunini Т.М. et al., 2006).D. Molino с соавт. (2006) на основании сравнительных биохимических исследований считают, что гиперкоагуляция, осложняющаяся главным образом инфарктами миокарда, головного мозга и сетчатки глаза, яв­ляется результатом хронического гемодиализа, а не самой уремии. У больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, также появляется прокоагулянтная активность и у эритроцитов (Bonomi М. et al.,2005).

Показано (Thekkedath U.R. et al., 2006), что при уремии в крови больных в 8 раз выше содержание фрагментов фибриногена с высокой (< 100 кДа) и средней (20-60 кДа) молекулярной массой, что является проявлением самой уремии, а не гемодиализа, сеанс которого снижает содержание этих молекул в крови на 48%. Присутствие в крови этих фрагментов почти вдвое снижает способность тромбоцитов к склеива­нию, как предполагается, за счет занятия ими по конкурентному типу рецепторов к гликопротеину ИЬ-Ша.

Одно время считалось, что тенденция к гипокоагуляции и увели­чению длительности кровотечения при уремии связана со снижением содержания в крови фактора фон Виллебранда, однако в исследова­нии, проведенном G. Castaman с соавт. (1993), не обнаружено различия в содержании этого фактора в сыворотке крови и тромбоцитах у боль­ных с уремией по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем установлено снижение при уремии экспрессии гликопротеина GPIb — рецептора к фактору фон Виллебранда — на поверхности тромбоцитов (Salvati F., Liani М., 2001), что не поддается коррекции ни путем гемо­диализа, ни перитонеального диализа.

Выяснено также, что по мере активации ПОЛ усиливаются фиб- ринолитические свойства крови (Pawlak К. et al., 2006), что также должно отражаться на развитии геморрагического диатеза.

Реналъная остеодистрофия. С нарастанием ХПН в почках сни­жается образование кальцитриола — активной формы витамина D [l,25(OH)2D], Кроме того, снижается фильтрация и выделение неор­

181

ганического фосфора (РОД приводя к гиперфосфатемии. По мере повышения концентрации фосфора в сыворотке крови фосфат и ионы Са2+ образуют соль, откладывающуюся в мягких тканях. В результате происходит потеря Са2+, усугубляющая гипокальциемию. Накопление Р04 также непосредственно угнетает образование кальцитриола, при­водя к дальнейшему ухудшению состояния костной ткани, — форми­руется своего рода порочный круг.

Снижение содержания в крови ионов Са2+ заставляет паращито- видные железы выделять дополнительные количества паратгормона, который, воздействуя на эпителий почечных канальцев, приводит к за­медлению реабсорбции фосфатов. Явления гиперпаратиреоза обнару­живаются при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 25% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Повышение концентрации в крови паратгормона как в результате повышенной его секреции, так и пониженного разрушения ведет к усилению резорбции костной ткани и уменьшению ее плотности, что может быть выявлено путем рентгено­логической денситометрии. При том же уровне снижения скорости клубочковой фильтрации замедляется превращение 25-гидроксивита- мина D в его более активную форму 1,25-дигидроксивитамин D. Это сопровождается снижением всасывания Са2+ в кишечнике и потен­циально — ведет к остеомаляции. Этому же способствует и метаболиче­ский ацидоз, являющийся следствием пониженного выделения поч­ками ионов водорода Н+ (рис. 4.2).

Применение с лечебной целью аналогов витамина D для борьбы с вторичным гиперпаратиреозом ведет к увеличению продолжительно­сти жизни больных с ХПН за счет уменьшения выраженности сердеч­но-сосудистой патологии (Wu-Wong J.R. et al., 2005). Другие исследо­ватели (Haffner D. et al., 2005) приводят прямо противоположные данные, полученные в эксперименте, о большей выраженности арте­риальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка сердца, обыз­вествления аорты у животных с ХПН, получавших лечение витаминомl,25(OH)2D3.

Изменения костного метаболизма при уремии заключаются в за­медлении процессов обновления костной ткани, что, в свою очередь, связано с замедлением остеокластогенеза (Fukagawa М. et al., 2001). У больных с уремией уровень секретируемого паратгормона в 2-3 раза выше нормы. Это является попыткой компенсировать частичную ут­рату чувствительности костной ткани к паратгормону, что подтверж­дается сниженной экспрессией рецепторов к этому гормону в костной

182

Рис. 4.2. Схема процессов, приводящих при ХПН к гиперпродукции паратгормона

ткани, выявляемой методом гибридизации in situ (Hoyland J.A., Picton M.L., 1999; Iwasaki Y. et al., 2006a). В биоптатах костей у боль­ных с уремией снижена экспрессия и матричной РНК, ответственной за выработку трансформирующего фактора роста-(3 (TGF-P), и IGF-1, через которые, как полагают, осуществляет свое регулирующее дей­ствие паратгормон. Вместе с тем показано (Slatopolsky Е. et al., 2000), что в случаях гиперсекреции паратгормона значительную долю его составляет неактивная фракция: у больных с ХПН в клетках удален­ных по поводу их гиперфункции паращитовидных желез эта фракция составляла 44%.

Изменения гормонального состава крови. При уремии изменя­ется содержание в организме практически всех гормонов, а не только продуцируемых почками. Снижение выделения почками эритро- поэтина объясняется уменьшением объема проксимальных канальцев, эпителий которых и секретирует этот гормон. Повышение выделения почками ренина является результатом ишемии многих нефронов в свя­зи с нефросклерозом, в ответ на которую клетки юкстагломерулярно- го аппарата компенсаторно выделяют дополнительные количества гормона, что, в свою очередь, сопровождается повышением содержа­ния в плазме крови ангиотензина и артериальной гипертензией.

183

Синтез паратгормона усиливается паращитовидными железами в ответ на потерю с мочой Са2+. При ХПН отмечается резистентность почек к действию антидиуретического гормона (вазопрессина) и на­рушение их способности концентрировать мочу и задерживать в ор­ганизме воду.

Хотя клинически в рассматриваемой группе больных нет данных за изменение продукции гормонов щитовидной железой, но у боль­шинства таких пациентов есть зоб. Радиоиммунным методом при уремии определяется повышение в крови содержания кальцитонина, вероятно, как следствие нарушенного его выведения почками.

Действие уремии на состояние щитовидной железы проявляется снижением концентрации циркулирующих тиреоидных гормонов, нарушенным периферийным метаболизмом этих гормонов, нарушен­ным связыванием с белками-переносчиками, возможным снижением содержания в тканях этих гормонов и повышенным накоплением йода в самой железе. Снижена концентрация в крови как трийодтиронина (ТЗ), так и тироксина (Т4). Низкий уровень ТЗ не связан с усиленной его деградацией или сниженным выделением железой, а является результатом снижения конверсии Т4 в ТЗ за пределами железы. Сни­жение концентрации Т4 объясняют циркуляцией в крови ингибиторов, которые подавляют связывание Т4 с тироксин-связывающим глобу­лином. Несмотря на снижение уровней ТЗ и Т4, содержание в крови тиреотропного гормона не повышено. Это не является результатом дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреоидные гормо­ны теряются во время диализа и перитонеального диализа. Содержа­ние сывороточных неорганических соединений йода и самого йода в щитовидной железе повышено, а железа нередко оказывается увели­ченной. Состояние гипотиреоза может быть компенсаторной попыткой предотвратить белковое истощение, и намерение искусственно воспол­нить недостаток тироксина может ухудшить трофологический статус таких больных (Lim V.S., 2001).

На протяжении многих лет известен факт повышенной концентра­ции в крови при уремии катехоламинов (Raab W., 1944), что, как ус­тановлено к настоящему времени, связано с нарушением их выведения с мочой. Гиперкатехоламинемия у таких больных рассматривается как один из факторов развития вторичной артериальной гипертензии и уремической кардиомиопатии.

Гиперсекреция альдостерона надпочечниками считается попыткой компенсировать возможное развитие потенциально смертельной ги-

184

перкалиемии путем более активной секреции ионов К+ эпителием почечных канальцев.

Характерные для больных с ХПН нарушения менструального цик­ла, невынашивание беременности, импотенция, снижение либидо связывают с резистентностью гонад к гонадотропным гормонам.

Следует подчеркнуть, что роль изменения содержания в крови тех или иных гормонов за исключением эритропоэтина и паратгормона в патогенезе изменений при уремии является больше умозрительной, нежели научно доказанной.

Энцефало- и нейропатия. У 50% больных на хроническом гемо­диализе, преимущественно у мужчин старше 40 лет, в условиях в сред­нем 20-22 диализных часов в неделю наблюдается поражение пери­ферических нервов, в основном нижних конечностей. Оно не зависит от уровня азотистых шлаков и основных электролитов в сыворотке крови, но связано с длительностью ХПН, предшествовавшей началу сеансов гемодиализа (Ермоленко В.М., 1974). Установлено (Espinoza М. et al., 1999), что у больных ХПН с полинейропатией по сравнению с такими же больными без поражения нервов достоверно выше со­держание в крови ФНО-а (72,5 ±32 против 44 ±22 пг/мл, р < 0,05), однако неясно, связана ли полинейропатия непосредственно с уров­нем этого цитокина, или оба этих явления — результат воздействия некоего третьего фактора. Наиболее ранним объективным признаком развивающейся полинейропатии является снижение вибрационной чувствительности, уменьшение скорости проведения возбуждения по нерву, определяемое электрофизиологически.

Центральная нервная система и периферические нервы поражают­ся в различной степени. Нейропатия периферических нервов прояв­ляется болями в нижних конечностях, обычно в области стоп, замед­лением проведения импульсов и развивается в поздней стадии ХПН. Она возникает у лиц старших возрастных групп, чаще у мужчин, чем у женщин, и на ее развитие влияет длительность ХПН, а не уровень мочевины в крови. Помимо боли нейропатия проявляется снижением болевой и температурной чувствительности, а также судорожными подергиваниями мышц ног.

Проявления уремической энцефалопатии на ранней стадии уремии незначительны и заключаются в бессоннице, невозможности концен­трации внимания, отсутствии настороженности, замедлении психичес­ких процессов. В поздней стадии могут присоединяться нарушения памяти, спутанность сознания, нарушение ориентации во времени и

185

пространстве, галлюцинации и делирий, или оглушенность. У некото­рых пациентов в терминальной стадии ХПН могут наблюдаться судо­роги. Все эти изменения, а также медленноволновые изменения на энцефалограмме рассматривают как результат избыточного накопле­ния кальция в головном мозге в связи с гиперпаратиреозом и гипер- кальциемией, а также с нарушением проницаемости гемато-энцефали- ческого барьера и выведения веществ из мозговой ткани, в частности, так называемого транспортера органических анионов-3, что ведет к за­держке и накоплению в головном мозге метаболитов нейротрансмит­теров и лекарственных веществ (Ohtsuki S. et al., 2002).

Нарушения функции ЦНС при уремии коррелируют с концент­рацией в крови таких уремических токсинов, как З-карбоксил-4-ме- тил-5-пропил-2-фуранпропионат, гиппуровая и индолуксусная кис­лоты, которые накапливаются в ткани головного мозга за счет нару­шения выведения этих веществ через гемато-энцефалический барьер (Deguchi Т. et al., 2006). Одной из причин нарушений функций нерв­ной системы при ХПН являются нарушения кислотно-основного со­става крови и тканевых жидкостей. В физиологических условиях pH ликвора (7,305 ±0,028) ниже, чем сыворотки крови (7,37-7,45). При свойственном уремии метаболическом ацидозе крови может снижать­ся рС02 в ликворе и развиваться относительный его алкалоз, что ведет к уменьшению возбудимости мембран нервных клеток (Скоромец А. А., Бондаренко Б.Б., 1976).

Ренальная миопатия. Для больных ХПН характерна прогресси­рующая мышечная слабость, существенно нарушающая их функцио­нирование в привычных для них пределах. Одним из проявлений миопатии является вид лица больного, описывавшегося еще А.И. По­луниным в 1893 году следующим образом: «Лицо их вяло, мышцы слабы, чувства тупы».

Электромиографически показано, что мышечная слабость при уре­мии — это не просто ощущения пациентов, а действительно нарушение функции скелетных мышц. Доказано в опыте in vitro, что при уремии в основе этой дисфункции лежит прямое токсическое воздействие компонентов плазмы (Harrison А.Р. et al., 2006), однако тонкие меха­низмы этого воздействия подлежат еще изучению. Слабые сокращения мышц объясняют изменением ионного состава тканевой жидкости и снижением в миоцитах трансмембранного потенциала. Предположи­тельно это связано со снижением выведения натрия, что приводит

186

к повышению содержания натрия и снижению содержания калия в мышечных волокнах.

Миопатия при ХПН сопровождается нарушением функции мышц, их слабостью и повышенной утомляемостью больных. Установлено, что нарушается содержание в клетках тяжелых цепей миозина, игра­ющих ведущую роль в сократимости поперечнополосатых мышц, при этом в мышцах повышается содержание его изоформы lib и понижа­ется — изоформы Их (Taes Y.E. et al., 2004).

Кроме того, есть данные о том, что в норме у пожилых людей сни­жение мышечной силы умеренно коррелирует со снижением содержа­ния в организме витамина D (Bischoff Н.А. et al., 1999). Поскольку при ХПН обмен этого витамина существенно страдает, есть основания связывать ренальную миопатию с его дефицитом, хотя химизм этих нарушений не описан.

Кахексия. В далеко зашедшей стадии ХПН больные умеренно или значительно истощены (рис. 4.3), при этом дефицит массы тела может составлять 15-30% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Рис. 4.3. Кахексия у умершего больного с уремией

Чувство сытости у человека определяется как кратковременными факторами (растяжение желудка, аминокислоты, пептидные гормо­ны), так и долговременными. К числу кратковременных факторов, содержание которых повышается в крови при уремии, относятся хо-

187

лецистокинин, глюкагон, серотонин (Bergstrom J., 1999). К числу долговременных факторов, подавляющих аппетит, относятся лептин и инсулин. Установлено, что у больных с ХПН в крови повышено содержание гормона лептина (Мак R.H. et al., 2006).

Лептин — белок массой 16 кДа, вырабатывается адипоцитами и служит основным регулятором потребления пищи и энергетического баланса. Он циркулирует в крови как в свободном виде, так и связан­ный с белками крови. Гормон выделяется в кровь пропорционально количеству жира в организме и осуществляет устойчивое ингибирую­щее влияние на процесс потребления пищи, воздействуя непосред­ственно на гипоталамус и подавляя чувство голода, одновременно усиливая расход энергии. Лептиновые рецепторы гомологичны под­типу рецепторов к ИЛ-6. Гипоталамическая система меланокортина, в частности, рецепторы к меланокортину-4, являются главным звеном, определяющим влияние лептина на аппетит и метаболизм. Показано, что у линии мышей, не имеющих рецепторов к лептину, в эксперимен­те не удается вызвать полноценную уремическую кахексию, а блоки­рование у обычных мышей рецепторов к меланокортину с помощью антагонистов предотвращает развитие уремической кахексии.

Клиническими исследованиями показано увеличение содержания в крови уремических больных не только лептина, но и других гормонов и биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами, таких как резистин и ИЛ-1, и снижение содержания адипонектина (Bergstrom J., 1999; Maruyama Y., 2005; Barazzoni R. et al., 2006), уве­личение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 (Mak R.H. et al., 2006a), кото­рые способны вызывать истощение за счет активизации процессов катаболизма. Вместе с тем A. Rodriguez-Carmona с соавт. (2000) обна­ружили слабую корреляцию между гиперлептинемией и маркерами белковой недостаточности питания, что, по их мнению, указывает на то, что лептин вряд ли может играть основную роль в истощении при ХПН. Об этом же свидетельствуют и данные О. Heimburger с соавт. (1997), обнаруживших при уремии прямую корреляцию между общей массой жира в организме и уровнем лептина в крови, то есть, вероят­но, этот гормон играет большую роль в развитии белковой недоста­точности питания, нежели в содержании жира в организме.

Анорексия при ХПН, наблюдающаяся у каждого третьего пациен­та, находящегося на гемодиализе (Bossola М. et al., 2006), связана не только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздейст­

188

виями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001). Помимо цитокинов и лептина в развитии анорексии иг­рают роль изменения аминокислотного состава плазмы крови и выра­ботки гипоталамусом нейропептида Y (Bossola М. et al., 2006).

В отношении ФНО-а установлены также не только активация в клетках крови гена, ответственного за его выработку, но и снижение клиренса этого цитокина, который разрушается и выделяется в основ­ном почками (Espinoza М. et al., 1999; Guarnieri G. et al., 2003), причем это наблюдается как у находящихся на гемодиализе, так и у не полу­чающих такого лечения.

Вместе с тем выяснено (Teta D. et al., 2003), что выработка лептина адипоцитами снижается при снижении pH крови, которое при уремии обусловлено метаболическим ацидозом, что рассматривают как попыт­ку энергосбережения.

Другим фактором кахексии является распад мышечных белков, связанный с характерной для уремии активацией фермента каспаза-3, что проявляется обнаружением у экспериментальных животных фраг­ментов актина массой 14 кДа в нерастворимой фракции вытяжки из скелетных мышц (Mitch W.E., 2006). Параллельно протеолиз усили­вается и за счет активации убиквитиновых лидаз MAFbx/atrogin-1 и MuRFl (Du J., Mitch W.E., 2005).

Характерный для ХПН ацидоз, как доказано в эксперименте, акти­вирует катаболизм в тканях, в частности, в костной и мышечной. Выделение в ответ на ацидоз повышенных количеств ряда гормонов является попыткой организма удержать в нормальных пределах pH крови и тканевых жидкостей. Глюкокортикоиды, инсулин, IGF-1 и паратгормон играют важную роль в гомеостатическом ответе костной и мышечной ткани на ацидоз. Стремление компенсировать ацидоз ведет к избыточному выведению Са2+ почками и отрицательному кальциевому балансу. Это сопровождается активизацией убиквитино- вой протеосомальной протеолитической системы и кетоацидотической дегидрогеназы с ветвящимися цепями в мышцах наряду с синтезом глютамина в печени и поглощением его почками, результатом чего оказывается отрицательный баланс азота и потеря мышечной массы. Коррекция ацидоза замедляет развитие истощения (Franch Н.А., Mitch W.E., 1998). Показано, что у больных, не находящихся на диа­лизе и у которых нет выраженного ацидоза, потребность в белках, поступающих с пищей, остается нормальной. Как только развивается ацидоз, эта потребность увеличивается (Lim VS., Kopple J.D., 2000).

189

Наряду с ацидозом снижение чувствительности тканей, в первую очередь, ткани скелетных мышц, к инсулину также может влиять на развитие истощения, которое, кстати, не корректируется ни адаптиро­ванной диетой, ни парентеральным питанием. В качестве фактора резистентности клеток к инсулину рассматривается повышенный уровень соматотропного гормона.

Характерный для уремии оксидативный стресс сопровождается окислением плазменных белков, при этом основной его мишенью является альбумин (Himmelfarb J., McMonagle Е., 2001). Показана, с одной стороны, четкая связь истощения при уремии с оксидатив- ным стрессом, а с другой — связь маркеров оксидативного стресса, таких как содержание миелопероксидазы в сыворотке крови, с пло­хой выживаемостью пациентов (Kalantar-Zadeh К., Balakrishnan V.S.,2006).

Следует также иметь в виду, что у больных, находящихся на гемо­диализе, помимо прочего, происходит потеря в диализат белков и аминокислот (Lim V.S., Kopple J.D., 2000).

При уремии не только активизируется катаболизм белков, но и нарушается углеводный обмен, в том числе и у больных, у которых ХПН не вызвана диабетической нефропатией. Снижение клубочковой фильтрации сопровождается резистентностью к инсулину с ее нарас­танием по мере повышения концентрации в крови азотистых веществ, снижением интенсивности анаэробного гликолиза, усилением эндо­генной продукции глюкозы и инсулина (Rigalleau V., Gin Н., 2005). При уремии отмечается повышенное содержание в крови как инсули­на, так и глюкагона (Hoffsten P., Klahr S., 1984), которые, как уже упоминалось, подавляют аппетит.

Перекисное окисление липидов. Оксидативный стресс является характерным для уремии биохимическим феноменом, связанным, по крайней мере отчасти, с активацией супероксид-продуцирующего фермента НАДФ-Н-оксидазы и снижением активности супероксид- дисмутазы. Оксидативный стресс при уремии играет роль в патогене­зе артериальной гипертензии (окисление NO и арахидоновой кислоты и перестройка сосудов), поражения сердца и сосудов (окисление ли- попротеидов, атерогенез), неврологических нарушений (нитрирование белков головного мозга, окисление миелина), анемии (укорочение срока жизни эритроцитов), воспаления (активация ядерного фактора каппа В), фиброза, апоптоза и ускоренного старения организма (Tepel М., 2003; Vaziri N.D., 2004).

190

При спектрофотометрическом и иммунологическом исследовании крови 117 больных ХПН было выявлено, что по сравнению с конт­рольной группой у них было снижено содержание антиоксидантов (супероксиддисмутазы, витаминов Е и С), но повышена концентрация продуктов ПОЛ (малонового диальдегида и общих карбонильных соединений), а также С-реактивного белка (Li Z. et al., 2006). На се­годняшний день установлена связь активации ПОЛ с нефрогенной анемией, и показано, что коррекция анемии с помощью рекомбинант­ного эритропоэтина ведет к снижению содержания в крови продуктов ПОЛ и, следовательно, уменьшению вероятности сердечно-сосудис­тых осложнений (Lahera V. et al., 2006), поскольку выраженность ли- пидоза артерий, как продемонстрировано в эксперименте на кроликах с введением им продуктов интенсивного окисления белков, четко коррелирует с ПОЛ (Liu S.X. et al„ 2006).

Существенным моментом в развитии оксидативного стресса при уремии является повышение миелопероксидазной активности нейтро- фильных лейкоцитов, связанное с самой уремией, но не с применени­ем диализа (Capeillere-Blandin С. et al., 2006).

Уремическая кардиомиопатия. В опыте с парциальной нефрэк- томией у крыс с последующим исследованием кардиомиоцитов in vitro показано, что для ранней уремии характерно нарушение их релакса­ции, связанное, в свою очередь, с нарушением обмена кальция (McMahon А.С. et al., 2006). Повышенное содержание фосфора в кро­ви через 2 месяца от начала эксперимента приводило у крыс к разви­тию гипертрофии левого желудочка сердца, хотя и не сопровождалось кальцинозом сосудов (Neves K.R. et al„ 2004).

В другом эксперименте показано, что сыворотка уремических боль­ных вызывает угнетение фермента К+/№+-АТФазы и времени вос­становления длины кардиомиоцитов in vitro после их сокращения (Periyasamy S.M. et al., 2001).

Имеются данные о развитии при уремии резистентности кардиомио­цитов к гормону роста, сопровождающейся снижением окислительно­го фосфорилирования в миокарде (Zheng Z. et al., 2005). Показано в эксперименте (Harwood S.M. et al., 2003), что повреждение кардио­миоцитов связано с активностью цистеиновых протеаз — калпаина и каспазы-3, активность которых повышается при уремии.

Поражение сердечной мышцы сопровождается нарастанием содер­жания в крови белка кардиомиоцитов тропонина, в том числе у боль­ных, не находящихся на гемодиализе. Установлено, что чем ниже

191

клубочковая фильтрация, тем выше уровень тропонина Т (р<0,001), но не тропонина I, и что высокий уровень тропонина Т у больных с уремией ассоциируется с плохим прогнозом в отношении выживае­мости (Abbas N.A. et al., 2005).

Среди факторов, влияющих на развитие уремической кардиомио- патии, помимо оказывающих непосредственное токсическое воздейст­вие на клетки, выделяют также артериальную гипертензию и наруше­ния липидного обмена. Уремическая кардиомиопатия зависит не толь­ко от выраженности ХПН, но и от ее длительности. Одной из причин развития гипертрофии кардиомиоцитов считают определенную сте­пень энергетического дефицита, возникающую в клетках миокарда уже на начальной стадии ХПН. Энергетический метаболизм кардиомио­цитов в большей мере, чем в норме, смещен в сторону преимуществен­ного использования жирных кислот в ущерб углеводам. Показано (Орлов А.В., 1986), что в основе изменений электрических и сократи­тельных свойств миокарда лежит нарушение внутриклеточного обме­на Са2+ — повышение содержания внутриклеточного ионизированно­го Са2+ и уменьшение его связывания во внутриклеточных хранили­щах. Вместе с тем влияние анемии, характерной для больных ХПН, не нашло статистического подтверждения (Shik J., Parfrey P. S., 2005). Другие авторы (Rasic S. et al., 2004) установили, однако, статистиче­скую связь выраженности патоморфологических проявлений уреми­ческой кардиомиопатии как с анемией (р < 0,001), так и с другими клиническими проявлениями, такими как повышенное систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление (р< 0,001), а также с содержанием в крови паратгормона.

Характерное для анемии повреждение эндотелия с нарушением продукции им сосудорасширяющих веществ, в частности NO, влияет на развитие артериальной гипертензии, а это в свою очередь — на состояние сосудов и миокарда (Eckardt K.U., 2001).

Как и в ряде других органов, в сердце при ХПН развивается мел­коочаговый фиброз, на развитие которого влияет повышенное со­держание в крови TGF-J31 (Федулов А.В., 2003). Этому фактору при­надлежит ключевая роль в стимуляции продукции коллагена фиб- робластами (Weber К.Т., 2000), и существует прямая связь между содержанием этого вещества в крови и выраженностью фиброза в миокарде при различных патологических состояниях (Petrov V.V. et al., 2002).

192

В развитии изменений в сердечной мышце играет роль и усиленная постнагрузка левого желудочка, обусловленная уплотнением аорты за счет кальцификации и утолщения интимы. За счет нарушения растя­жимости крупных артерий возникает гипертрофия левого желудочка и снижается кровоток по венечным артериям (Hausberg М et al 2000).

Недавними исследованиями установлена более высокая, чем в норме, концентрация в крови пациентов с уремией стероидного гор­мона маринобуфагенина. Показано (Kennedy D.J. et al., 2006), что введение крысам этого гормона в дозе 10 мкг/кг в день в течение 4 недель сопровождается повышением у них артериального давления, увеличением массы сердца и времени релаксации левого желудоч­ка таким же, какое может быть получено путем парциальной нефр- эктомии. Также это сопровождается снижением экспрессии АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме, сердечным фиброзом и лабора­торными признаками системного оксидативного стресса. Проведение после этого животным иммунизации против маринобуфагенина при­водило к частичному обратному развитию данных изменений.

Помимо прочего обнаружена (Espinosa М. et al., 1999) связь между гипертрофией левого желудочка у уремических больных и уровнем в крови ФНО-а, который у больных ХПН составляет 70,4 ±32 пг/мл по сравнению с 38,5 ±20,8 пг/мл в контроле (р < 0,05), однако вопрос о том, какие механизмы лежат в основе этой статистической связи, нуждается в изучении. По данным М. АН и A.D. Fayemi (1982), выра­женность поражения сердечной мышцы коррелирует с прижизненным нарушением ее функции, оцененной по фракции выброса.

Одним из характерных изменений при уремии является перикар­дит, который встречается примерно у 20% умерших от ХПН, которым применялся гемодиализ, и у 30% - которым не применялся (Мин­кин Р.Б. с соавт., 1976). В.М. Ермоленко (1974) приводит несколько иные цифры в отношении встречаемости перикардита: у 46% больных с терминальной почечной недостаточностью, лечившихся консерва­тивно, и у 24% —получавших гемодиализ. Этот перикардит может быть серозно-фибринозным или чаще фибринозным. Повышение прони­цаемости микрососудов характерно для уремии, при этом она оказы­вается настолько выраженной, что за пределы сосудов выходят не только молекулы альбумина, но и молекулы фибриногена, которые, как известно, в 10 раз крупнее молекул альбумина. Шум трения пери­карда при уремии, обусловленный отложением фибрина в полости

193

Рис. 4.4. Патогенез и морфогенез уремической кардиомиопатии

сердечной сорочки, традиционно обозначают как «похоронный звон» ввиду близкого летального исхода пациента. По данным В.М. Ермо­ленко (1974), если у больных, не получающих гемодиализа, появляет­ся шум трения перикарда, то продолжительность их жизни после этого не превышает 22 дней. Применение гемодиализа в большинстве случаев приводит к исчезновению признаков перикардита.

По наблюдениям Р.Б. Минкина с соавт. (1976), если врач не слы­шал шум трения перикарда, то и на вскрытии перикардит не выявля­ется. Вместе с тем A. Bannerjee и A. Davenport (2006), наблюдавшие 7 случаев острого перикардита, развившегося в финале ХПН у боль­ных, не находившихся на хроническом гемодиализе, показали, что только у 3 из них имели место боли в груди и лишь у 2 — шум трения перикарда. Они же отмечают, что подключение больных с развившим­ся уремическим перикардитом к гемодиализу не ведет к обратному развитию симптоматики и улучшению их состояния. Есть данные

194

(Clarkson В., 1966) о наличии параллелизма между содержанием в кро­ви уратов и частотой развития перикардитов.

Выпотной перикардит представляет существенную проблему для больных ХПН, поскольку вызывает тампонаду сердечной сорочки, что затрудняет работу сердца и требует хирургического дренирования.

Артериальная гипертензия. Стойкое повышение артериального давления при уремии объясняют рядом факторов. Это, в первую оче­редь, задержка в организме Na+ и воды, во-вторых, — усиление актив­ности симпатической нервной системы, повышение содержания в кро­ви эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным эффектом, накоп­ление эндогенных ингибиторов синтеза NO и снижение выработки вазодепрессорных факторов. На развитие вторичной гипертензии могут влиять повышение внутриклеточного содержания Са2+ и гипер- паратиреоз, утрата эластичности обызвествленными стенками артерий и лечение эритропоэтином. О гиперкатехоламинемии у уремических больных и ее роли в развитии артериальной гипертензии упоминалось выше.

Уремическая пневмопатия. Понятие «уремическое легкое» было введено в 1934 году С. Roubier и М. Plauchu для обозначения рент­генологической картины с уплотнением прикорневых зон легких. В дальнейшем, однако, было показано, что эти изменения могут на­блюдаться и при перегрузке жидкостью и/или левожелудочковой сердечной недостаточности.

Патогенез поражения легких при уремии остается в значительной степени невыясненным. Обнаруживаемые изменения заключаются в фиброзе и происходящем в финале заболевания выходе фибриногена в просвет альвеол, бронхов и развитии «уремического отека легких». С современных позиций отек и фибриновые отложения можно рас­сматривать как проявление острого респираторного дистресс-синдро­ма (ARDS) с дальнейшим развитием фибринозной пневмонии. Учи­тывая общую тенденцию в отношении фиброза и усиленного колла- генообразования в межальвеолярных перегородках, эти явления можно объяснить метаболическим ацидозом и влиянием на фибро- бласты TGF-pi, как это продемонстрировано в сердечной мышце (Федулов А.В., 2003), хотя работ, касающихся влияния этих факторов непосредственно в легких, нам не встретилось.

Более неопределенные представления имеются в отношении меха­низма повышения проницаемости аэро-гематического барьера, делаю­щего возможным выход фибриногена в просвет альвеол. Проще всего

195

было бы объяснить это действием высоких концентраций мочевины на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные экспери­мента, при котором при внутривенном введении здоровым собакам больших доз мочевины значительное ее количество накапливалось наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних ника­ких морфологических изменений (Ставская В.В., 1976).

Для обозначения изменений в легких в современной литературе используется термин «асептическое острое повреждение легких». В эксперименте с моделированием острой почечной недостаточности путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пусковым мо­ментом поражения легких является накопление в их капиллярах нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма развития почечной недостаточности. Интенсивность апоптоза и продукции супероксид-аниона в нейтрофильных лейкоцитах при уремии не от­личается от таковой в нормальных лейкоцитах. Вместе с тем установ­лено, что за счет снижения экспрессии L-селектина на поверхности лейкоцитов при уремии они в меньших количествах накапливаются в легочных микрососудах (Zarbock А., 2006).

Уремическая гастроэнтеропатия. Изменения со стороны желу- дочно-кишечного тракта начинают проявляться при снижении скоро­сти клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Они проявляются анорексией, тошнотой и рвотой, наиболее выраженными обычно ранним утром. Давно известно, что язвенные поражения являются характерными для уремии. Различными иссле­дованиями показано, что секреция соляной кислоты в желудке сни­жена у 40-67% больных. Концентрация мочевины в желудочном соке может быть выше, чем в плазме крови. Также повышено в нем содер­жание Na+, Mg2+ Cl', а К+ — понижено (Гречинская Д.А., 1970).

Высокая инфицированность населения Helicobacter pylori на сего­дняшний день является установленным фактом, в связи с чем ряд авторов высказывает сомнение, а так ли уж патогенен этот микроор­ганизм, если во многих случаях его наличие расценивается не более как носительство. Пожалуй, не нуждается в специальных доказатель­ствах то положение, что на исход взаимодействия микро- и макроор­ганизмов гораздо большее влияние оказывает устойчивость макроор­ганизма, нежели патогенность микроорганизма. В силу первой ряд людей оказываются устойчивыми даже к действию таких крайне па­тогенных возбудителей, как, скажем, чумная палочка. В условиях ха­

196

рактерного для уремии снижения иммунитета возникают предпосыл­ки для массивного размножения Н. pylori, действие которого на сли­зистую оболочку заключается в том, что продуктом взаимодействия выделяемой микробом уреазы и мочевины является аммиак, разруша­ющий защитный слой слизи на поверхности слизистой оболочки же­лудка, в результате чего она начинает повреждаться желудочным со­ком. Неудивительно, что при избытке субстрата и метаболизирующе- го его фермента в условиях уремии возникают частые и множественные эрозивно-язвенные поражения. Нельзя также игнорировать и роль кровоизлияний в слизистой оболочке в связи с геморрагическим синд­ромом, что способно создавать условия для локального нарушения целостности эпителия за счет тканевой гипоксии.

Вместе с тем характерные для больных с уремией жалобы диспеп- тического характера и задержка пищевых масс в желудке, как показано R. Schoonjans с соавт. (2002), не связаны с инфицированностью Н. py­lori, определявшейся по наличию у больных в крови антител к этим микробам.

По мере нарастания ХПН уровень гастрина в плазме крови растет. Также оказывается повышенным в крови содержание других относя­щихся к желудочно-кишечному тракту гормонов, таких как холецисто- кинин, желудочный ингибиторный полипептид и глюкагон, однако, возможно, что при радиоиммуноанализе в качестве таковых обнару­живаются биологически неактивные гормоны или их фрагменты (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Желудочно-кишечные кровотечения часты при ХПН, при этом местом возникновения их может быть практически весь желудочно- кишечный тракт — от желудка до прямой кишки.

Хотя фибринозные и язвенные изменения нередко встречаются в кишечнике, вопрос об их связи с уремией не вполне ясен. Так в экс­перименте с ХПН продолжительностью 3 месяца у крыс, несмотря на развившуюся уремию, Н. Gabbert с соавт. (1981) никаких воспали­тельных или язвенных изменений в кишечнике животных не наблю­дали. Вероятно, изменения в кишечнике следует рассматривать как результат иммуносупрессии и активизации аутомикрофлоры, посколь­ку в опыте у животных ни гистологическое строение, ни ферментная активность, ни скорость физиологической репарации кишечного эпи­телия не меняются.

Нарушается также и гемато-интестинальный барьер. В эксперимен­те установлено, что уремия способствует не только воспалению сли­

197

зистой оболочки тонкой кишки, но и транслокации бактерий с боль­шей частотой (40 против 5% в контроле; р = 0,02) в брыжеечные лимфатические узлы (de Almeida Duarte J.В. et al., 2004).

У больных с ХПН достоверно чаще, чем в популяции, наблюдается синдром раздраженной кишки (Kahvecioglu S. et al, 2005).

Кожный зуд. Кожный зуд с нарушениями сна наблюдается при­мерно у каждого четвертого больного с уремией, находящегося на хроническом гемодиализе, при этом показано, что факторами риска развития этого тягостного симптома являются мужской пол пациента, высокие показатели содержания в крови азота мочевины, (32-мик- роглобулинов, гиперкальциемия и гиперфосфатемия, то есть в основ­ном факторы, связанные с самой уремией. Также продемонстрировано, что прогноз для жизни у таких больных достоверно хуже, чем у не испытывающих кожного зуда (Narita I. et al., 2006).

Появление зуда при уремии связывают в настоящее время с взаимо­действием между тучными клетками кожи и дистальными окончани­ями немиелинизированных нервных С-волокон. Статистически пока­зано, что у пациентов с зудом ниже уровень альбумина и выше уровень ферритина в крови по сравнению с больными, у которых этот симптом отсутствует (Lugon J.R., 2005). При гистологическом исследовании кожи у пациентов с наличием при жизни симптомов кожного зуда выявляется увеличение, диффузное распределение и дегрануляция тучных клеток (Dimkovic N. et al., 1992). Имеются данные (Akhyani М. et al., 2005) о том, что у больных с зудом чаще обнаруживается нейро­патия, чем при отсутствии зуда (63,8 против 42,1%; р < 0,01), однако неясно, является ли один феномен следствием другого или они оба — результат воздействия некоего третьего фактора.

В ряде случаев устанавливается связь кожного зуда с реакцией на введение гепарина, при этом переход на регионарную гепаринизацию приводит к почти полному исчезновению зуда (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).

Иммунодефицит. Одним из характерных осложнений ХПН явля­ются различные инфекции, устойчивость к которым значительно сни­жается из-за снижения фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов (Chonchol М., 2006), хотя количество их в крови даже при выраженной уремии остается в пределах нормы. В качестве факторов, обусловливающих такое снижение, рассматривают как действие на клетки многочисленных токсических веществ и нефрогенной анемии, так и перегрузку организма железом и бионесовместимость с диали­

198

затором. Другим фактором, нарушающим функцию этих клеток, яв­ляется перегрузка их ионами Са2+ на фоне гиперпаратиреоза и вымы­вания Са2+ из костей. Это снижает кальциевый сигнал с Fc-y-RIII рецепторов при контакте с Fc-фрагментами антител, фиксированных на антигенах, и ухудшает фагоцитоз последних (Massry S., Smogo­rzewski М., 2001).

Установлено (Sardenberg С. et al., 2006), что при уремии для ПМЯЛ характерны ускоренный апоптоз, снижение фагоцитарной активности и способности к хемотаксису, что подтверждено в эксперименте с ин­кубацией ПМЯЛ здоровых людей с плазмой, полученной от больных с ХПН. Другие данные (Anding К. et al., 2003) свидетельствуют о сни­жении у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, способности ПМЯЛ разрушать фагоцитированные микроорганизмы, притом что количество самих ПМЯЛ и их способность продуцировать активные соединения кислорода остаются в пределах нормы.

Среди токсических факторов сыворотки уремических больных есть ряд олигопептидов, угнетающих функцию ПМЯЛ. Это грануло- цит-ингибирующий протеин I (GIP I), аналогичный по структуре вариабельной части каппа легких цепей и подавляющий различные функции ПМЯЛ, в том числе их бактерицидные свойства (Horl W.H. et al., 1990), гранулоцит-ингибирующий протеин II (GIP II), угнетаю­щий поглощение глюкозы и наработку кислородных соединений внутри ПМЯЛ (Haag-Weber М. et al., 1994); протеин, ингибирующий дегрануляцию [лейкоцитов] (DIP) (Haag-Weber М., Horl W.H., 1993; Tschesche Н. et al., 1994); и модифицированный вариант убиквитина, подавляющий хемотаксис ПМЯЛ (Cohen G. et al., 1998). Угнетают про­дукцию перекиси водорода в ПМЯЛ и гуанидиновые соединения — гуанидинянтарная и гуанидинпропионовая кислоты (Hiravama А. et al., 1997).

Также выяснено, что диализ замедляет апоптоз этих клеток. Сни­жение фагоцитарной активности ПМЯЛ происходит пропорциональ­но нарастанию тяжести уремии (Mahajan S. et al., 2005). Установлено также, что при уремии в крови больных с ХПН, даже не подвергав­шихся диализу, повышено содержание иммуноглобулинов легких це­пей, которые вырабатываются в обычных количествах В-лимфоцитами и плазматическими клетками и в норме метаболизируются почками, обнаруживаясь в моче лишь в незначительных количествах. Повышен­ные их концентрации влияют на хемотаксис, поглощение глюкозы и апоптоз ПМЯЛ, являются факторами, наряду с другими определяю­

199

щими неполноценность противомикробной защиты при уремии (Cohen G., 2003).

Другим фактором снижения иммунитета является изменение ба­ланса Тh 1 /Th2-хел перных лимфоцитов за счет уменьшения количе­ства фракции Thl из-за ускорения апоптоза этих клеток (Alvarez-La- ra М. A. et al., 2004). Ускоренный апоптоз лимфоцитов обусловлен как самой уремией, так и мембранами, применяемыми для гемодиализа, и их проницаемостью (Soriano S. et al., 2005).

При уремии ускоряется апоптоз и моноцитов крови, что не коррек­тируется методами гемодиализа. Установлена (Martin-Malo A. et al., 2000) достоверная обратная связь (г = -0,62; р< 0,005) между интен­сивностью апоптоза моноцитов и клиренсом креатинина, а также от­рицательное влияние на апоптоз этих клеток различных типов гемо- диализных мембран. Феномен ускоренного апоптоза моноцитов рас­сматривают как один из факторов более высокой подверженности больных с ХПН инфекциям и злокачественным новообразованиям (Andrikos Е. et al., 2005). С моноцитами происходят не только коли­чественные, но и качественные изменения, проявляющиеся снижени­ем содержания в крови у-интерферона: в эксперименте in vitro пока­зана существенно более низкая выработка этого вещества моноцитами в ответ на стимуляцию их эпидермальными стафилококками (Lonne- mann G. et al., 2003).

Частота клинически значимых инфекций у больных ХПН начина­ет превышать таковую в популяции при снижении скорости клубоч­ковой фильтрации до 5-10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Те или иные инфекции наблюдаются у 20-30% больных, находящихся на диа­лизе, при этом у 20-30% из них они становятся непосредственной причиной смерти. Из бактериальных возбудителей наиболее частыми оказываются грам-положительные бактерии, в особенности стафи­лококки. Сепсис у таких больных наблюдается в 50 раз чаще, чем в популяции, туберкулез — в 15 раз, причем последний встречается преимущественно у лиц, прибывших из эндемичных по туберкулезу регионов (Vanholder R., Van Biesen W., 2002), что косвенно свидетель­ствует о том, что заболевание у такого пациента связано с реактива­цией старых очагов на фоне снижения иммунитета, а не о первичном заражении.

Содержание в крови у-глобулинов и комплемента обычно остается нормальным, если только ХПН у пациента не связана с гломеруло- нефритом и не сопровождается нефротическим синдромом. Есть дан-

200

Рис. 4.5. Патогенез иммунного дефицита при хронической почечной недостаточности

ные об угнетении функции клеток макрофагальной системы, прояв­ляющемся в замедленном выведении из крови различных частиц.

В отношении большей подверженности вирусным или грибковым инфекциям литературные данные неоднозначны. Вместе с тем есть основания говорить о большей частоте у уремических больных вирус­ных гепатитов В и С и более частых грибковых инфекциях при пери­тонеальном диализе.

Стоит также напомнить и о том, что иммунный дефицит у уреми­ческих больных может быть связан также как с самим заболеванием, послужившим причиной ХПН, например, с сахарным диабетом, так и с иммуносупрессивной терапией, применяемой, скажем, для лечения гломерулонефритов.

Патологическая анатомия

Отеки. Внеклеточная гипергидратация приводит к увеличению количества воды в крови и внеклеточных пространствах, что стано­

201

вится заметным при скоплении в организме лишних 4-5 л жидкости. Клинически это проявляется отеком кожи, подкожной жировой ос­новы, мышц, а также скоплением транссудата в серозных полостях. Основной причиной таких отеков считают снижение выделения Na+ и нарастание его концентрации в крови.

Изменения в костях. У больных с ХПН в финальной стадии раз­виваются изменения костной ткани, обозначаемые как ренальная ос­теодистрофия. Перестройка прежде всего начинается с костной ткани стволового скелета, а кости черепа и диафиза бедер вовлекаются в зна­чительную перестройку позже всего. Хотя механизм развития ХПН у разных больных может быть сходным, характер изменений в костной ткани отличается существенно, варьируя от снижения интенсивности обмена веществ в ней до его усиления.

Ренальная остеодистрофия включает в себя фиброзный остеит, остеомаляцию, остеосклероз и остеопороз. Вторичный гиперпарати- реоз приводит к развитию кистозного фиброзного остеита, который при рентгенографическом исследовании определяется как поднадкос- тичная резорбция кости. Такие изменения чаще всего обнаруживают­ся в средних фалангах пальцев рук, латеральных полюсах ключиц, проксимальных эпифизах большеберцовых костей. Гистологически выявляется усиленная резорбция костных балок остеокластами и разрастания соединительной ткани, что всегда сопровождается повы­шением в крови активности щелочной фосфатазы. Именно фиброзный остеит в первую очередь сопровождается метастатическим обызвест­влением стенок сосудов, мягких тканей, в том числе околосуставных, конъюнктивы глаз, кожи.

При резистентности к витамину D и резком нарушении всасывания Са2+ в кишечнике развивается остеомаляция. При ней нарушается обызвествление органического матрикса костных балок. Главным симптомом остеомаляции являются боли в различных костях и мыш­цах, настолько выраженные, что требуется прием анальгетиков. Остео­маляция может возникать в результате низкого уровня кальция и фосфора в сыворотке крови или в результате развития неких аномалий в органическом матриксе (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Остеосклероз — увеличение плотности костной ткани — представ­ляет собой нечастую форму ренальной остеодистрофии. Патогенез этого состояния, так же как и остеопороза, остается неясным.

На основании гистоморфометрического изучения костной ткани выделяют несколько типов ренальной остеодистрофии в зависимости

202

от характера изменения обмена веществ (Ferreira А., 2006; Iwasaki Y. et al., 2006). При умеренном типе метаболизм костной ткани макси­мально приближен к таковому у людей с сохраненной функцией почек. При фиброзном остеите обмен веществ в костной ткани патологически ускорен. Это состояние характеризуется высоким темпом обновления костной ткани. Часть обызвествленной кости теряет свою ламелляр­ную структуру и имеет вид соединительнотканной кости. В этой со­единительной ткани при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптатов отмечается выраженная экспрессия ИЛ-1а, ИЛ-6, ФНО-а и TGF-J3, что указывает на роль этих цитокинов в развитии фиброзного остеита (Duarte М.Е. et al., 2002), реализующуюся под контролем паратгормона, поскольку паратиреоидэктомия ведет не только к замедлению перестройки кости, но и к снижению экспрессии этих цитокинов и ростовых факторов в остеобиоптатах (Santos F.R. et al., 2003). В кортикальной пластинке также активизируется резорб­ция кости за счет активации остеокластов, здесь формируется костный мозг, и ткань приобретает вид губчатой кости.

При остеомаляции поверхность кости покрыта лишенным извести остеоидом. Это состояние связывают с накоплением в организме алю­миния или дефицитом витамина D.

При смешанном типе ренальной остеодистрофии отмечаются из­менения, характерные как для фиброзного остеита, так и для остеома­ляции. Обновление костной ткани настолько ускорено, что кость не успевает кальцифицироваться.

При замедлении обмена веществ в кости замедляются как резорб­ция, так и неоостеогенез. В то время как масса костной ткани снижа­ется, количество остеоида в ткани оказывается небольшим.

Существование этих различных типов изменений в костях, вероят­но, связано с различной степенью нарушения функции почек, разным уровнем паратгормона и витамина D в сыворотке крови. Эти состоя­ния осложняются патологическими компрессионными переломами позвонков, некрозом головки бедренной кости, деформацией костей скелета, а у детей, помимо прочего, — задержкой роста.

В связи с применением хронического гемодиализа в костях боль­ных с ХПН накапливается алюминий, который, как считается, вносит свой отрицательный вклад в уремическую остеопатию. Как показано на основании г истоморфометр и чес ко го изучения 73 костных биопта- тов с окрашиванием их алюминоном (Jarava С. et al, 2001), у 22 боль­

203

ных была выявлена перегрузка ткани алюминием. Она наблюдалась при всех формах ренальной остеодистрофии, хотя оказалась более характерной для смешанной ее формы или остеомаляции. У большин­ства пациентов с адинамической формой поражения алюминия в био- птатах не выявлялось. Для перегрузки алюминием характерным был замедленный темп образования кости и ее минерализации.

Уремическая кардиомиопатия. Характерным изменением в серд­це у больных с уремией являются гипертрофия левого желудочка, гипертрофия стенок мелких артерий и артериол и мелкоочаговый кардиосклероз. Эти изменения нельзя напрямую объяснить проявле­ниями вторичной артериальной гипертензии, наблюдающейся у этих больных. Помимо гипертрофии кардиомиоцитов на микроскопиче­ском уровне выявляется интерстициальный фиброз, то есть разраста­ние соединительной ткани не только вокруг относительно крупных артерий (рис. 4.6). В ряде случаев при посмертном исследовании па­томорфологами такая картина трактуется как миокардитический кардиосклероз в результате ранее перенесенного миокардита, однако такому заключению обычно противоречат данные постоянного меди­цинского контроля за этими больными, не подтверждающие факта перенесения миокардита.

Рис. 4.6. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз и гипертрофия кардиомиоцитов при уремии

204

В эксперименте с удалением крысам 5/6 объема почечной парен­химы уже через месяц наблюдали гипертрофию кардиомиоцитов с увеличением их диаметра на 14% (р<0,02) и поперечной их площа­ди на 13% (р<0,03) (McMahon А.С. et al., 2006). Это свидетельствует о первичном характере поражения кардиомиоцитов, не связанном с гипертензией или с кардиосклерозом.

Описанный мелкоочаговый кардиосклероз сопровождается раз­режением капиллярной сети. Это обстоятельство, а также связанное с фиброзом увеличение расстояния между кардиомиоцитами и достав­ляющими к ним кислород капиллярами должно проявляться тканевой гипоксией кардиомиоцитов.

Изменению при уремии подвергаются и правые отделы сердца, что проявляется расширением полости правых предсердия и желудочка, как, впрочем, и левого предсердия, по мере увеличения массы миокар­да левого желудочка, то есть в процессе ремоделирования сердца при ХПН участвуют все его отделы (Кускова Ю.В., 2003).

В кардиомиоцитах помимо снижения содержания гликогена в тя­желых случаях уремии обнаруживаются явления «базофильной деге­нерации», мелкие и более крупные очаги некробиотических изменений и некроза — миолиза, в том числе с их дистрофическим обызвествле­нием (Terman D.S. et al., 1971). Характерной особенностью этих изме­нений является отсутствие вокруг них воспалительных явлений, что характерно для апоптоза, а не некроза.

Тщательное исследование позволяет в ряде случаев выявить и другие важные изменения. Так R.R. Henderson с соавт. (1971) наблю­дали очаги обызвествления в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах и пучке Гиса. Эти изменения при жизни больных проявлялись прогрессирующими нарушениями ритма, нарастающей сердечной недостаточностью и иногда внезапной смертью.

Ведущей непосредственной причиной смерти при ХПН являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, и значительный процент таких случаев связан с ишемическим поражением миокарда, в том числе с инфарктами, однако сравнительное исследование ауто-псийных данных, проведенное немецкими исследователями (Schwarz U.et al., 2000) с гистоморфометрией венечных артерий, показало, что вопреки распространенному мнению о более выраженном их атеро­склеротическом поражении при ХПН размер бляшек не отличался от такового у умерших от ишемии миокарда и не страдавших ХПН, од­нако степень обызвествления бляшек была более значительной.

205

Следует отметить, что тяжесть поражения миокарда при ХПН за­частую недооценивается патоморфологами, в том числе судебно-ме­дицинскими гистологами, основывающими свои заключения иногда только на исследовании микропрепаратов, окрашенных гематоксили­ном и эозином. Дополнительная окраска срезов гематоксилином—ос­новным фуксином—пикриновой кислотой (Серов В.А. с соавт., 1977) с выявлением участков фуксиноррагии в цитоплазме кардиомиоцитов и исследование в поляризованном свете с обнаружением анизотропии в цитоплазме поврежденных кардиомиоцитов позволяют точнее оце­нить объем повреждения миокарда и его танатологическое значение. Следует также учитывать, что указанные изменения всегда развива­ются на фоне гипертрофии кардиомиоцитов, что отрицательно отра­жается на компенсаторно-приспособительных возможностях сердеч­ной мышцы.

Как уже упоминалось, характерным, но не обязательным проявле­нием ХПН в финальной стадии является уремический перикардит. Клинико-морфологически следует различать острый перикардит, хронический констриктивный и подострый перикардит, являющийся как бы переходным вариантом между двумя упомянутыми. М. АН иA.D. Fayemi (1982) из 56 умерших от уремии, находившихся на хро­ническом гемодиализе, отмечали перикардит у 41 человека: у 3 — гной­ный, у 3 — фибринозно-гнойный, у 27 — фиброзный неконстриктив- ный, у 8 — фиброзно-констриктивный. У остальных 15 умерших в полости перикарда был серозный или серозно-геморрагический выпот, при этом неясно, носил ли он воспалительный характер.

Наиболее часто приходится сталкиваться с подострым перикарди­том, при котором отмечается фибринозный выпот и прорастание фибрина грануляционной тканью с формированием немногочислен­ных сращений между листками сердечной сорочки (рис. 4.7). Воспа­ление, как правило, носит асептический характер. Инфекционный перикардит при уремии — редкость, и возможно связан с пункциями перикарда.

Надо заметить, что в асептической стадии перикардит весьма ус­ловно можно считать таковым, поскольку в случае смерти больного при микроскопическом исследовании лишь единичные нейтрофиль- ные лейкоциты обнаруживаются среди масс фибрина. То есть в отли­чие от классического экссудативного воспаления повышенная прони­цаемость микрососудов является не результатом воздействия на их

206

Рис. 4.7. Фибринозный перикардит при уремии. Воспалительная инфильтрация выражена минимально

стенки биологически активных веществ с целью обеспечения доставки к месту повреждения фагоцитов, а следствием химического поражения сосудистой стенки мочевиной в высоких концентрациях и, возможно, другими уротоксинами. В начальных стадиях ХПН проницаемость сосудов для жидкости и белка повышается, а в поздних стадиях носит парадоксальный характер: либо повышается, либо понижается (Гами­дов И.М., 1984). Вероятно, с этим связано то обстоятельство, что не у всех умерших с явлениями уремии обнаруживаются фибринозные отложения на серозных и слизистых оболочках. Следует иметь в виду, что в ряде случаев перикардит в начальных его проявлениях может остаться нераспознанным на вскрытии и устанавливается лишь при последующем гистологическом исследовании материала.

Изменения кровеносных сосудов. Эти изменения заключаются в утолщении и уплотнении стенки аорты, периферических артерий и вен со снижением содержания в стенках этих сосудов эластических волокон, в расширении внеклеточного матрикса и диффузном каль­цинозе средней оболочки (Amman К., Tyralla К., 2002), что увеличи­вает ригидность сосудистой стенки и ухудшает растяжимость аорты во время прохождения пульсовой волны и перистальтику артерий (рис. 4.8). В средней оболочке аорты наблюдается не только кальциноз, но и фиброз, одной из причин которого является изменение фенотипа

207

Рис. 4.8. Обызвествление артерий при уремии: а — пылевидные отложения извести в аорте по типу

мёнкенберговского медиокальциноза, б — очаговые отложения извести в венечной артерии

у мужчины 23 лет, умершего от уремии

гладкомышечных клеток на фибробластический фенотип и синтез ими коллагена под влиянием повышенных доз паратгормона, что проде­монстрировано V. Percovic с соавт. (2003) в эксперименте in vitro.

208

Кроме того, при ХПН в артериях более выражены, чем обычно, ате­росклеротические изменения, чему способствует существующая у таких больных даже при истощении гипертриглицеридемия (Prinsen В.Н. et al., 2003), наличие которой может быть объяснено повышенным уровнем ФНО-а, блокирующего фермент липопротеинлипазу и, со­ответственно, усвоение триглицеридов адипоцитами. Атеросклероти­ческое поражение усугубляется и повышением проницаемости эндо­телия (Harper S.J., Bates D.O., 2003).

В мелких артериях наблюдается пролиферация интимы и проли­ферация гладкомышечных клеток медии под стимулирующим влия­нием эндотелина-1 (Amann К. et al., 2001).

Ооызвествление тканей при уремии — явление общеизвестное. Традиционно оно объясняется гиперкальциемией, связанной с нару­шением функции паращитовидных желез, и минерализацией тканей. Вместе с тем подмечено, что такой минерализации подвергаются глав­ным образом стенки сосудов, причем крупных артерий. Почему не всех подряд? Объяснение этому феномену найдено в последние годы.

В стенках подвергшихся обызвествлению крупных сосудов обна­руживаются клетки с фенотипом остеобластов, остеокластов и хонд- роцитов. Кроме того, липидные везикулы матрикса сосудистой стенки, имеющие гистохимические и ультраструктурные «опознавательные знаки» везикул матрикса костной ткани, обусловливают минерализа­цию сосудистой стенки не только при уремии, но также при сахарном диабете и дизлипидемии. Вещества, обеспечивающие морфогенез кост­ной ткани, в частности, костный морфогенный белок-2 и другие, из­меняют фенотип мезангиобластов аорты, интрамуральных перицитов (клеток, кальцифицирующих сосуды), гладкомышечных клеток со­судов или миофибробластов створок и заслонок клапанов сердца в остеогенные клетки. Экспрессия этих паракринных стимуляторов, запускающих кальцификацию, обнаруживается в стенках пораженных сосудов, их концентрация в крови при уремии оказывается примерно в 1,5 раза выше нормы (р < 0,05): 169 ±33 против 117 ±15 пг/мл (Chen N.X. et al., 2006).

При уремии воспаление, продукты ПОЛ, гиперфосфатемия и элас- тинолиз обеспечивают поступление стимуляторов остеогенеза в сосу­дистую стенку и перестройку матрикса, а также подавляют сосудистые механизмы защиты, заключающиеся в ограничении отложения каль­ция и подавлении остеогенной или хондрогенной трансдифференци- ровки упомянутых клеток сосудистой стенки (Shao J.S. et al., 2006).

209

Показана in vitro возможность трансформации гладкомышечных кле­ток сосудов в клетки, имеющие фенотип остеобластов, под действием стимуляторов остеогенной дифференцировки осгеооластов (Jono S. et al., 2000). Долгое время считалось, что фосфаты физико-химическим путем влияют на процесс минерализации. Однако в настоящее время показано, что они регулируют восприятие клетками сигналов и экс­прессию в них генов за счет влияния на динамику транспортных процессов.

Другим механизмом обызвествления сосудов при уремии являет­ся снижение в крови концентрации веществ, оказывающих в норме ингибирующее действие в отношении процессов кальцификации, в частности фетулина-А, матриксного Gla-протеина и остеопонтина (Dellegrottaglie S. et al., 2006).

Обызвествление стенок артерий имеет две формы: в виде отложе­ния извести в атеросклеротических бляшках в интиме и отложения извести в средней оболочке — так называемого мёнкенберговского склероза и кальциноза, причем если у пожилых пациентов обызве­ствление наблюдается как в атеросклеротических бляшках, так и в средней оболочке артерии, то у более молодых — только в средней оболочке. Помимо обызвествления в крупных артериях отмечается увеличение их диаметра (Guerin А.P. et al., 2005), вероятно, за счет утраты гладкомышечных клеток. Обызвествление стенок артерий конечностей может осложняться развитием гангрены пальцев.

Обызвествление в венечных артериях является достоверным фак­тором риска в отношении развития у оольных с ХПН стенокардии (р < 0,0001) и инфаркта миокарда (р < 0,0001) (Raggi P. et al., 2002), причем это закономерность, связанная с ХПН, реализующаяся у боль­ных, не получавших гемодиализа (Go A.S. et al., 2004), хотя установ­лено, что с началом сеансов гемодиализа ооызвествление сосудов ус коряется (Goodman W.G. et al., 2000). Примечательно, что между степенью кальцификации сосудов и уровнем нарушений кальциевого обмена статистической связи нет.

Уремическая пневмопатия. Поражение легких при уремии харак­теризуется диффузным пневмофиброзом (рис. 4.9), который выявля­ется, как показано опытным путем, уже через месяц после начала ХПН (Kasacka I. et al., 2004). Обнаруживаются признаки вторичной легоч­ной гипертензии в виде гипертрофии мышечной оболочки артериол и мелких артерий, склероза дольковых вен и капилляров. Ведущим фактором этих изменений Ю.Г Алексеевских (1985) считает нараста­

210

ющую хроническую левожелудочковую недостаточность, способству­ющую гиперволемии малого круга кровообращения, а также ацидоз и неуточненные токсические воздействия на сосудистую стенку. Пнев­мофиброз сопровождается утолщением базальных мембран легочных капилляров, толщина которых у здоровых людей составляет 0,2—0,4 мкм, а у умерших от уремии увеличивается в 5-6 раз, достигая 2,0-2,6 мкм (Сосунов А.В., 1951).

Рис. 4.9. Диффузный пневмофиброз при уремии. Окраска по Ван Гизону

У умерших от ХПН легкие обычно уплотнены и имеют своеобраз­ную резиноподобную консистенцию. В зависимости от степени отека они могут быть в различной степени увеличенными в объеме, обычно масса каждого легкого превышает 1000 г. К характерным особенностям гистологической картины относят мелкоочаговое поражение, заклю­чающееся в выявлении в просветах альвеол фибринозно-геморраги- ческого содержимого с неадекватно малым количеством нейтрофиль­ных лейкоцитов и отсутствием в нем бактерий, в связи с чем обнару­живаемые изменения обозначают обычно не как пневмонию, а как пневмонит (Bleyl U. et al., 1981) или пневмопатию. Микроскопически отмечается скопление в альвеолах жидкости, богатой белком, десква- мация альвеолоцитов, дистелектазы, наличие скоплений макрофагов, внутриальвеолярных кровоизлияний (рис. 4.10а). Частой находкой

211

Рис. 4.10. Уремический геморрагический отек легкого (а) и «гиалиновые мембраны» (б) в альвеолах

являются так называемые гиалиновые мембраны (рис. 4.106). В ряде случаев фибринозные пленки отслаиваются и вызывают явления уду­шья, в связи с чем таким больным выполняется трахеостомия и даже перевод на управляемое дыхание.

Относительно редким является поражение бронхов, которое заклю­чается в появлении пленок на слизистой оболочке гортани и трахеи,

212

а также в развитии фибринозного бронхита и бронхиолита в ряде случаев с организацией экссудата (Сосунов А.В., 1951).

В ряде случаев при посмертном изучении легких наблюдается только фиброз без явлений пневмопатии.

При ультраструктурном исследовании легких обнаруживаются изменения митохондрий, вакуолизация цитоплазмы и отек как в аль- веолоцитах, так и в эндотелиоцитах, набухание и снижение электрон- ной плотности коллагеновых и ретикулиновых волокон в базальных мембранах эпителиальной выстилки и капилляров.

Частым, а на вскрытии практически обязательно обнаруживаемым является так называемый нефрогенный отек легких, в развитии кото­рого, как показал ряд исследований, играет основную роль гипергид­ратация организма и повышение проницаемости капилляров, то есть для развития этого отека не обязательно присоединение сердечной недостаточности, хотя последняя, конечно же, может играть роль до­полнительного фактора. По данным некоторых авторов, нефрогенный отек может быть асимметричным и локализоваться в определенных сегментах, в нижних отделах легких, быть односторонним, сочетаться с одно- и двусторонним гидротораксом (В.В. Ставская, 1976).

Помимо перечисленных изменений для легких, как и для миокар­да и других органов, характерен очаговый кальциноз, причем связи между выраженностью кальциноза и длительностью ХПН нет. Рент­генологически массивные депозиты извести наряду с фиброзом могут служить причиной ошибочной диагностики отека легких, тромбо­эмболии или пневмонии. В нашей практике имела место ситуация, когда судебно-медицинский эксперт на вскрытии женщины, умершей дома при невыясненных обстоятельствах, диагностировал рак легкого, и правильный диагноз массивного очагового кальциноза был выстав­лен нами только после гистологического исследования (рис. 4.11).

При слабовыраженном кальцинозе легких на вскрытии он может остаться нераспознанным, при выраженном же поражении его трудно не выявить, поскольку легкие могут весить в 3-5 раз больше нормы. Если рассматривать кальциноз легких как частное проявление харак­терной для уремии кальцифилаксии, непонятным остается очаговый, а не диффузный характер поражения легких.

Гистологически ранний кальциноз выявляется в виде тонких ли­нейных депозитов по ходу базальных мембран сосудов и альвеоляр­ного эпителия. Более выраженные депозиты вызывают утолщение

213

Рис. 4.11. Очаговый кальциноз сосудов легких при уремии, имевший на вскрытии вид опухолеподобного образования

диаметром 4 см и первоначально расцененный как опухоль. В альвеолах — фибрин с немногочисленными лейкоцитами

Рис. 4.12. Уремический фибринозный плеврит

межальвеолярных перегородок. Кальцификаты могут быть рассеян­ными единичными, или же поражать все доли.

Уремический фибринозный плеврит так же, как и поражение лег­ких, весьма условно можно рассматривать как воспалительное пора­жение, поскольку нейтрофильные лейкоциты в составе фибрина на поверхности плевры практически отсутствуют (рис. 4.12). Во времена, когда не применялся хронический гемодиализ, этот плеврит на ауто­псиях встречался в 20% наблюдений, в настоящее время — в 39-52% (АН М., Fayemi A.D., 1982). При макроскопическом исследовании в плевральных полостях обычно обнаруживается серозно-фибринозная или серозно-геморрагическая жидкость с примесью фибрина. Образу­ющиеся иногда множественные межплевральные шварты нарушают экскурсию легких. При гистологическом исследовании обнаружива­ется картина хронического фибринозного плеврита.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что плеврит при уремии практически всегда сочетается с перикардитом и почти нико­гда не бывает изолированным или односторонним.

Поражения нервной системы. Как и в ряде других органов, при уремии наблюдается избыточное разрастание соединительной ткани в мягкой мозговой оболочке, незначительное утолщение стенок сосу­дов оболочек мозга, в основном за счет размножения клеток адвенти- ции, а также обызвествление их tunica media (рис. 4.13).

215

Для уремии без психоза, по данным Н.Н. Вакуленко (1962), харак­терны поражения ганглиозных клеток, более интенсивно выраженные в 3 и 5 слоях коры. Здесь наблюдается выпадение клеток в виде мелких очагов, по большей части не связанных с сосудами. Большинство кле­ток выглядят набухшими, вид клеток-теней приобретают лишь неко­торые из них. У лиц с длительными сроками заболевания наблюдает­ся сморщивание ганглиозных клеток.

Изменения нервных волокон отмечаются преимущественно в 3, 5 и 6 слоях коры: они набухают, реже демиелинизируются и фрагмен­тируются. В спинном мозге такие изменения встречаются редко. Гипер­плазия и гипертрофия глиальных клеток наблюдается во всех участках мозга. Постоянно выявляется гиперхроматоз и пикноз ядер астроци- тов. Указанные изменения в головном мозге более выражены в коре лобной, нижних теменных и височных областей. При длительных сроках заболевания (7 лет и более) данные изменения сравнительно равномерно распространены во всех отделах нервной системы.

При уремии с психотическими расстройствами, которые проявля­лись астеническим синдромом, наиболее характерны изменения ганг­лиозных клеток в 3 и 5 слоях коры. Очаговые выпадения этих клеток невелики и расположены беспорядочно. Большинство ганглиозных клеток набухшие, при этом степень их набухания различная. Единич­ные клетки-тени обнаруживаются равномерно в большинстве областей головного мозга. Часто наблюдается сморщивание ганглиозных кле­ток, особенно при длительных сроках заболевания.

Изменения нервных волокон в основном отмечаются в 3, 5 и 6 слоях коры, несколько реже пораженными оказываются тангенциаль­ные и радиарные волокна. Изменения волокон часто наблюдаются в белом веществе головного мозга, внутренней и наружной капсулах, реже в подкорковых ганглиях и почти не встречаются в спинном моз­ге и ганглиях солнечного сплетения. Эти изменения характеризуются набуханием, реже фрагментацией волокон, демиелинизация почти не встречается. Интенсивно выраженная гиперплазия и гипертрофия глиальных клеток характерны для всех участков мозга. Постоянно выявляется гиперхроматоз астроцитов, реже пикноз их ядер. Аме­боидное превращение астроцитов и клазматодендроз наблюдаются редко.

При уремии с аментивным состоянием в отличие от других вариан­тов уремии часто встречаются клетки-тени, а сморщивание ганглиоз­ных клеток — редко. Амебоидное превращение астроцитов и клазма-

216

тодендроз часты. В целом указанные изменения неспецифичны и от­личаются лишь своей выраженностью: максимальной при наличии аментивных изменений психики и минимальной — при уремии без психоза.

Паращитовидные железы. Для ХПН характерны не только уси­ленный синтез и выделение в кровь паратгормона, но и гиперплазия паращитовидных желез, стимулами для развития которой служат гипокальциемия, гиперфосфатемия и дефицит витамина D (Cozzolino М. et al., 2005). Вместе с тем следует иметь в виду, что масса желез толь­ко в части наблюдений превышает возможный высший предел.

Уремический стоматит. Частота стоматологических заболеваний у больных с ХПН, по данным О.А. Москаленко (1995), составляет 96,6%. Характерным клиническим проявлением уремии является так называемая гиперэстезия эмали, отмечающаяся у 46,4% больных, частота которой при применении гемодиализа снижается до 15,0%. У больных с ХПН в додиализный период частота гингивитов состав­ляет, по данным того же автора, 40,8%, пародонтитов — 14,1%, паро­донтоза — 11,6%. Вместе с тем общеизвестно, что заболевания терио­донта и без уремии отмечаются у каждого второго человека в возрас­те от 30 лет и старше, и сравнительное исследование V.K. Kitsou с соавт. (2000) показало, что ХПН не оказывает статистически значи­мого влияния на устойчивость периодонта к инфекции.

Относительно редким осложнением уремии является язвенный стоматит, при этом он чаще наблюдается в случаях поздней диагнос­тики и отсутствия лечения ХПН, хотя встречается и в случаях «остро» развившейся уремии. Характерным проявлением такого стоматита служат болезненные бляшки и струпья на щечной поверхности сли­зистой оболочки полости рта, дорзальной или вентральной поверхно­стях языка (рис. 4.14а), деснах, губах или слизистой оболочке дна полости рта (Antoniades D.Z. et al., 2006).

У детей с ХПН в качестве характерной патологии описывают: 1) лейкоплакию с многочисленными бляшками, 2) гингивит, 3) гипо­плазию эмали зубов, 4) гиперплазию десен. В отдельных случаях на­блюдаются явления периодонтита (Davidovich Е. et al., 2005). Возмож­но, что некоторые из перечисленных изменений являются не резуль­татом токсического поражения тканей полости рта, а следствием вторичных изменений в других органах; во всяком случае, разрастания тканей десны в виде эпулидов известны как одно из проявлений ги- перпаратиреоза.

217

Рис. 4.14. Уремический стоматит: а — белые бляшки на нижней и боковой поверхностях языка, гиперпаракератоз в области бляшки (фото D.Z. Antoniades (2006),

с разрешения автора)

Микроскопически при уремическом стоматите можно наблюдать утолщение эпителия, паракератоз (рис. 4.146), гиперплазию базально­го слоя, дистрофические изменения в вышележащих слоях эпителия. Под базальной мембраной отмечается небольшая лимфоидная ин­фильтрация. Эти изменения связывают с деятельностью вырабатыва­ющих уреазу бактерий. Последняя, реагируя с мочевиной, содержа­щейся в слюне в высоких концентрациях, приводит к выработке ам­миака, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку рта и нервные окончания, что сопровождается чувством жжения, извращением вкуса с нарушением восприятия сладкого и кислого. Считается, что уремический стоматит возникает при уровне мочевины в крови выше 300 мг/мл (при норме 18-21 мг/мл). Доказа­тельством участия бактерий и аммиака в патогенезе уремического стоматита служит положительный эффект от санации полости рта с помощью раствора перекиси водорода (Laeao J.C. et al., 2005). Веро­ятно, именно с особенностью микрофлоры полости рта связано и то, что такой стоматит возникает не во всех случаях уремии, а только у 2-3% больных. На характере микрофлоры должно отражаться и снижение количества выделяемой слюны и ее pH, который колеблет­ся от 7,1 до 7,8, что способствует ксеростомии и нарушению самоочи- щаемости полости рта (Москаленко О.А., 1995).

Со снижением количества выделяемой слюны связано и возникно­вение в ряде случаев такого осложнения как сиалоаденит. В норме насчитывается 501 вид микроорганизмов, которые могут обнаружить­ся в полости рта в качестве нормальной микрофлоры, при этом 1500 мл слюны с ее бактерицидными свойствами, выделяющейся за сутки, препятствует избыточному размножению микроорганизмов и их рас­пространению вверх по протокам слюнных желез. Сокращение объ­емов выделяемой слюны способствует инфицированию протоков и самих слюнных желез, особенно околоушных.

Уремическая гастроэнтеропатия. Эрозивно-язвенные пораже­ния желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются у 62,5% боль­ных с ХПН, при этом чаще — у больных, находящихся на гемодиали­зе. Является ли гемодиализ фактором риска в отношении этих ослож­нений, или это просто пациенты с более выраженной ХПН — неясно. По данным Е.И. Сазоновой (2005), гистобактериоскопически инфек­ция Helicobacter pylori обнаруживалась более чем в половине случаев. У всех больных в слизистой оболочке желудка выявлялась лимфоци­

219

тарная инфильтрация, а у более чем 94% — и нейтрофильные лейко­циты.

По клиническим проявлениям у 40-60% больных в финале ХПН предполагается наличие язвенной болезни желудка в стадии обостре­ния, однако на аутопсии этот диагноз устанавливается в 1-2% наблю­дений, что не превышает уровень заболеваемости в целом в популяции (PollV.M. et al., 1981; Kang J.Y., 1993). He чаще, чем в популяции, встречается у больных с уремией, по данным эндобиопсий, хрониче­ский гастрит и дуоденит (Wee A. et al., 1990), так же как и хеликобак- териоз желудка и двенадцатиперстной кишки (Utas С. et al., 1994), причем, по данным J.Y. Kang (1993), хронический гастрит у уремиче­ских больных гистологически оказывается даже менее выраженным, чем в среднем у людей того же возраста. Вместе с тем у больных уре­мией, находящихся на хроническом гемодиализе, N.D. Vaziri с соавт. (1985) отмечали более высокую частоту язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, проявления которой они констатировали у каждого четвертого умершего больного, что свидетельствует о не­благоприятном влиянии гемодиализа на ульцерогенез.

Наиболее частой морфологической находкой являются мелкие неглубокие язвы, медленно кровоточащие (Hoffsten P., Klahr S., 1984) или острые язвы (рис. 4.15). Лишь изредка кровотечения могут быть массивными при аррозии в дне язвы мелкой артерии. Патогенез этих язв остается невыясненным.

Язвенные поражения встречаются по ходу всей пищеварительной трубки и могут служить причиной массивных кишечных кровотечений (рис. 4.16). По данным R.H. Jaffe и D.R. Laing (1934), они даже чаще встречаются в подвздошной и толстой кишках, причем нет никакой связи между их возникновением и содержанием мочевины в крови. Появление таких язв авторы связывают с кровоизлияниями в сли­зистой оболочке и подслизистой основе и последующей деструкцией ткани под влиянием бактерий в условиях локального нарушения про- тивомикробной защиты слизистой оболочки.

В двенадцатиперстной и тонкой кишках, которые при уремии экс- кретируют больше азотистых метаболитов, чем желудок, наблюдается атрофия слизистой оболочки с явлениями хронического дуоденита (Лужис А. Р., Агова Е.М., 1974) и без признаков воспаления в более дистальных отделах тонкой кишки (Панина И.Ю., 1992).

Для ХПН характерна гипомоторика желудочно-кишечного тракта, связанная как с нейропатией в нервах, осуществляющих вегетативную

220

Рис. 4.15. Острая язва антрального отдела желудка у молодого человека, умершего при явлениях уремии

221

Рис. 4.17. Выраженная атрофия мышечной оболочки и еще более выраженное утолщение за счет фиброза висцеральной брюшины толстой

кишки. В слизистой оболочке — эрозивно-язвенные изменения

иннервацию желудочно-кишечной трубки и обеспечивающих ее пе­ристальтику, так и с атрофией мышечной оболочки, развивающейся, вероятно, аналогично таковой в скелетных мышцах (рис. 4.17). Кроме того, отмечается различной степени выраженности утолщение покры­вающей кишку брюшины за счет фиброза, причины развития которо­го обсуждаются далее по ходу текста, — наличие такого фиброзного «панциря» не может не отражаться отрицательно на способности кишки нормально сокращаться в процессе перистальтики.

В связи с этим у больных с ХПН чаще, чем в популяции, отмеча­ются запоры и чаще выявляются дивертикулы толстой кишки. Не исключено, что это выявление — результат более тщательного обсле­дования патологоанатомами кишечника у этой категории умерших, поскольку имеются данные, что при тщательном обследовании умер­ших от различных причин в пожилом возрасте у 47% из них могут быть обнаружены дивертикулы толстой кишки. Проявлением замед­ленной эвакуации пищевых масс из желудка, характерной для этой категории больных, является более частое, чем обычно, обнаружение у них на вскрытии фитобезоаров в желудке.

В кишечнике помимо фибринозных и язвенных изменений описы­вают ангиодиспластические изменения в виде ангиоэктазий (Boley S.J.

222

et al., 1977), которые вообще довольно характерны для лиц пожилого возраста, но которые при уремии могут становиться источником мас­сивных кровотечений.

J.Y. Kang (1993) описывает также псевдомеланоз двенадцатиперст­ной кишки, который вызывается при уремии отложением в слизистой оболочке кишки значительных количеств железа, что связывают с лечением нефрогенной анемии железосодержащими препаратами в условиях ухудшенного его поступления в плазму после всасывания в кишке. У умерших от уремии описывают также инфаркты различных сегментов кишечника вследствие артериального тромбоза или тром­боэмболии, однако неясно, имеет ли это какое-то отношение к ХПН.

Изменения в печени. Макроскопически печень у умерших от ХПН или несколько увеличена, или остается неизмененной за исключением возможных мелкоочаговых кровоизлияний в покрывающей ее брюши­не, связанных с геморрагическим синдромом. Брюшина, покрывающая капсулу печени, так же как и покрывающая кишку, утолщена за счет разрастания соединительной ткани, содержит рассеянные лимфо­идные инфильтраты и может быть покрыта фибрином.

Микроскопически отмечается сохранность архитектоники, увели­чение количества двуядерных гепатоцитов, липофусциноз гепатоци- тов, отсутствие изменений со стороны звездчатых ретикулоэндотелио- цитов. В ряде случаев выявляется жировая дистрофия и лимфоцитар­ная инфильтрация перипортальной соединительной ткани, что может быть связано с относительно высокой частотой инфицированности этого контингента больных вирусами гепатита В и С: надо иметь в ви­ду, что количество больных вирусными гепатитами В и С среди них примерно в 7 раз выше, чем в среднем среди населения (Robertson J. S., Graves J.W., 1995), что связывают с многочисленными гемотрансфу­зиями.

У части больных в гепатоцитах и ЗРЭ обнаруживаются отложения гемосидерина вследствие внутрисосудистого гемолиза.

Электронно-микроскопическое исследование гепатобиоптатов (Шулутко Б.И., 1976) выявляет снижение содержания или отсутствие гранул гликогена в цитоплазме, липофусцин, капли липидов, гипер­плазию гладкого эндоплазматического ретикулума. Известно, что в этих органеллах осуществляется детоксикация различных низкомо­лекулярных веществ, в связи с чем эту гиперплазию следует рассмат­ривать, по нашему мнению, как компенсаторную реакцию печени на повышение в крови содержания ряда веществ, обладающих токсиче­

223

ским действием. Этим же автором описывается и обнаружение в про­странствах Диссе волокон коллагена, который в норме там отсутствует, что согласуется с общей тенденцией к фиброзу, свойственной уремии. В настоящее время известно (Kmiec Z., 2001), что находящиеся в этих пространствах перициты (клетки Ито) под воздействием ряда факто­ров способны приобретать фенотип миофибробластов и синтезировать коллаген, как это бывает, например, при циррозе печени. Очевидно, что это и происходит под действием упоминавшегося уже TGF-(31 и, возможно, неких других биологически активных веществ, хотя про­дукция коллагена и не достигает такой степени, чтобы можно было говорить о капилляризации синусоидов.

Увеличение размеров печени может быть связано не только с ком­пенсаторной гиперплазией гладкого ретикулума в гепатоцитах или с вирусным гепатитом, но и с венозным застоем как проявлением сер­дечной недостаточности.

Изменения в поджелудочной железе. Значительный интерес, как, впрочем, и сложности с трактовкой, представляют изменения подже­лудочной железы. На материале 270 аутопсий А.Н. Bagenstoss (1948) обнаружил изменения в ней при уремии у 44% больных, тогда как в контроле сходные изменения отмечались лишь в 20% случаев. Другие авторы указывают на еще большую частоту поражения органа: у 60% по сравнению с 12% в контроле (Avram R.M., Iancu М., 1982), у 71% (Vaziri N.D. et al., 1987).

Во всех отделах поджелудочной железы при уремии отмечается увеличение размеров ацинусов, уплощение эпителия, эктазия прото­ков с наличием в них густого секрета, воспалительная инфильтрация в межуточной ткани, липоидоз и фиброз, пролиферация эпителия ацинарных проточков, то есть признаки хронической формы панкреа­тита, который составляет 85% от всех гистологически подтвержденных случаев панкреатита при уремии (Araki Т. et al., 1992). Иногда встре­чаются кровоизлияния, которые могут макроскопически расценивать­ся как признаки острого геморрагического панкреатита, хотя гистоло­гически это в дальнейшем не подтверждается. При анализе историй болезни умерших с изменениями в железе выясняется наличие при жизни у 86% пациентов болей в эпигастральной области, тошноты и рвоты, хотя без типичных обострений панкреатита.

Возникновение указанных изменений может быть объяснено ха­рактерными для ХПН гиперпаратиреозом и гиперкальциемией. По­вышенное поглощение Са2+ ацинарными клетками может вести к вы­

224

делению триисиногена в толщу железы, вызывая цитолиз. Неясно, насколько эти изменения и механизмы специфичны для уремии, но они четко воспроизводятся в эксперименте с уремией у обезьян (Bronson R.T. et al., 1982). Н.А. Лопаткин и И.Н. Кучинский (1972) полагают, что пусковым фактором развития панкреатита являются кровоизлияния в железе как проявление геморрагического синдрома.

Некоторые исследователи (Cruicshank А.Н., Benbow E.W., 1995) отмечают частое сочетание при уремии гистологически установленно­го панкреатита с наличием перикардита и плеврита.

Панкреатит является не единственной патологией поджелудочной железы при ХПН. В значительном проценте случаев отмечаются панкреофиброз без признаков хронического воспаления, отложения гемосидерина и солей кальция, кистозные изменения, иногда хрони­ческие абсцессы, а также гиалиноз, атрофия или отсутствие вообще островков Лангерганса, очаги некроза парапанкреатической жировой клетчатки.

Уремическая дермопатия. При уремии характерным является желтовато-коричневый цвет кожи лица и рук, в то время как остальные части тела не так окрашены, а кожа их выглядит бледной за счет ане­мии. Считается, что такая гиперпигментация кожи связана с задерж­кой в ней урохромов, в норме экскретируемых почками, однако в этом случае непонятно, почему избирательно окрашиваются кисти и лицо. Некоторые авторы, говоря об «уремическом загаре», считают, что эта пигментация обусловлена накоплением дополнительных количеств меланина в коже, что в какой-то мере объясняет избирательное окра­шивание открытых и подверженных воздействию ультрафиолета частей тела, причем у тяжелых больных и при неадекватном диализе эта гиперпигментация может усиливаться.

Кожа становится сухой и дряблой, иногда шелушащейся, что свя­зывают с метаболическим ацидозом. В происхождении этого феноме­на нельзя исключить и роль нарушений обмена ряда витаминов.

«Уремический иней» в финале ХПН обусловлен отложением хло­ридов, кристаллов мочевины и мочевой кислоты преимущественно на коже лица, спины, поясницы (рис. 4.18), но при соблюдении больным адекватной гигиены этот феномен не наблюдается.

Нередкой находкой является остиофолликулит, фурункулы и руб­цы после них, что связано как с самотравмированием зудящей кожи, так и с иммунным дефицитом, особенно при ХПН, обусловленной диабетическим поражением почек.

225

Рис. 4.18. «Уремический иней» на коже передней брюшной стенки

Гистологически в эпидермисе при уремии наряду с его атрофией выявляются гиперкератоз, акантоз, вакуольная дистрофия. В дерме помимо отека можно обнаружить явления мукоидного набухания, а также обызвествление стенок мелких артерий, наблюдающееся и в артериях подкожной жировой основы.

Нефрогенная фиброзирующая дермопатия — недавно выделенное в качестве самостоятельного патологическое состояние, характеризу­ющееся поражением кожи конечностей в виде ее огрубления. По сво­ей сущности она напоминает склеромикседему. Она развивается остро, главным образом у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, и проявляется утолщением и уплотнением кожи верхних и нижних конечностей, огрублением ее текстуры, ксерозом, наличием папул или бляшек, или и тех и других элементов.

Микроскопически при этом (рис. 4.19) в дерме отмечается ее утол­щение, увеличение количества крупных веретеновидных клеток, оби­лие пучков толстых коллагеновых волокон с выраженным их расщеп­лением и рассеянные мелкие многоядерные гистиоциты (Panda S. et al., 2006). R.D. Swartz с соавт. (2003) выявляли в биоптатах кожи таких пациентов, взятых в сроки от 7 до 180 дней от начала заболевания, миофибробласты, дававшие положительную иммуногистохимическую реакцию на актин гладких мышц. Эти изменения авторы считают результатом воздействия на ткани фиброгенных цитокинов. Следует

226

Рис. 4.19. Нефрогенная фиброзирующая дермопатия: атрофия эпидермиса и фиброз дермы. Окраска по Ван Гизону

иметь в виду, что удельный объем больных ХПН с такими поражени­ями весьма невелик и исчисляется процентами, а то и долями процен­та, поэтому данных о причинах развития такой дермопатии в настоя­щее время нет. Кстати, описаны единичные наблюдения такой дермо­патии и у больных с ОПН.

Нефрогенная фиброзирующая дермопатия, по крайней мере, в ряде случаев, сочетается с фиброзом во внутренних органах (Gibson S.E. et al., 2006). Описаны аутопсийные наблюдения, в которых, помимо кожи, фиброз отмечался в скелетных мышцах, миокарде, эндокарде, легких, яичках, твердой мозговой оболочке. Возможно, что эта пато­логия распространена шире, но раньше больные до выраженной ее степени не доживали, а теперь она представляется редкой из-за мало­го процента вскрытий умерших с ХПН.

Другим относительно редким поражением, связанным с обызвест­влением артериол (кальцифилаксией), является изменение кожи и подкожной жировой основы, проявляющееся livedo reticularis и извест­ковым панникулитом с некрозом и изъязвлением (Coates Т. et al., 1998), возникающим чаще всего на конечностях, или в виде псевдо­опухолей, характерной локализацией которых являются плечевые, локтевые суставы или кисти рук (Hamada J. et al., 2006). Последнее может сопровождаться гангреной пальцев и ошибочно расцениваться

227

как осложнение системного васкулита (Melikoglu М. et al., 1996). Встречаются также массивные язвы, которые, однако, могут заживать после паратиреоидэктомии (Torok L., Kozepessy L., 1991).

Также в коже могут обнаруживаться узлы типа подагрических то- фусов, располагающиеся часто вблизи крупных суставов. Иногда кожа в этих участках может прорываться с выделением из разрыва содер­жимого, напоминающего намокший мел. Описан диффузный кальци­ноз кожи в виде тофусов, которые резорбировались после начала се­ансов гемодиализа (Hsu S.C. et al., 2004).

Гораздо более частой находкой является ксероз кожи, выявляю­щийся, по разным данным, у 50-85% больных ХПН, причем у 30-40% он наблюдается до начала использования методов диализа, после на­чала которого встречаемость ксероза кожи у этого контингента суще­ственно возрастает (Szepietowski J.C. et al., 2004). В отличие от не- фрогенной фиброзирующей нефропатии, ксероз, проявляющийся ог­рублением и чешуйчатостью кожи, наблюдается не только на коже конечностей, но также груди и спины. У некоторых больных ксероз сочетается с плохим заживлением ран. Характерным признаком явля­ется нарушение потоотделения, в основе которого лежит атрофия потовых желез и их выводных протоков. Характерна также атрофия сальных желез.

При гистологическом исследовании кожи, помимо атрофии желез, выявляется микроангиопатия в сочетании с инфильтрацией тучными клетками, фрагментация эластических волокон, гиперпигментация, гиперкератоз и атрофия эпидермиса (Gilchrest В.A. et al., 1980).

Поражение других органов. Изменения серозных оболочек при ХПН касаются не только перикарда и плевры, но и брюшины. Иссле­дование интраоперационных биоптатов у уремических больных до начала сеансов перитонеального диализа (Obradovic М.М. et al., 2000) выявило деформацию мезотелиоцитов, их открепление и необычное вздутие апикальной мембраны, выявляемое как при обычной световой микроскопии, так и в полутонких срезах. При электронномикроско­пическом исследовании в этих клетках обнаруживались кристаллопо­добные внутрицитоплазматические включения, которые, похоже, и были причиной деформации и открепления мезотелиоцитов от базаль­ной мембраны. Наблюдались также мешковидные расширения в ше­роховатом эндоплазматическом ретикулуме с очажками деструкции мембран и немногочисленными рибосомами. Этот феномен на сего­дняшний день остается необъясненным.

228

Рис. 4.20. Фиброз брюшины и фибринозный перитонит при уремии

У больных с ХПН после ряда сеансов перитонеального гемодиали­за закономерно развивается перитонеальный фиброз (рис. 4.20), кото­рый может принимать форму «инкапсулирующего склероза» и ослож­няться кишечной непроходимостью и истощением, способными при­водить к летальному исходу. В развитии этого фиброза участвуют мезотелиальные клетки, фибробласты брюшины и клетки воспали­тельного инфильтрата. Индукторами этого фиброза и неоангиогенеза в брюшине являются цитокины, выработка которых в необычных количествах связана с воздействием на брюшину глюкозы в высоких концентрациях и оксидативного стресса (Pollock С., 2005). Тот факт, что применение более биосовместимых растворов для диализа приво­дило к уменьшению перитонеального фиброза, свидетельствует о том, что в его развитии большее значение имеет перитонеальный диализ, нежели сама уремия.

Однако фиброз брюшины развивается при ХПН и без перитоне­ального диализа. J.D. Williams с соавт. (2002) приводят следующие морфометрические данные о средней толщине брюшины: в норме — 50 мкм, при уремии без диализа — 140 мкм, при уремии с гемодиали­зом — 150 мкм, при уремии с перитонеальным диализом — 270 мкм (р< 0,001). Авторы склонны связывать фиброз с наблюдавшимся ими гиалинозом мелких артерий брюшины, суживавшим их просвет вплоть до полного его закрытия, однако их собственные данные о том, что

229

Рис. 4.21. Подагрический тофус в околосуставной ткани

гиалиноз наблюдался лишь у 28% уремических больных и у 56% уре­мических больных на перитонеальном диализе, противоречат такому выводу.

В случаях жалоб у больного на боли в суставах после смерти в них и околосуставных тканях находят отложения уратов, что обозначает­ся как «вторичная подагра». В ряде случаев наличие подагрических тофусов в суставных и прилежащих тканях сочетается с отложениями уратов в самих почках. Помимо уратов в суставных и околосуставных тканях могут откладываться дигидратный пирофосфат кальция, гид- роксиапатит кальция и оксалат кальция.

Характер внутрисуставной жидкости, выявляемой при макроско­пическом исследовании, обычно серозно-геморрагический. При гис­тологическом исследовании картина неотличима от подагры: очаги отложения аморфного вещества, окруженные валом из макрофагов, среди которых нередки гигантские многоядерные клетки типа клеток инородных тел (рис. 4.21). В прилежащих участках обнаруживаются склероз и лимфоцитарная инфильтрация.

Изменениям при уремии подвергаются и скелетные мышцы, что связывают с нарушением электролитного баланса, ухудшением белко­вого и углеводного обмена, малоподвижным образом жизни больных, а главным образом, с анемией. Изучение биоптатов четырехглавой

230

мышцы бедра с подсчетом в них удельного объема медленно работа­ющих, неутомляемых волокон I типа, быстро работающих и устойчи­вых к утомлению волокон На типа и быстро работающих, легко утом­ляемых волокон lib типа показало (Clyne N. et al., 1993), что при уремии происходит перестройка миона за счет уменьшения удельного объема быстро работающих волокон, причем установлена сильная отрицательная связь между скоростью фильтрации в почках и удель­ным объемом волокон I типа. Вместе с тем при уремии в мышцах возникают не только адаптивные, но также дистрофические и атрофи­ческие изменения. На ультраструктурном уровне даже у не предъяв­ляющих жалоб больных отмечаются повреждения митохондрий, де­струкция миофиламентов, что нередко сопровождается повышением в крови активности ММ-фракции креатинкиназы. При посмертном исследовании мышц при длительной и выраженной ХПН обнаружи­вается утолщение базальных мембран капилляров и их кальциноз, а также атрофия миоцитов.

У больных с уремией морфологическим эквивалентом иммунного дефицита является атрофия вилочковой железы и белой пульпы селе­зенки. В эксперименте на крысах (Levine S., Saltzman А., 2001) дока­зано, что не только ХПН, но и острая уремия вызывает атрофические изменения в этих органах.

Исследование трепанобиоптатов костного мозга выявляет обычно увеличение его клеточности и активацию костномозгового крове­творения при ХПН, несмотря на снижение синтеза почками эритро- поэтина (Рябов С.И., 1976), хотя при посмертном исследовании не­редкой находкой оказывается атрофия костного мозга.

Проведенное L.V. Bergstrom с соавт. (1973) изучение внутреннего уха у 10 умерших для выяснения причин характерного для ХПН сни­жения слуха обнаружило различные структурные изменения, включа­ющие водянку улитки, пролиферацию фиброзной ткани в пери- лимфатическом пространстве улитки, дегенерацию кортиева органа, смещение покровной мембраны, метастатическую кальцификацию сосудистой полоски, утрату волосковых клеток.

Исследование щитовидной железы при экспериментальной уремии (Kasacka L. et al., 2002) показало увеличение количества в ней С-кле­ток, более выраженное у самцов. Наши наблюдения позволяют гово­рить о таких характерных изменениях, как увеличение количества коллагеновых волокон вокруг фолликулов и признаки гипофункции железы (рис. 4.22).

231

Рис. 4.22. Перифолликулярный фиброз и признаки гипофункции щитовидной железы при уремии. Окраска по Ван Гизону

Рис. 4.23. Утолщение при уремии у молодого мужчины базальных мембран канальцев яичка и отсутствие в них

сперматозоидов и клеток-нредшественников. Окраска по Ван Гизону

232

Уремический гипогонадизм (Кухтевич А.В., 1985) представляет собой гетерогенную группу синдромов, включающую гиперпролакти- немический, а также гипер-, нормо- и гипогонадотропный гипогона­дизм. Характерным проявлением уремического гипогонадизма явля­ется у мужчин импотенция, атрофия яичек, утолщение в них базальных мембран канальцев (рис. 4.23), азоо-, олиго- и астеноспермия, фиброз и атрофия в семенных пузырьках (рис. 4.24), гинекомастия. Одной из возможных причин импотенции может быть выявленный нами фиброз ткани пещеристых тел.

У женщин наблюдаются различные формы нарушения менструаль­ного цикла с недостаточностью лютеиновой фазы, ановуляции, гипо- менструальный синдром, дисфункциональные маточные кровотечения и аменорея, нередко с атрофией эндометрия.

Обследование 75 женщин репродуктивного возраста с ХПН и находящихся на хроническом гемодиализе выявило в аспирацион- ном биоптате эндометрия различные изменения в 80% случаев (Ма- tuszkiewicz-Rowinska J. et al., 2004). Это были атрофия или субатрофия либо пролиферативные изменения вплоть до железистой гиперплазии эндометрия и рака in situ у одной пациентки. Эти изменения четко коррелировали с содержанием в крови 17-р-эстрадиола, но никакой специфики изменений для ХПН установлено не было.

Рис. 4.24. Фиброз, атрофия и отсутствие секрета в семенных пузырьках у молодого мужчины при уремии.

Окраска по Ван Гизону

233

Непосредственные причины смерти

Ведущими в наступлении смерти при ХПН и уремии являются болезни сердечно-сосудистой системы, в числе которых выраженный атеросклероз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда и ослож­нения, связанные с поражением сосудов головного мозга. Установлено, что это касается не только возрастных пациентов, но также и детей и молодых людей, при этом, если контроль и медикаментозное воздей­ствие на эти факторы риска у взрослых дает положительный эффект, то у детей эти усилия оказываются неэффективными (Flynn J.T., 2006). Частота смертей от сердечно-сосудистой патологии у больных с уре­мией в 20 раз выше, чем в популяции (Campean V. et al., 2005). Е. Брун- вальд с соавт. (1974) приводят данные анализа летальных исходов, указывая, что у половины больных с уремией кардиомиопатия явля­ется непосредственной причиной смерти. Вместе с тем инфаркт мио­карда регистрируется только в 25-50% случаев сердечной смерти уремических пациентов, а у 30-40% больных с ишемической болезнью сердца на фоне уремии при ангиографии не обнаруживается стено- зирования венечных артерий, что свидетельствует о большей чувстви­тельности миокарда к ишемии у таких больных (Брунвальд Е. с соавт., 1974; Amann К., Tyralla К., 2002).

Надо понимать, что не все случаи сердечной смерти при ХПН связаны непосредственно с уремией, поскольку в ряде случаев уремия оказывается обусловленной диабетической нефропатией (и, следова­тельно, диабетической кардиомиопатией). Эта же нефропатия сопро­вождается вторичной артериальной гипертензией, влияющей на со­стояние сердечной мышцы.

Другим существенным фактором, влияющим на наступление смер­ти, служат инфекции. По данным P. Hoffsten и S. Klahr (1984), среди пациентов с ХПН, не леченных с помощью гемодиализа, 50% умирает от пневмоний, большинство из которых вызывается грам-положитель- ными бактериями. Помимо этого смерть может быть связана с сепси­сом, этиологическим фактором которого оказывается кишечная мик­рофлора, а также с кровоизлиянием в головной мозг на фоне гипер­тензии и геморрагического синдрома, с уремической и ацидотической комой. В США инфекции стоят на втором месте после сердечно-сосу­дистой патологии среди непосредственных причин смерти больных с финальной стадией ХПН, из них септицемия составляет 75% (Sar- nak M.J., Jaber B.L., 2000). По данным тех же исследователей, частота

234

смертей от сепсиса была примерно в 100-300 раз выше у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, чем в среднем в популяции. Если сравнивать сопоставимые возрастные группы, то смертность от сепси­са при ХПН с гемодиализом все равно была в 50 раз выше, чем у лиц того же возраста без ХПН. У тех, у кого ХПН связана с диабетическим поражением почек, частота сепсиса как непосредственной причины смерти была в 50 раз выше, чем у диабетиков соответствующих воз­растов без ХПН. Такого рода данных по нашей стране нам не встре­тилось, но в любом случае они будут менее впечатляющими из-за более строгих критериев, используемых отечественными патологоана­томами при выставлении диагноза сепсиса по данным вскрытия.

В отдельных случаях смерть больных может быть связана с анафи­лактическими реакциями на лекарственные препараты, что при уре­мии встречается чаще, чем обычно (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978), а также с токсическим действием препаратов, особенно сердеч­ных гликозидов, которые должны назначаться в объеме от одной четверти до одной половины обычной дозы в связи с нарушенной фармакодинамикой большинства препаратов, обусловленной их пони­женным разрушением в печени и нарушенным выведением с мочой (Lowits, Scheler, 1968). Назначение этих препаратов при уремии в обычных дозах должно рассматриваться как дефект в оказании ме­дицинской помощи, однако связать однозначно наступление смерти больного с этим дефектом зачастую бывает невозможно.

Литература

Алексеевских Ю.Г. Структурно-функциональное состояние малого круга кро­вообращения при хронической печеночной и почечной недостаточности: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1985. — 38 с.

Вакуленко Н.Н. Патоморфологические изменения в центральной нервной системе и узлах солнечного сплетения при уремии (морфологическое ис­следование): Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Киев, 1962. — 15 с.

Гамидов И.М. Состояние микроциркуляции у больных хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Тбилиси, 1984. — 28 с.

Гречинская Д.А. Некоторые функциональные и морфологические изменения желудка при острой и хронической почечной недостаточности: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Киев, 1970. — 19 с.

235

Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С. Хроническая почечная недостаточность. — М.: Медицина, 1978. — 320 с.

Ермоленко В.М. Терминальная уремия у больных на регулярном гемодиализе: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1974. — 38 с.

Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность: этиология и патоге­нез//Нефрология/Под ред. И.Е. Тареева. — М.: Медицина, 1995. — Т. 1. — С. 322-328.

Кускова Ю.В. Особенности структурно-функционального состояния миокар­да у больных с хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 19 с.

Кухтевич А.В. Уремический гипогонадизм: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1985. — 21 с.

Лопаткин Н.А., Кучинский И.Н. Лечение острой и хронической почечной недостаточности. — М.: Медицина, 1972. — 272 с.

Лужис А.Р., Агова Е.М. Изменения двенадцатиперстной кишки при хрониче­ских заболеваниях почек//Врач. дело. — 1974. — № 3. — С. 82-85.

Маждраков Г. Хроническая почечная недостаточность //Болезни почек. — Со­фия: Медицина и физкультура, 1980. — С. 195-225.

Минкин Р.Б., Эммануэль В.И., Лукичев Б.Г. Сердечно-сосудистая система при хронической почечной недостаточности //Хроническая почечная недоста­точность/ Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 108-147.

Москаленко О.А. Состояние органов полости рта у больных с хронической почечной недостаточностью при лечении их гемодиализом и транспланта­ции почки (клинико-лабораторное исследование): Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Омск, 1995. — 22 с.

Папина И.Ю. Особенности экскреторной функции желудочно-кишечного трак­та у больных с хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1992. — 16 с.

Рябов СМ. Патофизиология хронической почечной недостаточности// Хрони­ческая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. - С. 220-277.

Рябов С.И., Шостка Г.Д., Хакбердыев Н.Б. и др. Эритрогюэз при почечной недостаточности//Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С. И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 8-20.

Сазонова Е.И. Эрозивные и эрозивно-язвенные поражения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных с хронической почечной недоста­точностью, особенности их лечения: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Омск, 2005. - 22 с.

Самойлов М.В., Мишнев О.Д., Кудрявцев Ю.М. Трансформированные и пато­логические эритроциты при эндогенной интоксикации и экстракорпораль­ной детоксикации//Арх. патологии. — 2002. — Т. 64, № 5. — С. 36-40.

236

Серов В.А., Чекарева Т.А., Рагузин К.К. и др. Применение окраски гематокси­лином— основным фуксином—пикриновой кислотой (ГОФП) для выявле­ния повреждений миокарда различного генеза//Арх. патологии. — 1977. — Т. 39, № 5. - С. 70-72.

Скоромец А.А., Бондаренко Б.Б. Неврологические осложнения хронической почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 377-401.

Сосунов А.В. Анатомо-гистологические особенности пневмонии при азотеми- ческой уремии//Арх. патологии. — 1951. — Т. 13, № 4. — С. 49-54.

Ставская В.В. Нарушения аппарата дыхания при почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Ме­дицина, 1976. — С. 148-183.

Федулов А.В. TGF-pi и TNF-a в механизме развития фиброза миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 15 с.

Шулутко Б.И. Изменения печени при хронической почечной недостаточно­сти//Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 203-219.

Янг Э.В. Хроническая почечная недостаточность//Шейман Д.А. Патофизио­логия почки/Пер. с англ. — М.-СПб.: BINOM Publishers—Невский диалект, 1999. - С. 169-189.

Abbas N.A.,John R.I., Webb М.С. et al. Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease//Clin. Chem. — 2005. — Vol. 51, N 1 1 , - P. 2059-2066.

Akhyani М., Ganji M.R., Samadi N. et al. Pruritus in hemodialysis patients//BMC Dermatol. — 2005. — Vol. 5. — P. 7.

Ali М., Fayemi A.D. The pathology of maintenance hemodialysis. — Springfield: Charles C. Thomas. — 1982. — 140 p.

Alvarez-Lara M.A., Carracedo J., Ramires R. et al. The imbalance in the ratio of Thl and Th2 helper lymphocytes in uremia is mediated by an increased apoptosis of Thl subset //Nephrol. Dial. Transplant. — 2004. — Vol. 19, N 12. — P. 3084- 3090.

Amann K., Ritz E., Wiest G. al. A role of parathyroid hormone for the activation of cardiac fibroblasts in uremia//J. Am. Soc. Nephrol. — 1994. — Vol. 4, N 10. — P. 1814-1819.

Amann K., Miltenberger-Miltenyi G„ Siminoviciene A. et al. Remodelling of resistance arteries in renal failure effect of endothelin receptor blockade//J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12, N 10. - P. 2040-2050.

Amann K., Tyralla K. Cardiovascular changes in chronic renal failure — pathogenesis and therapy//Clin. Nephrol. — 2002. — Vol. 58, suppl. 1. — S. 62-72.

237

Глава 5

СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

Несмотря на успехи современной хирургии, инфекционно-воспа­лительные процессы продолжают оставаться в числе наиболее частых осложнений, возникающих у больных хирургического профиля и иг­рающих существенную роль в наступлении летальных исходов. То же самое можно сказать и об инфекционных осложнениях у больных терапевтического профиля, не говоря уже о больных инфекционного стационара.

Так, в Военно-медицинской академии инфекционно-воспалитель­ные процессы наблюдаются у 67% умерших от заболеваний и 41% умерших от последствий травм, при этом у 25,6% умерших от заболе­ваний они выступают в качестве непосредственной причины смерти.

Если говорить о борьбе с хирургической инфекцией, то в отноше­нии ее в истории врачебной мысли условно можно выделить несколь­ко этапов.

1. Разработка эффективной топической диагностики гнойных про­цессов. Изучение топографо-анатомических особенностей распростра­нения гнойного процесса в организме. Разработка инцизионных мето­дов дренирования и санации очагов гнойной инфекции.

2. Создание теории воспаления. Изучение характера взаимодей­ствия макро- и микроорганизмов. Разработка и применение антибак­териальных препаратов для борьбы с инфекцией.

3. Разработка синдромологических характеристик инфекционно­воспалительных процессов и медикаментозного поддержания основ­ных систем жизнеобеспечения организма в условиях инфекционного процесса.

4. Разработка методов эфферентной терапии, направленных на детоксикацию и поддержание гомеостаза.

5. Получение иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, направ­ленных на активизацию антибактериальной защиты организма.

В последние годы наметилась тенденция, которую можно рассмат­ривать как новое направление исследований и новый этап познания

250

сущности взаимодействия микро- и макроорганизмов. Понимание сущности общих проявлений инфекционного процесса в организме, обозначавшихся раньше как инфекционно-воспалительный эндоток­сикоз, а в настоящее время как синдром системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome — SIRS), должно обеспечить качественно новый уровень представлений о патогенезе этого синдрома, а также открыть пути эффективного терапевтическо­го воздействия на центральные звенья патогенеза SIRS, а не только на периферические, как это делалось до сих пор.

Понятие «эндотоксикоз» возникло в клинической практике для обозначения состояния больного, связанного с воздействием на орга­низм токсических продуктов, образующихся в нем самом в результате тех или иных патологических процессов. Это состояние наблюдается при большинстве инфекционных заболеваний (кроме случаев их аре- активного течения), при развитии у больных пневмоний, плевритов и других осложнений инфекционной природы. В хирургической прак­тике это состояние особенно актуально. К нему ведут синдром дли­тельного сдавления, синдром рециркуляции крови в тканях после их ишемии, тяжелые случаи местной и общей (сепсис) гнойной инфек­ции, кишечная непроходимость с поступлением в кровоток токсиче­ских продуктов из кишечника, острый панкреатит с выходом в кровь ферментов поджелудочной железы и ряд других. При большинстве указанных состояний данный синдром может проявляться острым нарушением жизненных функций или приобретает более затяжное течение, реализуясь в прогрессирующей по своей клинической тяже­сти и аутокаталитической по своей патогенетической сущности про­грамме (Ерюхин И.А. с соавт., 1989).

Очевидно, что широкое по своему смыслу понятие эндотоксикоза оправданно, поскольку нацеливает врача не только на санацию мест­ного очага повреждения или поражения, но и на борьбу с общими факторами и патологическими процессами, возникающими в организ­ме больного и имеющими зачастую большее значение, чем местные проявления заболевания.

Выделение отдельных форм эндотоксикоза, в том числе инфек­ционно-воспалительного эндотоксикоза, возникающего в организме при наличии распространенного и выраженного инфекционного про­цесса, разумеется, в известной мере условно. Эта условность связана с тем, что эндотоксикоз может иметь место и при патологических состояниях, не связанных напрямую с инфекционным процессом,

251

таких как, например, феномен рециркуляции крови в ишемизирован­ных тканях после выведения больного из коллаптоидного состояния, резорбция токсических продуктов из кишечника в случаях его пареза, миоглобинемия, возникающая при развитии анаэробной инфекции, и связанный с ней гистолиз и некоторые другие.

Представление о SIRS, разумеется, возникло не на пустом месте. Ранее для обозначения сходных состояний использовались термины «токсико-резорбтивная лихорадка» и «раневое истощение», однако то ли в силу недостаточной определенности содержания этих понятий, то ли в силу того, что они использовались первоначально и главным образом для обозначения соответствующего состояния у раненых с ин­фекционными осложнениями, эти понятия к настоящему времени в основном вышли из употребления.

Следует также указать, что эти понятия и понятие SIRS не являют­ся идентичными. Морфологические изменения, описанные И.В. Давы­довским в его ставшем классическим фундаментальном труде «Огне­стрельная рана человека» (1954), относятся к поздним осложнениям огнестрельной травмы, развивающимся в срок от двух месяцев после ранения и более, когда у раненого с наличием длительно существую­щего в организме очага гнойного воспаления, помимо прочих, разви­ваются также выраженные атрофические изменения органов и тканей. То есть SIRS — понятие более широкое, а изменения, описанные И. В. Давыдовским, следует рассматривать как поздние его проявления у раненого. Понятие «эндотоксикоз» не следует отождествлять с поня­тиями «эндотоксемия» или «эндотоксинемия», используемыми в за­рубежной литературе для обозначения наличия в крови бактериаль­ных эндотоксинов грам-отрицательных бактерий (БЭ). Несомненно, что эндотоксинемия сопровождается явлениями SIRS, но, во-первых, SIRS может быть связан не только с грам-отрицательной микрофлорой и продуктами ее жизнедеятельности, но и с другими инфекционными агентами, а во-вторых, это состояние организма при инфекционно­воспалительном процессе, а не только наличие в крови токсинов эндо­генного происхождения.

Понятие «эндотоксикоз» подразумевает наличие в крови при инфекционном заболевании или осложнении каких-то ядовитых веществ, оказывающих неблагоприятное воздействие на организм. Сам термин «токсин» означает (Далин М.В., 1985) необычное для данного организма вещество или обычное, но в необычной концент­

252

рации, вызывающее функциональные и морфологические изменения в организме, неблагоприятно отражающиеся на его жизнедеятель­ности.

В соответствии с такого рода представлениями предпринимались и предпринимаются многочисленные попытки идентификации таких токсических веществ, которые, однако, не достигают желаемого ре­зультата.

В.В. Рыбачков и Э.В. Малафеева (1986), обсуждая биохимическую природу эндотоксикоза при острых хирургических заболеваниях, вы­деляют четыре формы эндогенной интоксикации:

— ретенционную, являющуюся следствием задержки в организме конечных продуктов метаболизма;

— обменную, возникающую в результате накопления в организме промежуточных продуктов метаболизма;

— резорбционную, обусловленную всасыванием продуктов распа­да тканей;

— инфекционную, связанную с микробными токсинами.Характерно, что первые два места (а, следовательно, ведущую роль)

авторы отводят интоксикации, обусловленной метаболическими на­рушениями. Целенаправленные исследования позволили авторам выделить 38 промежуточных продуктов обмена, 11 из которых в слу­чае избыточного их накопления способны обусловить эндоинтокси­кацию (ацетон, аммиак, диэтиламин, изопропанол, нормальный мас­ляный альдегид, изовалериановый альдегид, ацетальдегид, метили- зоцианид, этанол, триметиламин, этаннитрил). Однако создание в эксперименте у животных соответствующей концентрации упомяну­тых веществ, как поодиночке, так и в совокупности, не приводит к развитию характерной для SIRS клинической картины.

Поиски токсического субстрата эндотоксикоза привели к выявле­нию в крови у больных с ХПН, а затем и больных с инфекционной патологией неидентифицированных токсических веществ белковой природы средней молекулярной массы (500-5000 дальтон), которые в настоящее время объединяются названиями «средние молекулы», «молекулы средней массы», «среднемолекулярные олигопептиды» (Николайчик В.В., 1984; Белый В.Я., 1987; Ханевич М.Д., 1993; Ga- lactionov S.G. et al., 1982). Токсические свойства средних молекул за­ключаются в их способности участвовать в развитии иммунодефици­та, подавлять трансформацию лимфоцитов, угнетать фагоцитарную

253

активность лейкоцитов, отрицательно влиять на процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, способствовать гемо­лизу эритроцитов, оказывать ингибирующее действие на эритропоэз, резко повышать проницаемость мембран капилляров, замедлять ско­рость кровотока в них, вызывать сладж-феномен (Ерюхин И.А. с со­авт., 1989).

Среди веществ, которые могут влиять на развитие SIRS, выделяют также продукты активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). По мнению И.А. Ерюхина с соавт. (1989), интенсификация ПОЛ при разлитом перитоните происходит на фоне все более выраженного подавления механизмов антиоксидантной защиты, что придает про­цессу необратимый характер.

Помимо попыток непосредственного обнаружения токсических веществ в крови у больных с инфекционными заболеваниями некото­рые исследователи, а вслед за ними и мы в прозекторской практике пытались косвенно оценить токсичность сыворотки крови. С этой целью использовались биологические тесты, основанные на помеще­нии низших животных организмов, главным образом простейших, в тестируемую сыворотку и оценке времени до момента их гибели. В частности, такого рода тестами являются парамецийный тест с ис­пользованием разновидности инфузории Paramecium caudatum, тетра- хименовый тест с использованием жгутиковых простейших Tetra- chimena pyriformis. В качестве такого биологического объекта приме­нялись также бычьи сперматозоиды. Результаты этих исследований, однако, показывают, что, если в целом в группе больных с SIRS и без него существует достоверная разница показателей, то для индиви­дуальной диагностики они не применимы, поскольку в ряде наблюде­ний с тяжелым SIRS, закончившихся в последующем смертью боль­ных, данные такого рода тестов оказались близкими к норме. По мне­нию И.А. Ерюхина с соавт. (1989), это свидетельствует лишний раз о различии понятий эндотоксемии и эндотоксикоза. Не исключено также, что в ряде случаев гибель простейших связана не с высокой концентрацией в крови токсических веществ, а, например, с повыше­нием бактерицидной активности крови.

Попытки найти лабораторные критерии SIRS привели к обнару­жению факта, что в его развитии существенную роль играют биологи­чески активные вещества эндогенной природы, способные вызвать клинически значимые изменения жизненных функций организма.

254

К ним относятся, прежде всего, биогенные амины (главным образом, гистамин) и кинины — брадикинин, ангиотензин (Савчук Б.Д., 1979; Ильичева Р.Ф., Торицын А.А., 1981; Диков И., 1982; Вуив Г.П., 1983), концентрация которых в крови повышается, что может быть связано как с повышенной их продукцией, так и с ухудшением их катабо­лизма.

Более детально представления о роли этих и некоторых других биологически активных веществ будут освещены в последующих руб­риках этой главы. Здесь же следует упомянуть об одной чрезвычайно важной, на наш взгляд, работе J.A. Goris с соавт. (1986), результаты которой дают в руки ключ к пониманию основ патогенеза SIRS. Кры­сам внутрибрюшинно вводился растворенный в парафине зимозан, являющийся водонерастворимым стимулятором макрофагов (Мф), при этом у животных развивались типичные проявления SIRS, хотя очага инфекции в организме не было. Этим экспериментом доказано, что в развитии данного синдрома ведущую роль играют не столько бактериальные продукты, сколько биологически активные вещества, выделяемые Мф.

Поскольку точкой приложения действия упомянутых биологи­чески активных веществ являются микрососуды, то их изменения также должны быть одной из главных характеристик SIRS. Нарушение тока крови по микрососудам является одной из составляющих недо­статочности функции различных органов при септических состояниях (Lush C.W., Kvietys P.R., 2000; De Backer D. et al., 2002; Matsuda N., Hattori Y., 2007). Показано в эксперименте, в частности, что при одном и том же уровне гипотензии у мышей нарушения перфузии слизистой оболочки кишечника гораздо выраженней при гипертензии, вызванной введением БЭ, чем при гипотензии, обусловленной кровопотерей (Nakajima Y. et al., 2001).

Хотя объем сердечного выброса при SIRS чаще всего увеличен, высокое содержание в тканях молочной кислоты и повышение рС02 указывают на недостаток кислорода в тканях, что обозначается как дефицит его экстракции и убедительно продемонстрировано в много­численных экспериментах.

Г.Р. Нейков (1984), фундаментально изучавший изменения микро­циркуляции при гнойно-септических хирургических заболеваниях у детей путем биомикроскопии и капиллярографии конъюнктивы глаза, пришел к выводу о том, что «значительные нарушения микро­

255

циркуляции оказывают существенное влияние на течение и исход этих заболеваний и являются основополагающими в патогенезе этого про­цесса». Выделяя три стадии этих нарушений, он указывает, что в пер­вой стадии происходит повышение тонуса микрососудов, скорости кровотока в капиллярах и умеренное повышение их проницаемости, во второй — снижение скорости кровотока в микрососудах, агрегация эритроцитов и повышение вязкости крови, а в третьей — резкое по­нижение тонуса микрососудов, прекращение капиллярного кровото­ка, депонирование и секвестрация крови в микроциркуляторном русле, экстравазация белково-водного ультрафильтрата. Одним из важных выводов этой работы является вывод о том, что нарушения микроциркуляции при SIRS неспецифичны и не зависят от характе­ра бактериальной микрофлоры. Эти расстройства возникают раньше и нормализуются значительно позже в сравнении с клиническими проявлениями синдрома. Сходные данные приводят также И. А. Ерю- хин с соавт. (1983), В.Х. Василенко с соавт. (1989), D.J. Brackett с со­авт. (1985).

Для SIRS характерными являются дилятация периферических сосудов и снижение системного сосудистого сопротивления наряду с появляющейся нечувствительностью гладких мышц микрососудов к действию катехоламинов, несмотря на повышение их концентрации в крови (Chernow В. et al., 1982; Matsuda N., Hattory Y., 2007). Сосу­дистое сопротивление в этих условиях снижается до 25% от обычного, при этом развивающаяся вазоплегия, как отмечает J.D. Young (2004), во-первых, неравномерно выражена в различных органах, а во-вторых, она означает не просто увеличение диаметра сосудов соответствующе­го калибра, но и угнетение их ритмической перистальтики — некоторая моторика при сниженной частоте и амплитуде сокращений все же сохраняется (Young J.D., Cameron Е.М., 1995). Снижается также со­кратимость микрососудов в ответ на ангиотензин II и серотонин (Umans J.G. et al., 1993). Продемонстрирован измененный ответ мик­рососудов на гипоксию и ацидоз, вызываемые наложением жгута: в период гиперемии после ишемии восстановление кровотока при SIRS происходит медленнее, чем обычно (Zegdi R., 2000).

J.G. Umans с соавт. (1993) продемонстрировали также снижение при сепсисе чувствительности этих мышц к ангиотензину II и серото­нину. Нарушение регуляции тонуса микрососудов сопровождается нарушением способности сосудов регулировать ток крови в органах,

256

что ведет к развитию недостаточности их функции. Было показано, что фармакологическое угнетение активности iNOS в значительной степени восстанавливает чувствительность артерий и артериол к со­ответствующим веществам, повышающим их тонус (Julou-Schaeffer G. et al., 1990). Более того, упомянутыми авторами продемонстрировано, что этот эффект сохраняется даже в сосудах, из которых предвари­тельно был удален эндотелий, что свидетельствует о том, что введение бактериального эндотоксина in vivo может сопровождаться высокой экспрессией iNOS в гладкомышечных клетках сосудов, ухудшая тем самым их контрактильный ответ на соответствующие стимулы. Им­муногистохимически и методом гибридизации in situ продемонстри­ровано также (Zhang Н. et al., 1999), что и адвентиция сосудов, в част­ности аорты, может быть потенциальным источником образования iNOS. В связи с этим ряд исследователей считает iNOS, которая обес­печивает выработку большого количества N0, основным медиатором, обусловливающим нарушение сократительной способности микросо­судов при SIRS.

N. Matsuda с соавт. (2003) в эксперименте установили, что не все сосуды в равной степени вырабатывают iNOS при экспериментальном сепсисе: в брыжеечной артерии выработка фермента была выше по сравнению с контролем в 9,4 раза, тогда как в легочных артериях — только в 2,1 раза.

При SIRS развивается состояние, обозначаемое как эндотелиальная дисфункция. Эндотелиоциты способны вырабатывать ряд вазоактив­ных веществ, регулирующих тонус артериол и участвующих в регули­ровании АД. Это вазодилятаторы — N0 и простациклин, и вазокон­стрикторы — эндотелии, тромбоксан А2 и тромбоцитактивирующий фактор (Wanecek М. et al., 2000). При введении в эксперименте БЭ тонус сосудов страдает в том числе из-за веществ, вырабатываемых эндотелием, что показано в ряде работ (Umans J.G. et al., 1993; Wiel E. et al., 2000 и др.).

При SIRS возникает повышение проницаемости барьера, образуе­мого в норме эндотелием, и, следовательно, проницаемости микросо­судов. Показано (Bannerman D.D. et al., 1998), что липополисахариды (ЛПС) непосредственно влияют на состояние эндотелиального барье­ра за счет разрушения белков, соединяющих клетки и участвующих в обмене веществ между просветом микрососудов и тканями. Про­ницаемость эндотелия увеличивается также под действием ФНО-а

257

(Johnson J. et al., 1989; Goldblum S.E. et al., 1993; Ferro T. et al., 2000), тромбина (Tiruppathi C. et al., 2001).

Измененный эндотелий выделяет прокоагулянтный тканевой фак­тор, который способствует дисбалансу свертывающей-противосвер- тывающей систем в сторону гиперкоагуляции и угнетения фибрино- лиза. Активированные эндотелиоциты также выделяют молекулы адгезии, в том числе Е-селектин, Р-селектин, межклеточные молекулы адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии клеток сосудов-1 (VCAM-1), которые обеспечивают прилипание ПМЯЛ и моноцитов, что способ­ствует микротромбообразованию, которое еще в большей степени нарушает микроциркуляцию (Matsuda N., Hattori Y., 2007).

Помимо этого in vitro и in vivo на разных видах животных проде­монстрировано, что ЛПС являются активатором апоптоза в эндоте- лиоцитах, при этом фармакологическое подавление активности iNOS ведет к снижению темпов апоптоза (Palmer R.M. et al., 1992; Higaki A. et al., 2001), что убеждает в том, что непосредственным активатором апоптоза эндотелиоцитов является N0. Таким образом, изменения со стороны микрососудов при SIRS доказываются многочисленными данными, свидетельствующими также о важности этих изменений в патогенезе синдрома и развитии структурных и функциональных изменений в различных органах.

Показано в эксперименте (Лазарев А.В., 1983), что отмечаемые при перитоните выраженные изменения кислородного режима и метаболизма являются прямым следствием расстройств микроцир­куляции.

Эти расстройства микроциркуляции сопровождаются гиперкоагу­ляцией, что, по мнению ряда авторов (Харламов В.В., 1981; Кузин М.И. с соавт., 1986; Добровольский В.И., 1987; Kambayashi J. et al., 1983; Larcan A. et al., 1987), свидетельствует о развитии ДВС-синдрома и при перитонитах является неблагоприятным прогностическим факто­ром (Харламов В.В., 1981). Н.Р. Иванов и Б.З. Шенкман (1985) вооб­ще склонны все органные изменения при SIRS, связанном с БЭ, объяс­нять только наличием ДВС-синдрома, с чем нельзя согласиться.

Одной из причин нарушений кровотока при SIRS является изме­нение одного из важнейших, по нашему мнению, свойств эритроцитов, а именно способности деформироваться при прохождении через ка­пилляры, что, по данным М.Е. Astiz с соавт. (1995), значительно уве­личивает вязкость крови.

258

Исследованиями A.G. Moutzouri с соавт. (2007) показано, что ри­гидность эритроцитов у больных с сепсисом выше на 51%, у больных с тяжелым сепсисом — на 229%, а при состоянии, расцененном как септический шок, — на 1285% (!).

Наряду с эритроцитами изменению подвергаются и ПМЯЛ, кото­рые также в значительной степени утрачивают способность к дефор­мации, но зато приобретают способность формировать агрегаты из-за продукции молекул адгезии (Linderkamp О. et al, 1998). В качестве других причин нарушения микроциркуляции рассматриваются акти­вация свертывающей системы с формированием фибриновых депози­тов и микротромбов (Diaz N.L. et al., 1998), дисфункция механизмов ауторегуляции сосудов (Avontuur J.A. et al., 1997). Помимо нарушения доставки кислорода с кровью недостаток его в клетках связан также и с нарушением работы митохондрий (Fink М., 1997).

Таким образом, исходя из сказанного и с учетом собственных дан­ных, SIRS можно охарактеризовать как неспецифический синдром, вызываемый поступлением из местного воспалительного очага про­дуктов нестерильного тканевого распада.

В настоящее время общепринятыми считаются критерии SIRS, разработанные согласительной конференцией Американского коллед­жа торакальных врачей и Общества критической медицины в 1992 году (American College of Chest Phisicians/Society of Clinical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guide­lines for the use of innovative therapies in sepsis, 1992). Вот эти крите­рии:

Должно быть два или более из следующих проявлений:1. Температура тела >38° С или <36° С.2. Частота сердечных сокращений > 90 в минуту.3. Частота дыхательных движений > 20 в минуту, или артериальное

рС02 <32 мм рт.ст., или больному требуется ИВЛ.4. Содержание лейкоцитов в крови >12х 1012/л или <4х 1012/л или

незрелых форм лейкоцитов должно быть >10%.И далее там же дается определение сепсиса: «сепсис — это SIRS,

индуцированный инфекцией».Как видно из такого толкования, едва ли не каждое инфекционное

заболевание в достаточно тяжелой форме подпадает под определение сепсиса, с чем трудно согласиться.

259

Бактериальные факторы, участвующие в реализации синдрома системного воспалительного ответа

Патогенные факторы грам-отрицательных бактерий. Пато­генными факторами грам-отрицательных бактерий являются бакте­риальные эндотоксины (БЭ), которые вызывают в организме челове­ка широкий спектр ответных изменений и могут поражать практиче­ски все системы органов, при этом возникает вопрос: каким образом крупные молекулы БЭ довольно простого строения вызывают столь разнообразные изменения в организме больного (Bacterial endotoxins and host response, 1980). Решение этого вопроса позволяет проследить общие патогенетические механизмы при инфекционных заболеваниях, сепсисе, хирургических инфекциях, этиологическим фактором кото­рых в 70-75% случаев оказывается грам-отрицательная микрофлора, являющаяся источником БЭ (Шенкман Б.З., 1986).

Практически для всех грам-отрицательных и некоторых грам-по- ложительных бактерий характерен термостабильный токсический компонент, который может вызывать целый ряд изменений в воспри­имчивом организме. Этот токсический компонент, первоначально выявленный в культуре холерного вибриона, был назван эндотоксином в отличие от экзотоксина, активно секретируемого растущей культу­рой микроорганизмов. К настоящему времени существует много работ, которые свидетельствуют о различиях этих двух видов бактериальных токсинов.

Согласно общепризнанному определению (Windholz М., 1976), БЭ — это «липополисахаридно-белковые комплексы, содержащиеся в оболочках грам-отрицательных бактерий, включая неинфекционные грам-негативные вещества». Экзотоксины, напротив, являются «воз­никающими в процессе заболевания белковыми веществами, проду­цируемыми бактериями в окружающую среду... менее устойчивыми к нагреванию и более токсичными, чем БЭ».

Известно, что все БЭ вызывают одинаковые общие симптомы не­зависимо от их источника и проявляют очень быстрое действие при внутривенном введении (Windholz М., 1976). Это положение доказано детальными биохимическими исследованиями, посвященными струк­туре активного компонента БЭ.

В признанной теперь классической работе A. Bovin с соавт. (1933) БЭ впервые были охарактеризованы как липополисахаридно-белково-

260

фосфолипидные комплексы, которые могут быть экстрагированы с помощью трихлоруксусной кислоты. Разработка водно-фенольной экстракции (Westphal О. et al., 1952) для приготовления очищенных от белка ЛПС и установление «эндотоксических» свойств этих ЛПС обратили на них внимание как на активное начало БЭ. Было показано, что легкий кислотный гидролиз ЛПС приводит к образованию токси­ческого липоидного комплекса (липид А) и нетоксической деградиро­ванной липополисахаридной фракции, — открытие, убеждавшее, что активным началом ЛПС является липид A (Westphal О., Luderitz О., 1954).

Подтверждением этого заключения стало открытие мутантных штаммов сальмонелл, утративших способность синтезировать полиса- харид-содержащие ЛПС (Kim Y.B., Watson D.W., 1967). Было показа­но, что такие производные ЛПС обладают теми же токсическими и пирогенными свойствами, что и сами ЛПС (Westphal О. et al, 1969).

Однотипность патофизиологических реакций у лабораторных жи­вотных на различные БЭ вместе с данными о липиде А как об актив­ном начале ЛПС привела к предположению, что липид А является обязательной составляющей всех БЭ независимо от вида бактерий. Дальнейшие исследования подтвердили это предположение.

Параллельно предпринимались интенсивные попытки выяснения механизмов реализации токсичности БЭ. Классические работы G. Sana- relli (1924) и G. Shwartzmann (1928) показали тяжелые коагуляцион­ные изменения у экспериментальных животных под действием БЭ. Было установлено, что ответ организма на БЭ связан с липидом А.

Интерес к биохимической активности БЭ заметно возрос после обнаружения факта, что эти молекулы вызывают разнообразные из­менения в иммунной системе, а одновременное введение кроликам БЭ с каким-либо другим антигеном приводит к заметному усилению им­мунного ответа (Johnson A.G. et al., 1956). В итоге сформировалось представление о БЭ как об адъюванте, потенцирующем реакцию на антигенное раздражение.

Другие исследователи (Anderson В., Blomgren Н., 1971; Moller G., Michael G., 1971) продемонстрировали, что в отличие от иммунного ответа на большинство антигенов реакции организма на БЭ не требо­вали участия Т-лимфоцитов. Стимуляция культуры лимфоцитов in vitro эндотоксинами приводила к селективной пролиферации и плаз- матизации В-лимфоцитов (Peavy D.L. et al., 1970).

261

Более выраженной, чем воздействие на лимфоциты, оказалась спо­собность БЭ стимулировать макрофаги Мф и моноциты. Рядом ис­следований показано повышение под воздействием БЭ туморицидной активности Мф (Alexander P., Evans R., 1971), усиление их метаболиз­ма, повышение секреции ферментов, монокинов (Gery I.R. et al., 1972), простагландинов (Rosenstreich D.L. et al., 1977), интерферонов (Но М., Armstrong J. A., 1975), колониестимулирующих факторов (Moore R.N. et al, 1976).

Активная роль в реализации большинства эффектов БЭ, принадле­жащая липиду А, подчеркивается результатами экспериментов с его разрушением (Morrison D.C., 1983), после которого большинство био­логических свойств БЭ утрачивается.

Важность антигенных свойств БЭ как главного фактора реализа­ции их патогенного воздействия на организм доказывается методом «от противного». В 1968 году В.М. Sultzer установил, что линия белых мышей C3H/HeJ оказывается неожиданно устойчивой к воздействию БЭ: LD50 эндотоксина для них в 20 раз больше, чем для обычных мышей. Было установлено, что лимфоциты, полученные от таких мы­шей, рефрактерны к митогенному воздействию БЭ in vitro, а диффе- ренцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки оказывается на­рушенной, страдает выработка антител к БЭ (Morrison D.C., 1983). Выяснено, что невосприимчивость мышей C3H/HeJ к БЭ связана с неспособностью их В-лимфоцитов адекватно реагировать на БЭ (Coutinho А., 1976), а также с аналогичной неспособностью Мф, у которых обычная реактивность на БЭ отсутствует (Rosenstreich D.L. et al., 1977; Но М., Armstrong J. А., 1975).

Таким образом выяснено, что основные биологические эффекты БЭ связаны с их антигенными свойствами и могут быть реализованы только при участии иммунной системы организма. Каковы же эти эффекты?

У больных с SIRS чаще имеет место воспаление, вызванное ассо­циацией грам-положительных и грам-отрицательных микроорганиз­мов, поэтому основные биологические эффекты БЭ изучаются, глав­ным образом, на лабораторных животных. Проведенный нами анализ литературы по этому вопросу свидетельствует об одном существенном недостатке экспериментальных работ, не позволяющем экстраполиро­вать их результаты на больных с SIRS: большинство экспериментов основано на одномоментном поступлении БЭ в организм животного, вызывающем, как правило, шоковые расстройства гемодинамики.

262

Оценивать результаты таких экспериментов нужно непременно с уче­том этого. В противном случае, как, например, в работе Y. Shibayama (1987), массивные дисциркуляторные некрозы гепатоцитов, характер­ные для гипоперфузии печени любого генеза и никогда не встречаю­щиеся у больных с SIRS, описываются как следствие воздействия БЭ на печень.

В ответ на введение лабораторным животным БЭ развивается харак­терная гипотензия (Диков И., 1979; Bottoms G.D. et al., 1983; Jacobs E.R., 1985; Bond R.F., 1985; Flohe L„ Giertz H., 1987; Beck R.R., Abel F.L., 1987; Natanson C. et al., 1989; Smedegard G. et al., 1989; Snell R.J., Pa- rilloJ.E., 1991). Эта гипотензия оказывается рефрактерной к интен­сивной трансфузионной терапии (Jacobs E.R., 1985) и введению кар- диотонических средств (Bond R.F., 1985).

Ведущую роль в циркуляторных изменениях играет снижение пе­риферического сопротивления за счет уменьшения тонуса резистив­ных сосудов под действием эйкозаноидов, гистамина, серотонина, вазоактивных пептидов (Диков И., 1982; Василенко В.Х. с соавт., 1989; Jacobs E.R., 1985). Далее будет показано, что применение препаратов, блокирующих действие этих веществ, в значительной мере или пол­ностью предотвращает развитие гипотензии, несмотря на высокую концентрацию БЭ в крови.

Другим фактором, влияющим на развитие гипотензии, является угнетение БЭ сердечной деятельности (Василенко В.Х. с соавт., 1989; Hinshaw L.B., 1985; Caille V. et al., 2004). Это угнетение в отличие от бытовавшего ранее мнения возникает не в финале эндотоксического шока, а существует на всем его протяжении (Snell R.J., Parillo J.E., 1991). Кардиодепрессантное действие БЭ также связано с действием биологически активных веществ, концентрация которых в крови по­вышается при SIRS. У больных с SIRS и лабораторных животных с эндотоксемией из крови выделена белковая фракция, названная “myocardial depressant substance” (миокард-угнетающая субстанция), которая при введении здоровым животным отрицательно влияет на функцию сердца. Полагают, что основным действующим началом этой фракции может быть ФНО (Hollenberg S.M. с соавт., 1989).

В ответ на гипотензию при эндотоксиновом шоке возникает акти­вация симпатоадреналовой системы, которая рассматривается как реакция на циркуляторные нарушения (Adams H.R. et al., 1985; Gullichsen E., 1991). В настоящее время, однако, нет единого представ­ления о роли симпатоадреналовой системы в патогенезе эндотоксино-

263

вого шока. С одной стороны, активация симпатического влияния на миокард представляет собой важный резервный механизм поддержа­ния сердечной деятельности в ранней и, возможно, промежуточной фазах эндотоксинового шока (Parratt J.R., 1973). С другой стороны, продолжительное воздействие катехоламинов на миокард не предот­вращает развития сердечной недостаточности и может, наоборот, приводить к снижению чувствительности бета-адренорецепторов миокарда (Baumann G. et al., 1981). Последнее обстоятельство, на наш взгляд, вряд ли, однако, может играть существенную роль в патогенезе SIRS из-за быстрого разрушения катехоламинов и наступ­ления фазы истощения симпатоадреналовой системы. Тем не менее факты медикаментозного блокирования симпатоадреналовой систе­мы свидетельствуют о предотвращении или замедлении наступления смерти от БЭ у экспериментальных животных (Pardini G.J. et al., 1982).

Еще одним общим моментом воздействия БЭ на организм являет­ся повышение проницаемости микрососудов (Диков И., 1979; Бар- дахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1990; Aust J.B. et al., 1957; Loyd J.E. et al., 1981; Jacobs E.R., 1985; Brigham K.L., 1985; Smedegard G. et al., 1989). Показано, что в его патогенезе играют роль серотонин, гистамин (Ива­нов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979, 1981), лейкотриены (Keppler D. et al.,1987). Повышение проницаемости микрососудов при этом ведет к оте­ку различных тканей.

БЭ, будучи введенными парентерально, оказывают сильный пиро- генный эффект (Диков И., 1982; Atkins Е., 1984; Danner R.L. et al., 1989; Cannon J.G. et al., 1990). Показано, однако, что БЭ могут вызывать пирогенные реакции лишь опосредованно, благодаря их воздействию на систему фагоцитирующих мононуклеаров (СФМ). Если послед­нюю блокировать, например, предварительным введением в кровоток коллоидного материала, то повышения температуры тела в ответ на БЭ не возникает (DiLuzio N.R. et al., 1980).

При введении в кровь свыше 90% всего введенного БЭ в течение ближайших минут обнаруживается на мембранах тромбоцитов (Шенк­ман Б.З., 1986). Это ведет к их агрегации. Выделение при этом в кровь значительных количеств лактатдегидрогеназы упомянутый исследо­ватель рассматривает как показатель их повреждения, однако другие авторы считают, что основную роль в агрегации тромбоцитов под действием БЭ играет селективное высвобождение соответствующих субстанций, являющееся результатом активации клеток.

264

Агрегация тромбоцитов рассматривается также как результат воз­действия на них тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ) и некото­рых других биологически активных веществ, выделяющихся под действием БЭ из нейтрофилов и Мф (Semeraro N., Lattanzio А., 1983). Т. Yoshikawa с соавт. (1986, 1986а) полагают, что здесь могут играть роль свободные радикалы, выделяющиеся под действием БЭ из этих клеток, поскольку, по их данным, применение витамина Е, являюще­гося антиоксидантом, предотвращает агрегацию тромбоцитов.

N. Semeraro и A. Lattanzio (1983) полагают, однако, что фиксация БЭ на поверхности тромбоцитов не является постоянным феноменом и зависит от вида БЭ, а также от состояния системы комплемента (С). Они показали, что предварительное удаление из крови С предотвра­щает такую фиксацию. Вместе с тем они также отмечают агрегацию тромбоцитов, которая уже через несколько минут ведет к ранней тром- боцитопении. Этот эффект не предупреждается аспирином, индоме- тацином или PGI2, убеждая, что он не зависит от эндопероксидазного пути или циклического АМФ.

Вслед за тромбоцитопенией полностью развертывается картина ДВС-синдрома, возникновение которого ряд авторов считает патогно- моничным для эндотоксинемии (Диков И., 1982; Beller ЕК. et al., 1969; Muller-Berghaus G., Lohmann E., 1974; Bleyl U., 1975; Osterud B., 1985; Larcan A. et al, 1987; Peter A., 1987). ДВС-синдром при этом со­провождается появлением в крови преципитатов мономера фиб­рина, микротромбов в капиллярах легких, почек, синусоидах печени (Шенкман Б.З., 1986; Bleyl U., 1975; Larcan A. et al., 1987). Существу­ют противоречивые данные по поводу участия в этом синдроме.С. В. Osterud (1985) показал, что активные фракции С могут являться фактором, повреждающим сосудистую стенку, и таким образом участ­вовать в ДВС-синдроме. Однако результаты экспериментов с кроли- ками-мутантами с врожденным отсутствием Сб-фракции комплемен­та свидетельствуют о 90% частоте развития у них ДВС-синдрома, тогда как в контроле эта частота составляла 80%, что опровергает возможность участия каскада С в реализации ДВС-синдрома (Muller- Berghaus G., Lohmann Е., 1974).

Развитию коагулологических изменений под действием БЭ спо­собствует повреждение эндотелия сосудов. Так В.О. Meyrick (1986) при инфузии овцам БЭ наблюдала функциональные и структурные изменения в эндотелиоцитах сосудов легких, при этом отмечалась деформация клеток, увеличение фенесгр, расширение межклеточных

265

щелей. Это сопровождалось краевым стоянием ПМЯЛ и их миграцией за пределы капилляров. Плазма, инкубированная с зимозанэм для активации системы С и введенная интактным животным, такого эф­фекта не давала. То есть ни активация С, ни активация ПМЯЛ сами по себе не вызывают повреждения эндотелия. Вместе с тем в экспери­менте in vitro с монослоем бычьих эндотелиоцитов автор показала, что БЭ может оказывать прямое повреждающее действие на эндотелиоци- ты, прямо пропорциональное концентрации БЭ, а С и ПМЯЛ могут усиливать этот эффект. Есть данные о том, что избыточная активация ПМЯЛ все же способствует повреждению расположенных рядом кле­ток (Weiss S.J., 1989).

Установлено, что для БЭ характерным является активация Мф и ПМЯЛ (Диков И., 1982; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Freudenberg М.A. et al., 1982; Moore F.D.Jr. et al., 1987; Tanamoto K. et al., 1991). При введении БЭ в кровь они выявляются, главным об­разом, в клетках СФМ, особенно в звездчатых ретикулоэндотелиоци- тах (ЗРЭ) в печени (Johnson С.А., Greisman S.E., 1985).

М.A. Freudenberg с соавт. (1982), в экспериментах с БЭ S. abortus equi и S. minnesota непрямым пероксидазным методом исследовавшие распределение БЭ в тканях у крыс, отмечали первоначальное его на­копление в ЗРЭ, а с 3 дня после начала эксперимента и до 5-9 дня — в гепатоцитах. В легких оба БЭ появлялись позже, чем в печени. Здесь БЭ обнаруживались в альвеолярных Мф что, по мнению авторов, демонстрирует частичную элиминацию БЭ легкими. На наш взгляд, это является неожиданным и тем более ценным подтверждением су­ществующих представлений о том, что альвеолярные Мф — это уда­ляемые через легкие «отработавшие свой ресурс» ЗРЭ. В этом экспе­рименте почки оставались в основном свободными от БЭ, небольшое количество которых определялось в них в первые 24 часа.

Показано, что поглощение макрофагами БЭ ведет к набуханию клеток, увеличению объема цитоплазмы и ее просветлению за счет увеличения в ней объема лизосом. Это сопровождается наработкой в Мф кислородных метаболитов, ферментов, эйкозаноидов и целого ряда биологически активных пептидов — цитокинов (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Praaning-van Dalen D.P, 1981; Jones Е.А., Sum- merfield J.A., 1982; Birmelin M. et al., 1986; Van Bossuyt H., Wisse E., 1988; Ulevitch R.J. et al., 1989; Tanamoto K. et al., 1991). Аналогичные изменения БЭ вызывают и в ПМЯЛ (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Moore F.D. et al., 1987).

266

Для БЭ характерным является ряд биологических эффектов с ак­тивацией кининовой системы (Диков И., 1982),системы C(Heideman М., 1979; Fine D.P., 1985; Danner R.L. et al., 1989), с повышением содержа­ния в крови ИЛ-1 (Keppler D. et al., 1987; Danner R.L. et al., 1989; Cannon J.G. et al., 1990), ТАФ (Chang S.-W. et al., 1987), ФИО (Hesse D.G. et al., 1988; Cannon J.G. et al., 1990). Последнее использу­ется, правда, пока в экспериментах, для изучения возможностей ле­чебного применения БЭ у больных со злокачественными новообразо­ваниями (Van Bossuyt Н., Wisse Е., 1988).

При эндотоксинемии наблюдаются разнообразные структурно­функциональные изменения во внутренних органах. В сердце БЭ первоначально вызывают усиление его сократительной деятельности и усиление коронарного кровотока (Rumsey W.L. et al., 1988). Этот эффект связывают с медиаторной ролью PG, так как предварительное введение индометацина — ингибитора синтеза простагландинов - ни­велирует указанный эффект БЭ (Burnier М. et al., 1988). В дальнейшем наступает угнетение сердечной деятельности (Hinshaw L.B., 1985).

Роль медиаторов в развитии функциональных изменений в сердце хорошо показана в экспериментах Н. Salari с соавт. (1989а), перфузи- ровавших изолированные сердца крыс раствором Кребса, в котором перитонеальные Мф предварительно инкубировались с БЭ. Через 10-15 минут после начала инкубации Мф выделяли вещества, кото­рые уменьшали давление в левом желудочке до 50-80% от исходного и коронарный кровоток, при этом частота сердечных сокращений и показатели электрокардиографии существенно не менялись. Добав­ление в перфузат антагонистов PG, ингибиторов LT ничего не меня­ло. Добавление веществ, удаляющих из крови свободные радикалы (“scavengers”), уменьшало эффект на 15-20%, антагониста ТАФ — на 58%. Инактивация перфузага нагреванием полностью устраняла его влияние на деятельность сердца.

Возможная медиаторная роль ФНО (Goldfarb R.D., 1982) под­тверждается данными С. Natanson с соавт. (1989), получившими оди­наковые изменения со стороны сердечно-сосудистой системы при введении БЭ и ФНО. Аналогичные данные получены и S.M. Hollenberg с соавт. (1989).

В легких при введении в эксперименте БЭ отмечается быстрый эффект (Esbenshade A.M. et al., 1982). После введения БЭ резко сни­жалась оксигенация крови, повышался градиент концентрации кисло­рода между альвеолами и артериальной кровью, периферическое со­

267

противление в системе легочной аргерин возрастало шестикратно. Такого рода изменения обычно рассматривались как результат отека легких, однако в этом исследовании они наступали через 15-20 минут, когда отек еще не успевал развиться. Этой же группой исследователей (Hinson J.M.Jг. et al., 1983) показано, что, по крайней мере, часть это­го эффекта связана с ПМЯЛ: когда их удаляли из кровотока, выра­женность эффекта снижалась наполовину.

Легочная гипертензия при эндотоксинемии обусловлена повыше­нием в крови уровня эйкозаноидов и, в частности, PG (Coker S.J. с со­авт., 1983), поскольку применение ацетилсалициловой кислоты или индометацина полностью блокирует соответствующий эффект БЭ (Will J.A., Coursin D.B., 1985).

Указанные выше изменения J.A. Will и D.D. Coursin (1985) рас­сматривают как первую фазу изменений в легких в ответ на БЭ. Су­ществует и вторая фаза, которую R.H. Demling с соавт. (1981) описали как «фазу повышения проницаемости». В этой фазе отмечается зна­чительное повышение проницаемости микрососудов легких, что со­провождается выходом из них жидкости (“capillary leak”) и развитием отека легких (Brigham K.L., Meyrick В., 1986; Carrico C.J., 1986; Chang S.-W. et al., 1987; Mathison J.C. et al., 1988). Во второй фазе, как пола­гают, значение ПМЯЛ, тромбоцитов и радикалов оказывается еще большим (Will J. A., Coursin D.B., 1985; Meyrick В.О., 1986).

В конце первой фазы давление в легочной артерии снижается до исходного. Вторая фаза начинается через 2-5 часов после инъекции БЭ. При небольших дозах БЭ (мкг/кг) сердечный выброс и системное АД нормализуются или оказываются слегка увеличенными. При боль­ших дозах БЭ (мг/кг) сохраняются снижение сердечного выброса и АД. Давление в легочной артерии близко к нормальному. В то время как отек обычно сопровождается повышением гидростатического дав­ления, в этом случае ничего подобного не происходит (Will J.A., Coursin D.B., 1985), что указывает на мембраногенный характер отека.

K.L. Brigham с соавт. (1980) показали, что в реализации отека лег­кого при эндотоксинемии принимает участие гистамин, поскольку применение противогистаминных препаратов уменьшает проницае­мость легочных капилляров.

Об участии в отеке легкого лизосомальных ферментов, каскада С, ПМЯЛ имеющиеся в литературе данные противоречивы. Лишь не­большое число работ имеется по вопросу о действии БЭ на другие органы. Известно, что при введении животным БЭ кровоток в почке

268

снижается (Burnier М. et al., 1988; O’Hair D.P. et al., 1989; Tolins J.P. et al., 1989; Gullichsen E., 1991). Однако это снижение скорее связано с падением системного АД, чем с местными изменениями.

В опытах D.P. O’Hair с соавт. (1989) собакам вводили БЭ Е. coli, при этом снижалось АД, скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток, экскреция натрия с мочой. Через 90 минут, однако, несмот­ря на продолжающееся введение БЭ, эти показатели вместе с АД поднялись до исходных цифр. D. Kikeri с соавт. (1986) также описы­вают снижение у крыс под влиянием БЭ Е. coli клубочковой фильтра­ции на 53% и почечного кровотока на 42%, что, однако, было кратко­временным и возникало на фоне стабильного АД. Единственной морфологической находкой при этом была секвестрация ПМЯЛ в пе- ритубулярных капиллярах и отек выстилающих их эндотелиоцитов, в то время как клубочковые капилляры оставались неизмененными. PC. Churchill с соавт. (1987) находили при экспериментальной эндо­токсинемии у крыс депозиты фибрина, встречавшиеся не более чем в 10% клубочков, что, однако, не сопровождалось какими-либо некро­тическими изменениями.

В печени при эндотоксинемии основные изменения наблюдаются в синусоидах и выстилающих их клетках. Так L.S. Unger и F.D. Reilly (1986) у крыс уже через 15 минут после введения БЭ Е. coli наблюда­ли прилипание моноцитов, ПМЯЛ и тромбоцитов к стенкам синусо- идов. Аналогичные изменения описывает также и P. Constantinides (1984), который кроме указанных изменений отмечает также измене­ния эндотелия, приводящие к тканевому отеку, дегрануляцию ПМЯЛ, появление в синусоидах микросвертков фибрина, выявляемых при электронномикроскопическом исследовании. J.U. Balis с соавт. (1978) отмечали максимум краевого стояния ПМЯЛ в синусоидах у бабуинов через 3 часа после введения им БЭ. В срок от 6 до 18 часов они на­блюдали также набухание и вакуолизацию ЗРЭ с накоплением в ва­куолях БЭ, а также выпадение фибрина в пространствах Диссе. Через 14-18 часов они светооптически наблюдали некрозы гепатоцитов, правда, в работе ничего не указывается о состоянии центральной ге­модинамики. Сходные данные приводит и Y. Shibayama (1987), также ничего не говоря об общих изменениях в гемоциркуляции у животных. Н. Van Bossuyt и Е. Wisse (1988) описывают, помимо набухания и вакуолизации ЗРЭ, при введении крысам БЭ дезинтеграцию крист и матрикса митохондрий, расширение цистерн шероховатого эндоплаз- матического ретикулума, которые исчезали через 5 дней после одно­

269

кратной инъекции БЭ. Они также отмечают удвоение числа ЗРЭ на 3 день после инъекции. Некоторые авторы (Kent G. et al., 1977), по­мимо набухания и вакуолизации, отмечают десквамацию ЗРЭ в про­свет синусоида. L.S. Unger и F.D. Reilly (1986) приводят также инте­ресные данные о состоянии тучных клеток (ТК) печени при введении крысам БЭ: через 1 час количество этих клеток было на 26% меньше по сравнению с контролем.

Изменения в костном мозге при эндотоксинемии сводятся (Bartl R. et al., 1975) к выявлявшемуся электронномикроскопически у морских свинок, забитых через 5 минут после начала эксперимента, расши­рению щелей между эндотелиоцитами костномозговых синусов, пи- ноцитозной активности и отеку эндотелия синусов через 15 минут. Светооптически наблюдали расширение синусов, составлявших в конт­роле 6-10% объема костного мозга бедра и увеличивавшихся до 40%. Через 1 час отмечались незрелые клетки в синусах и, наоборот, — эрит­роциты за пределами синусов. Количество мегакариоцитов умень­шалось до 46% по сравнению с контролем. Аналогичные результаты получили и М. Yoshida с соавт. (1984). Вместе с тем остается неясным (Bartl R. et al., 1975), связаны ли расширение синусов и изменение их эндотелия с гемодинамическим фактором или с прямым действи­ем БЭ.

В головном мозге в отличие от других органов изменения выглядят минимальными. Так, при внутривенном введении собакам БЭ Е. coli в дозе 10 мг/кг не наблюдается изменений поведенческих реакций. Эффект появляется лишь при введении БЭ и адреналина с интервалом в 30 минут (Кобаленко В.М., 1988) и заключается в развитии «токси- ко-адреналовой энцефалопатии» с наличием эпилептического статуса, клонико-тонических судорог и т. п., тогда как интракарогидное вве­дение одного адреналина такого эффекта не дает. Гистологически при этом отмечается набухание, а позднее сморщивание нейронов, их тинкториальный полиморфизм, явления саттелитоза.

Резюмируя все вышеописанное, следует подчеркнуть, что много­численные общие и местные эффекты БЭ в организме связаны не с токсическими, а с антигенными свойствами, и для их реализации не­обходимо: 1) участие СФМ, и 2) участие разнообразных химических медиаторов.

Использование в эксперименте моноклональных антител блокиру­ет БЭ и препятствует реализации их патогенного эффекта (Ziegler E.J. et al., 1982; Yoshida M. et al., 1984; Baumgartner J.D. et al., 1985; Cohen J.,

270

1986; Ziegler E.J., 1988). Имеются данные об эффективности примене­ния анти-БЭ-сывороток у хирургических больных с SIRS (Grund- mann R., Hornung М., 1988).

Патогенные факторы грам-положителъных бактерий. Количе­ство исследований, посвященных патогенным факторам грам-поло- жительных бактерий, несравненно меньше, чем аналогичных работ по грам-отрицательной микрофлоре. Это количество работ пропор­ционально доле грам-положительной микрофлоры среди всех бакте­риальных инфекций. Большинство из этих исследований, однако, посвящено рассмотрению частных вопросов токсического воздействия отдельных бактериальных экзотоксинов (главным образом, стафило­коккового альфа-токсина) на те или иные ткани, и лишь единичные работы посвящены общебиологическому действию патогенных фак­торов грам-положительной микрофлоры. Среди этих факторов следу­ет выделить бактериальные экзотоксины и компоненты клеточной стенки микробов.

Отличаясь в деталях, обусловленных структурными особенностями экзотоксинов, их общебиологическое действие в целом сходно с ха­рактерным для БЭ. Так же как и при эндотоксинемии, введение бак­териальных экзотоксинов, в частности, стафилококкового токсина, вызывает шоковые нарушения гемодинамики, проявляющиеся паде­нием системного АД, прогрессивным снижением показателей сердеч­ной деятельности, гиперкатехоламинемией, нарушением перфузии и гипоксией тканей, гиперкоагуляцией (Брилль Т.Е., 1986). Если не в полной мере, то, по крайней мере, частично, этот эффект связан с так называемыми стафилококковыми энтеротоксинами (Bergdoll M.S. et al, 1981; Jeliaszewicz J. et al, 1984; Crass B.A., Bergdoll M.S., 1986; Mittag H.C., 1986; Yagoob M. et al., 1990; Snell R.J., Parrillo J.E., 1991), вызывающими «синдром токсического шока» (“toxic shock synd­rome”).

Так же как и для БЭ, для многих бактериальных экзотоксинов характерно повреждение эндотелия и резкое повышение проницаемо­сти сосудов (Suttorp N. et al., 1985а; Suttorp N. et al., 1988), пирогенный эффект (Fast D.J. et al., 1989), повышение содержания в сыворотке крови эйкозаноидов, в частности, тромбоксана (Тх) (Seeger W. et al.,1984), лейкотриенов (LT) (Suttorp N. et al., 1987), PG (Suttorp N. et al.,1985), а также ФНО (Fast D.J. et al, 1989), ИЛ-l (Beezhold D.H. с со­авт., 1987), гамма-интерферона (Приготовление стафилококкового

271

энтеротоксина..., 1985), наблюдается активация С (Ющук Н.Д., Годо­ванный Б.А., 1987).

Так же как и БЭ, бактериальные экзотоксины, являясь по своей природе белками (Bacterial protein toxins, 1988), представляют собой чужеродные антигены. Экспериментами С.Б. Пашутина (1986), напри­мер, показано, что нагревание стафилококкового альфа-токсина до 56° С в течение 30 минут приводит к утрате им токсических, но не антигенных свойств: введение его в организм животного сопровожда­ется таким же спектром изменений иммунной системы, какой наблю­дается при введении неактивированного токсина. Этим же автором продемонстрировано, что при перфузии in vitro миокардиального препарата раствором, содержащим антистафилококковый иммуногло­булин и альфа-токсин, сократительная способность кардиомиоцитов страдает сильнее, чем при перфузии раствором, содержащим только альфа-токсин. Этот факт демонстрирует, на наш взгляд, то, что по­вреждение бактериальным экзотоксином может быть связано не толь­ко с токсическим, но и с иммунным механизмом. Наряду с вышеопи­санным выделением различных экзотоксинов при грам-положитель- ной инфекции в кровоток поступает ряд ферментов, выделяемых бактериями (Jeliaszewicz J. et al., 1984), а также, как и при грам-отри- цательной инфекции, продуктов разрушения самих бактерий (По- зур В.К., 1983).

Эти продукты представляют собой целый спектр чужеродных антигенов, способных активно вызывать функциональные изменения в различных системах организма. Так исследованиями С.Х. Исхако­вой (1984) показано, что большинство штаммов золотистого стафи­лококка обладает 28-30 общими антигенами, эпидермального стафи­лококка — 7, пиогенного стрептококка — 7, пневмококка — 23 анти­генами.

Установлено (Позур В.К., 1983), что компоненты клеточных сте­нок грам-положительных бактерий in vivo первоначально угнетают, а затем стимулируют фагоцитоз, осуществляемый Мф, стимулируют миграцию Мф в брюшную полость у мышей. Непосредственная ин­кубация культуры лейкоцитов человека с энтеротоксином стафило­кокка приводит к наработке в ней значительных количеств гамма- интерферона (Приготовление стафилококкового энтеротоксина..., 1985), что также связано с антигенной стимуляцией лейкоцитов.

Подводя итог сказанному о патогенных факторах грам-положи- тельных бактерий, следует подчеркнуть, что комплексный ответ

272

организма на грам-положительную инфекцию в общих чертах ана­логичен таковому при грам-отрицательной инфекции, имеющиеся же отличия связаны с модулирующим эффектом, обусловленным пря­мым повреждением отдельных тканей специфическими белковыми токсинами.

Клеточные механизмы реализации синдрома системного воспалительного ответа

Роль макрофагов. Выше было показано, что общепатогенное дей­ствие как грам-отрицательной, так и в значительной мере грам-поло­жительной микрофлоры связано с поступлением в кровоток больших количеств чужеродных антигенов. Помимо бактериальных антигенов таковыми при SIRS могут служить продукты разрушения тканей, денатурированные белки экссудатов, тканевые ферменты (Ерю- хин И. А. с соавт., 1989; Рыбачков В.В., Малафеева Э.В., 1986; Лоба- ков А.И., 1987). Все эти чужеродные для организма вещества должны быть распознаны, разрушены и элиминированы из организма.

В организме человека и высших животных существует две эволю- ционно выработанные системы дезинтоксикации (Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М., 1989) — это ферментное расщепление в гепатоцитах для обезвреживания низкомолекулярных веществ и СФМ — для обез­вреживания средне- и высокомолекулярных. Поскольку перечислен­ные чужеродные антигены относятся ко второй группе веществ, то центральная роль СФМ как мишени при SIRS для чужеродных анти­генов становится очевидной (Mathison J.C., Ulevitch R., 1979; Peavy D. L., Brandon C.L., 1980; Proctor R.A. et al., 1980; Maier R.V., Ulevitch R.J.,1981).

Действительно, при SIRS Мф претерпевают морфологические из­менения, характерные для таковых при антигенной стимуляции неза­висимо от природы стимулирующего агента (Маянский А.Н., Маян­ский Д.Н., 1989). При этом отмечается набухание клеток, увеличение объема и просветление цитоплазмы за счет накопления в ней повы­шенного количества лизосом, причем начинают преобладать вторич­ные лизосомы, что свидетельствует о повышении фагоцитарной ак­тивности Мф (Gadaleanu V., Craciun С., 1982). Нередко при этом также наблюдаются увеличение числа и размеров митохондрий, рас­ширение цистерн гладкого эндоплазматического ретикулума и гшас-

273

тинчатого комплекса, что отражает интенсивность протекающих в клетке обменных процессов (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Gadaleanu V., Craciun С., 1982; du Bois R.M., 1985; Van Bossuit H., Wis- se E„ 1988).

В случаях выраженного SIRS изменения в Мф могут не ограни­чиваться описанными выше. Кроме них могут наблюдаться также вакуолизация Мф и утрата ими контакта с эндотелием. Поскольку до 90% всех фиксированных Мф в организме составляют ЗРЭ печени (Jones Е. А., 1982), то ведущая роль последних в иммунном ответе на антигенную стимуляцию при SIRS очевидна (Mathison J.C., Ulevitch R., 1979; Parent J.B., 1989).

Как в экспериментах in vivo (Johnson С.A., Greisman S.E., 1985; Moore F.D.Jr., Davis C.F., 1989), так и in vitro показано, например, не­посредственное поглощение БЭ Мф и, в частности, ЗРЭ, при этом БЭ обнаруживались в их вакуолях и вторичных лизосомах (Van Bossuit Н. et al., 1988а). Н. Van Bossuit с соавт. (1988а) продемонстрировали, что фагоцитарная активность ЗРЭ в клеточной культуре при этом не ме­няется, однако повышается туморицидная активность по отношению к фибросаркоме мышей L929. Данные же других авторов свидетель­ствуют о повышении фагоцитарной активности Мф. Так R. Utili с со­авт. (1984) показали, что после добавления БЭ к культуре ЗРЭ по­следние на 12% активнее поглощали и на 5% активнее убивали бакте­рии по сравнению с контролем. Повторные дробные введения БЭ увеличивают фагоцитарную активность клеток СФМ в 2-3 раза (Lanser М.Е., 1990). Более того, поскольку лабораторные животные с санированным от микроорганизмов кишечником оказываются чрез­вычайно чувствительными к БЭ, возникла гипотеза о том, что БЭ, поступающие из кишечника с портальной кровью, играют в норме важную физиологическую функцию в поддержании фагоцитарной активности СФМ (Lanser М.Е., 1990).

Доказано, что помимо БЭ активирующими факторами для Мф могут служить комплексы антиген-антитело, продукты активации комплемента, некротические ткани (Morrison D.C., Ryan J.L., 1987), грам-положительные бактерии, фрагменты их стуктур и внеклеточные продукты, дрожжевые грибы, вирусы (Atkins Е., 1984).

Активация Мф под действием стимуляторов сопровождается по­вышением не только фагоцитарной, но и их секреторной активности. В ответ на стимуляцию они секретируют протеазы (Маянский А.Н.,

274

Маянский Д.Н., 1989), PG и Тх (Birmelin М. et al., 1986; Maier R.V., Ulevitch R.J., 1981a), активные формы кислорода (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989), ИЛ-1 (Arend W.P. et al., 1986; Sacco-Gibson N. A., Filkins J.P., 1989; Kmiec Z., 2001), ФНО (Маянский A.H., Маян­ский Д.Н., 1989; Beutler B.A., 1989), интерферон (Kaufmann S.H.E., 1990), компоненты С (du Bois R.M., 1985) и ряд других секреторных продуктов (Kesav S. et al., 1990).

Большинство из этих факторов являются биологически активными веществами и играют различную роль в механизме SIRS. Показано, что блокада СФМ инертным материалом приводит к тому, что при введении экспериментальным животным БЭ или микробной взвеси SIRS и инфекционно-токсический шок не развиваются (Doran J.E., Lundsgaard-Hansen P., 1988). Это является неоспоримым доказатель­ством центральной роли СФМ в реализации SIRS. Об этом же свиде­тельствуют и эксперименты с мутантными мышами линии C3H/HeJ (Morrisson D.C., 1983). Период полуразрушения меченных изотопами БЭ у них и в контроле был одинаковым, однако явления SIRS у них не вызывались, что связано не с невозможностью для БЭ достичь потенциальные клетки-мишени, а с генетическим дефектом, благодаря которому БЭ не распознаются как чужеродные антигены, а Мф не активируются.

Ключевая роль Мф как источников биологически активных веществ при SIRS наглядно продемонстрирована в эксперименте J. A. Goris с со­авт. (1986). Эти исследователи вводили внутрибрюшинно крысам растворенный в парафине зимозан, являющийся водонерастворимым стимулятором Мф, и получали клиническую картину SIRS, аналогич­ную таковой при гнойном перитоните. Сходные результаты получили и S.V. Chensue с соавт. (1989), вводившие мышам внутрибрюшинно полный адъювант Фрейнда и показавшие, что эффект связан с син­тезом перитонеальными Мф ИЛ-1 и ФНО. Эти в высшей степени важные результаты убедительно показывают, что в патогенезе SIRS решающее значение имеют не сами бактерии или продукты их жизне­деятельности, а биологически активные вещества, выделяемые акти­вированными Мф.

Роль нейтрофильных лейкоцитов. Еще одним клеточным факто­ром, играющим важную роль в реализации SIRS, являются ПМЯЛ. Цитохимические и функциональные характеристики ПМЯЛ и роль, которую они играют в патогенезе SIRS, в известной мере переклика­

275

ется с ролью Мф, хотя существующие представления об этой роли ПМЯЛ не столь однозначны, сколько о роли Мф.

Как и для Мф, для ПМЯЛ показано, что они активируются под действием БЭ (Osterud В., 1985; Fantone J.C. et al., 1987; Moore F.D. et al., 1987; Peter A., 1987), продуктов жизнедеятельности грам-поло- жительных микробов (Suttorp N. et al., 1987). Под воздействием на ПМЯЛ активирующих факторов в них возникают специфические функциональные ответы, которые включают: 1) повышение адгезив­ных свойств ПМЯЛ, 2) их агрегацию, 3) повышение подвижности, 4) активацию фагоцитоза и дегрануляцию, 5) активацию связанной с мембранами NADH-оксидазы, и 6) секрецию липидных медиаторов и реактивных метаболитов кислорода (Бережная Н.М., 1988; Fan­tone J. С. et al., 1987; Suttorp N. et al., 1987).

Ряд исследований показывают, что активирующими ПМЯЛ фак­торами могут быть также ИЛ-1 (Dunn C.J., Fleming W.F., 1985), ФНО (Gamble J.R. et al., 1985; Shalaby M.R. et al„ 1985), активные фрак­ции С (Osterud В., 1985; Fantone J.C. et al., 1987), эйкозаноиды, выде­ляемые тромбоцитами (Boogaerts M.A. et al., 1982). Роль С как акти­вирующего ПМЯЛ агента некоторыми авторами, правда, оспаривает­ся (Moore F. D. et al., 1987). Ниже будет рассмотрено активное участие упомянутых гуморальных факторов, концентрация которых в сыво­ротке крови оказывается, как правило, повышенной.

В ответ на стимулы мембранные рецепторы ПМЯЛ активируют гуанин-нуклеотид-регуляторный белок, который является ключевым белком, передающим сигнал целому ряду клеток, при этом наблюда­ются (Fantone J.С. et al., 1987):

— в тромбоцитах: агрегация, дегрануляция, продукция тромбокса- на ТхА2;

— в ПМЯЛ: хемотаксис, активация NADH-оксидазы, агрегация, дегрануляция, продукция лейкотриена LTB4;

— в ТК: дегрануляция, продукция LTC4, D4 и Е4;— в Мф: продукция ТхА2, PGI2, Е2, F2a.Повышение адгезии ПМЯЛ к эндотелию капилляров описывается

в различных органах, таких как легкие (Heflin А.С., Brigham K.L., 1981; Loyd J.E. et al, 1981; Rinaldo J.E., Rogers R.M., 1982), почки (Kikeri D. et al., 1986), печень (Schlayer HJ. с соавт., 1988), однако возможность прямого повреждающего действия ПМЯЛ на стенки капилляров не­которыми исследователями оспаривается.

276

Если Предварительно блокировать адгезию ПМЯЛ, а, следователь­но, и их активацию, это может уменьшить шоковую реакцию на введе­ние БЭ (Rice С., 1991). К подобному результату приводит также пред­варительное удаление ПМЯЛ из кровотока (Heflin А.С., Brigham К. L., 1981; Hinson J.М. et al., 1983).

Очевидно, что, как и в случае с Мф, решающее значение при SIRS имеют выделяющиеся при активации ПМЯЛ биологически активные вещества.

Роль тучных клеток. Роль ТК в патогенезе SIRS изучена недо­статочно. В ряде работ (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Ильиче­ва РФ., Торицын А.А., 1981) отмечается повышение содержания в крови гистамина при SIRS, однако практически ничего не говорит­ся о морфофункциональном состоянии их источника. Показано, что ТК, как и фагоциты, могут активироваться под действием БЭ и выделять ФНО-а, при этом перитонеальные ТК проявляют в 2 раза большую ФНО-активность, чем перитонеальные Мф (Gordon J.R., Galli S.J., 1990). В отличие от Мф, Т- и В-лимфоцитов, не имеющих или имеющих небольшую предсуществующую ФНО-активность, ТК содержат массивные запасы ФНО-а, готового к выделению при соответствующей стимуляции клеток (Plaut М. et al., 1989). Выделе­ние ТК гистамина может происходить под действием ИЛ-1, что по­казано N. Subramanian и М.А. Bray (1987) в опытах с тканевыми культурами.

Источником активации ТК, как уже упоминалось выше, может быть также выделяемый активированными ПМЯЛ гуанин-нуклеотид- регуляторный белок, что ведет к дегрануляции ТК с выбросом гиста­мина, гепарина и синтезу в них LT (Fantone J.С. et al., 1987; Gordon J.R. et al., 1990).

Сравнительные опыты с генетически неполноценными ТК-дефи- цитными мышами WBB6F1-W/W показали, что продукция ФНО ТК может оыть ответственной за лейкоцитарную инфильтрацию тканей при некоторых патологических воздействиях.

При активации ТК различными антигенами они также секретиру- ют значительные количества ТАФ (McManus L.M., Deavers S.I., 1989; Yurt R.W., Lowry S.F., 1990), LTC4, D4 и E4, PGD2 (Yurt R.W., Lowry S.F.! 1990; Kumlin М., 1991), при этом ИЛ-1, сам не вызывая их синтеза в ТК, оказывает стимулирующее воздействие при контакте ТК с анти­геном (Salari Н„ Chan-Yeung М., 1989).

277

Гуморальные агенты синдрома системного воспалительного ответа и их действие

Фактор некроза опухолей. Среди различных гуморальных фак­торов, участвующих в патогенезе SIRS, ФНО является одним из наи­более важных. В 1975 году Е.А. Carswell с соавт. в эксперименте с мы­шами, которым вводился БЭ, получили из сыворотки крови вещество, обладавшее прямым цитотоксическим действием in vivo на опухоле­вые клетки. Вещество было названо ими “tumor necrosis factor (фактор некроза опухолей — ФНО). Независимо от этих исследований у кро­ликов с экспериментальным трипаносомозом был найден медиатор, обладающий анорексигенными свойствами, который был позднее в 1985 году выделен В. Beutler с соавт. и получил название кахектин (“cachectin”).

Другая группа авторов, также возглавляемая В. Beutler, в том же году установила идентичность ФНО и кахектина (Beutler В. et al., 1985а). Было выяснено, что ФНО представляет собой полипептид из 157 аминокислот, имеющий молекулярную массу около 17 кДа и вы­деляющийся клетками СФМ в ответ на введение ЛПС (Beutler В. et al.,1985).

Выяснено, что для SIRS характерным является высокий уровень ФНО в сыворотке крови (Mathison J.C. et al., 1988; Tracey K.J. et al., 1988; Damas P. et al., 1989; Cannon J.G. et al., 1990; Marks J.D et al., 1990). Как показано в эксперименте с лабораторными животными и у добровольцев, введение БЭ вызывает в течение 2 часов повышение содержания в крови ФНО (Hesse D.G. et al., 1988), при этом период полувыведения ФНО составляет 6-7 минут у кролика и 14-18 минут у человека (Palladino М.А. et al., 1987). Оставшийся ФНО, как пока­зано иммуноморфологически, фиксируется на рецепторах клеточных мембран преимущественно в почках, легких и печени (Palladino М.А. et al., 1987) и опосредованно вызывает биологические эффекты, ха­рактерные для SIRS (Tracey K.J. с соавт., 1987; Tracey K.J. с соавт.,1988).

Чаще всего в качестве активатора клеток СФМ, вызывающего по­вышение содержания в крови ФНО, указывают на БЭ (Waage A. et al., 1987; Mathison J.C. et al., 1988; Tracey K.J. et al., 1988,1988a; Cannon J.G. et al., 1990; Marks J.D et al., 1990). Вместе с тем очевидно, что эти на­

278

блюдения являются лишь частным, хотя и достаточно представитель­ным случаем широко распространенного биологического явления, сопряженного с антигенной стимуляцией и активацией СФМ. Дока­зано повышение содержания ФНО в плазме крови также при грам-по­ложительной стафилококковой и стрептококковой инфекции (Fast D.J. et al., 1989), при ряде паразитарных заболеваний (Scuderi P. et al., 1986; Stadnyk A.W., Gauldie J., 1991), в частности, при американском три­паносомозе (Titius R.G. et al, 1991), малярии (Grau G.E. et al., 1989; Titus R.G. et al., 1991), амебиазе (Denis M. et al., 1990), висцеральном лейшманиозе (Titus R.G. et al., 1991), а также при кандидозе (Dieu J. Y„ 1990). Повышение уровня ФНО отмечено также при эксперименталь­ном введении энтеротоксинов стафилококка (Ikejima Т. et al, 1987).

J.D. Marks с соавт. (1990) при исследовании содержания ФНО в плазме крови у 83 больных, находившихся в состоянии шока, не толь­ко показали специфичность повышения уровня ФНО только для инфекционно-токсического шока, но и продемонстрировали, что это повышение с одинаковой частотой выявляется у больных как с грам- отрицательной, так и с грам-положительной инфекцией.

В настоящее время роль ФНО в патогенезе SIRS изучается также с помощью рекомбинантного ФНО (р-ФНО), полученного методом генной инженерии и позволяющего в эксперименте выяснить связь различных проявлений SIRS с ФНО.

Введение в эксперименте р-ФНО вызывает состояние, близкое к инфекционно-токсическому шоку (Tracey K.J. et al., 1986; Tracey K.J. et al., 1988; Michie H.R. et al., 1988; Natanson C. et al., 1989; Johnson J. et al., 1989). Аналогичный эффект наблюдали у людей-добровольцев (Tracey K.J. et al, 1988), при этом для восстановления гемодинамики требовалось проведение интенсивной инфузионной терапии.

Введение р-ФНО сопровождается также возникновением лихо­радки (Dinarello С.А. et al., 1986; De Maeyer E„ De Maeyer-Guignard J., 1988; Michie H.R. et al., 1988; Beutler R„ 1989; Sacco-Gibson N.A., Filkins J.P, 1989; Cannon J.C. et al., 1990), тахикардии, ацидоза, ней- трофильного лейкоцитоза и лимфопении (Michie H.R. et al., 1988; Remick D.G. et al., 1990).

При сублетальных дозах назначение р-ФНО вызывало у мышей повышение проницаемости капилляров с преимущественной потерей жидкости в просвет кишечника (Remick D.G. et al., 1987). Аналогич­ную дегидратацию наблюдали у собак (Tracey K.J. et al., 1987a). Вве­

279

дение р-ФНО морским свинкам сопровождалось повышением прони­цаемости сосудов и отеком легкого, аналогичного тому, что отмечает­ся при ARDS (Stephens К.Е. et al., 1988а). При морфологическом исследовании различных экспериментальных животных, павших в результате воздействия р-ФНО, отмечались диффузный внутрисосу- дистый тромбоз, некроз почечных канальцев, диффузная пневмония, отек легких, инфаркты надпочечников, ишемические поражения ки­шечника и очаговые некрозы поджелудочной железы (Beutler В. et al., 1985а; Tracey K.J. et al., 1986).

H.R. Michie с соавт. (1988) при сравнении клинических данных у онкологических больных, получавших р-ФНО с лечебной целью, и тех же показателей у добровольцев, которым вводили БЭ Е. coli, проде­монстрировали аналогичность биологического эффекта БЭ и р-ФНО, ранее выявленную K.J. Tracey с соавт. (1986) на лабораторных жи­вотных.

Показано, что толерантность отдельных линий лабораторных животных к БЭ сопровождается достоверно более низким уровнем ФНО в крови, чем у чувствительных особей (Sanchez-Cantu L. et al.,1989).

Также установлено, что повышенная продукция ФНО клетками СФМ может возникать не только в результате прямого воздействия БЭ, но и опосредованно при действии некоторых медиаторов, таких как брадикинин (Tiffany C.W., 1989), компоненты С (Okusawa S. et al.,1988).

Биологические эффекты ФНО реализуются посредством сложных прямых и опосредованных его воздействий на различные тканевые структуры. Наиболее универсальным при этом является действие ФНО на клеточные элементы сосудов микроциркуляторного русла (Sato N. et al., 1986; Stolpen A.H. et al., 1986; Goldblum S.E. et al., 1989; McKenna T.M., Titius W.A.W., 1989; Moser R. et al., 1989; Pober J.S., 1987; Pober J.S., 1988, 1988a; Royall J.A. et al., 1989), что лежит в осно­ве повышения проницаемости этих сосудов.

Вызывая повышенную адгезию ПМЯЛ к стенкам капилляров (Pohlman Т.Н. et al., 1986; Schlayer H.J. et al., 1988; Beutler B.A., 1989) и «респираторный взрыв», сопровождающийся наработкой и выделе­нием из ПМЯЛ реактивных метаболитов кислорода (Klebanoff S.J. et al, 1986), ФНО может повреждать эндотелий. В опыте с экспери­ментальной нейтропенией у морских свинок показано, что она предот­вращает описанный выше эффект ФНО (Stephens К.Е. et al., 1988;

280

Mallick A.A. et al., 1989). Более того, ФНО прямо стимулирует синтез ИЛ-1 (Nawroth P.P. et al., 1986; Tracey K.J. et al., 1989) — другого ци- токина, который также может способствовать адгезии ПМЯЛ к эндо­телию (Pober J.S., 1987; Moser R. et al., 1989) и их активации. Вместе с тем имеются данные об участии ФНО в повышении проницаемости сосудов и без участия ПМЯЛ (Horvath C.J. et al., 1988).

Увеличение под действием ФНО прокоагулянтной активности крови (Beutler В.А., 1989) ведет к микротромбозам с геморрагически­ми некрозами и коагулопатии потребления.

Повышенная проницаемость капилляров может быть связана, как показано в эксперименте с воздействием р-ФНО на монослой культи­вируемых in vitro эндотелиоцитов (Stolpen А.Н. et al., 1986), с пере­группировкой, наслоением друг на друга и удлинением актиновых филаментов эндотелия или с прямым цитотоксическим воздействием р-ФНО на эндотелий (Sato N. et al., 1986; Pober J.S., 1988). Возможно, что выходу плазмы из сосудов также может способствовать воздей­ствие ФНО на гладкомышечные клетки сосудистой стенки (Warner S. J., Libby P., 1989). ФНО и ИЛ-1 способствуют снижению чувствитель­ности этих клеток к катехоламинам и обеспечивают вазодилятацион- ный эффект (McKenna Т.М., Titius W.A.W., 1989).

Наконец, проницаемость сосудов может изменяться под действием PG, LT и ТАФ, повышенное выделение которых стимулируется ФНО (Tracey K.J. et al., 1989). Показано, что при введении морским свинкам р-ФНО достигается такое же повышение проницаемости сосудов, как и при введении БЭ Е. coli, на основании чего ФНО рассматривается К.Е. Stephens с соавт. (1988) как медиатор изменения проницаемости сосудов при SIRS. Повышение проницаемости капилляров под дей­ствием ФНО лежит в основе разнообразных изменений в органах и системах. Наиболее изученным следует считать механизм воздействия ФНО на легкие, в которых при этом развивается клиническая и мор­фологическая картина ARDS (Stephens К.Е. et al., 1988; Stoklosa J.C., Rivkind A.I., 1988; Tracey K.J. et al., 1988a; Chang S.-W. et al., 1989; Goldblum S.E. et al., 1989; Simpson S.Q., Casey L.C., 1989; Fuchs H.J. et al., 1990; Marks J.D. et al., 1990), значение которого в патогенезе SIRS, по нашему мнению, еще не до конца изучено и оценено. Пока­зано, что при введении р-ФНО у лабораторных животных развивает­ся картина SIRS (Stephens К.Е. et al., 1988; Ferrari-Baliviera E. et al.,1989). В легких при этом выявляются характерный мембраногенный

281

отек, гиалиновые мембраны, десквамация альвеолоцитов, дистелекта- зы, макрофагальная реакция.

В экспериментах с р-ФНО в почках отмечается повышение синте­за ренина (Antonipillai I. et al., 1990). Выяснено, что эффект р-ФНО зависит от его концентрации в крови, при этом в почечных клубочках может выявляться различная картина: от незначительной лейкоцитар­ной инфильтрации капилляров до явлений внутрисосудистого свер­тывания с выпадением фибрина в просвете капилляров, что сопровож­дается изменением лабораторных показателей, характерным для ост­рой почечной недостаточности (ОПН).

Что касается других органов, то имеются лишь единичные работы, в которых ФНО рассматривается как фактор моноцитарной диффе- ренцировки миелоидных элементов костного мозга (Takeda К. et al., 1986; Trinchieri G. et al, 1986) и угнетения эритропоэза (Furmanski P., Johnson C.S., 1990), обсуждаются изменения в микроциркуляторном русле печени под действием р-ФНО в виде лейкоцитоза с краевым стоянием лейкоцитов и повышения проницаемости синусоидов (Schlayer H.J. et al., 1988). Установлено также, что ФНО является фактором усиления катаболизма белков в скелетных мышцах (Good­man M.N., 1991).

Очевидно, что незначительное количество работ, посвященных влиянию ФНО на состояние отдельных органов и систем, свидетель­ствует о недостаточной изученности этой проблемы. Интересным является факт, что большинство таких работ посвящено патологии легких, почек и печени, в то же время М.А. Palladino с соавт. (1987) именно здесь отмечают преимущественную фиксацию р-ФНО, что может указывать на возможную ключевую роль этих органов в реали­зации эффекта ФНО при SIRS.

Открытие ФНО и его свойств помогло приблизиться к пониманию сущности кахексии при SIRS и некоторых других состояниях. Блоки­руя синтез липопротеинлипазы адипоцитов, ФНО препятствует по­глощению ими триглицеридов из плазмы крови, вызывая гипертри- глицеридемию в условиях выраженного катаболизма липидов и ано­рексии (Beutler В., 1989; Evans R.D. et al., 1989).

Воздействуя на поджелудочную железу, ФНО вызывает повыше­ние синтеза глюкагона и инсулина (Filkins J.R. et al., 1986; Evans R.D. et al., 1989), что сопровождается транзиторной гипергликемией, а за­тем — гипогликемией, прослеженными в эксперименте. Под влиянием ФНО растет содержание в крови катехоламинов и глюкокортикоидов

282

Рис. 5.1. Метаболические эффекты фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 (по R.D. Evans et al., 1989).

Обозначения: сплошная линия — эффект ФНО, прерывистая — эффект ИЛ-1

(Evans R.D. et al., 1989; Tracey K.J. et al., 1989). Схематично метаболи­ческие эффекты ФНО представлены на рисунке 5.1.

Ярким доказательством участия ФНО в патогенезе SIRS служит факт предотвращения с помощью моноклональных анти-ФНО анти­тел развития инфекционно-токсического шока при введении лабора­торным животным БЭ или грам-отрицательной микрофлоры. Мыши, пассивно иммунизированные против ФНО, оказываются толерант­ными к летальной эндотоксинемии (Beutler В. et al, 1985b). На мо­дели эндотоксинового шока у кроликов назначение анти-ФНО сы­воротки предотвращало возникновение депозитов фибрина в сосудах и отека легких, что существенно снижало летальность от шока (Mathison J.C. et al., 1988). У бабуинов, получивших внутривенно LD100 живых E.coli через 2 часа после предварительного введения анти-ФНО антител, инфекционно-токсический шок и связанный

283

с ним отек легких не развивались, и животные выживали (Tracey K.J. et al., 1987b).

Аналогичных результатов добивались применением естественных антагонистов ФНО — ИЛ-4 (Essner R. et al., 1989; Hart P.H. et al., 1989) и ИЛ-6 (Aderka D. et al., 1989). Применение ингибиторов циклоокси- геназы — индометацина и ибупрофена — оказывает положительное воздействие при SIRS за счет блокады продукции PGE2, уровень ко­торого повышается под действием ФНО, но не путем влияния на ФНО: показано, что они не блокируют цитотоксический эффект ФНО в культуре клеток (Kettlehut I.C. et al., 1987). Таким образом, для ФНО, синтезируемого клетками СФМ в ответ на антигенные стиму­лы, характерным является повышение проницаемости сосудов микро- циркуляторного русла, а также ряд регуляторных и метаболических эффектов, среди которых одним из наиболее важных представляется блокада липонеогенеза, являющаяся одним из факторов кахексии при SIRS.

При изучении SIRS и сепсиса было показано, что необычно высо­кий уровень медиаторов в крови, в частности, ФНО, является фак­тором риска смертельного исхода (Waage A. et al., 1987). Продемон­стрировано, что введение р-ФНО в опыте (Tracey K.J. et al., 1986; Remick D.G. et al., 1987) вызывает воспалительные изменения и по­вреждения тканей, аналогичные тому, что наблюдается у больных с септическими состояниями. Экспериментально было установлено, что пассивная иммунизация мышей против ФНО ведет к тому, что введе­ние им БЭ не завершается летальным исходом (Beutler В. et al, 1985). Следует иметь в виду, что на самом деле в тканях концентрация цито­кинов может быть выше той, которая определяется в плазме крови.

Интерлейкин-1. Еще одним важным цитокином, принимающим участие в патогенезе SIRS, является ИЛ-1, уровень которого в крови оказывается повышенным пропорционально степени тяжести клини­ческих проявлений синдрома (Brown J.M. et al, 1989; Damas P. et al., 1989; Calandra Т., Glauser M.P., 1990).

В конце 1940-х годов полагали, что лихорадка при хирургических инфекциях обусловлена растворимым фактором, синтезируемым и выделяемым клетками воспалительного экссудата, который получил название «гранулоцитарный пироген». Белок с подобными свойства­ми, повляющийся в крови кроликов после экспериментального введе­ния бактерий, был назван «эндогенный пироген». В последующем была показана идентичность этих двух веществ (Atkins Е., 1960).

284

Начиная с конца 1960-х годов появился ряд исследований вы­деленного из экссудата «лейкоцитарного эндогенного медиатора» (Kampschmidt R.F., 1981), однако вскоре с помощью хроматографии была показана неотделимость его от эндогенного пирогена. Следую­щим этапом явилось установление факта (Dinarello С.А. et al., 1974; Cebula Т.А. et al., 1979), что эндогенный пироген синтезируется в мо­ноцитах, альвеолярных и перитонеальных Мф в количествах, в 50- 60 раз превышающих те, что вырабатываются в ПМЯЛ. В дальнейшем было показано (Hanson D.F. et al., 1980; Dinarello C.A. et al., 1982), что эндогенный пироген/лейкоцитарный эндогенный медиатор не имеет отношения к ПМЯЛ: его наличие в экссудатах связано с попаданием в них небольшого количества Мф.

Параллельно с этими исследованиями иммунологами был выделен «фактор, активирующий лимфоциты», синтезируемый и выделяемый Мф (Gery I.R. et al., 1972), который в последующем был идентифици­рован с эндогенным пирогеном/лейкоцитарным эндогенным медиа­тором (Murphy Р.А. et al., 1980), идентифицированным позднее те­ми же исследователями (Wood D.D., 1979) с фактором, активирующим лимфоциты.

Наконец, в 1979 г. Международный семинар по лимфокинам в Швейцарии с целью унификации терминологии предложил взамен перечисленных названий термин «интерлейкин-1».

ИЛ-1 представляет собой белок с молекулярной массой 14-17 кДа (Dinarello С.А., 1984). Показана возможность синтеза ИЛ-1 клетками СФМ — моноцитами периферической крови, легочными и перито­неальными Мф, ЗРЭ печени, Мф селезенки и костного мозга, а также некоторыми другими клетками — кератиноцитами, клетками эпителия роговицы, нейроглии, мезангиоцитами почечных клубочков (Dina­rello С.А., 1984; van Deventer S.J. et al., 1987; Iwamoto G.K. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).

Синтез ИЛ-1 в этих клетках может быть вызван БЭ (Rietcshel Е.Т. et al., 1982), бактериальными экзотоксинами (Ikejima Т. et al., 1983), иммунными комплексами in vitro (Duff G.W. et al., 1982) и некоторы­ми другими веществами. Для активации Мф и синтеза ИЛ-1 требует­ся не менее 60 минут, большинство синтезированных молекул выде­ляется в течение 3-12 часов (Dinarello С.А., 1984). Примечательно, что фагоцитоз Мф живых или мертвых бактерий синтеза ИЛ-1 не вызы­вает (Dinarello С.А., 1984).

285

При введении р-ИЛ-1 у животных наблюдается шоковое падение гемодинамики, при введении же р-ФНО он потенциирует действие последнего (Okusawa S. et al., 1988; Dinarello С.A. et al., 1989). Как и в случае с ФНО, для ИЛ-1 показано, что он снижает чувствительность гладких мышц к катехоламинам, что приводит к расширению рестрик­тивных сосудов и падению АД (Warner S.J. et al., 1987; McKenna T.M., Titius W.A.W., 1989).

ИЛ-1 является также фактором, воздействующим на ПМЯЛ (Dina­rello С.А., 1984). Механизм его действия не связан с эффектом кате­холаминов, что показано в экспериментах с адреналэктомией или гипо- физэктомией, и отмечается у крыс, получавших препараты, снижающие уровень катехоламинов в крови (Kampschmidt R.F. et al., 1973). После инъекции частично очищенного ИЛ-1 в костном мозге отмечается резкое снижение числа зрелых нейтрофилов (Kampschmidt R.F., Upchurch H.F., 1980), только при введении БЭ ПМЯЛ поступают из костного мозга в пристеночный пул, а при введении р-ИЛ-1 — в цир­куляцию. Показано, что, хотя С тоже может вызывать нейтрофилию, ИЛ-1 способен вызывать этот эффект независимо от С (Dinarello С.А., 1984).

Установлено, что ИЛ-1, воздействуя на эндотелий, так же как и ФНО, повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных ве- нул, приводя к выходу плазмы в ткани (Pober J.S., 1988; Moser R. et al., 1989; Royall J.A. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).

Выше отмечалось, что ИЛ-1 был первоначально открыт как пиро- генный фактор. Действительно, опытами с введением р-ИЛ-1 были доказаны его пирогенные свойства, которые связывают с воздействи­ем на терморегуляторный центр гипоталамуса (Atkins Е., 1984; Blat- teis С.М., 1986; Dinarello С.А. et al., 1986; De Maeyer E„ De Maeyer-Gui- gnard J., 1988). Неясно, однако, действует ли ИЛ-1 непосредственно на ткань головного мозга или через некоторые нейротрансмиттеры. Показано, что пирогенный эффект ИЛ-1 снимается ингибиторами циклооксигеназы — ацетилсалициловой кислотой и другими, значит, роль медиатора может играть PGE2 (Milton A.S., 1982). Вместе с тем есть данные (Pittman Q.J. et al, 1975) о том, что в ряде случаев БЭ и ИЛ-1 вызывают лихорадку, тогда как введение PGE такого эффекта не дает. Выяснено также (Coceani F. et al., 1988), что гемато-энцефа- лический барьер для ИЛ-1 непроницаем.

Помимо пирогенного эффекта, р-ИЛ-1 вызывает медленноволно­вый сон (Krueger J.M. et al., 1984), чем может быть объяснено угне­

286

тенное сознание и сонливое состояние при SIRS, потерю веса у жи­вотных за счет анорексигенного действия (McCarthy D.O. et al., 1986), повышение содержания в крови острофазовых белков (Dinarello С.А., 1984), меди и понижение содержания железа и цинка (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), характерные для SIRS, повышение содержания в ней инсулина и глюкагона (Besedovsky Н., del-Rey А., 1987).

В опытах in vitro показано, что ИЛ-1 стимулирует моноциты, вы­зывая продукцию ими нового ИЛ-1 (Dinarello С.A. et al., 1987), PGE, (Dinarello C.A. et al., 1983), повышает их цитотоксичность (Onozaki К. et al., 1985). Воздействуя на культуру базофилов или ТК, р-ИЛ-1 вы­зывает выделение ими гистамина (Subramanian N., Bray М.А., 1987). Для ПМЯЛ in vitro р-ИЛ-1 играет роль хемоаттрактанта (Sauder D.N. et al, 1984). Показано также, что он может влиять на эозинофилы (Pincus S.H. et al., 1986), на эндотелиоциты (Rossi V. et al., 1985; Bevilacqua M.P et al., 1987), вызывая в них синтез простациклина (Rossi V. et al., 1985), на гепатоциты, способствуя продукции в них многочисленных острофазовых белков (Gauldie J. et al., 1986).

Биохимические эффекты ИЛ-1 почти во всем аналогичны эффек­там ФНО (рис. 5.1). Кроме того, ИЛ-1, влияя при инфекционном процессе на основные потребители аминокислот — костный мозг и гепатоциты, способствует катаболизму белков: голодающий человек теряет за сутки 4 г азота, а больной сепсисом — 15 г.

Таким образом, установление факта повышения содержания в кро­ви ИЛ-1 при SIRS и выяснение ряда его биологических свойств по­могают пониманию генеза таких проявлений синдрома, как лихорадка, заторможенность, слабость, сонливость, истощение. Помимо регуля­торного действия на гематогенные клетки, участвующие в воспалении и SIRS, основным свойством ИЛ-1 является повышение проницаемо­сти капилляров.

Результаты анализа многочисленных попыток применения у людей антител против ФНО и ИЛ-1 (Marshall J.С., 2003; Remick D.G., 2003) противоречивы. Полагают, что отсутствие эффекта от введения анти­тел против цитокинов связано с тем, что это введение оказывается запоздалым, когда цитокины уже успевают оказать свое патогенное действие. Вместе с тем R. Goldbach-Mansky с соавт. (2006) получены обнадеживающие результаты при лечении новорожденных с SIRS с помощью антагонистов рецепторов к ИЛ-1.

Система комплемента. Исследованиями последних лет установ­лена важная роль системы комплемента (С) в патогенезе SIRS в целом

287

и в нарушении сердечной деятельности при этом состоянии в частно­сти (Niederbichler A.D. et al., 2006), хотя далеко не все вопросы можно признать решенными.

Согласно современным представлениям, С является многокомпо­нентной системой из 11 белков сыворотки крови, относящихся к фрак­циям альфа- и бета-глобулинов1.

В настоящее время хорошо изучены физико-химические свойства первых пяти компонентов (С1-С5) и менее полно — других четырех (С6-С9).

Все эти компоненты биологически инертны, их действие начина­ется только после того, как С1 активируется в присутствии ионов Са2+, вслед за чем происходит в виде «каскада» последовательная активация других четырех компонентов (С6-С9), при этом каждый предшеству­ющий компонент служит активатором для последующего (Ющук Н. Д., Годованный Б.А., 1987; Клиническая иммунология и аллергология,1990).

Основным свойством активированного С является повышение проницаемости капилляров (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987; Heideman М., 1979; Jacob H.S. et al., 1980; Larsen G.L. et al., 1985; Till G. O., Ward P.A., 1986; Rinaldo J.E., Christman J.N., 1990; Strie- ter R.M. et al., 1990). Инъекция традиционно использующегося в экспериментах как активатора С яда кобры приводит к повышению проницаемости капилляров. Предварительное удаление из кровотока С предотвращает развитие такой реакции (Till G.O., Ward P.А., 1986). Несколько вразрез с общепризнанным фактом идут данные, полу­ченные G. Smedegard с соавт. (1989), которые при введении крысам фракции С5а получали эффект, подобный тому, что наблюдается при SIRS, — системную гипотензию, увеличение гематокрита, уменьше­ние числа циркулирующих ПМЯЛ, моноцитов и тромбоцитов, — од­нако в отличие от БЭ С5а не вызывал повышения проницаемости сосудов.

Факторами активации С могут служить БЭ (Garner R. et al., 1974; Heideman М., 1979; Katayama T.C. et al., 1984; Fine D.P. et al., 1985; Danner R.L. с соавт., 1989; Streiter R.M. et al„ 1990). Показано, что нейтрализация С путем введения экспериментальным животным мо­ноклональных антител к С5а уменьшает гипотензивный эффект БЭ и

1 Некоторые исследователи указывают 20 и более компонентов С с учетом выделе­ния новых фракций в субкомпонентах С.

288

предотвращает шоковые расстройства гемодинамики (Smedegard G et al, 1989).

В качестве других факторов активации С могут выступать микро­организмы, их структурные компоненты, бактериальные экзотоксины, в частности альфа-токсин и энтеротоксины стафилококков (Ющук Н. Д., Годованный Б.А., 1987; Клиническая иммунология, 1990; Snell R.J., Parrillo J.E., 1991), протеазы и реактивные метаболиты кислорода, вы­деляемые ПМЯЛ (Sostman H.D. с соавт., 1983).

Активированный С может управлять миграцией гранулоцитов, выступая для них в роли хемоаттрактанта (Ющук Н.Д., Годован­ный Б.А., 1987) и стимулируя в них наработку лизосомальных фер­ментов и реактивных метаболитов кислорода (Маянский А.Н., Маян­ский Д.Н., 1989; Osterud В., 1985; Strieter R.M. et al., 1990), активиро­вать Мф (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987; Osterud В., 1985) и эндотелиоциты. Последнее, по мнению В. Osterud (1985), может яв­ляться одним из главных факторов развития ДВС-синдрома при эндо­токсинемии.

Воздействие на сосудистую стенку анафилатоксина, представляю­щего собой комплекс СЗа/СЗа des arg и С5а/С5а des arg, может при­водить к повышению проницаемости капилляров за счет воздействия на эндотелий и служить, по мнению R.M. Strieter с соавт. (1990), куль­минационным моментом в развитии у больных с инфекцией ARDS и полиорганной недостаточности. Этому утверждению не противоречат полученные R.M. Schein с соавт. (1987) данные о высокой корреляции у больных между частотой развития у них ARDS, выраженностью агре­гации ПМЯЛ и высоким уровнем в крови С5а. По данным W. R. Hen­derson (1987), СЗа и С5а могут вызывать нецитотоксичное выделение гистамина из ТК.

Таким образом, активированный в условиях SIRS С является фак­тором повышения проницаемости микрососудов, миграции ПМЯЛ, активации ПМЯЛ и Мф. Фармакологические воздействия на систе­му С, по мнению М. Abe (2006), могут заключаться в: 1) подавлении активации С на разных уровнях, 2) использовании антагонистов ре­цепторов анафилатоксинов СЗа и С5а, и 3) применении ингибиторов С5а, в том числе моноклональных антител.

Гистамин и серотонин. В ряде работ показано значительное по­вышение содержания в крови гистамина при SIRS (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Савчук Б.Д., 1979; Ильичева РФ., Торицын А.А., 1981; Перерва А.И. с соавт., 1982; Шенкман Б.З., 1986; Белый И.Я.,

289

1987). Это повышение может быть связано, помимо уже упоминавше­гося поступления новых порций гистамина из ТК, также с бактери­альным метаболизмом. Многие гнилостные бактерии, выделяя декарбо­ксилазу, способствуют массивному образованию гистамина из гисти­дина путем декарбоксилирования этой аминокислоты (Савчук Б.Д.,1979). Еще одним фактором гипергистаминемии при SIRS является, по мнению Р.Ф. Ильичевой и А.А. Торицына (1981), нарушение дезак­тивации гистамина в организме больного. Экспериментальные данные И.А. Ерюхина с соавт. (1989) показали, что в терминальной фазе раз­литого перитонита у собак содержание гистамина в крови повышает­ся в 2,5 раза по сравнению с контролем.

Определенную роль при SIRS может играть и серотонин (Ива­нов Н.Р., Шенкман Б.З., 1981; Ерюхин И.А. с соавт., 1989), особенно если учесть, что, по данным D.A. Rowley и Е.Р. Benditt (1956), его вазоактивный эффект превышает эффект гистамина в 200 раз. Пока­зано, что при гнойном перитоните уровень серотонина превышает норму на 68-91% (Петренко Г.Д., 1981). М.П. Горизонтовой (1985) установлен положительный эффект антисеротонинового препарата типиндола, благодаря которому проницаемость капилляров сниж­ается.

Гипергистаминемия при SIRS находит свое отражение в стойкой тенденции к гипотонии (Савчук Б.Д., 1979). Исследования М.П. Гори­зонтовой (1985) показывают, что повышение проницаемости микро­сосудов, не зависящее от первоначального фактора, обусловлено ста­дийностью включения в процесс биологически активных веществ, при этом фармакологический анализ выявляет следующую последователь­ность участия этих веществ в повышении проницаемости микрососу­дов; 1) гистамин + серотонин, 2) кинины, 3) простагландины, 4) про­теазы, то есть, по мнению автора, гипергистаминемия и гиперсерото- нинемия играют, очевидно, первоочередную и главную роль.

Кинины. Важное значение в патогенезе SIRS играет также актива­ция калликреин-кининовой системы (Диков И., 1979; Белокуров Ю.Н. с соавт., 1985; Рыбачков В.В., Малафеева Э.В., 1986; Manual on control of infection in surgical patients, 1984; Flohe L., Giertz H., 1987). Кинины обладают высокой биологической активностью: они способны воздей­ствовать на сократительную способность гладкой мускулатуры, вызы­вать периферическую вазодилятацию, повышать проницаемость сосу­дистой стенки, приводить к гипотензии, гемоконцентрации (Белоку­ров Ю.Н., 1985). Поступление в кровоток избыточных количеств таких

290

мощных вазодилятаторов, которыми являются гистамин, серотонин, кинины и другие, приводит к компенсаторному выбросу вазоконстрик­торов, в частности адреналина и норадреналина (Лыткин М.И. с соавт.,1980), который, однако, не способен обеспечить достаточный сосудис­тый тонус, что приводит в итоге к тяжелым расстройствам микроцир­куляции, извращению тканевого обмена, гипоксии тканей.

Высокий уровень кининов в крови, в частности при перитонитах, может быть связан, по данным Г.П. Вуива (1983), со снижением раз­рушения их в легких, которые в норме способны инактивировать до 80-90% введенного внутривенно брадикинина. Инактивации кининов в печени при перитоните им не обнаружено.

Г.Д. Петренко (1981), исследовавший содержание в крови вазо­активных веществ при перитоните, показал, что в первый день после операции по поводу перитонита уровень кининогена в крови был по­нижен на 59-75%, а кининазная активность сыворотки крови по­вышена на 89-169%. Об этом же свидетельствуют и данные Ю.Н. Бе­локурова с соавт. (1985), которые установили, что в первые сутки перитонита происходит угнетение калликреин-кининовой системы, на вторые — активация, на третьи — истощение.

Показана связь повышенной проницаемости микрососудов при SIRS с активацией брадикинин-кининовой системы (Giercksky К.-Е.,1984), в том числе в легких (Горст Н.А., 1983; Saugstad O.D. et al., 1980; O’Brodovich H.M. et al., 1981) и в головном мозге (Bathmann A. et al.,1991). Т.В. Nielsen и D.K. Wood (1989), исследовавшие метаболизм брадикинина при септическом шоке, продемонстрировали наличие в эндотелиоцитах двух разновидностей рецепторов, чувствительных к брадикинину, и их роль в вазодилятации и повышении сосудистой проницаемости при SIRS.

Кроме этого роль брадикинина в патогенезе SIRS может заключать­ся в его медиаторном действии на Мф, стимулирующем выделение ими ФНО и ИЛ-1 (Tiffany C.W., 1989).

Липидные медиаторы. Существенная роль в развитии SIRS при­надлежит липидным медиаторам. Показано (Keppler D. et al., 1987; McManus L.M., Deavers S., 1989; Runcie C., Ramsay G., 1990), что при SIRS происходит значительная активация фосфолипазы А2 и фосфо- липазы С (Kumlin М., 1991), что ведет, с одной стороны, к образованию в клетках лизофосфолипида, а затем при участии ацетилтрансфера- зы — ТАФ, а с другой стороны — к образованию жирных кислот и, в частности, арахидоновой кислоты. Продукты метаболизма арахидоно-

291

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТАФосфолипазаАг

ЛизофосфатидилхолинЦиклоокси-геназа

Липоокси-геназа

Ацетилтранс-фераза PGG2, PGH.

Тромбоцит-активирующий

фактор PGI2 PGE2PGF2 PGD2TxA;

LTC4f Медленно LTD реагирующая

4 I субстанция

Рис. 5.2. Продукция липидных медиаторов в воспалительных клетках(по J.C. Fantone et а!., 1987) (МРС — медленнореагирующая субстанция)

вой кислоты, называемые эйкозаноидами (синонимом «арахидоновой» является «эйкозаноевая» кислота), и ТАФ являются активными ме­диаторами воспаления и SIRS (рис. 5.2), роль которых и будет рас­смотрена далее.

Выработка эйкозаноидов при SIRS происходит, главным образом, в Мф, ПМЯЛ, ТК и тромбоцитах (Matsuto S. et al., 1984; Fantone J.C. с соавт., 1987), а также некоторых из них — в эозинофилах и эндо- телиоцитах (Wu К.К., 1990; Kumlin М., 1991), при этом метаболизм арахидоновой кислоты может протекать по двум путям. Первый путь связан с деятельностью циклооксигеназы, которая, окисляя арахидо- новую кислоту, приводит к образованию простагландинов PGG2 и PGH2, которые, в свою очередь, превращаются в PGI2, PGE2, PGF2, PGD2 и TxA,. Другой путь обусловлен участием липоксигеназы и ведет к выработке LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4, последние три из которых представляют собой комплекс биологически активных веществ, который назывался «медленно реагирующей субстанцией анафилаксии» (Bray М.А. et al., 1981; Fantone J.C. с соавт., 1987; Parker С. W„ 1987; Runcie С., Ramsay G., 1990; Kumlin М., 1991). Про­дукция эйкозаноидов в упомянутых клетках может происходить в результате воздействия на них как БЭ (Proctor R.A. et al., 1980; Bottoms G.D. et al., 1983; Coker S.J. et al, 1983; Tanamoto K. et al., 1991), так и бактериальных экзотоксинов (Suttorp N. et al., 1985, 1985a, 1987).

Основные биологические эффекты эйкозаноидов отражены в таб­лице 5.1, составленной по данным A, Kumlin (1991).

292

Считается также (Milton A.S., 1982; Blatteis С.М., 1986), что PGE, PGE2, а также другие эйкозаноиды (Blatteis С.М., 1986) могут играть роль в возникновении лихорадки, в регуляции синтеза цитокинов, в частности, ИЛ-1 (Kunkel S.L. et al., 1986), в падении сосудистого тонуса и АД при SIRS (Slotman G.J. et al., 1986), что может быть свя­зано с понижением чувствительности артериол к катехоламинам и ангиотензину II за счет действия простагландинов (Fink М.P. et al.,1985).

Таблица 5.1

Основные биологические эффекты эйкозаноидов

Эйкозаноид Бронхо­спазм

Вазодиля-тация

Повышениепроницаемости

сосудов

Другиебиологические

эффекты

PGF2a + +

pgd2 + +

pge2 - + + Бронходилятация

PGI, + Угнетение агрегации тромбоцитов

pgg2и PGH,

- Вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов

ltb4 + Хемотаксис и аккумуляция ПМЯЛ, выделение ими соединений 02 и ферментов

ltc4, d4, E1 + + + Секреция слизи в бронхах

Значение эйкозаноидов в патогенезе SIRS можно оценить по бла­гоприятному эффекту, который наблюдается у животных с SIRS при введении им ингибиторов циклооксигеназы — ибупрофена, индомета- цина (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985; Butler R.R. et al., 1983; Beck R.R., Abel F.L., 1987), антагонистов LTD4/E4 (Fink M.P., 1991), ингибитора синтеза Tx — имидазола и стероидных противовоспали­тельных препаратов (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985).

293

ТАФ вырабатывается в тех же клетках, что и эйкозаноиды, а также в мезангиоцитах почечных клубочков (Tolins J.P. et al., 1989), при этом наибольшие его количества синтезируются в ТК (Gordon J.R. et al.,1990).

Основные его биологические эффекты отражены в таблице 5.2, составленной по данным Н. Scherf и соавт. (1986), М.А. Boogaerts (1982), L.M. McManus и S.I. Deavers (1989).

Таблица 5.2

Основные биологические эффекты ТАФ

ТАФ вызывает в клетках:

— в тромбоцитах: секрецию, агрегацию, синтез Тх, связывание фибриногена;

— в моноцитах/Мф: хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксиданиона, дифференцировку, продукцию PG и Тх, усиление двигательной активности;

— в ПМЯЛ: хемотаксис, усиление двигательной активности и адгезии, агрегацию, выделение лизосомальных ферментов, синтез LT, продукцию супероксиданиона;

— в эозинофилах: хемотаксис, синтез LT, продукцию супероксиданиона;— в эндотелиоцитах: сокращение, прилипание ПМЯЛ, выделение

активатора плазминогена, угнетение продукции PGI2 и Тх.

ТАФ вызывает в органах:

— в легких: бронхоспазм, отек, застой крови, секвестрацию тромбоцитов, ПМЯЛ, накопление эозинофилов;

— в головном мозге: снижение кровотока, сокращение артериол;— в желудочно-кишечном тракте: спазм мышц, спазм сосудов, снижение

кровотока в слизистой, изъязвления в желудке и кишечнике;— в почках: протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации,

сосудистой резистентности, почечного кровотока, скорости выделения мочи, экскреции электролитов, сокращение клубочков, вазоконстрикцию;

— в сердечно-сосудистой системе: аритмию и нарушение проводимости, отрицательный инотропный эффект, снижение сердечного выброса, системную гипотензию, вазоконстрикцию;

— в печени: вазоконстрикцию, гликогенолиз;— в крови: гемоконцентрацию, тромбоцитонению, нейтронению,

базопению, повышение уровня глюкозы, лактата, глюкагона, катехоламинов.

294

Так же как и в отношении эйкозаноидов, применение антагонистов ТАФ в эксперименте приводит к: 1) улучшению перфузии и микро­циркуляции в ткани, 2) уменьшению отека, 3) уменьшению аккуму­ляции ПМЯЛ (Feuerstein G. et al., 1990).

Таким образом, как и для других биологически активных веществ, основными свойствами липидных медиаторов являются вазодилята- ция и повышение проницаемости микрососудов.

Окись азота. В последние два десятилетия с момента обнаружения того факта, что окись азота (NO) выделяется эндотелиоцитами и ока­зывает релаксирующее влияние на мышцы микрососудов, об этом соединении сформировалось представление как о биологически актив­ном веществе, участвующем в патогенезе целого ряда патологических состояний, в том числе и SIRS (Fernandes D. et al., 2008). NO образу­ется из аминокислоты L-аргинина при участии фермента нитроксид- синтазы (NOS). Известны три изоформы этого фермента. Две из них - нейрональная (nNOS) и эндотелиальная (eNOS) - существуют в организме в норме. При их стимуляции в тканях вырабатываются небольшие (пикомолярные) количества N0. В отличие от этих форм при некоторых патологических состояниях эндотелиоциты вырабаты­вают индуцируемую изоформу фермента (iNOS), под действием ко­торой вырабатываются намного большие (микромолярные) количе­ства NO (Moncada S. et al., 1997).

Установленными на сегодняшний день факторами индукции выра­ботки этого фермента являются ряд цитокинов и микробных продук­тов, в частности БЭ (Salvemini D. et al., 1990), а также гипоксия (Guillemin К., Krasnov М.А., 1997; Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Хотя вырабатывать iNOS способно множество клеток, существенным мо­ментом является выработка его в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиоцитах, что ведет к появлению массивных количеств N0 в крови (Busse R., Muldch А., 1990). Показано, что даже после удаления из сосудов в эксперименте эндотелия в их гладкомышечных клетках регистрируется выраженная экспрессия iNOS в ответ на введение БЭ (McKenna Т.М., 1988).

В ряде публикаций (Nussler А.К., Billiar T.R., 1993; Palmer R.M., 1993; Payen D. et al., 1996) наглядно продемонстрирована роль NO как фактора, обусловливающего циркуляторные нарушения и недостаточ­ность кровообращения при воспалительных заболеваниях и сепсисе. При этих состояниях экспрессия iNOS определяется в Мф, нейтро­фильных лейкоцитах, Т-лимфоцитах, гепатоцитах, ЗРЭ, миоцитах

295

и эндотелиоцитах микрососудов и фибробластах. На эту экспрессию как положительно, так и отрицательно влияют различные медиаторы, присутствующие при инфекционных и воспалительных процессах. Факторами индукции этой экспрессии являются ЛПС грам-отрица­тельных бактерий, интерферон-у, ИЛ-1р, ФНО-а; отрицательно влия­ют на эту экспрессию TGF-(3, ИЛ-4, ИЛ-10, а также глюкокортикои- ды (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Выраженность этой экспрессии в разных клетках различается, но максимальной она оказывается при синергичном воздействии на ткани микробных продуктов и цитокинов (Nussler А.К., Billiar T.R., 1993).

Хотя NO и является простой молекулой, спектр ее биологического воздействия на ткани достаточно широк. Ее воздействие на металло- протеины ряда ферментов ведет к изменению их активности. За счет прикрепления к гем-компоненту растворимой гуанилатциклазы N0 способна активировать этот фермент, ведя к образованию цикличе­ского гуанозиномонофосфата. Последний реализует такие воздействия N0 на клетки, которые ведут к расслаблению гладких мышц, агрегации и прилипанию к эндотелию тромбоцитов, хемотаксису нейтрофильных лейкоцитов (Matsuda N., Hattori Y., 2007).

За счет воздействия на ряд ферментов, участвующих в выработке энергии в митохондриях, на гликолиз и цикл Кребса N0 отрицатель­но влияет на клеточный метаболизм. Выявлена связь (Brealey D. et al., 2002) между концентрацией в крови метаболитов N0 и снижением функции митохондрий. J.D. Young (2004) полагает, что высокие кон­центрации N0 могут быть причиной сердечной слабости при SIRS. Во всяком случае, высокие концентрации N0, продуцируемой Мф, способны непосредственно воздействовать на ДНК клеток, приводя к их некрозу (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). T.R. Billiar (1995) склонен считать, что при инфекционных процессах именно комбинация этих воздействий, а не размножение микробов, ведет к неблагоприятным последствиям.

Другим отрицательным моментом является образование при взаи­модействии N0 и супероксиданиона (02~) пероксинитрита (OONO~), который способен оказывать на ткани такое же воздействие, как гид­роксильный анион 02Н~ и другие свободные радикалы (Beckman J.S. et al., 1990). Образование пероксинитрита может инициировать такие губительные по своим последствиям реакции, как ПОЛ клеточных мембран, и модификацию структурных белков за счет их нитрирова­ния (Haddad I.Y. et al., 1994). С другой стороны, пероксинитрит спо­

296

собен также S-нитрозилировать глютатион и другие тиол-содержащие молекулы, образуя S-нитрозотиолы, способные оказывать кардио- протекторное и цитопротекторное действие (Lefer D.J. et al., 1997). J.B. Ochoa c соавт. (1991) показали, что у пациентов с подтвержденным сепсисом высокое содержание в крови нитритов и нитратов, являю­щихся конечными продуктами метаболизма N0, коррелирует с кон­центрацией в крови БЭ и низким системным сосудистым сопротивле­нием.

Вместе с тем N0 является не единственным вазодилятатором, и его отсутствие не означает отсутствия вазоплегии при SIRS: у трансген­ных мышей, лишенных гена, ответственного за синтез iNOS, в ответ на введение БЭ не происходит повышения концентрации N0 в крови, и они, тем не менее, умирают, а изменения гемодинамики у них суще­ственно не отличаются от таковых в аналогичном опыте у обычных мышей (Laubach V.E. et al., 1995; MacMicking J.D. et al., 1995).

Анализ литературных данных, касающихся существующих пред­ставлений о SIRS, свидетельствует о том, что в его патогенезе ведущим является иммунный ответ на антигенную стимуляцию организма чу­жеродными антигенами инфекционного и, возможно, тканевого про­исхождения. Этот ответ заключается в выделении Мф, а через их посредство и другими клетками, участвующими в воспалении, целого ряда биологически активных веществ, основным действием которых является их вазопатический эффект, проявляющийся в нарушениях микроциркуляции в тканях, расширении микрососудов и повышении их проницаемости.

Органная патология при синдроме системного воспалительного ответа

Миокард. Клинические проявления SIRS у больных с перитони­том, плевритом и другими гнойными осложнениями хорошо известны каждому хирургу. Одним из наиболее грозных проявлений SIRS яв­ляются нарушения деятельности сердца в виде прогрессирующего снижения артериального давления, тахикардии, глухости тонов серд­ца, снижения таких физиологических показателей,-как возбудимость и сократимость миокарда, нарушения процессов деполяризации, что находит отражение на электрокардиограмме. В случаях быстрого на­растания этих явлений их совокупность нередко расценивается как

297

бактериально-токсический шок, особенно в наблюдениях с летальным исходом. Несмотря на то, что при бактериально-токсическом шоке, по данным J.F. Dhinaut с соавт. (1987), коронарный кровоток не ослабе­вает, а даже усиливается, A.G. Ellrodt с соавт. (1985) с помощью ра­дионуклидного метода продемонстрировали очаговые нарушения со­кратительной функции левого желудочка при этом состоянии. Однако R.J. Snell и J.E. Parillo (1991) указывают, что только у 10-20% больных с бактериально-токсическим шоком системная гипотензия оказывает­ся связанной со снижением сердечного выброса, у всех же — со сни­жением периферического сосудистого сопротивления. Они же свиде­тельствуют о том, что адекватный транспорт кислорода по сосудам сердца не предотвращает развития левожелудочковой недостаточно­сти при экспериментальном сепсисе, не сопровождающемся гипотен­зией.

Возможности терапевтической коррекции острой сердечной недо­статочности (ОСН) при SIRS ограниченны: применение симпатико- тоников дает кратковременный эффект, кардиотонические средства практически не дают никакого результата, а интенсивная инфузионная терапия с целью подъема артериального давления зачастую приводит к гиперволемии и, вопреки ожиданиям, к прямо противоположному эффекту.

В исследованных нами 125 случаях смерти больных с SIRS, обус­ловленным гнойным перитонитом и другими хирургическими инфек­циями, нарушения сердечной деятельности отмечались во всех наблю­дениях. Из числа 82 наблюдений, где представилось возможным оценить тип терминального состояния (ТС), в 38 наблюдениях (46%) отмечался преимущественно сердечный тип, в 28 наблюдениях (34%) — преимущественно легочный тип, в 16 наблюдениях (20%) — смешанный тип, то есть в 66% случаев имела место тяжелая ОСН.

Характерными были неустойчивая гемодинамика в период про­явлений SIRS, периодическое снижение систолического АД до 80 мм рт. ст. и ниже, тахикардия, аритмия, нарушения сократимости и про­водимости, отмеченные при электрокардиографическом исследовании, в ряде случаев — повышение центрального венозного давления. Гемо­динамику у таких больных на протяжении некоторого времени удава­лось поддерживать введением допамина, а затем и это оказывалось неэффективным, и наступала смерть.

Каких-либо характерных для SIRS макроскопических изменений со стороны сердца нет. Одним из наиболее значительных его измене-

298

Рис. 5.3. Отек и разволокнение миокарда

ний при этом синдроме является интерстициальный отек, что выра­жается в разволокнении пучков кардиомиоцитов, разволокнении пе- риваскулярной соединительнотканной стромы, разрежении клеточных элементов (рис. 5.3).

У умерших с сердечным типом ТС выраженный отек миокарда отмечается в 72% наблюдений, тогда как у умерших с легочным типом ТС — лишь в 31% наблюдений. Выраженность отека миокарда у умер­ших с сердечным типом ТС достоверно (р < 0,05) выше по сравнению с аналогичным показателем у умерших с легочным типом ТС.

Интерстициальный отек миокарда не сопровождается заметным внутриклеточным отеком, о чем свидетельствует отсутствие корреля­ции между ним и средним диаметром кардиомиоцитов.

Выраженность отека миокарда при SIRS находится в сильной свя­зи со степенью дегрануляции ТК (рху=0,73; р<0,001) и в сильной прямой связи (г = 0,72; р < 0,001) с величиной индекса Керногана в ар- териолах. Существует также сильная статистическая связь между со­бой степени дегрануляции ТК и индекса Керногана.

Для умерших, у которых в клинической картине SIRS преобладала ОСИ, характерным является расширенное состояние артериол, тогда как у лиц с преобладанием легочной недостаточности тонус артериол в миокарде оказывается выше, а внутренний диаметр артериол — в це­лом меньше.

299

Рис. 5.4. Умеренная дегрануляция тучной клетки в миокарде.Окраска азур-эозином

Степень отека не зависит от таких предсуществовавших факторов, как липофусциноз, полнокровие миокарда и число лимфатических капилляров в стандартном поле зрения.

Другим характерным проявлением SIRS в миокарде является де­грануляция ТК (рис. 5.4), хорошо различимая в срезах, окрашенных азур-эозином, и отмечающаяся во всех случаях, при этом наблюдается уменьшение плотности расположения гранул в ТК, а также наличие многочисленных гранул за пределами клеток. О слабой степени дегра­нуляции ТК можно говорить, когда в этих клетках становятся разли­чимыми гранулы, о средней — когда эти гранулы становятся немного­численными или выявляется россыпь гранул рядом с ТК, и о выра­женной — когда цитоплазма клетки остается базофильной, но гранул ни в ней, ни за ее пределами не обнаруживается. Дегрануляция ТК сопровождается расширением артериол и отеком миокарда, которые нарастают параллельно.

Подсчет количества ТК в 1 кв. см площади среза миокарда пока­зывает, что при SIRS это количество в среднем превышает возрастную норму (Шашель Н.С., 1975) примерно в 1,5 раза, хотя в некоторых наблюдениях оно оказывается в пределах нормы.

Выраженность поперечной исчерченности в кардиомиоцитах до­стоверно ниже (р < 0,05) у умерших с сердечным типом ТС. Показатель

Рис. 5.5. Очаги фуксинофильной дегенерации в кардиомиоцитах.Окраска гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой

поперечной исчерченности в кардиомиоцитах оказывается обратно пропорциональным степени отека миокарда (рху= -0,44; р<0,01) и степени дегрануляции ТК (рху= -0,35; р<0,05).

Помимо частичного исчезновения поперечной исчерченности, изменения в кардиомиоцитах при SIRS заключаются в появлении оча­гов фуксинофильной дегенерации, которые в отличие от донекроти- ческой стадии инфаркта миокарда носят более диффузный и мелко­дисперсный характер (рис. 5.5). Их удельный объем в срезе, который в наших наблюдениях (Повзун С.А., 1994) колебался от 2,8 до 42,2%, у умерших с сердечным типом ТС был достоверно выше (р < 0,01), чем у умерших с легочным типом, и составлял в среднем 29 ± 17% по срав­нению с 14 ±6%.

Окраской серийных срезов подтверждается окрашивание в них одних и тех же групп кардиомиоцитов, что исключает возможность артефактов, хотя интенсивность окраски в серии не всегда оказывает­ся одинаковой, что связано с особенностя-ми дифференцировки гисто­логических срезов.

При исследовании этих же срезов с помощью поляризационной микроскопии можно видеть, что в то время как неизмененные волок­на миокарда не меняют ход пучка поляризованного света и выглядят темными при скрещивании осей поляроидов, участки фуксинофиль-

301

Рис. 5.6. Диффузно-очаговая анизотропия в цитоплазме кардиомиоцитов при SIRS. Поляризационная микроскопия

ной дегенерации преломляют световой пучок и выглядят светлыми (рис. 5.6). Удельный объем светлых участков миокарда в наших на­блюдениях у умерших с преобладанием сердечной или легочной не­достаточности в клинической картине терминального состояния со­ставил соответственно 37,4± 12,6 и 18,9±4,9% (р<0,01). Этот эффект при поляризационной микроскопии не связан с окраской фукси­ном — светлыми оказываются те же участки в неокрашенных распа- рафинированных срезах, а также в срезах, окрашенных по другим методикам.

Необходимо отметить, что полного совпадения этих двух явлений нет: кроме окрашивающихся, иногда «светятся» и неокрашивающиеся кардиомиоциты, реже, наоборот, окрашивающиеся участки при иссле­довании в поляризованном свете остаются темными. Это, по нашему мнению, свидетельствует о несколько отличном характере структур­ных изменений в миокарде, выявляемых этими методами. Тем не ме­нее существует сильная корреляционная связь между объемом по­вреждения кардиомиоцитов, выявляемых при окраске ГОФП и при поляризационной микроскопии (г = 0,72; р < 0,01). Между объемом повреждения кардиомиоцитов и выраженностью отека миокарда значимой корреляционной связи нет, что мы склонны объяснять тем

обстоятельством, что отек, начавшись как мембраногенный, в дальней­шем становится, кроме того, и гидростатическим и, усиливаясь неза­долго до наступления смерти, не успевает вызвать дополнительных гипоксических повреждений кардиомиоцитов.

Удельный объем поврежденных кардиомиоцитов, определенный по данным поляризационной микроскопии, обратно коррелирует со сред­ним показателем систолического АД (г = -0,50; р < 0,05) и диастоли­ческого АД (г = -0,50; р < 0,05) в день смерти. Еще более выраженная, однако статистически недостоверная обратная связь установлена меж­ду удельным объемом фуксинофильных очагов в миокарде и показа­телями АД в день смерти.

При исследовании содержания гликогена в миокарде обнаружива­ются диффузные очажки просветления на препаратах с поставленной в них ШИК-реакцией, что свидетельствует об исчезновении гликоге­на, характерном для гипоксического повреждения кардиомиоцитов (рис. 5.7).

Результаты исследования морфологии миокарда при SIRS показы­вают, что в случаях выраженной острой сердечной недостаточности ОСЫ неотъемлемой патологической характеристикой сердечной мыш­цы является ее отек. Аналогичные изменения плюс некроз при SIRS

Рис. 5.7. Неравномерное исчезновение гликогена в кардиомиоцитах при SIRS. ШИК-реакция

303

в эксперименте S. Hauptmann с соавт. (1994) наблюдали в скелетных мышцах.

Исходя из бытующих представлений о «токсическом» поражении миокарда при SIRS, генез этого отека должен представляться в виде следующей цепочки: повреждение кардиомиоцита — нарушение со­кратительной функции миокарда — общий венозный застой, в том числе в венах сердца, — нарушение оттока лимфы и тканевой жидко­сти — стромальный отек.

Однако результаты проведенного исследования вступают в проти­воречие с данной гипотезой:1. Так, при наличии отека миокарда мы не всегда видим скопления

транссудата в серозных полостях.2. Принимая упомянутую гипотезу в качестве рабочей, следовало бы

ожидать при сердечном типе ТС большей выраженности венозного и капиллярного полнокровия и корреляции между выраженностью отека и полнокровием миокарда, чего, по нашим данным, нет.

3. Наконец, если отек связан с нарушением оттока тканевой жидкости и лимфы, то в этих условиях должна возрастать визуализация лимфатических сосудов, чего на самом деле также нет.Таким образом, отек миокарда при ОСН в условиях SIRS не может

быть, по нашему мнению, объяснен венозным застоем на почве слабо­сти пораженного токсинами миокарда.

Не выдерживает проверки и гипотеза о возможном преимуще­ственном развитии отека миокарда и ОСН у лиц со «скомпрометиро­ванным» сердцем на почве предсуществовавшей патологии: корреля­ции между удельным объемом поврежденных участков миокарда, определенным при окраске ГОФП или поляризационной микроско­пии, и выраженностью липофусциноза или кардиосклероза нет. Вме­сте с тем в нашем исследовании мы обнаружили четкий параллелизм между отеком и степенью дегрануляции ТК, которая, как известно, сопровождается выделением ими гистамина, гепарина и некоторых других веществ.

Доказательством того, что оцениваемая полуколичественно дегра­нуляция ТК не случайность и не артефакт, а явление, имеющее самое непосредственное значение в патогенезе ОСН при SIRS, является состояние артериол миокарда, отраженное в индексе Керногана. Чем выраженней дегрануляция ТК, тем выше индекс Керногана, который увеличивается за счет увеличения числителя, то есть за счет увеличе­ния просвета артериол при их паралитическом расширении. Эти дан­

ные согласуются с данными A.G. Ellrodt с соавт. (1985) и J.E Dhinaut с соавт. (1987), установивших, что при SIRS отмечаются очаговые нарушения деятельности миокарда, несмотря на увеличивающийся кровоток по системе коронарных артерий.

Этот эволюционно выработанный механизм регуляции тканевого кровообращения в физиологических условиях имеет адаптивное зна­чение. В условиях SIRS при драматическом нарастании концентрации в крови биологически активных веществ, способных оказывать медиа- торное действие на ТК, такое воздействие вызывает их значительную дегрануляцию, что, в свою очередь, ведет к катастрофическому повы­шению проницаемости микрососудов и стромальному отеку, который носит в данной ситуации мембраногенный характер.

Отек миокарда и разволокнение мышечных пучков ведет к ухуд­шению снабжения кардиомиоцитов питательными веществами и, главным образом, кислородом. Диффузия кислорода из капилляров в кардиомиоциты подчиняется закону А. Фика:

dm/dt = -DxSx(C/l - C/2)/L,

где D — коэффициент диффузии, L — толщина биологической мемб­раны, С/1 и С/2 — большая и меньшая концентрации диффундирую­щего вещества, S — площадь слоя, через который происходит диф­фузия.

Отсюда следует, что интенсивность диффузии прямо пропорцио­нальна градиенту его концентрации между капилляром и кардиомио- цитами и обратно пропорциональна толщине биологической мембра­ны. В нашем случае эта толщина определяется расстоянием между капилляром и кардиомиоцитом, которое при отеке миокарда увеличи­вается, что неизменно должно вести к ухудшению доставки кислорода в клетки. Морфологически это проявляется постепенным исчезнове­нием в кардиомиоцитах гликогена, поперечной исчерченности, очаго­выми некробиотическими повреждениями клеток.

Хотя отрицать возможности прямого поражения миокарда при SIRS, например, экзотоксинами, выделяемыми грам-положительной микрофлорой, нельзя, трудно представить этот патогенетический ме­ханизм как ведущий. Если речь идет о токсическом поражении кардио­миоцитов, то невозможно объяснить его дискретный, а не тотальный характер. Напротив, высокая вариабельность индекса Керногана и степени дегрануляции ТК во многих препаратах в известной мере объясняют эту дискретность. С другой стороны, снижение содержания

305

гликогена в миокарде является патогномоничным для гипоксического, но не токсического поражения клетки, для которого характерна не утилизация углеводных запасов, а блокирование ферментов и повреж­дение мембран.

В дальнейшем в связи с дистрофическими изменениями кардиомио­цитов и нарастающей сердечной слабостью может развиваться веноз­ный застой и присоединяться лимфостаз и гидростатический отек, что может служить объяснением отсутствия корреляции между выражен­ностью отека и очаговых повреждений миокарда. Тот факт, что далеко не у всех умерших выявляются расширенные лимфатические сосуды в миокарде и выход транссудата в серозные полости, вероятно, связан с тем, что для развития этих явлений нужно какое-то время, тогда как ряд больных умирает раньше, еще до их развития.

Нельзя также исключить, что развитию гидростатического отека миокарда при SIRS может способствовать интенсивная инфузионная терапия, поскольку в наших наблюдениях положительный водный баланс чаще отмечался при сердечном типе ТС.

Таким образом, при SIRS одним из ведущих морфологических изменений в миокарде являются диффузные дистрофические и некро- биотические изменения кардиомиоцитов, развивающиеся на фоне отека миокарда и лежащие в основе развития ОСН. Отек миокарда при SIRS носит преимущественно мембраногенный характер и обус­ловлен повышением проницаемости микрососудов, существенным фактором в развитии которой является дегрануляция ТК, а также повышение количества ТК в миокарде. Степень предсуществующего кардиосклероза и липофусциноза миокарда практически не влияет на патогенез ОСН при SIRS.

Учитывая роль ТК в морфогенезе изменений миокарда при SIRS, применение антигистаминных препаратов в комплексном лечении SIRS на ранних его этапах может, вероятно, предотвратить развитие тяжелой ОСН, либо существенно нивелировать ее в более поздние сроки. Борьба с интерстициальным отеком, а также улучшение диф­фузии кислорода в кардиомиоциты, что может быть достигнуто в ус­ловиях гипербарической оксигенации, должны также, вероятно, быть составными разделами патогенетической терапии ОСН при SIRS.

Легкие. Явления острой дыхательной недостаточности (ОДН) различной степени выраженности присутствуют практически у каж­дого больного с SIRS (Петров В.И. с соавт., 1987). И.А. Ерюхиным с соавт. (1989) на примере SIRS, обусловленного гнойным перитони­

306

том, продемонстрирована отрицательная динамика показателей фун­кции внешнего дыхания по мере прогрессирования синдрома.

В основе ОДН, по мнению этих и других авторов (Гельфанд Б.Р., 1986; Niederman M.S., Fein A.M., 1990; Runcie С., Ramsay G., 1990; Strieter R.M. et al., 1990), лежит ARDS, для описания которого при SIRS нередко употребляется термин «septic lung» (Seeger W., Lasch H.-G., 1987), при этом представления об ARDS как морфологическом субстра­те ОДН при SIRS базируются исключительно на результатах экспе­риментов с введением лабораторным животным БЭ (Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1990; Сериков В.Б., 1989; Loyd J.T. et al., 1981; Hinson J. M.Jr., 1983; Will J. A., Coursin D.B., 1985; Brigham K.L., Meyrick B., 1986;). Удивительно, но при анализе литературы нами не обнаружено практически ни одной работы, посвященной системати­ческому изучению патологоанатомических изменений в легких при SIRS на секционном материале. Не лучше обстоит дело и в отношении клинических исследований по этому вопросу (Ерюхин И.А. с соавт.,1989).

Такое положение ведет к тому, что складывается впечатление, что ARDS является единственным и обязательным проявлением SIRS в легких, что, как будет показано ниже, не соответствует действитель­ности. М. Rapin с соавт. (1974) указывают, что ARDS отмечался толь­ко у 40% больных с гнойным перитонитом, a J.P. Wiener-Kronish с со­авт. (1990) наблюдали его лишь у 38% больных с SIRS, что ставит под сомнение универсальность ARDS для SIRS. Лишь в одной работе клинического характера (Niederman M.S., Fein A.M., 1990) нам встре­тилось упоминание о том, что кроме ARDS другой причиной ОДН при SIRS могут быть нозокомиальные пневмонии.

В основе представлений о механизмах развития ARDS при SIRS лежит мнение о стереотипном характере изменений в легких, не зави­сящем от факторов, вызвавших синдром (Николов FI. с соавт., 1982), который, как считают И.А. Ерюхин с соавт. (1989), является полиэтио- логичным, но монопатогенетичным, в связи с чем они высказывают сожаление о том, что «несмотря на исключительную актуальность проблемы и многочисленные исследования синдрома ОДН, единой точки зрения на его патогенез не существует», при этом между ARDS и синдромом ОДН ими ставится знак равенства.

Такой взгляд на проблему изначально отвергает возможность су­ществования патогенетических особенностей развития ОДН при SIRS, в результате чего генез ОДН сводится, по сути дела, к перечислению

307

разнообразных факторов, приводящих к ARDS, и набора морфологи­ческих феноменов без попытки увязать их в единую патогенетичес­кую цепь. В качестве факторов развития ARDS при SIRS рассматри­ваются нарушения микроциркуляции, приводящие к разрушению сурфактанта в легких, неблагоприятное воздействие на альвеолока­пиллярные мембраны протеолитических ферментов, эндотоксинов и продуктов ПОЛ. W. Seeger и H.-G. Lasch (1987) отмечают, что факто­рами, вызывающими развитие ARDS при SIRS, могут быть:

1) шок,2) травма (на фоне которой может развиться SIRS),3) грам-положительные и грам-отрицательные микроорганизмы и

продукты их жизнедеятельности.Независимо от факторов, вызвавших ARDS, ключевой его харак­

теристикой является повышение проницаемости аэро-гематического барьера с увеличением сосудистого сопротивления в легких, развити­ем внутриальвеолярного отека, повреждения сурфактанта и наруше­ния газообмена. Повреждение легочного сурфактанта и связь его с выраженностью ОДН продемонстрированы, в частности, у больных с перитонитом (Ивашкевич Н.Г., 1984). Отмечается (Hyers Т.М. et al.,1986), что при развитии ARDS выживает только каждый третий боль­ной.

В ряде работ (Heflin А.С., Brigham K.L., 1981; Rinaldo J.E., Ro­gers R.M., 1982; Hinson J.M.Jr. et al., 1983; Fantone J.C., Ward P.A., 1983) показана возможная роль ПМЯЛ в развитии ARDS при SIRS, при этом повышение проницаемости легочных капилляров связывают с адге­зией ПМЯЛ к их стенке и выделением ими активных соединений кислорода, протеаз и эйкозаноидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий и базальную мембрану капилляров (Seeger W., Lasch H.-G., 1987). Установлено (Heflin А.С., Brigham K.L., 1981; Hin­son J.M.Jr. et al., 1983), что предварительно вызванная нейтропения у лабораторных животных предотвращает развитие повышенной про­ницаемости легочных капилляров. Однако имеются и другие данные (Maunder R.J. et al., 1986), свидетельствующие о возможности разви­тия ARDS у больных с глубокой нейтропенией.

Склеивание и адгезию ПМЯЛ к внутренней поверхности легочных капилляров некоторые исследователи считают тем ключевым звеном, вслед за которым патогенез ARDS развивается стереотипно, незави­симо от первоначальных факторов, однако мы склонны разделять точку зрения W. Seeger и H.-G. Lasch (1987), полагающих, что склеи­

308

вание и адгезия ПМЯЛ «скорее временами оказываются следствием острых легочных сосудистых нарушений, чем их причиной», посколь­ку в наших собственных исследованиях мы не отметили какой-либо тенденции к адгезии ПМЯЛ в легочных капиллярах при наличии в ряде наблюдений типичной морфологической картины, характерной для ARDS.

Имеются также указания на возможную роль активации коагуля­ционного каскада (Malik А.В., 1983) и кининового каскада (Saugstad O.D. et al., 1980;0’BrodovichH.M.etal., 1981), каскада С (Hammerschmidt D.E. et al., 1980; Schein R.M. с соавт., 1987; Rinaldo J.E., Christman J.W.,1990), роль ФИО (Stephens К.Е. et al., 1988; Stoklosa J.C., Rivkind A.I., 1988; Tracey K.J. et al., 1988; Ferrari-Baliviera E. et al., 1989; Goldblum S.E. с соавт., 1989; Simpson S.Q., Casey L.C., 1989), ИЛ-1 и ИЛ-8 (Costa E.L. et al., 2006), а также арахидоновых метаболитов (Brigham K.L. et al., 1980; Brigham K.L., 1985; Adult respiratory distress-syndrome, 1986; Seeger W., Lash H.-G., 1987) в развитии ARDS при SIRS.

В нашем исследовании клинически выраженные признаки ОДН отмечались при жизни у 72% умерших впоследствии больных, при этом у 24% эта недостаточность требовала проведения ИВЛ, то есть ИВЛ проводилась у каждого третьего больного с ОДН. Максимальная частота дыхательных движений достигала 56 в минуту, составляя в среднем 34 ± 1 в минуту. Следует также отметить, что в ряде наблю­дений тахипное сопровождалось экспираторной одышкой. Анализ парциального давления газов в артериальной крови в день смерти показал, что в целом для этих больных характерна гипоксемия (Ра02 = 63±7 мм рт. ст.) и гиперкапния (РаСО, = 55 ±4 мм рт.ст.). Вместе с тем коэффициент вариации этих показателей был значитель­ным (408 и 246% соответственно), что зависело не только от выражен­ности ОДН, но и от характера Проводимой в ряде случаев ИВЛ.

При макроскопическом исследовании умерших с SIRS отмечаются явления отека легких со стеканием с поверхности разреза большого количества пенистой бесцветной или розоватой жидкости. Попытка постфактум после гистологического исследования построить диффе­ренциальную диагностику типов отека при данном синдроме на осно­вании изучения массы легких успеха не имела: достоверных различий по этому критерию не было получено.

В ряде случаев также выявляются очаги пневмонической инфиль­трации. Обращало на себя внимание, что это, как правило, множест­венные мелкие воспалительные фокусы без тенденции к слиянию,

309

Кардиогенный отек 11%

Венозное Нормаполнокровие 12%

Рис. 5.8. Патоморфологические изменения в легких у умерших с SIRS

расположенные относительно равномерно во всех отделах обоих лег­ких.

При микроскопическом исследовании легких гистологическая картина в целом отличается значительной пестротой (рис. 5.8), при этом в различных наблюдениях отмечаются очаговая пневмония (35%), картина ARDS (27%), венозного полнокровия (15%), кардио- генного отека легких (11%), а также — в 12% наблюдений — нормаль­ная структура легочной ткани.

Морфологическая картина ARDS при SIRS оказывается достаточ­но типичной и не отличается от таковой, наблюдающейся в легких при таких состояниях, как острая кровопотеря, травматический шок, аспи­рация и некоторых других, как это было продемонстрировано в главе 1 (рис. 1.1). Ведущим морфологическим проявлением этого синдрома является наличие белковой жидкости в просветах альвеол. Жидкость эта дает умеренно выраженную положительную ШИК-реакцию и оказывается богатой белком, о чем свидетельствует ее интенсивное окрашивание эозином.

Внутриальвеолярный отек в 85% наблюдений ARDS сопровожда­ется наличием так называемых гиалиновых мембран, представляющих собой, как известно, отложения фибрина на стенках альвеол. Особен­но отчетливо эти мембраны видны при постановке ШИК-реакции. Полуколичественная оценка этого феномена показала, что при нали­чии гиалиновых мембран в 57% наблюдений они были немногочис­ленными, в 33% их количество — было умеренным, в 10% — значи­тельным. Характерной особенностью ARDS также является десквама-

310

ция альвеолоцитов в просвет альвеол, что дало основание некоторым авторам (Клочков Н.Д., 1992) для обозначения морфологических проявлений этого синдрома как «десквамативный альвеолит», «диф­фузный альвеолит», которые, на наш взгляд, являются не вполне удачными, поскольку ARDS вряд ли можно рассматривать как прояв­ление воспаления.

Десквамация альвеолоцитов сочетается с ателектазами, которые встретились нам в 91% наблюдений синдрома. Между выраженностью этих двух патологических изменений установлена положительная связь (рху = 0,29; р < 0,01). Выявлена также сильная положительная связь (рху = 0,72; р < 0,0000) между количеством слущенных альвеоло­цитов в альвеолах и альвеолярных Мф, а также умеренная связь де- сквамации альвеолоцитов с внутриальвеолярным отеком (р =0,51; р < 0,0000) и с количеством гиалиновых мембран (рху = 0,57; р < 0,0000). Количество альвеолярных Мф в просветах альвеол было связано с вы­раженностью внутриальвеолярного отека (рху = 0,52; р <0,0000) и с количеством гиалиновых мембран на внутренней поверхности аль­веол (рху = 0,62; р < 0,0000), что может указывать на связь макрофагаль- ной инфильтрации с появлением белка в просветах альвеол. Также нЖдена связь количества этих Мф с выраженностью кровоизлияний в альвеолах (рху = 0,38; р < 0,001), что также в известной степени объяс­няет причину появления в альвеолах большого количества Мф.

В отдельных наблюдениях альвеолярные Мф содержат гемосиде- рин, однако более интересным преставляется факт выявления в них в 68% наблюдений положительной ШИК-реакции. Эта реакция ока­зывается сильно выраженной в 25% наблюдений, умеренно выражен­ной — в 15%, слабой — в 28%, отсутствует — в 32% наблюдений. Уста­новлено, что между выраженностью ШИК-реакции в альвеолярных Мф и выраженностью этой реакции в ЗРЭ имеется умеренная корре­ляционная связь (рху = 0,42; р < 0,05), что свидетельствует, на наш взгляд, о том, что этот феномен связан не с местными, а с некими общими факторами, характерными для SIRS и воздействующими на клетки СФМ независимо от их местонахождения.

В ряде наблюдений при ARDS в просветах альвеол встречаются также кровоизлияния, при этом эритроциты в просветах альвеол об­наруживаются достоверно чаще по сравнению со случаями с кардио- генным отеком легких. Количество эритроцитов в просветах альвеол во всех наблюдениях при SIRS коррелировало с выраженностью внут­риальвеолярного отека (рху = 0,40; р< 0,001), с количеством гиалино-

311

вых мембран (рху = 0,36; р < 0,001), выраженностью десквамации эпи­телия (рху = 0,31; р < 0,005), что свидетельствует о том, что наличие эритроцитов в альвеолах связано не с повышением давления в легоч­ных капиллярах, а с повышением их проницаемости.

ARDS отмечается в сроки от 1 до 9 суток от начала клинических проявлений SIRS, при этом больше половины наблюдений ARDS приходится на 3-4 сутки. Необходимо также отметить ранние сроки развития ARDS — первые и вторые сутки от начала клинических проявлений SIRS — то есть тогда, когда еще не отмечалось ни одного случая кардиогенного отека легких или пневмонии.

Другим морфологическим эквивалентом ОДН при SIRS является кардиогенный отек легких. Он отмечается только у лиц с сердечным типом ТС, хотя, с другой стороны, он имел место не у всех умерших с сердечным типом ТС.

Характерной чертой этого отека является незначительное количе­ство белка в отечной жидкости. В составе отечной жидкости в части наблюдений встречаются альвеолярные Мф, но практически нико­гда — слущенные альвеолоциты.

Кардиогенный отек легких наблюдается всегда на фоне выражен­ного венозного полнокровия, которое в этих случаях оказывается более значительным, чем при ARDS (р <0,05).

Абсолютным признаком кардиогенного характера внутриальвео- лярного отека служит отек и разволокнение перибронхиальной и пе- ривазальной соединительной ткани (рис. 5.9) за счет лимфостаза и застоя тканевой жидкости. Выраженность перибронхиального отека коррелировала с объемом гидроторакса (рху = 0,40; р < 0,0000), который отмечался в части наблюдений кардиогенного отека легких и в отдель­ных наблюдениях пневмонии и никогда не отмечался при ARDS.

Другим частым явлением, встретившимся нам в 80% наблюдений кардиогенного отека, оказывается отек висцеральной плевры. Толщина плевры за счет отека может увеличиваться до четырехкратной и состав­лять в среднем 37,6х10“2±6,4х10“2 мм против 8,4х10“2±1,0х10~2 мм в контрольной группе (р < 0,0000) (рис. 5.10). В этих случаях в плевре хорошо прослеживаются расширенные лимфатические капилляры. Этот отек плевры не связан с полнокровием ее сосудов, что иногда отмечалось при пневмонии, при которой за счет полнокровия време­нами отмечается некоторое набухание плевры и при которой никогда не визуализировались лимфатические капилляры.

312

Рис. 5.9. Отек перивазальной соединительной ткани в легком

Рис. 5.10. Отек висцеральной плевры с расширением лимфатических капилляров

В отличие от ARDS для кардиогенного отека не характерны ате­лектазы, которые встречаются лишь в единичных наблюдениях и от­мечались нами исключительно у больных, которым проводилась ИВЛ.

Кардиогенный отек легких мы наблюдали в сроки от 3 до 14 суток с момента начала клинических проявлений SIRS; несколько чаще, чем в другие сроки, он встречался на 3 сутки.

В отличие от ARDS и пневмонии кардиогенный отек легких соче­тался с выраженным отеком и разволокнением миокарда, отеком пространств Диссе в печени, что свидетельствовало о его связи с по­вышением центрального венозного давления.

Пневмония при SIRS имеет некоторые особенности. Она оказы­вается распространенной, мелкоочаговой, полисегментарной, без тен­денции к абсцедированию. Чаще, чем обычно, в просветах альвеол встречаются десквамированные альвеолоциты и многочисленные альвеолярные Мф, чем эти воспалительные очаги напоминают ARDS. В некоторых наблюдениях можно проследить, как на фоне изменений, характерных для ARDS, в альвеолах появляются ПМЯЛ. В этих слу­чаях связь ARDS и очаговой пневмонии оказывается очевидной. В некоторых наблюдениях очаговой пневмонии встречаются отек и разволокнение перибронхиальной соединительной ткани и отек вис­церальной плевры, на основании чего можно судить о сочетании пневмонии с кардиогенным отеком.

Пневмония отмечалась в сроки от 4 до 18 суток от начала клини­ческих проявлений SIRS. Наибольшая ее вероятность приходится на 5 сутки.

Примечательно, что в наших наблюдениях отмечалась значитель­ная клиническая гипердиагностика пневмоний при SIRS. В некоторых случаях имела также место и патоморфологическая гипердиагностика пневмоний отдельными прозекторами, которая при SIRS, на наш взгляд, могла быть связана с недостаточным их знакомством с морфо­логической картиной ARDS и ошибочным восприятием слущенных альвеолоцитов в отечной жидкости как воспалительной нейтрофиль- ной инфильтрации.

Помимо описанной патологии в ряде наблюдений обнаруживаемая в легких гистологическая картина соответствовала острому венозному застою, а в отдельных наблюдениях отмечалось нормальное гистоло­гическое строение ткани легкого. Во всех этих случаях больные умер­ли в срок до 3 суток с начала проявлений SIRS.

314

Рис. 5.11. Бронхоспазм у умерших с SIRS

При гистологическом изучении легких при SIRS мы также натолк­нулись на такое явление, как бронхоспазм (рис. 5.11). Очертания мелких бронхов при этом на поперечных срезах имели гофрированный вид, слизистая бронхов приобретала фестончатый характер, а гладко­мышечные пучки выглядели четко контурированными. В ряде наблю­дений при этом в просветах бронхов отмечалось значительное коли­чество слизи с примесью единичных ПМЯЛ. Этот феномен встретил­ся в трети наблюдений, в которых в микропрепаратах можно было изучить состояние мелких бронхов. Какой-либо тенденции преиму­щественного выявления бронхоспазма при ARDS, кардиогенном отеке, венозном полнокровии или при пневмонии не выявлено.

Поскольку одной из причин развития бронхоспазма может быть гипергистаминемия, которая, как упоминалось ранее, характерна для SIRS, наличие или отсутствие бронхоспазма было сопоставлено со степенью дегрануляции ТК миокарда, поскольку возможности непо­средственно измерить уровень гистамина в трупной крови не было. При этом было установлено, что между этими явлениями имеется сильная положительная связь (рху = 0,87; р < 0,05). В группе умерших с бронхоспазмом степень дегрануляции ТК миокарда была достоверно выше (р < 0,05) по сравнению с умершими без бронхоспазма. Совер­шенно очевидно, что наличие бронхосиазма у больных с SIRS должно

315

Рис. 5.12. Механизм развития ARDS и связанной с ним острой дыхательной недостаточности при SIRS

усугублять и без того выраженные у большинства из них явления ОДН, хотя оценить, в какие сроки возникает этот бронхоспазм, на секционном материале невозможно.

Как видно из результатов исследования легких, в подавляющем числе наблюдений ОДН при SIRS связана с выходом в просвет аль­веол значительных объемов жидкости, что затрудняет газообмен. Несмотря на сходные последствия этого явления, характер отека лег­ких и механизмы его развития могут быть различными. Очевидно, что, поскольку для SIRS, как уже упоминалось, характерным является повышение проницаемости микрососудов, то возникновение в легком изменений, свойственных ARDS, следует рассматривать как законо­мерное. Схематично представление о патогенезе ARDS при SIRS по­казано на рисунке 5.12.

Повышение проницаемости легочных капилляров при SIRS ведет к развитию отека легких. Мембраногенный характер этого отека под­тверждается высоким содержанием белка в жидкости, составляющим, по данным A. Fein с соавт. (1979), до 75-95% от концентрации белков в плазме крови, а также отсутствием интерстициального отека и лим-

316

фостаза. Ухудшение газообмена при этом усугубляется также появле­нием очаговых ателектазов. Последнее обстоятельство можно объяс­нить, вероятно, тем, что при контакте с белками плазмы легочный сурфактант разрушается (Seeger W., Lasch H.-G., 1987). Н.Г. Ивашке­вич (1984), измерявший содержание сурфактанта в лаважной жидко­сти, полученной из бронхов у больных перитонитом, показал сущест­венное снижение его содержания.

Капиллярное полнокровие при ARDS было менее выраженным, чем при кардиогенном отеке легкого. Возможно, это было связано не только с отсутствием нарушения оттока венозной крови из легких, но и с нарушениями микроциркуляции в отдельных легочных сегментах в связи с наличием очаговых ателектазов. Согласно закону единства перфузии и вентиляции легкого, в тех участках легочной паренхимы, где нарушается циркуляция крови, снижается вентиляция и, наобо­рот, — ухудшение вентиляции отдельных сегментов приводит в них к дисциркуляторным изменениям.

Трофика альвеолоцитов обеспечивается не за счет диффузии кис­лорода из просвета альвеол, а за счет кислорода, который несут эрит­роциты. Следовательно, десквамация альвеолоцитов, наблюдаемая при ARDS, связана, главным образом, с расстройствами микроциркуляции. Поскольку десквамации подвергаются также альвеолоциты II типа, синтез сурфактанта должен существенно нарушаться (Albert R.K.,1982), что, в свою очередь, будет усугублять выраженность ателекта­зов, при этом возникает своеобразный порочный круг.

Появление при ARDS в просветах альвеол значительного количе­ства альвеолярных Мф очевидно связано с выходом в альвеолы белка, который при контакте с воздухом претерпевает конформационные изменения, приобретает, вероятно, новые свойства и должен быть элиминирован. Косвенным подтверждением такого взгляда может служить отсутствие Мф при кардиогенном отеке легких, при котором количество белка в отечной жидкости незначительно. То обстоятель­ство, что количество альвеолярных Мф при ARDS и кардиогенном отеке легких существенно различается, может, вероятно, служить ос­нованием для клинической дифференциальной диагностики этих двух синдромов на основе количественного определения содержания этих клеток в лаважной жидкости из бронхов.

Несомненный интерес представляет также факт выявления в боль­шинстве наблюдений положительной ШИК-реакции в цитоплазме альвеолярных Мф, выраженность которой коррелирует, как показано,

317

с выраженностью этой реакции в ЗРЭ печени. Если встать на ту точ­ку зрения, что ШИК-реакция связана в этом случае с накоплением в Мф ЛПС грам-отрицательных бактерий, которое подтверждается экспериментальными данными М.А. Freudenberg с соавт. (1982), то очевидно, что определение выраженности этой реакции в Мф, об­наруживаемых в лаважной жидкости из бронхов, может служить од­ним из косвенных критериев прижизненной диагностики уровня эн­дотоксинемии, то есть содержания в крови БЭ грам-отрицательных бактерий.

Признаком значительного повышения проницаемости легочных капилляров при SIRS является также частое обнаружение в альвеолах вместе с отечной жидкостью многочисленных эритроцитов. С другой стороны, эта проницаемость повышается настолько, что капилляры пропускают не только относительно небольшие по размерам молекулы альбуминов, которые составляют большую часть плазменных белков, но и крупные молекулы фибриногена, размеры которых в 10 раз пре­вышают размеры молекул альбумина (Keyser J.W., 1987). В просветах альвеол фибриноген превращается в фибрин и откладывается на стен­ках альвеол в виде гиалиновых мембран, что в еще большей степени затрудняет газообмен, с одной стороны, и репарацию альвеолярного эпителия, с другой.

Нарушения вентиляции легких, связанные с распространенными очаговыми ателектазами, наличие в альвеолах богатой белком жид­кости, представляющей питательную среду для микроорганизмов, нарушение дренажной функции бронхов приводят к созданию благо­приятных условий для микрофлоры и развитию на этом фоне очаговой пневмонии. В ряде наблюдений удается проследить, как в отечной жидкости в альвеолах, помимо десквамированных альвеолоцитов и Мф, появляются ПМЯЛ, что дает основание для диагноза пневмо­нии.

Связь пневмонии при SIRS с ARDS подтверждается также и осо­бенностями этой пневмонии. Если при других обстоятельствах наибо­лее характерной локализацией пневмонии являются обычно ниж­недолевые сегменты, реже прикорневые, то при SIRS воспаление в легочной ткани носит полисегментарный мелкоочаговый характер, в общем соответствующий топографии изменений, присущих ARDS. Выявление гиалиновых мембран в альвеолах в отдельных наблюдени­ях пневмонии при отсутствии факта проведения ИВЛ также является косвенным доказательством развития воспаления на фоне ARDS.

318

Вопросы клинической дифференциальной диагностики этих двух состояний представляют значительные трудности. Вместе с тем сле­дует учитывать, что ни в одном случае развитие пневмонии не наблю­далось в сроки ранее 3 суток с начала клинических проявлений SIRS. Клиническая гипердиагностика пневмоний при SIRS, с одной стороны, может быть связана с недостаточными представлениями лечащих врачей о механизмах патогенеза ARDS у таких больных, а с другой стороны, она может быть обусловлена конъюнктурными соображени­ями, поскольку в случае смерти больного с пневмонией отсутствие ее в клиническом диагнозе рассматривается как серьезный дефект диа­гностики, а гипердиагностика пневмонии при ее фактическом отсутст­вии как таковой обычно не расценивается — в лучшем случае о ней упоминают в патологоанатомическом эпикризе. Клинической гипер­диагностике пневмонии при SIRS способствуют и неквалифициро­ванные заключения патологоанатомов по результатам микроскопи­ческого исследования, когда, не вникая в сущность процесса, десква- мированные альвеолоциты в альвеолярной жидкости расценивают как ПМЯЛ, а саму легочную патологию — как серозную пневмонию.

Нарастание ОСН при SIRS сопровождается появлением кардио­генного отека легких, который также затрудняет газообмен в них. В отличие от мембраногенного отека при ARDS, связанного с повы­шением проницаемости капилляров, этот отек является гидростати­ческим и обусловлен повышением давления крови в этих капиллярах и в легочных венах в связи с нарушением оттока крови в левые отде­лы сердца. Этим обстоятельством объясняется относительно низкое количество белка в альвеолярной жидкости, представляющей собой, по существу, транссудат.

Вместе с тем характерной чертой кардиогенного отека легких, ко­торая должна учитываться при его дифференциальной диагностике, является отек перивазальной и перибронхиальной соединительной тканей, а также отек висцеральной плевры, связанные с лимфостазом, признаки которого в виде визуализации лимфатических капилляров определяются в отечной плевре. Следует подчеркнуть, что последнему обстоятельству, а именно отеку плевры и лимфостазу, патологоанато­мы не уделяют должного внимания. Нарастанию ОДН при кардиоген­ном отеке легких может способствовать также часто наблюдающееся при нем накопление транссудата в плевральных полостях, которое может сопровождаться частичным коллапсом легких и нарушениями вентиляции.

319

Необходимо также отметить, что в отдельных наблюдениях пере­численные причины ОДН могут сочетаться, при этом если морфоло­гическое выявление при пневмонии признаков, характерных для кардиогенного отека легких, не представляет особых трудностей, то в случае сочетания такого отека и ARDS патогистологическая диагнос­тика сложна.

В дополнительном клиническом изучении и дальнейшем осмысле­нии нуждается и факт выявления в значительном числе наблюдений SIRS бронхоспазма. Связь этого феномена со степенью дегрануляции ТК миокарда косвенно свидетельствует о роли в его развитии высо­кого содержания гистамина, отмечаемого при SIRS рядом исследова­телей (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Перерва А.И. с соавт., 1982; Шенкман Б.З., 1986; Ерюхин И.А. с соавт., 1989).

Вместе с тем для некоторых других вазоактивных веществ, таких как простагландины PGF2a и D2, лейкотриены LTC4, D4 и Е4, концент­рация которых повышается при SIRS, помимо расширения микросо­судов и увеличения их проницаемости так же, как и для гистамина, характерен бронхоспастический эффект (Kumlin М., 1991). Остается неясным, почему при SIRS бронхоспазм обнаруживается только в час­ти наблюдений. Не исключено, что в некоторых случаях отсутствие бронхоспазма может быть связано с непреднамеренным лекарствен­ным воздействием на гладкие мышцы бронхов или со снижением концентрации гистамина в крови после лечебного плазмафереза или плазмообмена.

Таким образом, в отличие от существующих представлений об ARDS как практически единственном проявлении SIRS в легких, полученные данные свидетельствуют о достаточно широком спектре морфологических изменений при этом состоянии, которые могут вес­ти к развитию ОДН. Разнообразие этих изменений должно учитывать­ся при проведении клинической оценки состояния легких с диффе­ренциальной диагностикой ARDS, кардиогенного отека легких и пневмонии, а лечебные мероприятия, соответственно, должны плани­роваться и проводиться также дифференцированно, в зависимости от характера выявленной патологии в легких. В дальнейшем изучении и осмыслении нуждается и явление бронхоспазма при SIRS с оценкой его патогенетической и танатогенетической ролей.

Печень. Рассматривая данные литературы об изменениях в печени при SIRS, следует оговориться, что практически все они относятся к эндотоксиновому шоку и получены в эксперименте.320

Наиболее общей особенностью этих изменений, прослеженной рядом авторов (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Constantinides Р., 1984), являются проявления ДВС-синдрома в печени при введении лабораторным животным БЭ. Некоторые исследователи полагают, что расстройства кровотока в синусоидах, связанные с этим явлением, Ш)гут обусловливать возникновение некрозов гепатоцитов (Constan­tinides Р., 1984; Peter А., 1987).

Еще одним морфологическим проявлением SIRS, отмечаемым в печени, являются изменения со стороны ЗРЭ, выражающиеся в их гиперплазии и гипертрофии (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Gmaz-Nikulin Е., Nikulin А., 1978), что М.А. Freudenberg с соавт. (1982) связывают с поглощением ими БЭ.

Изменения со стороны эндотелиоцитов при SIRS проявляются их набуханием и иногда десквамацией (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Gmaz-Nikulin Е., Nikulin А., 1978; Constantinides Р., 1984).D.Tighe с соавт. (1989) при SIRS, связанном с экспериментальным каловым перитонитом, отмечали также выраженную фенестрацию эндотелиоцитов. Они же отмечают сужение синусоидов за счет набу­хания ЗРЭ и эндотелиоцитов.

Достаточно характерным является также лейкоцитоз синусоидов с явлениями краевого стояния лейкоцитов (Секамова С.М., Бекето­ва Т.П., 1985; Кауфман О.Я. с соавт., 1987; Balis J.U. et al., 1978; Tighe D. et al., 1989). Дистрофические явления в гепатоцитах заклю­чаются в их зернистой и жировой дистрофии (Кауфман О.Я. с соавт.,1987), потере гликогена (Constantinides Р., 1984).

О.Я. Кауфман с соавт. (1987) отмечают также постепенное нарас­тание лимфоидной инфильтрации перипортальной соединительной ткани, что, однако, больше никем не описывается.

Следует также указать, что, по мнению D. Tighe с соавт. (1989), большинство из описанных явлений более выражены в I зоне пече­ночных ацинусов.

Макроскопические изменения печени у умерших с SIRS заклю­чаются в увеличении ее размеров и массы, которая в 70% наших на­блюдений превышала норму в среднем на 183 г, достигая максималь­ного значения 3180 г. На разрезе увеличенная печень в большинстве случаев, за исключением жировой дистрофии, связанной с основным заболеванием или сопутствующей патологией, характеризуется пол­нокровием с подчеркнутым рисунком долек, что некоторые авторы (Клочков Н.Д., 1993) обозначают термином «острый мускат», при

321

этом статистически достоверного отличия массы печени у умерших с сердечным и легочным типами ТС нет. Было бы естественным ожидать, что увеличение массы печени должно быть связано с повы­шенным кровенаполнением органа, однако такой зависимости не найдено.

Отсутствие связи между массой печени и удельным объемом эрит­роцитов в ней может быть отчасти объяснено значительной гемоди- люцией, обусловленной, в первую очередь, интенсивной инфузионной терапией. Положительный гидробаланс в отдельных наблюдениях достигал 4-6 л. Гематокрит в день смерти составлял 31 ±1%, колеблясь в пределах от 16 до 49% с высоким коэффициентом вариации 73%. В известной мере пониженная гемоконцентрация также могла быть связана с анемией, обусловленной основным заболеванием или непол­ностью восполненной интраоперационной кровопотерей. Поскольку при данных обстоятельствах параллелизм между кровенаполнением ткани и удельным объемом эритроцитов в ней утрачивается, то и ут­рачивается статистическая связь между удельным объемом эритроци­тов и массой печени.

При гистологическом исследовании всегда имеет место различной степени выраженности зернистая дистрофия гепатоцитов. В препара­тах с поставленной в них ШИК-реакцией отмечается выраженное снижение содержания гликогена в гепатоцитах, при этом в наших наблюдениях значительные объемы гликогена были сохранены лишь у 16% умерших, у 23% имелось умеренное снижение его содержания, у 25% — значительное, а у 36% умерших гликоген в гепатоцитах от­сутствовал полностью.

Установлено, что содержание гликогена связано с падением пока­зателей центральной гемодинамики в финале заболевания. Эффектив­ная перфузия печени возможна при систолическом АД, превышаю­щем 80 мм рт. ст. (Повзун С.А., 1990), поэтому содержание гликогена в гепатоцитах сравнивали с продолжительностью периода гипотензии с уровнем систолического АД, равным 80 мм рт. ст. и ниже. Выявлена умеренная обратная связь между этими двумя показателями (pxv = — 0,45; Р < 0,05) то есть чем длительнее был период гипотензии, тем меньше гликогена оставалось в гепатоцитах.

Некротические изменения гепатоцитов практически не встреча­лись, за исключением 4 наблюдений. В этих наблюдениях продолжи­тельность гипотензивного периода с систолическим АД 80 мм рт. ст. и ниже составила соответственно 15, 17, 21 и 27 часов, при этом в пе­322

чени выявлялись зональные некрозы в III зоне печеночных ацинусов, прилежащей к центральным венам («центролобулярные некрозы»), местами приобретавшие характер мостовидных. Клетки синусоидной выстилки при этом в зонах некроза во всех наблюдениях были сохра­нены.

Описанные рядом авторов некрозы гепатоцитов, наблюдаемые в эксперименте, связываются ими с нарушением тока крови по сину­соидам из-за развития ДВС-синдрома (Asher E.F. et al., 1983). Возмож­но, что отсутствие распространенных некрозов гепатоцитов у больных с SIRS связано именно с тем обстоятельством, что данный синдром не встретился нам ни в одном наблюдении.

Характерными для SIRS являются тинкториальные свойства ядер гепатоцитов. Во всех без исключения наблюдениях в срезах, окрашен­ных гематоксилином и эозином, в гепатоцитах преобладают светлые ядра, как правило, с четко определяемым ядрышком (рис. 5.13).

В отличие от умерших с SIRS у погибших во время боевых дейст­вий в Афганистане военнослужащих, проживших после ранения не более 2 часов, а также в биоп гатах печени у пострадавших в условиях Санкт-Петербурга с тяжелой механической травмой (контроль I) ядра гепатоцитов практически сплошь были гемноокрашенными. Темные ядра в гепатоцитах преобладали и у 40 умерших от различных забо-

Рис. 5.13. Преобладание светлых ядер в гепатоцитах при SIRS

323

леваннй в клиниках академии (контроль II). Различия по этому при­знаку между умершими с SIRS и обеими контрольными группами были достоверны (р< 0,05), а между контролем I и контролем II от­сутствовали.

При исследовании микропрепаратов в поляризованном свете нами обнаружено явление «свечения» ядер гепатоцитов при SIRS, ранее не описанное в литературе (рис. 5.14), встретившееся в 74% наблюдений. Ни в одном из наблюдений не «светились» абсолютно все ядра, а толь­ко большая или меньшая их часть. У умерших без признаков SIRS, взятых в качестве группы контроля, этот феномен был отмечен толь­ко в 4 наблюдениях, в 3 из которых у умерших был ревматический сочетанный митрально-аортальный порок сердца, а у 1 — врожденный порок сердца в виде аорто-легочной фистулы. Ни с одним из клини­ческих и морфологических признаков этот феномен не коррелировал, хотя он чаще наблюдался у умерших с легочным типом ТС.

Рис. 5.14. Анизотропия в ядрах гепатоцитов при SIRS. Поляризационная микроскопия

Следует указать, что «свечение» ядер в различных наблюдениях, а также в пределах одного и того же среза было качественно неоднород­но. Как правило, ядро в поляризованном свете выглядело равномерно светлым. «Светящиеся» участки часто также имели форму неправиль­ной звезды с разным количеством лучей. Реже в ядре «светилась»324

только зона глыбчатого вещества. Помимо гепатоцитов, при SIRS изредка наблюдалось «свечение» ядер отдельных ЗРЭ, отдельных клеток эпителия желчных проточков и совсем редко — ядер стромаль- ных клеток и лимфоцитов, инфильтрирующих перипортальную соеди­нительную ткань.

При изучении в поляризованном и обычном свете неокрашенных распарафинированных и заключенных в бальзам срезов оказалось, что в ядрах «светится» глыбчатое вещество, располагающееся в ядре вдоль кариолеммы. «Светящиеся» ядра можно было видеть в нативном сре­зе, в отличие от других ядер, так как это вещество имело естественную светло-сиреневую окраску (при использовании в микроскопе стандарт­ного сине-фиолетового светофильтра). Кстати, в замороженных срезах этот феномен отсутствует, но если те же фрагменты печени залить в парафин, то в полученных срезах он обнаруживается.

Более значительным изменениям, чем гепатоциты, при SIRS ока­зываются подвержены ЗРЭ. Если в норме они практически не заметны и неотличимы от эндотелиоцитов, то при SIRS они увеличиваются в размерах, набухают и становятся различимыми (рис. 5.15).

В срезах, в которых была поставлена ШИК-реакция, в большинстве наблюдений цитоплазма ЗРЭ оказывается ШИК-положительной, причем выраженность ШИК-реакции в ЗРЭ и в гепатоцитах не сов-

*4 ' '■ щ£Аг ■ : - : > ■ '* •

I 4 A'.- v '

■ § & *

Ивь л • 6?йШ, # '

Ъ* . Л- Jk-y

Рис. 5.15. Набухший звездчатый ретикулоэндотелиоцит в синусоиде печени

325

падала. Существует мнение (Сидорин B.C., 1993), что в ряде случаев набухание Мф может иметь ятрогенный характер и быть связанным с инфузионной терапией и, в частности, с введением больших объемов декстранов. Мы проверили гипотезу о том, что, возможно, ШИК-по- ложительная реакция ЗРЭ также является следствием лекарственной терапии, однако подтверждения эта гипотеза не нашла. Положитель­ная ШИК-реакция наблюдалась не только в случаях, где применялись декстраны, но и там, где они не применялись, и даже в случаях, где лекарственная терапия в силу различных обстоятельств вовсе не осу­ществлялась, как это имело место в приводимом ниже примере.

Больная А-ва, 62 лет, страдавшая в течение ряда лет хроническим язвенным колитом, в тяжелом состоянии была доставлена в больницу, где у нее был диагностирован разлитой перитонит на почве перфора­ции полого органа. Несмотря на настойчивые требования врачей и сына, от операции и госпитализации отказалась и уехала домой. Через 7 часов родственниками на такси была доставлена в агональном состоя­нии в приемное отделение Военно-медицинской академии, где сконча­лась через 20 минут. На вскрытии у умершей больной была обнаружена перфорация сигмовидной кишки каловым камнем, разлитой перитонит. При гистологическом исследовании печени отмечалась ШИК-положи- тельная реакция в ЗРЭ, которая была более выражена, чем в гепато­цитах. Никакой инфузионной терапии больной не проводилось.

Помимо набухания ЗРЭ, во всех без исключения наблюдениях неизменно отмечается их вакуолизация и десквамация в просвет си­нусоидов.

Вакуолизация и десквамация ЗРЭ не является артефактом, ее вы­раженность не зависит от срока, прошедшего с момента смерти до момента вскрытия умершего и фиксации ткани. Это явление также не связано с длительностью SIRS. Выявлена связь между количеством «светящихся» в поляризованном свете ядер гепатоцитов в 1 кв. см среза ткани печени и количеством вакуолизированных и десквамиро- ванных ЗРЭ на той же площади. У умерших, у которых наблюдалось «свечение» ядер гепатоцитов, количество вакуолизированных и де- сквамированных ЗРЭ составило 92±8 в 1 кв. см площади среза, что достоверно отличается (р = 0,01) от аналогичного показателя в тех на­блюдениях, где «свечения» не наблюдалось, — 68 ± 6 в 1 кв. см. При сердечном типе ТС количество вакуолизированных и десквамирован- ных ЗРЭ в 1 кв. см было достоверно выше, чем при легочном типе (115 ± 15 против 73 ±11; р=0,01). Это свидетельствует, на наш взгляд,

326

о том, что сердечный тип ТС развивается при более тяжелых формах SIRS.

Следует также отметить, что количество вакуолизированных и десквамированных ЗРЭ не коррелировало с выраженностью ШИК- реакции в этих клетках.

Помимо указанных изменений, в 38% наблюдений нами было от­мечено такое явление, как расширение пространств Диссе (рис. 5.16), которое отдельными авторами (Войно-Ясенецкий М.В., 1970) рассмат­ривается как артефакт. Описание данного явления, в частности при SIRS, связанном с экспериментальным перитонитом, встречается в от­дельных работах (Кауфман О.Я. с соавт., 1987), однако при этом не проводятся клинико-морфологические сопоставления, поэтому ему не придается практически никакого значения.

Рис. 5.16. Расширение пространств Диссе в синусоидах печени

Расширение пространств Диссе не является артефактом. Выражен­ность этого явления не зависит от срока, прошедшего с момента смер­ти до момента вскрытия умершего и фиксации ткани: в наблюдениях с расширением пространств Диссе и без расширения эти сроки досто­верно не отличались. Корреляции между этими двумя показателями также не обнаружено. Это явление не может быть связано с аутолизом, при котором самым ранним изменением бывает десквамация эпителия желчных проточков.

327

Расширение пространств Диссе сопровождается истончением пе­ченочных балок, в первую очередь в III зонах печеночных ацинусов, прилежащих к центральным венам. Так, средняя толщина печеночных балок при наличии расширенных пространств Диссе составила 0,65 ± 0,09х 10'2 мм, а без расширения этих пространств — 0,90 ± 0,08 х 10'2 мм (р<0,05). По сравнению с умершими без явлений SIRS, где средняя толщина печеночных балок составила 0,95±0,10х10“2мм, у умерших с расширением пространств Диссе также имелось достоверное отличие (р < 0,05). Очевидно, что истончение печеночных балок не может быть связано с атрофией печени, поскольку последняя в такие короткие сроки не развивается. Не может оно быть связано и с особенностями фиксации ткани, которая во всех случаях была стандартной.

Наряду с расширением пространств Диссе практически в тех же наблюдениях за единичными исключениями наблюдался отек пери- портальной соединительной ткани с визуализацией в ней лимфати­ческих капилляров, а также отек и расширение лимфатических сосу­дов в капсуле печени. Между выраженностью отека перипортальной ткани с расширением в ней лимфатических капилляров и степенью расширения пространств Диссе обнаружена умеренная положительная связь (рху = 0,65; р< 0,0000), что также отвергает возможность арги- фициального возникновения расширения этих пространств, посколь­ку, если еще можно допустить возможность артифициального разво- локнения соединительной ткани, то возможность артефакта в виде расширения лимфатических сосудов нереальна.

Более того, обнаруженная связь позволяет говорить о расширении пространств Диссе как об их отеке. Многие неверно полагают, что в пространствах Диссе существует обоюдонаправленный ток плазмы, обеспечивающий доставку различных веществ (главным образом, подлежащих разрушению) к гепатоцитам и отток от них в синусоиды веществ, синтезированных гепатоцитами «на экспорт». На самом деле показано (Cowley R.A. et al., 1982), что поступление веществ к гепато­цитам происходит по описанному выше механизму, а отток синтези­рованных печенью веществ — из пространств Диссе в лимфатические капилляры. Лимфатические капилляры в тканях, и в частности в тка­ни печени, в норме не видны и становятся заметными только при лимфостазе.

Лимфостаз в печени может быть связан либо со сдавлением лим­фатических сосудов в области ворот печени, либо с повышением давления в грудном лимфатическом протоке, что возникает при повы­

328

шении центрального венозного давления. Действительно, в наших наблюдениях установлена прямая корреляционная связь между рас­ширением (отеком) пространств Диссе и показателями центрального венозного давления в день смерти.

Связь отека пространств Диссе с нарушением деятельности сердца иллюстрируется и тем фактом, что у умерших с сердечным типом терминального состояния этот отек встречался достоверно чаще (р < 0,05).

Изменения микроциркуляции в печени при SIRS характеризова­лись в подавляющем большинстве наблюдений наличием стазов и сладжей эритроцитов. Вместе с тем в отличие от описаний многочис­ленных экспериментов с введением животным БЭ или моделирования у них тяжелой гнойной инфекции ни в одном наблюдении нам не встретились изменения, которые бы можно было расценить как про­явление ДВС-синдрома. Можно было бы предположить, что это отли­чие связано с использованием антикоагулянтов и дезагрегантов, ши­роко применяемых в хирургических клиниках Военно-медицинской академии в комплексе с другими препаратами при лечении больных с гнойными процессами, однако этот синдром отсутствовал также и в наблюдениях, где больным не проводилось лечение с использованием этих средств или вообще не проводилось лечение, что ставит под со­мнение эту гипотезу. Надо полагать, что, наиболее вероятно, речь идет о неадекватности условий экспериментов реальной картине в организ­ме больного с SIRS. В большинстве экспериментов животным вводи­лись значительные дозы БЭ одномоментно, что может вызывать вы­раженную активацию свертывающей системы крови.

При анализе полученных данных в первую очередь обращает на себя внимание относительная сохранность гепатоцитов, несмотря на тяжелый характер SIRS, которая становится понятной, если принять во внимание, что мишенью для БЭ в печени являются ЗРЭ, но не гепатоциты (Сгешег N., Watson D.W., 1957). Действительно, практи­чески во всех наблюдениях тяжесть повреждения гепатоцитов ограни­чивалась лишь явлениями зернистой дистрофии, сопровождающейся очень умеренным повышением активности в крови печеночных транс- аминаз. Как нами показано ранее (Повзун С.А., 1990), гиперфермен- темия связана не столько с некрозами гепатоцитов, сколько с просачи­ванием (“leakage”) ферментов за пределы клеток в связи с повышенной проницаемостью мембран при дистрофии. Умеренность гиперфермен- темии, которая никогда не достигала таких величин, как, например,

329

при кровопотере и травматическом шоке (Повзун С.А., 1990), являет­ся, на наш взгляд, с одной стороны, показателем умеренности дистро­фических изменений, а с другой стороны, показателем того, что эти дистрофические изменения не возникают в терминальном периоде, поскольку максимальные цифры активности ферментов отмечались далеко не только в финале заболевания. Это согласуется с даннымиО.Я. Кауфмана с соавт. (1987), наблюдавшими в печени у животных с экспериментальным перитонитом зернистую дистрофию гепатоци­тов в различные сроки, начиная с 8 часов и заканчивая 3 сутками с начала эксперимента.

В отличие от некоторых авторов (Balis J.U. et al., 1978; Constan­tinides P., 1984; Shibayama Y., 1987), отмечавших некрозы гепатоцитов в экспериментах с БЭ, мы обнаружили обширные некрозы только в не­скольких наблюдениях, где отмечалось падение систолического АД ниже 80 мм рт. ст. на протяжении 3 часов и более. Это свидетельствует о том, что возникновение таких некрозов связано с нарушением пер­фузии печени, а не с воздействием каких-либо веществ на гепатоциты при SIRS, и может наблюдаться при любых состояниях, сопровожда­ющихся выраженной артериальной гипотензией (Повзун С.А., 1990).

Такого рода несоответствие полученных данных и эксперименталь­ных наиболее вероятно связано с тем, что в экспериментах, эндоток­семия, как правило, моделируется одномоментным введением в кро­вяное русло БЭ, что неизбежно должно вести к падению системного АД и приводить к так называемому эндотоксиновому шоку. Если при этом регистрировать у животного системное АД и отбросить все те изменения, которые связаны с шоковым нарушением гемодинамики, то полученные данные, вероятно, будут мало отличаться от наших.

В той же мере эти утверждения представляются справедливыми и в отношении исчезновения из гепатоцитов гликогена. Содержание гликогена в них не связано с SIRS: явления SIRS в наших наблюде­ниях были настолько тяжелыми, что больные умерли, однако во мно­гих случаях гликоген в гепатоцитах был в значительной мере, а иногда и полностью, сохранен. Его содержание не коррелировало с такими выявленными показателями SIRS в печени, как количество десквами- рованных ЗРЭ и количество «светящихся» в поляризованном свете ядер гепатоцитов в 1 кв. мм площади среза. С другой стороны, выяв­лена обратная связь количества гликогена в гепатоцитах с продолжи­тельностью периода гипотензии с систолическим АД 80 мм рт. ст. и ниже, что является еще одним доказательством того, что исчезновение330

гликогена из печеночных клеток связано в наших наблюдениях с цир­куляторной гипоксией, а не непосредственно с SIRS.

Исчезновение гликогена из клетки при гипоксии является той «точкой невозврата» (“point of no return”), после которой резервы выживаемости клетки, определяемые возможностью анаэробного гли­колиза, оказываются исчерпанными, и дистрофические изменения перерастают в некротические (Повзун С. А., 1990). Вместе с тем полное отсутствие гликогена в гепатоцитах встретилось гораздо чаще, чем их некрозы. Это связано с тем, что выраженная гипотензия наблюдалась, как правило, в финале заболевания, и некротические изменения гепа­тоцитов во многих случаях не успели «созреть», чтобы быть заметны­ми в световом микроскопе.

В отличие от вышеописанных дистрофических изменений, как выяснилось, характерным для SIRS является «свечение» ядер гепато­цитов в поляризованном свете. Это «свечение» связано с появлением в кариоплазме глыбчатого вещества, имеющего в нативных срезах естественную светло-сиреневую окраску. В связи с обнаруженным явлением возникли три вопроса: 1) является ли оно характерным для SIRS? 2) что «светится»? и 3) с чем это явление может быть свя­зано?

На первый вопрос ответ, как мы полагаем, может быть вполне од­нозначным: наличие этого явления при SIRS и отсутствие его в кон­трольных группах свидетельствует о характерности этого явления для SIRS. При этом следует учитывать, что «свечение» многочисленных ядер гепатоцитов в поляризованном свете всегда является признаком SIRS (за исключением ревматических и врожденных пороков сердца, где это явление также встречается и требует отдельного исследования), но не во всех случаях SIRS, а в наиболее тяжелых, отмечается «све­чение».

На второй вопрос можно ответить лишь предположительно, по­скольку для его решения требуются электронномикроскопические и ультрагистохимические исследования, для проведения которых имев­шийся в нашем распоряжении материал не был пригоден. Вероятным представляется предположение о том, что при тяжелых формах SIRS в ядрах могут иметь место изменения пространственной структуры хроматина. Эта гипотеза согласуется с данными, которые приводят R.R. White с соавт. (1973). Сравнивая изменения в гепатоцитах при экспериментальных эндотоксиновом шоке и кровопотере, они обрати­ли внимание на такой дифференциально-диагностический признак,

331

как глыбчатое расположение хроматина в ядрах гепатоцитов в первом случае и диффузное мелкогранулярное — во втором. Сходные явления на ультраструктурном уровне приводятся также в работе Ю.В. Тель­ных (1977), посвященной гистопатологии печени у обожженных, у которых автор в периоде токсемии в биоптатах обнаруживал марги- низацию хроматина в ядрах гепатоцитов.

Гипотезе маргинизации хроматина не противоречит и отмеченное нами преобладание в гепатоцитах при SIRS светлых ядер. Если в дру­гих ситуациях распределение хроматина в ядре представляется мел­кодисперсным и диффузным, что и обусловливает равномерную темную окраску ядра гематоксилином, то в случае формирования им глыбчатых структур и маргинизации светлая окраска ядер получает логичное объяснение.

• На третий вопрос — с чем связано «свечение» ядер гепатоцитов — дать какой-либо более или менее удовлетворительный ответ на осно­ве наших исследований, да и вообще, вряд ли возможно. Известно, что если дипольные молекулы какого-то вещества в ткани ориентированы параллельно пучку поляризованного света, они не мешают его про­хождению, и данный участок тканевого среза выглядит темным. Если же эти молекулы оказываются ориентированными перпендикулярно или под наклоном к пучку света, то они преломляют его, и этот учас­ток выглядит светлым. Очевидно, что появляющаяся при SIRS ани­зотропия ядер гепатоцитов связана с некими конформационными изменениями молекул в этих ядрах, хотя остается неясным, почему эти изменения возникают не во всех ядрах.

В отличие от гепатоцитов изменения ЗРЭ при SIRS являются ха­рактерными. В первую очередь это касается набухания и вакуолизации цитоплазмы ЗРЭ, что является отражением их активации (Маян­ский А.Н., Маянский Д.Н., 1989). Вместе с тем следует подчеркнуть, что в литературе этот факт насколько часто отмечается в работах экс­периментального характера (Пермяков Н.К. с соавт., 1989; Tanikawa К., 1979; Keller G.A. et al., 1985; Wardle E.N., 1985), настолько практичес­ки не упоминается в работах, основанных на аутопсийном или био- псийном материале у человека. Следует указать, что набухание ЗРЭ может также наблюдаться при травмах за счет стимуляции их ткане­вым детритом, продуктами рассасывания гематом (Tanikawa К., 1979; Повзун С.А., 1990), при выраженном гемолизе и некоторых других состояниях, что необходимо учитывать при оценке значения набуха­ния ЗРЭ.

332

Набухание ЗРЭ связано, с одной стороны, с активным поглощени­ем ими чужеродных частиц (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989), с другой стороны — с появлением в них большого количества вторич­ных лизосом, в которых активированные ЗРЭ накапливают ферменты для лизиса чужеродного в антигенном отношении материала.

О накоплении в ЗРЭ чужеродного материала свидетельствует и отмеченный нами факт, свидетельствующий о том, что ЗРЭ при SIRS становятся в большинстве наблюдений ШИК-положительными. От­вергнув ранее возможность связи этого явления с лекарственными воздействиями, мы приходим к выводу о том, что оно является непо­средственным проявлением SIRS в печени. Связь его с явлением «све­чения» ядер гепатоцитов в поляризованном свете также отрицает возможный ятрогенный характер этого явления.

Известно, что ШИК-реакция является гистохимическим методом, применяемым для выявления углеводов, содержащих 1,2-гликолевые группы. С помощью ШИК-реакции в тканях обнаруживают полиса­хариды, гликозаминогликаны, мукопротеины, гликопротеины, глико­липиды и фосфолипиды. Просмотрев этот перечень, мы можем сделать вывод, что из всех перечисленных веществ, определяющих положи­тельный характер ШИК-реакции, в ЗРЭ могут накапливаться ЛПС грам-отрицательных бактерий, которые являются разновидностью полисахаридов и также содержат 1,2-гликолевые группы (Городец­кий В.К., Краскина Н.А., 1983). Факт накопления ЛПС в большинстве наблюдений свидетельствует о широком участии в развитии SIRS грам-отрицательной микрофлоры как самостоятельно, так и в ассоци­ации с грам-положительными микроорганизмами.

Между тем ЗРЭ и в норме находятся под постоянным воздействием БЭ грам-отрицательной микрофлоры, поступающих из кишечника (Пермяков Н.К. с соавт., 1989; McCuskey R.S. et al., 1987), однако при этом в них не наблюдается положительной ШИК-реакции. Очевидно, что, с одной стороны, выраженность этой реакции в них может рас­сматриваться как косвенный показатель степени эндотоксинемии, а с другой стороны, показывает, что БЭ могут не только стимулиро­вать, но в большом количестве и блокировать СФМ, что должно вес­ти к усугублению эндотоксинемии, отражая то обстоятельство, что ЗРЭ не справляются с метаболизмом поглощенных ими БЭ.

Еще одним феноменом, на который патоморфологи обычно не обращают внимания, вероятно, воспринимая его как артефакт, явля­ется десквамация ЗРЭ в просвет синусоида. Мы полагаем, что если

333

набухание ЗРЭ можно расценивать как компенсаторную реакцию на массивную антигенную стимуляцию, то десквамацию их следует вос­принимать как фазу декомпенсации СФМ.

Для того чтобы понять, что лежит в основе десквамации ЗРЭ, сле­дует вспомнить, что в норме ЗРЭ в синусоиде располагаются в его просвете над эндотелиоцитами в области межэндотелиальных щелей, которые они как бы пломбируют (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Motta P. et al., 1978). ЗРЭ фиксируются к эндотелию за счет внедрения их микроворсинок и псевдоподий через межэндотелиаль- ную щель в пространство Диссе.

При набухании ЗРЭ, очевидно, должно происходить некоторое сглаживание их рельефа, за счет чего эти микроворсинки и псевдопо­дии должны уменьшаться в размерах, а, следовательно, контакт ЗРЭ с эндотелиальной выстилкой синусоида ослабевать. Ранее мы уже упоминали о том, что при SIRS под действием целого ряда биологи­чески активных веществ происходит расширение микрососудов и сморщивание эндотелиоцитов, в результате чего межэндотелиальные щели расширяются. В этих условиях, надо полагать, ЗРЭ должны выпадать из этих щелей в просвет синусоида, что и отмечается в мно­гочисленных наших наблюдениях.

При этом набухание ЗРЭ и их десквамация отражают разные ас­пекты SIRS: набухание является показателем напряженности антиген­ной стимуляции ЗРЭ, а вакуолизация — критического нарастания концентрации биологически активных веществ в крови.

Следует отметить также то обстоятельство, что в отличие от пост- травматического эндотоксикоза, при SIRS краевое стояние лейкоцитов в синусоидах было выражено незначительно.

Как известно, краевое стояние лейкоцитов является результатом их адгезии, которая зависит как от свойств лейкоцитов, так и свойств эндотелия, к которому они прилипают. А.Н. Маянский и Д.Н. Маян­ский (1989) приводят данные, согласно которым обработка эндотелио­цитов БЭ, ИЛ-1 или ФНО индуцирует в них синтез поверхностных белков, способствующих адгезии лейкоцитов, в частности ПМЯЛ. Следовательно, отсутствие краевого стояния лейкоцитов в наших наблюдениях связано, наиболее вероятно, со свойствами самих лейко­цитов.

Действительно, при посттравматическом эндотоксикозе, обуслов­ленном, главным образом, поступлением в кровоток продуктов разру­шения тканей, нет естественной убыли ПМЯЛ, поскольку, как прави­

334

ло, еще не успевают развиться обширные очаги гнойного воспаления. Кроме того, смерть пострадавших связана с тяжестью полученной ими травмы и наступает в сроки, когда еще эндотоксикоз был не столь выраженным.

Напротив, при SIRS массивные количества ПМЯЛ разрушаются в очагах гнойного воспаления, и им на смену из костного мозга посту­пают молодые незрелые формы нейтрофильных лейкоцитов, что от­ражается в лейкоцитарной формуле, в которой отмечается выражен­ный сдвиг влево вплоть до появления юных нейтрофилов. Незрелость этих лейкоцитов проявляется не только в их пониженной способности к фагоцитозу, но и к адгезии (Бережная Н.М., 1988; Pintigny D., 1983), поскольку в них не синтезируются соответствующие молекулы адге­зии. Надо полагать, что при SIRS выраженность или отсутствие краево­го стояния лейкоцитов в синусоидах связаны с преобладанием в крови незрелых их форм.

Расстройства кровообращения в виде сладжей и стазов, которые наблюдаются практически во всех случаях, несомненно, связаны со снижением скорости кровотока в синусоидах, которое должно быть следствием расширения печеночных артериол и синусоидов, что было подтверждено нами статистически. Это расширение наблюдалось так­же и в тех случаях, где имело место расширение пространств Диссе (измерялся именно диаметр синусоида, а не ширина межбалочного пространства). Следует указать также, что сладжи и стазы наблюда­лись не только в тех случаях, где в терминальном периоде отмечалось постепенное снижение показателей гемодинамики, но также и там, где смерть наступала быстро на фоне относительно стабильных гемоди- намических показателей. Это свидетельствует о том, что замедление кровотока в синусоидах связано не только с нарушениями сердечной деятельности.

В отличие от ряда авторов (Constantinides Р., 1985; Larcan A. et al., 1987) мы не встретили, как уже говорилось, проявлений ДВС-синд­рома, условием возникновения которого в эксперименте является, вероятно, одномоментное поступление в кровь значительных коли­честв бактериальных токсинов, что приводит к активации свертываю­щей системы крови (Bleyl U., 1975). Очевидно, что явления SIRS в организме больного развертываются более постепенно.

Принимая во внимание выявленный нами во многих наблюдени­ях лимфостаз в печени, становится более понятным отсутствие кор­реляции между массой печени и удельным объемом эритроцитов

335

в ее ткани: с одной стороны, количество эритроцитов и количество крови в ткани — не одно и то же из-за разного гематокрита, с дру­гой стороны, увеличение массы печени оказывается связанным не только, и не столько с ее полнокровием, сколько с выраженностью в ней лимфостаза и задержки тканевой жидкости в пространствах Диссе.

Головной мозг. Наряду с другими органами и системами при SIRS также страдает и центральная нервная система, однако работ, посвя­щенных этой проблеме, в литературе чрезвычайно мало. Объяснить это можно, вероятно, тем, что психоневрологи редко имеют дело с та­кими больными в качестве консультантов, а хирурги и реаниматологи, занятые борьбой с различными проявлениями полиорганной недоста­точности при SIRS, обращают мало внимания на психоневрологиче­ские расстройства у пациентов, так как они, как правило, не требуют какой-либо специальной терапии.

Работы морфологов также единичны и носят обычно описательный характер в отношении изменений в центральной нервной системе, при этом отсутствие в исследованиях клинико-анатомических сопоставле­ний не позволяет выяснить генез этих морфологических изменений и их значение в развитии психоневрологических расстройств при SIRS.

Среди изменений, обнаруживаемых в головном мозге при SIRS, указывают на встречающиеся нерегулярно расстройства кровообраще­ния, кровоизлияния, тромбы, отек, дегенеративные изменения нейро­нов (Вайль С.С., 1954). В спинном мозге этим же исследователем описаны распад миелиновых волокон в задних и боковых столбах грудного и поясничного отделов вплоть до появления зернистых ша­ров. Примечательно, что в монументальном труде академика И.В. Да­выдовского (1954) «Огнестрельная рана человека» в разделе объемом 127 страниц, посвященном морфологической характеристике SIRS («токсико-резорбтивной лихорадки»), патологии центральной нерв­ной системы отведено лишь полстраницы. Ситуация здесь аналогична той, которую мы наблюдаем в клинике: общие патологи часто в недо­статочной мере знакомы с патоморфологией головного мозга и даже иногда вовсе не исследуют его, несмотря на наличие у больного перед смертью расстройств высшей нервной деятельности, а нейроморфоло­ги практически не встречаются с таким контингентом умерших боль­ных.

336

Исключением из этого правила является работа Н.Е. Бачерикова (1955) «О нейрогистологических изменениях при инфекционных психозах, возникающих в связи с гноеродной инфекцией». У ряда умерших больных с психоневрологической симптоматикой автор об­наруживал в организме очаги хронического гнойного воспаления, при этом ему удалось показать, что в возникновении патологических из­менений в ткани головного мозга, а следовательно, и в нарушении высшей нервной деятельности при инфекционных психозах гноерод­ной этиологии, большую роль играют изменения кровеносных сосудов мозга, в частности, капиллярной сети, обеспечивающей процессы об­мена в тканях мозга. Изменения капилляров при острых психозах выражаются преимущественно в нарушении тонуса (расширении их), повышении проницаемости их стенок с развитием перивазального отека и образованием множественных диапедезных кровоизлияний.

Полученные данные чрезвычайно интересны, однако они не могут быть полностью экстраполированы на SIRS, поскольку в работе идет речь об умерших с очагами хронической гнойной инфекции: с хрони­ческим гнойным отитом, синуситом и т. гг

Таким образом, вопрос патоморфологических изменений в цент­ральной нервной системе при SIRS и их роли в развитии соответству­ющей психоневрологической симптоматики остается изученным весьма незначительно.

В наших исследованиях все умершие больные были разделены на две группы: без нарушений сознания и с таковыми, проявлявшимися в наличии сопора и комы.

Установлено, что уже при макроскопическом исследовании голов­ного мозга есть различия у умерших больных этих двух групп. Для лиц с расстройствами психики характерен отек и набухание головно­го мозга в виде уплощения извилин и сглаживания борозд, наличия в ряде случаев странгуляционной борозды на стволе и мозжечке, сви­детельствующих о дислокации головного мозга.

Известно, что многие патологоанатомы скептически относятся к указанным признакам и склонны с осторожностью относиться к их интерпретации, однако, как показывают результаты исследования, независимо от сущности микроскопических изменений, лежащих в их основе, они оказываются полезными на практике. При оценке разли­чия макроскопических показателей отека в двух выборках по крите­рию знаков также выявлено достоверное отличие этого показателя (р < 0,05) у умерших, имевших и не имевших расстройства сознания.

337

В 67% случаев степень обнаруживаемого макроскопически отека со­ответствовала тяжести расстройств сознания, в 19% случаев отек от­мечен у умерших, не имевших при жизни расстройств сознания, в 14% наблюдений у умерших с расстройствами сознания отека головного мозга не отмечено.

Поскольку макроскопическая оценка состояния головного мозга проводилась разными патологоанатомами, как правило, не успевшими до вскрытия подробно познакомиться с историей болезни и психиче­ским статусом умершего больного, можно считать целесообразным использование перечисленных критериев для ориентировочной оцен­ки состояния головного мозга при SIRS уже на макроскопическом уровне.

Другим макроскопическим признаком, наблюдавшимся, за одним исключением, практически только у умерших больных с расстрой­ствами сознания, было полнокровие белого вещества головного мозга. На разрезе на фоне набухания головного мозга в белом веществе боль­ших полушарий отмечались множественные красные точки, исчезав­шие при повторном поглаживании лезвием ножа по поверхности разреза. С этим перекликается факт наличия умеренной корреляци­онной связи между выраженностью макроскопической картины голов­ного мозга и микроскопическим показателем кровенаполнения серого вещества (рху = 0,64; р< 0,05).

Масса головного мозга, как известно, не может служить критерием его патологических изменений ввиду ее высокой вариабельности в норме. Вместе с тем при сравнении двух выборок оказалось, что у умерших с наличием расстройств сознания масса головного мозга была в среднем выше (р<0,05) и составила 1328 ± 3 г по сравнению с 1242 ±4 г у умерших без нарушений сознания, что может быть объ­яснено либо полнокровием, либо отеком мозга, о котором уже упоми­налось.

При гистологическом исследовании головного мозга обращало на себя внимание большое количество полнокровных или просто расши­ренных сосудов, главным образом, капилляров, как в сером, так и в белом веществе. Количественное изучение сосудов проводилось в сером веществе, так как в норме количество капилляров в коре зна­чительно отличается в зависимости от зоны мозга и в сером веществе в 2,5 раза превышает их количество в белом веществе (Бредбери М., 1983).

338

Установлено, что количество сосудов в 1 кв. мм площади среза в се­ром веществе у умерших больных с нарушениями сознания достовер­но выше, чем у лиц без нарушений, и составляет 44 ±5 против 28 ±4 (р<0,01). Выявлена также корреляционная связь между количеством сосудов и продолжительностью бессознательного периода (г = 0,48; р < 0,05), а также количеством сосудов и глубиной расстройства созна­ния (рху = 0,64; р < 0,05). Из полученных данных вытекает, что в осно­ве психических расстройств при SIRS лежат нарушения микроцирку­ляции в головном мозге в виде расширения капилляров и замедления кровотока в них.

Еще одним феноменом, который наблюдался преимущественно у умерших больных, у которых имелась психоневрологическая симпто­матика, было появление оптических пустот вокруг сосудов и клеток мозга, обычно обозначаемых как периваскулярный и перицеллюляр- ный отек (рис. 5.17).

Удельный объем перицеллюлярных пустот у лиц с нарушениями психики был выше, чем у больных без таких нарушений: 2,21 ±0,62 против 0,83 ±0,38% (р < 0,05). Этот показатель был связан сильной положительной связью (г = 0,70; р<0,05) с количеством сосудов в 1 кв. мм ткани мозга, но не связан с кровенаполнением сосудов мозга.

Рис. 5.17. Перицеллюлярный отек в головном мозге при SIRS

339

Рис. 5.18. Некроз нейрона с явлением кариолизиса

Существующая концепция (Жаботинский Ю.М., 1970) о перивас- кулярных и перицеллюлярных пространствах как об артефакте, воз­никающем при проводке и заливке ткани головного мозга в парафин, не подтверждается нашими данными, поскольку объем перицеллюляр­ных пространств коррелирует с количеством сосудов в срезе, а его нарастание не может быть артифициальным. Удельный объем этих пустот не зависел также от срока, прошедшего с момента смерти до момента фиксации ткани во время вскрытия.

Выраженные нарушения микроциркуляции на протяжении доста­точно длительного отрезка времени не могут не сказываться на состоя­нии нейронов. Результатом этого неблагоприятного фактора является тигролиз и базофильная дегенерация нейронов, а также некротические изменения (апоптотические?), сопровождающиеся кариопикнозом, кариорексисом и кариолизисом (рис. 5.18). Следует подчеркнуть, что в наших наблюдениях гибель нейронов практически всегда носила характер коагуляционного некроза. Ни в одном наблюдении не отме­чено набухания нейронов, которое обычно сопровождается визуали­зацией их отростков.

Процент погибших, не содержащих ядра нейронов у лиц без нару­шений психики колебался от 0 до 12%, составляя в среднем 3,20 ± 0,75%, а у больных с психическими нарушениями — от 0 до 39%, составляя в среднем 10,79 + 2,02% (р < 0,01). Очевидно, что для того чтобы воз-

никли изменения в психическом статусе больного, не всегда нужно, чтобы в их основе лежал некроз нейронов. В ряде случаев у больных отмечались транзиторные расстройства сознания, которые проходили или значительно уменьшались в результате лечения, например, после сеансов экстракорпоральной детоксикации. Вместе с тем установлена высокая степень корреляции между процентом нейронов без ядер и тяжестью нарушения психики (рху = 0,52; р< 0,001).

Так, например, у больной Е., 71 год, с SIRS, обусловленным разлитым фибринозно-гнойным перитонитом и двусторонней пневмонией, в те­чение 3 суток наблюдалась спутанность сознания. На 4 сутки состояние утяжелилось, что было расценено как глубокий сопор: она реагирова­ла только на болевые раздражители. После сеанса ультрафильтрации крови сознание прояснилось, но через сутки больная впала в кому, продолжавшуюся 3 суток, после чего наступила смерть. На вскрытии макроскопически в головном мозге отмечались уплощение извилин и сглаженность борозд. При гистологическом исследовании количество сосудов в сером веществе в 1 кв. мм площади среза — 40 (у лиц без нарушений психики — в среднем 28±4/кв. мм), удельный объем пе- рицеллюлярных пустот — 2,2% (у лиц без нарушений психики — в среднем 0,83 ± 0,38%), нейронов без ядер — 28% (у лиц без нарушений психики — в среднем 3,20 + 0,75).

Поскольку в начальном периоде в основе психических расстройств при SIRS лежат обратимые изменения микроциркуляции, которые в дальнейшем могут приводить к необратимым изменениям нейронов, сопровождающимся глубоким расстройством сознания, отсутствие сознания у больного с SIRS на протяжении какого-то времени должно, вероятно, рассматриваться как показание к применению методов экс­тракорпоральной детоксикации во избежание тяжелых необратимых изменений в коре головного мозга.

Статистическая связь между продолжительностью бессознатель­ного периода и процентом погибших нейронов (г =0,48; р < 0,01) сви­детельствует о параллельном изменении этих двух показателей, свя­занных с расстройствами микроциркуляции: чем продолжительнее эти расстройства (а, соответственно, и расстройства психики), тем большее число нейронов оказывается необратимо поврежденным и тем меньше шансов у больного на выход из глубокого сопора или комы (рис. 5.19).

В ходе исследования проверены также гипотезы о возможности расстройств психики у больных с SIRS из-за нарастания ОПН и азо-

341

Рис. 5.19. Взаимосвязь между процентом необратимо поврежденных нейронов и продолжительностью бессознательного периода

темии. Такой связи не установлено. Не связаны были также расстрой­ства психики с длительностью гнойного воспаления в организме и со степенью повреждения миокарда, определенной с помощью окраски ГОФП и поляризационной микроскопии.

До сих пор ничего не было сказано об индексе Керногана в арте- риолах головного мозга. Выяснено, что ни с одним из упомянутых показателей он не коррелирует, так же как и с индексом Керногана в артериолах миокарда и печени, что, вероятно, свидетельствует о спе­цифике регуляции тонуса афферентных сосудов в каждом из этих органов.

Очевидно, что тот факт, что в основе расстройств сознания при раз­личных поражениях головного мозга лежат дистрофические и некроти­ческие изменения нейронов, доказательств не требует. Вопрос заклю­чается в том, что обусловливает эти изменения нейронов при SIRS.

Хорошо известные нейротоксины, такие, например, как этиловый спирт, являются низкомолекулярными липорастворимыми неполяри- зованными соединениями, по отношению к которым гемато-энцефа- лический барьер обладает высокой проницаемостью (Crone С., 1986). Бактериальные же токсины в подавляющем своем большинстве пред­ставляют вещества с молекулярной массой 60-70 кДа (Далин М.В., 1985), а капилляры головного мозга, в отличие от других капилляров, оказываются непроницаемыми уже для веществ с молекулярной мас­сой 40 кДа (Бредбери М., 1983). Поэтому, если при SIRS и имеет место прямое токсическое повреждение центральной нервной системы

0-6 час 7-12 час >12 час

342

за счет низкомолекулярных метаболитов, продуктов ПОЛ и тому по­добных веществ, оно не может рассматриваться как основной меха­низм, определяющий развитие психоневрологических расстройств.

Выше отмечалось, что для SIRS характерна высокая концентрация в крови биологически активных веществ, что проявляется в различных органах расширением и повышением проницаемости микрососудов.

Из результатов проведенного нами исследования видно, что в от­ношении вазопаралитического действия головной мозг не является исключением, и расширение в нем капилляров, проявляющееся их визуализацией, сопровождается расстройствами сознания различной тяжести.

В отношении же повышения проницаемости капилляров, как пред­ставляется, дело обстоит несколько иначе, чем в других органах.

Повышение проницаемости капилляров обычно связано с увели­чением их диаметра и расширением межэндотелиальных щелей. Но в капиллярах головного мозга таких щелей нет: эндотелиоциты высти­лают его внутреннюю поверхность, перекрывая соседние клетки напо­добие черепицы и образуя сплошную эндотелиальную трубку (Бред­бери М., 1983; Стопе С., 1986). Поэтому при расширении капилляра будет только уменьшаться степень перекрытия эндотелиоцитов.

Другой обычный механизм повышения проницаемости капилля­ров — это сморщивание под действием биологически активных ве­ществ эндотелиоцитов с увеличением диаметра их фенестр. Однако эндотелий капилляров головного мозга в отличие от других капилля­ров не фенестрирован (Бредбери М., 1983). Проницаемость капилля­ра связана не только с состоянием эндотелия, но и с состоянием ба­зальной мембраны. Обычно мы представляем эту мембрану по элект­ронномикроскопическим снимкам как сеть из коллагеновых волокон, оплетающую капилляр. На самом же деле она представляет собой гель, препятствующий выходу целого ряда веществ за пределы капилляра. Действительно, отсутствие базальной мембраны в синусоидах печени облегчает транспорт веществ из крови к гепатоцитам, и наоборот, — ка- пилляризация синусоидов при циррозе печени, связанная с синтезом клетками Ито коллагена и накоплением его в пространствах Диссе, резко нарушает обменные процессы. Установлено, что в капиллярах мозга базальная мембрана также имеет особенности строения. Она — сплошная и гомогенная, в отличие от «безбарьерных» зон мозга и внутренних органов, где она имеет решетчатое строение или отверстия. Базальная мембрана капилляров мозга является особенно плотной и

343

Рис. 5.20. Схема патогенеза психоневрологических расстройств при SIRS

часто состоит из двух слоев, которые тесно прилежат к эндотелию и иногда сливаются в одну мембрану (Wolff J., 1963). Вероятно, даже при расширении капилляров крупномолекулярные вещества, обеспе­чивающие осмотический градиент, не смогут выйти за их пределы, а, следовательно, не будет выходить и вода. Поэтому вопрос, является ли наличие перицеллюлярных оптически пустых пространств отеком или феноменом, связанным со сморщиванием клеток, остается неяс­ным. . .

В целом патогенез изменений в головном мозге представляется в виде схемы, изображенной на рисунке 5.20.

Таким образом, для тяжелых форм SIRS характерны нарушения деятельности головного мозга, сопровождающиеся расстройствами сознания, в основе которых лежит расширение микрососудов мозга коры больших полушарий с ухудшением микроциркуляции. Рас­стройства микроциркуляции при SIRS не связаны существенно с на­рушениями сердечной деятельности.

Нарушения микроциркуляции в сосудах сопровождаются дистро­фическими изменениями нейронов и их некрозом. Тяжесть нарушений

344

функций коры больших полушарий находится в прямой связи с ко­личеством погибших нейронов.

У умерших больных с выраженными расстройствами сознания отмечается значительное количество перицеллюлярных оптически пустых пространств, связанное с расстройствами микроциркуляции.

Ведущими критериями патогистологической диагностики пораже­ний головного мозга при SIRS являются визуализация большого ко­личества расширенных капилляров с наблюдаемыми в них сладж- феноменом и стазами эритроцитов, появление ггериваскулярных и перицеллюлярных оптически пустых пространств, некроз нейронов, носящий преимущественно характер коагуляционного.

Почки. Одними из клинических проявлений SIRS являются при­знаки поражения почек, которые в ряде случаев носят характер острой почечной недостаточности (ОПН), которая может становиться одним из важных звеньев патогенеза SIRS и в определенной мере отягощать состояние таких больных. Она сопровождается повышением содержа­ния в крови азота мочевины и креатинина, протеинурией, цилиндру- рией, а также нередко олигурией вплоть до анурии.

Механизмы развития ОПН при SIRS практически не освещены в медицинской литературе. Немногочисленные упоминания о ней носят, как правило, констатационный характер, а представления о ме­ханизмах ее развития носят обычно теоретический характер и не под­крепляются данными специальных исследований.

Так, M.R. Rudnick (1989) считает, что ОПН при SIRS имеет прере- нальный характер и связана с перераспределением при этом состоянии внеклеточной жидкости. К выводу о преренальном характере ОПН приходят также на основании эксперимента с БЭ и D.R. O’Hair с соавт.(1989), полагающие, что главную роль в нарушении фильтрации в поч­ках играет снижение системного АД. С изменением кровотока в почках связывают нарушения органной функции и Р.С. Churchill с соавт. (1987) и Е. Gullichen (1991), проводившие эксперименты с БЭ. R. Meadows (1978) вообще придерживается той точки зрения, что в основе любой ОПН, независимо от ее происхождения, лежит спазм приносящих артериол.

Точно так же представления о морфологических основах ОПН при SIRS базируются на описании и перечислении структурных измене­ний в почках при ОПН вообще без выделения специальной группы больных с SIRS (Пермяков Р.К., Зимина Л.Н., 1982; Bohle A. et al.,1990), что затрудняет понимание патогенеза и морфогенеза поражений

345

почек при SIRS. Единственной работой, в которой предметно рассмат­ривается «инфекционно-токсическая почка» у больных с SIRS, явля­ется монография Б.И. Шулутко (1987), в которой на основе иссле­дований нефробиоптатов у таких больных в качестве характерных признаков описываются стазы в почечных клубочках, гидропическая дистрофия эпителия извитых канальцев и интерстициальный отек.

Отражением неопределенности представлений о генезе поражения почек при SIRS, на наш взгляд, является тот факт, что упоминание об ОПН в клиническом диагнозе встречается, по нашему убеждению, неоправданно редко, что, в свою очередь, может вести к недооценке ее значения в патогенезе и танатогенезе при SIRS. В какой-тс? мере это может быть оправдано тем, что, по мнению R.L. Gamelli и G.M. Silver (1990), отличить при SIRS преренальную азотемию, связанную с рас­падом белков, и ренальную практически невозможно.

В наших исследованиях при определении степени тяжести почеч­ной недостаточности применялись критерии ОПН, разработанные А.Г. Староверовым (1986).

Из числа обследованных умерших больных отсутствие ОПН или незначительные ее проявления отмечались у 15%, ОПН средней тя­жести — у 31%, тяжелая ОПН — у 49% и очень тяжелая ОПН — у 5% больных.

При гистологическом исследовании состояние эпителия прокси­мальных канальцев практически во всех наблюдениях характеризова­лось зернистостью цитоплазмы, более выраженной, чем в эпителии дистальных отделов нефрона. Высота этого эпителия колебалась от 6,3 х10-3 до 20,1х10~3мм. Этот показатель не коррелировал со време­нем, прошедшим с момента смерти до вскрытия трупа и фиксации ткани, что свидетельствует о его независимости от возможных ауто- литических изменений. Выявлена умеренная обратная связь между высотой эпителия проксимальных канальцев и площадью профильно­го поля просвета этих канальцев (г =-0,35; р< 0,001). То есть увели­чение площади профильного поля просвета канальцев сопровождает­ся уплощением эпителия.

Высота эпителия проксимальных канальцев не коррелировала с по­казателем удельного объема эритроцитов в мозговом веществе, т. е. она не была связана с выраженностью кровенаполнения ткани.

Площадь профильного поля просвета проксимальных канальцев, в свою очередь, коррелировала с такими показателями, как удельный

346

объем капилляров в клубочке (г=0,25; р<0,05), процент клубочков, в просвете которых содержится белок (г = 0,32; р< 0,005), площадь профильного поля просвета собирательных трубочек (г = 0,38; р < 0,001), площадь внешнего профильного поля собирательных трубочек (г=0,30; р<0,005) и удельный объем интерстиция (г = -0,28; р<0,05).

Рис. 5.21. Субэпителиальный отек в корковом (а) и мозговом (б) веществе почек

347

Удельный объем интерстиция, казалось бы, мог колебаться в зави­симости от кровенаполнения ткани, однако при сопоставлении с удель­ным объемом эритроцитов в мозговом веществе такой зависимости не обнаружено.

Точно так же удельный объем интерстиция не зависит от выражен­ности ОПН, олигурии или азота мочевины, то есть его увеличение не может быть проявлением отека тканей, связанного с нарушением вы­ведения из организма натрия и воды. Он также не зависит от таких показателей, как цилиндрурия или удельный объем цилиндров в моз­говом веществе, то есть не может увеличиваться из-за отека, обуслов­ленного обструкцией канальцев. Об этом же свидетельствует и отри­цательный характер связи с площадью профильного поля проксималь­ных канальцев (г = -0,28; р < 0,05) и собирательных трубочек (г=-0,36; р< 0,005), а не положительный, как это можно было бы ожидать при отеке интерстиция, связанном с повышением давления первичной мочи в канальцах.

В то время как удельный объем интерстиция не зависит от тяжести ОПН, последняя прямо зависит от удельного объема интерстиция (Рху = 0,52; р<0 ,0005), который является единственным из всех изу­ченных показателей, влияющих на тяжесть ОПН:

Y = 0,03x,

где Y — степень ОПН, ах — удельный объем интерстиция. Информа­ционная способность модели — 90,2% при р <0,0000.

Из числа умерших больных с ОПН олигурия наблюдалась у 31%. Нарастание выраженности ОПН сопровождалось нарастанием олигу­рии, однако это нарастание не было постепенным. Резкое возрастание выраженности олигурии отмечается лишь при тяжелой и очень тяже­лой ОПН, а при ОПН средней тяжести является редкостью.

Показатель тяжести ОПН (как и уровня азота мочевины в сыво­ротке крови) не зависел от гемодинамических показателей, в частности от средней частоты пульса за время клинически проявлявшегося SIRS и от среднего систолического артериального давления за то же время, что исключает влияние на развитие ОПН снижения фильтрационного давления в почке за счет сердечной или сосудистой недостаточности.

Подтверждением этого является отсутствие корреляции между степенью тяжести ОПН или показателем азота мочевины с одной стороны, и средним систолическим АД и удельным объемом эритро­цитов в почечных клубочках, с другой стороны.

350

Между удельным объемом эритроцитов в клубочках и удельным объемом эритроцитов в мозговом веществе выявлена умеренная по­ложительная связь (г = 0,36; р < 0,05), то есть кровоток в клубочках и мозговом веществе снижается и нарастает параллельно. Этот факт отвергает возможное участие в развитии ОПН в наших наблюдениях шунтирования кровотока, поскольку в этом случае должно бы иметь место обескровливание клубочков при значительном кровенапол­нении мозгового вещества, по крайней мере, в юкстамедуллярной зоне.

Чтобы выяснить, не влияет ли на выраженность ОПН и уровня азота мочевины предшествовавшая SIRS фоновая почечная патология, показатели ОПН, азота мочевины и олигурии были сопоставлены с процентом склерозированных и гиалинизированных клубочков, при этом корреляции выявлено не было.

Еще одной группой изменений в почке при SIRS является увели­чение диаметра капсул почечных клубочков в случаях с выраженной ОПН. Поскольку, как было подмечено, диаметр капсул клубочков в известной мере зависит от роста и массы тела человека, о чем сви­детельствует сильная корреляция между диаметром капсул и диамет­ром почечных телец (г=0,83; р = 0,0001), то сравнивать первый с по­казателями ОПН, по нашему мнению, было бы некорректно.

Поэтому с показателем азота мочевины в сыворотке крови сравни­вали удельный объем капиллярных петель в клубочке. Было выявле­но, что по мере снижения удельного объема этих петель уровень азота мочевины возрастает (г = —0,31; р < 0,05), так же как и тяжесть ОПН.

Точно так же выявлена обратная зависимость между удельным объемом капиллярных петель и выраженностью олигурии (рху = —0,26; р < 0,05).

Найдена статистическая связь удельного объема капиллярных петель с показателем цилиндрурии (г = -0,33; р < 0,05) и удельным объемом цилиндров в срезе ткани (г=-0,32; р < 0,05), что свидетель­ствует об изменении рассматриваемого показателя в связи с обструк­цией канальцев белковыми цилиндрами. Подтверждением этого явля­ется обратная связь удельного объема капиллярных петель с площадью профильного поля проксимальных канальцев (г = -0,35; р< 0,001). Точно такая же тенденция отмечена и для диаметра капсул почечных клубочков. Следовательно, удельный объем капиллярных петель в клубочках изменялся исключительно за счет растяжения капсул клубочков? Не только.

351

Пошаговый многофакторный регрессионный анализ показал досто­верную зависимость площади профильного поля просвета прокси­мальных канальцев лишь от двух факторов:

Y = 2,4х( + 2,Зх9 ,

где Y — площадь профильного поля просвета проксимальных каналь­цев, X , — удельный объем интерстиция, х 2 — процент клубочков с бел­ком в просвете капсул.

Информационная способность модели — 70,2% при р< 0,0000.Характерным изменением было редко описываемое в литературе

появление по мере утяжеления ОПН просветлений в виде «гало» вокруг почечных канальцев, которое мы вслед за А.К. Юзвинкевичем обозначили как субэпителиальный отек (рис. 5.21). В корковом вещест­ве субэпителиальный отек сопровождался десквамацией эпителия проксимальных канальцев без явлений его некроза.

Данные просветления не могут быть расценены как артифициаль- ные, возникшие при изготовлении микропрепаратов или связанные с аутолизом. Между их выраженностью и временем, прошедшим меж­ду смертью и фиксацией ткани во время аутопсии, зависимости не вы­явлено. С другой стороны, в наблюдениях без ОПН субэпителиальный отек не встречается и, наоборот, — при тяжелой ОПН он оказывался максимально выраженным.

Представляется весьма существенным обстоятельство, на которое до сих пор, насколько это известно из литературы, не обращалось должного внимания, а именно то, что субэпителиальный отек оказы­вается значительно более выраженным вокруг дистальных канальцев и собирательных трубочек. То есть в мозговом веществе этот отек оказывается значительнее по сравнению с корковым. Прослежена умеренная корреляционная связь между субэпителиальным отеком и удельным объемом интерстиция (р =0,35; р< 0,01).

Следует отметить различную выраженность этого признака в пре­делах одного и того же препарата в различных полях зрения, что, на наш взгляд, объясняет, почему функция канальцев полностью не утрачивается при такого рода отделении эпителия от базальной мем­браны. Не исключено, что выраженность этих просветлений может быть отчасти связана с обезвоживанием ткани в процессе ее проводки и заливки в парафин, но, несомненно, тем не менее, что в основе этого феномена лежит прижизненный периканальцевый отек.

348

Рис. 5.22. Обтурация дистальных канальцев почки белковыми цилиндрами. ШИК-реакция

Десквамация эпителия проксимальных канальцев сопровождается появлением в собирательных трубочках гирлянд этого эпителия, ко­торый, утрачивая свои структурные характеристики, превращается в многочисленные ШИК-положительные цилиндры, обтурирующие просвет трубочек (рис. 5.22). В наших наблюдениях удельный объем цилиндров в мозговом веществе колебался от 0,1 до 12,9% площади среза и нарастал по мере нарастания тяжести ОПН. Выявлена сильная корреляция между удельным объемом цилиндров в срезе ткани и вы­раженностью протеинурии (г = 0,70; р< 0,005).

Удельный объем интерстиция, как было показано, коррелировал с внутренней и внешней площадями профильного поля проксимальных канальцев и собирательных трубочек, а также с выраженностью суб- эпителиального отека и показателем протеинурии (г = 0,41; р<0,05).

Зависимость удельного объема интерстиция от различных морфо­логических показателей может быть выражена формулой:

Y=19,9x( + 0,1х2,

где Y — удельный объем интерстиция, х, — выраженность субэпите- лиального отека, х2 — внешняя площадь профильного поля собира­тельных трубочек.

Информационная способность модели — 92,5%, р< 0,0000.

349

Рис. 5.23. Увеличение диаметра капсул клубочков почки, коллапс капиллярных петель и скопление белковой жидкости

в просветах капсул

По мере уменьшения удельного объема капиллярных петель коли­чество ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель нарастало (г = —0,32; р < 0,01), что свидетельствует о коллапсе этих петель (рис. 5.23).

Естественно, что абсолютное уменьшение объема капиллярных петель может быть реализовано только за счет спадения капилляров и снижения кровенаполнения. Действительно, по мере уменьшения удельного объема капиллярных петель удельный объем эритроцитов в нем снижается (г=0,38; р < 0,001).

Еще одним характерным изменением со стороны клубочков было обнаружение практически во всех наблюдениях белка в просветах капсул клубочков, процент которых нарастал по мере нарастания тя­жести ОПН (рис. 5.24).

Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клубочках обратно пропорционален проценту клубочков с белком (г = -0,42; р< 0,0000), то есть чем больше клубочков с белком в про­свете капсул, тем меньше удельный объем почечных телец в клубочках. Значит, коллапс клубочка связан с накоплением в просвете капсулы белковой жидкости. Отмечается как диффузное окрашивание эозином содержимого в просветах капсул, характеризовавшегося также поло-

352

1 2 3

Рис. 5.24. Доля (%) клубочков с белком в просветах капсул при ОПН различной тяжести (1 — ОПН отсутствует или легкой степени,2 — ОПН средней степени тяжести, 3 — тяжелая и очень тяжелая ОПН)

жительной ШИК-реакцией, свидетельствовавшей о примеси ней­тральных гликопротеидов, так и выпадение белка в просвет капсул в виде хлопьев.

Не было выявлено достоверной связи между процентом капсул с белком и протеинурией, цилиндрурией, что свидетельствует о том, что если «клубочковый» белок и участвует в формировании про­теинурии, то этот компонент не является решающим, а ведущая роль, вероятно, принадлежит «канальцевому» белку.

Процент капсул с белком был прямо пропорционален внутренней (г=0,32; р < 0,005) и внешней (г = 0,29; р< 0,01) площади профильного поля проксимальных канальцев, то есть увеличение просвета этих канальцев и числа клубочков с белком в просвете капсул нарастают параллельно, что может быть связано с нарушением оттока богатой белком первичной мочи.

Наиболее важные из выявленных корреляционных связей изобра­жены на рисунке 5.25.

Известно, что ОПН представляет собой острое нарушение гомео­стаза внутренней среды, регулируемого почками. Для этого нарушения характерным является повышение содержания в крови веществ, уро­вень которых регулируется ренальной экскрецией.

353

Удельный объем

ОПН Кровенаполнениемозгового вещества

Рис. 5.25. Корреляционные связи некоторых морфологических и функциональных показателей в почках при SIRS. Обозначения: сплошная

линия — связь положительная, прерывистая — связь отрицательная

При SIRS ОПН играет важную роль еще и потому, что при этом состоянии, помимо значительного количества чужеродных в антиген­ном отношении веществ, в крови нарастает также концентрация ток­сичных низкомолекулярных веществ, не имеющих непосредственного отношения к инфекционному процессу, но которые могут усугублять тяжесть состояния больного.

В настоящее время существует множество концепций пато- и мор­фогенеза ОПН. Существующие концепции патогенеза ОПН (Пермя­ков Н.К., Зимина Л.Н., 1982) могут быть разделены на 4 основные группы: 1) концепции, в которых ОПН объясняется нарушениями почечной гемодинамики; 2) токсические концепции; 3) концепции, в которых ОПН объясняется первичными нарушениями водно-элект- ролитного баланса; 4) механические концепции. Рассмотрим эти кон­цепции применительно к SIRS, сопоставляя с результатами проведен­ного исследования.

Концепции первой группы объединяет идея о том, что олигурия является следствием снижения фильтрационного давления в клубоч­ках, которое обусловлено разнообразными нарушениями внутриорган-

354

ной гемодинамики почки. Нарушения гемодинамики могут быть связаны со снижением системного систолического АД ниже критичес­кого уровня — 70 мм рт. ст. — и шунтированием кровотока (Trueta J. et al., 1947), стазом крови в прямых сосудах с последующим интер­стициальным отеком, вазоконстрикцией приводящих и отводящих артериол, возникающей вследствие различных причин, и т. п.

Указанные концепции не могут быть применены для трактовки патогенеза ОПН при SIRS, поскольку им противоречат следующие обнаруженные в ходе исследования факты.

С одной стороны, в наших наблюдениях не отмечалось продолжи­тельного падения АД ниже критического уровня, с другой стороны, отсутствовала зависимость между выраженностью ОПН, уровнем азота мочевины, олигурии и средними показателями систолического АД, частоты сердечных сокращений. Признаков шунтирования крово­тока также не выявлено, поскольку имелась положительная корреля­ционная связь между удельным объемом эритроцитов в клубочках и в мозговом веществе, то есть кровенаполнение коркового и мозгового вещества изменялось параллельно. Эти показатели кровенаполнения также не зависели от АД и частоты пульса.

Возможную роль стаза крови в прямых сосудах отвергает отсут­ствие корреляции между кровенаполнением мозгового вещества и отеком интерстиция, выражением которого должен служить удельный объем интерстиция в срезе ткани. Кровенаполнение мозгового вещест­ва не коррелировало также со средними показателями центрального венозного давления. Влияние спазма клубочковых артериол нами не оценивалось, поскольку не представлялось возможным различить в микропрепаратах приносящую и выносящую артериолы. Роль дан­ной гипотезы в патогенезе ОПН при SIRS, однако, маловероятна, так как для SIRS характерной является, как уже неоднократно упомина­лось, дилятация микрососудов под действием биологически активных веществ, а не спазм.

Примыкающая к этой группе концепция гломерулярного тромбоза также не нашла подтверждения, поскольку ни в одном наблюдении не было отмечено ДВС-синдрома с его характерными проявлениями.

Второй группой являются токсемические концепции, при которых повреждение нефрона связывают с действием различных токсических веществ эндогенной (ожоги, краш-синдром, гепаторенальный синдром и т. п.) и экзогенной (обширная группа нефротоксических агентов) природы. Во всех этих случаях, как правило, речь идет не о патогене­

355

зе ОПН, а о механизмах повреждения различных клеток, составляю­щих нефрон, при этом, если для экзогенных нефротоксинов химизм повреждений в основном определен, то для эндогенной интоксикации таких данных нет, и токсический характер поражений нефрона не доказан.

Третья группа концепций, в которых ОПН связывают с первичны­ми нарушениями электролитного обмена, также не объясняет патоге­неза этой недостаточности при SIRS, так как серьезных водно-элект- ролитных нарушений в большинстве случаев не отмечалось, а там, где они все же имели место, явления ОПН возникали раньше по вре­мени и не могли быть объяснены дизэлектремией или тяжелыми на­рушениями кислотно-щелочного равновесия, развивавшимися неза­долго до смерти больного.

Наконец, четвертая группа концепций рассматривает в качестве причины дизурии обструкцию просвета мочевых канальцев белковы­ми цилиндрами. Эти гипотезы использовались, главным образом, для объяснения механизма ОПН при гемоглобинурии и миоглобинурии, а поскольку многочисленные попытки воспроизвести в эксперименте ОПН путем массивных инъекций гемоглобина или миоглобина ока­зались безуспешными, то эти концепции не нашли своего дальнейше­го развития. Вместе с тем, как будет показано далее, наши данные свидетельствуют о важной, если не о ключевой роли канальцевой обструкции в развитии ОПН при SIRS.

Каким же представляется патогенез ОПН при SIRS на основании анализа результатов исследования?

Многочисленные данные литературы (Goldblum S.E. et al., 1989; di Giovine ES. с соавт., 1990; Pober J.S., 1990) свидетельствуют о резком повышении проницаемости микрососудов при SIRS за счет комплекс­ного воздействия на их стенку целого ряда биологически активных веществ, что сопровождается отеком тканей. Очевидно, что почки не могут быть исключением (Gullichen Е., 1991). На это указывают и результаты морфологических исследований К. Бруна и О. Мунка (1972). Б.И. Шулутко (1987), исследовавший нефробиоптаты больных с «инфекционно-токсической почкой», также отмечает отек стромы мозгового вещества, a A. Bohle с соавт. (1990), сравнивавшие биопсий- ные и аутопсийные данные, подтвердили прижизненный характер возникновения отека почечной стромы.

Полученные в ходе нашего исследования данные также свидетель­ствуют о повышении проницаемости микрососудов почки и развитии

356

отека интерстиция почек у умерших с явлениями SIRS. Доказатель­ством этому служит появление в составе клубочкового фильтрата белка, скапливающегося в просветах капсул клубочков. Как показано на диаграмме (рис. 5.25), процент клубочков с белком нарастает по ме­ре увеличения степени тяжести ОПН. Наряду с этим увеличивается удельный объем интерстиция, который, как показано выше, связан с субэпителиальным отеком и уменьшается по мере расширения соби­рательных трубочек, хотя, безусловно, понятно, что немногочисленные в мозговом веществе собирательные трубочки не могут оказать суще­ственного влияния на удельный объем интерстиция, который может значительно изменяться только в результате отека почечной стромы.

Связь увеличения удельного объема интерстиция с его отеком подтверждается также тем, что при увеличении удельного объема интерстиция ШИК-реакция в строме оказывается более выражен­ной.

Отек интерстиция в почке может быть связан не только с общими изменениями микроциркуляторных сосудов в организме при SIRS, но и в значительной мере обусловлен местными гидродинамическими факторами.

В обычных условиях эпителий проксимальных канальцев осуще­ствляет реабсорбцию из первичной мочи натрия и воды, которая затем из-за разницы онкотического давления поступает в перитубулярные капилляры. Современным клиницистам и патологам известен термин «осмотический нефроз», вошедший в литературу после работ А.С. Allen (1962), описавшего своеобразные изменения эпителия проксимальных канальцев почки в виде избыточного обводнения (гидропической дистрофии) нефроцитов, развивающегося при трансфузии гипертони­ческих растворов глюкозы, мочевины, декстрана, сахарозы, фруктозы, маннитола и др. Повышенное содержание в просветах почечных ка­нальцев этих веществ, использующихся в клинической практике как осмотические диуретики, затрудняет реабсорбцию воды и частично натрия и, по мнению А.С. Allen, может сопровождаться парадоксаль­ным током жидкости из крови в направлении более высокого осмоти­ческого градиента провизорной мочи.

В условиях SIRS, как это отмечено в наших исследованиях, наблю­дается появление белка как в просветах капсул клубочков, так и в про­светах канальцев, что сопровождается явлением протеинурии. При этом повышение онкотического давления в просветах канальцев долж­но приводить к выходу жидкости из перитубулярных капилляров и

357

диффузии ее по направлению к почечным канальцам. Если принять эту гипотезу, то становится более ясным и тот факт, что не только удельный объем интерстиция влияет на выраженность протеинурии, но и наоборот.

Как уже было показано, увеличение объема интерстиция сопровож­дается увеличением выраженности субэпителиального отека в виде зон просветления, отделяющих в части канальцев эпителий от базаль­ных мембран, при этом отмечается большая выраженность этого отека вокруг дистальных канальцев и собирательных трубочек по сравнению с проксимальными. Этот феномен, на наш взгляд, является еще одним подтверждением прижизненного, а не артифициального характера отека по следующим соображениям.

В петле Генле клетки, выстилающие ее восходящую часть, позво­ляют натрию выходить из жидкости, содержащейся в просвете, в тканевую жидкость, которой омывается как восходящая, так и нисхо­дящая части. Как следствие этого жидкость, содержащаяся в восходя­щей части петли, становится гипотоничной. В результате того, что из восходящей части петли Генле в тканевую жидкость выходит натрий, тканевая жидкость в этой области становится гипертоничной. Стенки тонкой нисходящей части петли Генле в отличие от восходящей части пропускают воду из просвета петли в тканевую жидкость. Главная цель этих сложных процессов заключается в превращении тканевой жид­кости, которая окружает петлю Генле, в более гипертоничную по на­правлению к верхушке пирамиды. То есть интерстициальная жидкость в мозговом веществе оказывается более гипертоничной, чем в корко­вом (Хэм А., Кормак Д., 1983).

Так как собирательные трубочки и дистальные канальцы проходят, главным образом, в мозговом веществе, то в условиях повышения про­ницаемости капилляров при SIRS отек вокруг упомянутых структур должен быть более выраженным, так как в его формировании здесь играет роль также повышенное осмотическое давление в интерстиции.

Нами установлено, что удельный объем интерстиция связан уме­ренной положительной корреляционной связью с тяжестью ОПН и является единственным из изученных морфологических показателей, влияющих на ее выраженность. Каким же образом интерстициальный отек влияет на возникновение ОПН? При наличии интерстициально­го отека эпителий почечных канальцев оказывается в условиях гипо­ксии. Диффузия кислорода из перитубулярных капилляров в эпите­лий канальцев подчиняется уже упоминавшемуся закону А. Фика, из

358

которого следует, в частности, что интенсивность диффузии обратно пропор1&ональна толщине биологической мембраны. В нашем случае эта толщина определяется расстоянием между ближайшим капилля­ром и клетками эпителия канальцев, которое при интерстициальном отеке увеличивается, что неизменно должно вести к ухудшению до­ставки кислорода в клетки.

Результатом такого рода ухудшения является наблюдаемая в боль­шинстве случаев зернистая дистрофия эпителия, больше выраженная в эпителии проксимальных канальцев. Известно, что на ультраструк- турном уровне зернистой дистрофии соответствует набухание мито­хондрий, а поскольку в силу различий в функции потребность в кис­лороде в эпителии проксимальных канальцев выше, чем в эпителии дистальных канальцев и собирательных трубочек, то в условиях ги­поксии повреждение клеток здесь оказывается более выраженным. Этот факт также подтверждает гипоксический, а не интоксикацион­ный характер поражения эпителия канальцев, так как в последнем случае эпителий и тех, и других канальцев поражается в равной сте­пени (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982).

Для всех нефротоксинов химической природы характерен коагу­ляционный некроз эпителия канальцев (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982; Шулутко Б.И., 1987), однако в наших наблюдениях изменения канальцевого эпителия, которые можно было бы охарактеризовать как некротические, встречались даже при тяжелой ОПН лишь в единич­ных случаях и не были настолько выраженными, чтобы с ними можно было связать развитие ОПН.

Исследованиями L.C. Racusen с соавт. (1991) опровергнуто широко распространенное мнение о том, что канальцевый эпителий слущива- ется в результате необратимых его повреждений или некроза. Авторы исследовали мочу больных с обычными или пересаженными почками, в которой выявили большое количество слущенных клеток эпителия канальцев, среди которых до 100% были жизнеспособными, что уста­новлено по поглощению ими трипанового синего. Гистохимическое выявление в щеточной кайме гаммаглютамилтранспептидазы показа­ло наличие активности фермента в 30-100% клеток. Клетки культи­вировались в монослое, их электронномикроскопическое исследова­ние показало, что большая их часть относится к проксимальным ка­нальцам. Модель на кроликах с ишемией почек показала, что 25-30% клеток эпителия, обнаруживаемых в моче животных, оказываются жизнеспособными.

359

Наши данные о поражении почек при SIRS согласуются с резуль­татами упомянутых исследователей и свидетельствуют о том, что главным результатом поражения канальцевого эпителия является не некроз его, а десквамация в просвет канальцев.

Как уже было показано, имеется параллелизм в нарастании интер­стициального отека и протеинурии. В связи с этим нельзя исключить возможность некоторой дегидратации клеток под действием повышен­ного внутриканальцевого онкотического давления, что должно вести к утрате их контакта с базальной мембраной и соседними клетками.

Нарастание дистрофических и десквамативных изменений в эпи­телии прежде всего проксимальных канальцев ведет к увеличению количества канальцевых цилиндров, что в нашем исследовании выра­жено удельным объемом цилиндров в срезе ткани почки. Если у умер­ших без явлений ОПН этот показатель составлял 0,1%, то при средней степени ОПН этот показатель был в 4 раза, а при тяжелой и очень тяжелой — в 129 раз выше! Сильная корреляционная связь между показателями протеинурии и удельного объема цилиндров в мозговом веществе почки (г = 0,70; р < 0,005) иллюстрирует общность происхож­дения белка, выявляемого в моче, и белковых цилиндров, обнаружи­ваемых в гистологических препаратах.

Наличие в просветах дистальных канальцев и, главным образом, собирательных трубочек белковых цилиндров должно вести к их об­струкции, однако достоверной связи между удельным объемом ци­линдров и внутренней площадью профильного поля проксимальных канальцев мы не выявили. То есть ожидаемого, казалось бы, в этих условиях растяжения канальцев и увеличения их просвета, опиа/ва- емого Н.К. Пермяковым и Л.Н. Зиминой (1982) как характерный признак ОПН, мы не нашли. Вместе с тем наши данные согласуются с результатами морфометрического исследования A. Bohle и соавт.(1990), исследовавших почки у умерших с явлениями ОПН различной этиологии и выявивших достоверное увеличение площади профиль­ного поля просвета проксимальных канальцев только у умерших в фазе полиурии.

Этот, на первый взгляд, парадоксальный факт перестает быть та­ковым, если мы вспомним, что давление в интерстиции должно быть повышенным за счет отека и именно оно должно препятствовать пе- рерастяжению почечных канальцев.

Однако в условиях канальцевой обструкции давление первичной мочи в канальцах также повышается. Косвенным доказательством

360

этого может служить обратная корреляционная связь между высотой эпителия проксимальных канальцев и площадью профильного поля просвета проксимальных канальцев (г = -0,35; р < 0,001), что свиде­тельствует все же о наличии некоторого растяжения канальцев и со­путствующего ему уплощения выстилающего их эпителия. Но глав­ным доказательством является не это, а наличие расширенных капсул клубочков и коллабированных капиллярных петель.

Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клу­бочках прямо пропорционален площади профильного поля прокси­мальных канальцев, проценту клубочков с белком в просвете капсулы, удельному объему цилиндров в срезе ткани и выраженности цилинд- рурии. То есть чем большее количество цилиндров вызывает обструк­цию собирательных трубочек, тем более расширенным оказывается просвет проксимальных канальцев и капсул клубочков.

Уменьшение удельного объема капиллярных петель в клубочке происходит не только за счет увеличения диаметра его капсулы, но и за счет коллапса самих капиллярных петель. Об этом свидетель­ствует увеличение количества ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель по мере уменьшения удельного объема этого тельца в клубочке (г = -0,32; р < 0,01). Возможность увеличения количества ядер в почечном тельце за счет краевого стояния лейкоци­тов в капиллярах исключается, так как этого явления в наших наблю­дениях не отмечалось, что согласуется с данными D. Tighe с соавт. (1989), изучавших морфологию почек при экспериментальном пери­тоните.

Повышение давления первичной мочи приводит не только к нару­шению кровотока в почечном тельце, о чем свидетельствует уменьше­ние в нем удельного объема эритроцитов по мере уменьшения удель­ного объема капиллярных петель (г =0,38; р < 0,01), но и к снижению фильтрации мочи, поскольку фильтрация здесь возможна при филь­трационном градиенте в клубочковых капиллярах не менее 30 мм рт. ст. (Хэм А., Кормак Д., 1983).

Подтверждением этого служит выявленная нами отрицательная связь между удельным объемом капиллярных петель и уровнем азота мочевины в сыворотке крови (г = -0,31; р < 0,05), то есть чем больше оказываются растянутыми капсулы клубочков и коллабированными капиллярные петли, тем выше показатели азота мочевины, свидетель­ствующие о снижении ее клиренса (рис. 5.25). Такая же связь суще­ствует между этим показателем и олигурией (рху = —0,26; р < 0,05).

361

Полученные результаты дают ответ на вопрос, сформулированный К. Брун и О. Мунк (1972), почему при отсутствии тяжелых некроти­ческих изменений в клубочках почки в ряде случаев совершенно не выделяют мочу. Недоумение упомянутых авторов привело их даже к заключению о том, что гистологическое исследование ткани почек у больных с ОПН не может дать никаких сведений ни о патогенезе, ни о патофизиологии этого поражения.

Даже в случаях крайне тяжелой ОПН мы не наблюдали полного запустения капиллярных петель клубочков, и даже при олигоанурии выраженные некротические изменения в почках отсутствовали. Это означает, что, несмотря на снижение или прекращение фильтрации, в органе сохраняется кровоток, достаточный для обеспечения жизне­деятельности ткани самой почки, что вполне согласуется с расчетны­ми данными Н.К. Пермякова и Л.Н. Зиминой (1982). Действительно, если бы это было не так, то грубые ишемические изменения клубочков делали бы ОПН в большинстве случаев необратимой. На практике мы встречаемся с этим явлением при ДВС-синдроме, когда депозиты фибрина нарушают микроциркуляцию в почках на уровне клубочков, что неминуемо ведет к развитию симметричных кортикальных некро­зов почек и смерти больного.

Описываемых отдельными исследователями (Beller F.K., 1975; Bleyl U., 1975; Churchill Р. С. et al., 1987) депозитов фибрина в капил­лярах клубочков в наших наблюдениях не было.

Выявленная нами связь ОПН и олигурии с обструкцией канальцев и снижением фильтрационного градиента, а не с прекращением кро­вотока в клубочках, объясняет и существование ОПН различной степени тяжести.

В обычных условиях давление крови в капиллярах клубочков не может быть выше необходимого фильтрационного: оно регулируется тонусом приносящих и выносящих артериол. В случае шокового рас­стройства центральной гемодинамики и падения систолического АД ниже критических цифр фильтрация в клубочках полностью прекра­щается, и развивается анурия. Промежуточных вариантов здесь не бывает, и с точки зрения гемодинамической олигурия, так же как и неолигурическая ОПН, необъяснима.

Выявленные же нами морфологические данные, свидетельствую­щие о повышении давления первичной мочи в просветах канальцев и капсул клубочков, делают понятными и существование ОПН различ­ной степени тяжести.

362

Но как же тогда с рассматриваемых позиций объяснить существо­вание неолигурической ОПН, которая составляла 69% от всех наших наблюдений ОПН при SIRS? Ведь если развивается обструкция ка­нальцев, то должно возникать и нарушение мочеотделения?

Очевидно, что десквамация эпителия проксимальных канальцев оказывается в различной степени выраженной в разных нефронах, так же как и субэпителиальный отек, и, соответственно, обструкция нефронов развивается не одновременно. В пораженных нефронах обструкция канальцев сопровождается повышением азотемии, но ко­личество мочи заметно не снижается, так как это компенсируется функцией оставшихся необтурированными нефронов, стимулирован­ной применением диуретиков. Когда же и в этих нефронах канальцы оказываются закупоренными цилиндрами, развивается олигурия. Становится понятным, почему олигурия характерна только для тяже­лой и крайне тяжелой ОПН: именно в этих наблюдениях закупорка собирательных трубочек принимает широкомасштабный характер.

Еще один вопрос требует объяснения. Если в собирательных тру­бочках создается подпор, то, по мнению некоторых авторов (Лопат- кин Н.А., Кучинский И.Н., 1972), это должно вести к выходу пер­вичной мочи в интерстиций и его отеку. Как доказательство этого описывают тубулорексис. Разрывы базальных мембран канальцев, описываемые как явление тубулорексиса, встречались в наших наблю­дениях, особенно при выраженном интерстициальном отеке, однако их патогенетическое значение, на наш взгляд, переоценивается. Для жидкости, находящейся под давлением, один ряд эпителиоцитов или проницаемая в норме базальная мембрана вряд ли являются препятст­вием, которое может быть преодолено только пугем разрыва мембран.

При этом подразумевается, что обструкция выходных отделов неф­рона ведет к нарастанию давления жидкости в канальцах, и только выход ее в интерстиций может снизить это давление. Однако, как уже было описано, это давление должно приводить к уменьшению филь­трации в клубочке и снижению скорости или вообще прекращению поступления новых порций первичной мочи в просвет капсулы и ка­нальцев. Таким образом, внутри капсулы и канальца должно наступать гидродинамическое равновесие — первичная моча не оттекает, но и не вырабатывается, — и поэтому нет причин для выхода ее за пределы канальцев.

Наконец, с точки зрения выдвигаемой концепции обструктивной нефропатии, требуют объяснения факты развития ОПН в эксперимен­

363

те при введении животным БЭ, не сопровождавшейся заметным по­вреждением канальцевого эпителия (Kikeri D. et al., 1986; Churchill P.C. et al., 1987; O'Hair D.P. et al., 1989). Действительно, в первых двух случаях у крыс, а в третьем случае у собак при введении им эндоток­сина Е. coli отмечалось снижение клубочковой фильтрации и сниже­ние экскреции Na+, что свидетельствовало о сохраненной функции канальцев. Известно, что при экспериментальном эндотоксиновом шоке отмечается падение системного АД и снижение почечного кро­вотока, а в крови повышается содержание катехоламинов (Gullichsen F.,1991). D. Kikeri с соавт. и D.P. O’Hair с соавт. отмечали в своих наблю­дениях снижение почечного кровотока примерно наполовину, что само по себе, однако, как мы уже обсуждали, не может вызвать олигурии. Очевидно, что в этой ситуации реакция почечных артериол в виде спазма на катехоламины должна приводить не только к снижению кровотока в клубочках, но и к активации ренин-ангиотензиновой сис­темы, а вслед за этим и альдостерона. Повышение активности альдо- стерона, как известно, ведет к усилению реабсорбции Na+ и воды и к снижению мочеотделения. Однако, если в этих наблюдениях все свя­зано с указанным механизмом, то, очевидно, олигурия должна быть временной?

Действительно, в опытах D. Kikeri с соавт. она длилась^3,5 часа, а в опытах D.P. O’Hair с соавт. — 1,5 часа, сменившись нормурией, при этом длительность олигурии, очевидно, определялась продолжи­тельностью периода разрушения в организме животного выделивших­ся катехоламинов и альдостерона. Описанную ОПН мы бы назвали «функциональной», сознавая условность термина.

Из сказанного ясно, что, если такой механизм и имеет место при SIRS, то в силу его кратковременности он не играет существенной роли в патогенезе ОПН. Кроме того, условия перечисленных экспе­риментов неадекватны реальной ситуации в клинике, где шоковые изменения гемодинамики вследствие одномоментного поступления в кровоток значительных количеств бактериальных токсинов редки, а в наших наблюдениях не отмечены вообще.

Таким образом, на основании проведенного исследования и сопо­ставления полученных результатов с данными литературы патогенез ОПН при SIRS представляется в виде следующих звеньев, отражен­ных на рисунке 5.26.

Вкратце, изменения со стороны почек при SIRS сводятся к следу­ющему. Для тяжелых форм SIRS характерно развитие ОПН, встреча-

364

Рис. 5.26. Принципиальная схема патогенеза острой почечной недостаточности при SIRS

ющейся в 85% случаев. В основе ОПН, развивающейся при SIRS, лежит обструкция почечных канальцев белковыми цилиндрами. Вы­раженность олигурии прямо зависит от количества цилиндров, выяв­ляемых в канальцах. Появление в канальцах цилиндров связано с де- сквамацией эпителия канальцев, главным образом, проксимальных, в основе которой лежит его гипоксическое повреждение, обусловлен­ное интерстициальным отеком.

В формировании интерстициального отека, помимо общих для SIRS факторов, по-видимому, играет роль разница в онкотическом давлении между кровью в перитубулярных капиллярах и первичной мочой в канальцах за счет высокого содержания в них белка.

Уменьшение экскреции мочи при ОПН, связанной с SIRS, вызвано, вероятно, понижением фильтрационного градиента и коллапсом клу­

365

*

Рис. 5.27. Принципиальная схема патогенеза SIRS

бочков, обусловленными повышением давления первичной мочи в обтурированных цилиндрами канальцах.

Ведущими критериями патогистологической диагностики ОПН при SIRS являются интерстициальный отек, множественные белковые цилиндры в дистальных отделах нефрона, белок в просветах капсул клубочков, перерастяжение капсул и коллапс сосудистых петель в клу­бочках.

В целом с учетом данных литературы и результатов наших соб­ственных исследований патогенез SIRS можно представить следую­щим образом — см. рисунок 5.27.

Автор сознает, что это лишь схема, которая не включает влияние ряда изменений, например, в эндокринной или вегетативной нервной системах. Во-первых, многие аспекты этой проблемы остаются еще неизученными, но даже если попытаться вместить все известное по этой проблеме, то схема получается в шесть раз больше, со множеством встречных стрелок и совершенно нечитаемой. В таком же виде она позволяет увидеть, почему же, несмотря на разные типы микробных

366

и немикробных агентов при различных инфекционных заболеваниях, в их клинических проявлениях гораздо больше общего, чем различий: потому что в конечном итоге морфологические изменения оказыва­ются эквифинальными и сводятся к изменениям клеток и тканей в ре­зультате воздействия на них гипоксии, функциональные проявления которой стереотипны.

Кроме того, эта схема является рабочей, отвечающей на вопрос «Что делать?». С учетом изложенных выше взглядов на механизмы развития SIRS перспектива успешной патогенетической терапии при этом синдроме должна заключаться в следующем:1. Широкое применение эфферентной терапии, положительный эф­

фект от которой обусловлен, на наш взгляд, не только удалением из кровотока микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности и распада, но и удалением избыточных количеств биологически активных веществ, определяющих основные проявления ИВЭ.

2. Использование сыворотки с антителами к БЭ, поскольку грам-от- рицательная микрофлора самостоятельно или в сочетании с грам- положительной встречается в подавляющем большинстве гнойно­воспалительных заболеваний.

3. Использование сыворотки с антителами к ФНО, ИЛ-1, которое будет блокировать их вазопатический эффект.

4. Блокада синтеза ФНО, ИЛ-1 и т. п. в макрофагах.5. Блокада эффектов ФНО, ИЛ-1, ТАФ с помощью рекомбинантных

биологически активных веществ, являющихся их естественными антагонистами.

6. Широкое применение противогистаминных препаратов с целью блокады вазопатического действия гистамина.

7. Ингибирование синтеза простагландинов ненаркотическими аналь­гетиками (индометацин, ибупрофен, реопирин и т. п.) для предот­вращения их вазопатического действия.

8. Нейтрализация в крови некоторых объемов комплемента путем введения антител против активных его фракций.

9. Оксигенобаротерапия, которая должна обеспечивать высокое на­пряжение кислорода в крови.

10. Использование осмотических диуретиков для уменьшения степени отека тканей.

11. Интенсивная инфузионная терапия, направленная на улучшение реологических свойств крови, уменьшение ее вязкости и миними­зацию циркуляторного компонента гипоксии.

367

Непосредственные причины смерти

Выше мы показали, что при тяжелых формах SIRS развивается недостаточность (несостоятельность) ряда систем организма. Она играет важную роль в танатогенезе при SIRS, приводя к развитию того или иного типа терминального состояния, который определяет механизм смерти. Руководствуясь классификацией Н.Д. Клочкова (1992), мы различаем легочный, сердечный и мозговой механизмы смерти.

Роль сердечной и легочной недостаточности в наступлении леталь­ных исходов очевидна. Как указывалось выше, при тяжелых формах SIRS характерной является смерть на 3-4 сутки от сердечной недо­статочности или от легочной недостаточности, обусловленной ARDS. При менее выраженном SIRS смерть наступает в более поздние срок от легочной недостаточности, связанной с пневмонией.

В отличие от этих двух механизмов мозговой механизм смерти не является характерным для SIRS. Возможно, это связано с тем?■что при тяжелом SIRS он не успевает развиться — больные раньше умирают от легочной или сердечной недостаточности, а при умеренном SIRS он не развивается вообще.

ОПН, хотя и развивается у большинства больных, танатогенети- ческого значения не имеет: как в группе больных без ОПН, так и в группе с ОПН медиана наступления летального исхода не отличается и приходится на 5 сутки от начала выраженных клинических прояв­лений SIRS. Вопрос о влиянии острой печеночной недостаточности на наступление летального исхода при SIRS на сегодняшний день остается открытым, поскольку никаких фактов, подтверждающих су­ществование этой недостаточности при данном синдроме, в научной литературе нет.

Литература

Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г. Роль клеточных и гуморальных мелиаторных систем в патогенезе шокового легкого, вызванного эндотоксином// Анесте- зиол. и реаниматол. — 1990. — № 5. — С. 51-54.

Бачериков Н.Е. О нейрогисгологических изменениях при инфекционных пси­хозах, возникающих в связи с гноеродной инфекцией: Дис. ... канд. мед. наук. — Л., 1955. — 313 с.

368

Белокуров Ю.Н., Мурин А.В., Медведев В.Ф. Калликреин-кининовая система при остром перитоните и пути коррекции ее нарушений//Вести, хирур­гии. - 1985. - Т. 135, № 10. - С. 32-35.

Белый В.Я. Патофизиологические аспекты и пути патогенетической терапии острого разлитого перитонита: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Л., 1987. — 32 с.

Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. — Киев: Науко- ва думка, 1988. — 190 с.

Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1983. — 480 с.

Брилль Г.Е. Патофизиологические аспекты нарушения гемодинамики при стафилококковом экзотоксиновом шоке: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Томск, 1986. — 31 с.

Брун К., Мунк О. Острая почечная недостаточность//Почки/Пер. с англ./ Под ред. Ф.К. Мостофи и Д.Е. Смит. — М.: Медицина, 1972. — С. 73-79.

Вайль С.С. — Цит. по: Давыдовский И.В. Огнестрельная рана человека. — М.: Медгиз, 1954. — Т. 2. — С. 80.

Варфоломеев С Д., Мевх А.Т. Простагландины — молекулярные биорегулято­ры. - М.: Изд-во МГУ, 1985. - 307 с.

Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитрое Н.К. Миокардиодистрофия. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.

Войно-Ясенецкий М.В. Основные источники ошибок при морфологических исследованиях//М.В. Войно-Ясенецкий, Ю.М. Жаботинский. Источники ошибок при морфологических исследованиях. — М.: Медицина, 1970. — С. 145-296.

Вуив Г.П. Роль кининов в интоксикации организма при острых гнойных пе­ритонитах: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Львов, 1983. — 15 с.

Гелъфанд Б.Р. Инфекционно-токсический шок при перитоните (клиника, па­тогенез, интенсивная терапия): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1986. - 39 с.

Горизонтова МЛ. Система микроциркуляции при стрессе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1985. — 45 с.

Городецкий В.К., Краскина Н.А. Полисахариды//Большая мед. энциклопе­дия. - 3-е изд. - М., 1983. - Т. 20. - С. 189-190.

Горст Н.А. Калликреин-кининовая система и некоторые функции легких при экспериментальной стафилококковой пневмонии и интоксикации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 1983. — 20 с.

Давыдовский И.В. Огнестрельная рана человека. — М.: Медгиз, 1954. — Т. 2. — 467 с.

Далин М.В. Токсины//Большая мед. энциклопедия. — 3-е изд. — М., 1985. — Т. 25. - С. 116-119.

369

Диков И. Токси-инфекциозен шок. — София: Медицина и физкултура, 1979. — 119 с.

Диков И. Интензивно лечение на болни с токси-инфекциозен шок//Шокови състояния и интензивно лечение при инфекциозните заболевания. — София: Медицина и физкултура, 1982. — С. 56-73.

Добровольский В.И. Гемостаз при острой гнойной инфекции: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1987. — 36 с.

Ерюхин И.А., Белый В.Я., Ефременков Е.А. Центральная гемодинамика при разлитом перитоните//Вестн. хирургии. — 1983. — Т. 131, № 11. — С. 46- 51.

Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция (на модели острого перитонита). — Л.: Наука, 1989. — 262 с.

Жаботинский Ю.М. Источники ошибок при морфологическом исследовании нервной системы//М.В. Войно-Ясенецкий, Ю.М. Жаботинский. Источни­ки ошибок при морфологических исследованиях. — М.: Медицина, 1970. — С. 145-296.

Иванов Н.Р., Шенкман Б.З. Участие гистамина в реализации биологического действия бактериальных эндотоксинов //Журнал микробиологии, эпидемио­логии и иммунологии. — 1979. — № 6. — С. 3-8.

Иванов Н.Р., Шенкман Б.З. Участие серотонина в реализации биологического действия бактериальных эндотоксинов//Журн. микробиологии, эпидемио­логии и иммунологии. — 1981. — № 9. — С. 19-24.

Иванов Н.Р., Шенкман Б.З. Эндотоксиновый шок. Принципы и методы пато­генетической терапии. — Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1985. — 30 с.

Ивашкевич Н.Г. Измнения легочного сурфактанта при перитонитах: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Львов, 1984. — 18 с.

Ильичева Р.Ф., Торицин А.А. Изменения обмена гистамина и серотонина в кро­ви и лимфе больных с перитонитом //Хирургия. — 1981. — № 7. — С. 46- 54.

Исхакова С.К. Иммунологическая характеристика аллергенных фракций раз­личных видов стафилококка и стрептококка: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 1984. — 16 с.

Кауфман О.Я., Пауков B.C., Морозов П.Н. Патологическая анатомия экспери­ментального перитонита// Острый разлитой перитонит/Под ред. А.И. Стру- кова и др. — М.: Медицина, 1987. — С. 189-210.

Клиническая иммунология и аллергология/Под ред. Л. Йегер/Пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1990. — Т. 1. - 527 с.

Клочков НД. Избранные лекции по частной патологической анатомии. — СПб.: Б.и., 1992. - 145 с.

370

Коваленко В.М. Экспериментальная токсико-адреналовая энцефалопатия: Ав­тореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1988. — 40 с.

Кузин М.И., Сорокина М.И., Мацакария М.Д. и др. Тромбоцитарное звено системы гемостаза при генерализации гнойной инфекции//Противотром- ботическая терапия в клинической практике: новое в теории, диагностике и лечении. — М., 1986. — С. 10-11.

Лазарев А.В. Микроциркуляторные нарушения и их целенаправленная кор­рекция при перитоните: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Харьков, 1983. — 15 с.

Лобаков А.И. Экстракорпоральное очищение крови в комплексном лечении хирургического эндотоксикоза: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1987. — 37 с.

Лопаткин Н.А., Кучииский И.Н. Лечение острой и хронической почечной недостаточности. — М.: Медицина, 1972. — 272 с.

Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине. — М.: Ме­дицина, 1989. — 351 с.

ЛуйкА.И.,ЛукьянчукВД. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов. — М.: Медицина, 1984. — 224 с.

Лыткин М.И., Костин Э.Д., Костюченко АЛ. и др. Септический шок. — Л.: Медицина, 1980. - 240 с.

Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — 2-е изд., перераб. и доп. — Новосибирск: Наука, 1989. — 344 с.

Нейков Г.И. Изменения микроциркуляции и их коррекция при гнойно-септи­ческих хирургических заболеваниях у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1984. - 34 с.

Николайчик В.В. Молекулярные механизмы развития эндогенной интоксика­ции и совершенствование путей детоксикации: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1984. — 43 с.

Николов Р., Велева М., Янакиев И. Етиология и патогенеза на шоковия бял дроб//Хирургия (София). — 1982. — Т. 35, № 3. — С. 299-304.

Пашутин С.Б. Иммунологические свойства поверхностных антигенов стафил- лококка и его альфа-токсина: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — М., 1986. - 22 с.

Перерва А.И., Михайлец Ю.А., Каваш Р. и др. Вазоактивные вещества крови при перитоните//Перитониты: Сб. науч. тр. — Харьков, 1982. — С. 39- 41.

Пермяков Н.К., Зимина Л.Н. Острая почечная недостаточность. — М.: Меди­цина, 1982. - 240 с.

Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. Эндотоксин кишечной микрофло­ры в патологии печени//Арх. патологии. — 1989. — Т. 51, N 9. — С. 3-9.

371

Петров В.И., Лапщаков В.П., Багдасаров В.В. Клиническая картина и некото­рые принципы комплексной терапии разлитого перитонита//Острый раз­литой перитонит/Под ред. А.И. Струкова и др. — М.: Медицина, 1987. — С. 116-142.

Повзун С.А. Патологоанатомические изменения в печени, возникающие вслед­ствие травм и оперативных вмешательств: Дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 1990. - 221 с.

Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалитель­ного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 432 с.

Позур В.К. Иммунобиологическая активность компонентов клеточной стенки стафилококка: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Киев, 1983. — 21 с.

Приготовление стафилококкового энтеротоксина тина А и использование его в качестве индуктора гамма-интерферона: Методические рекомендации. — Алма-Ата, 1985. — 12 с.

Рыбачков В.В., Малафеева Э.В. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации//Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирур­гических заболеваниях. — Ярославль, 1986. — С. 5-43.

Савчук БД. Гнойный перитонит. — М.: Медицина, 1979. — 189 с.Секамова С.М., Бекетова Т.П. Морфология печени при экспериментальном

шоке//Арх. патологии. — 1985. — Т. 147, № 12. — С. 3-13.Сериков В.Б. Механизмы отека легких: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — JT.,

1989. - 34 с.Сидорин B.C. Патоморфология иммунной системы при травматической болез­

ни: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 598 с.Староверов АЛ. Прогнозирование как основа выбора метода интенсивной

терапии острой почечной недостаточности: Дис. ... д-ра мед. наук. — Сара­тов, 1986. — 377 с.

Тельных Ю.В. Гистопатология печени у обожженных: Дис.... канд. мед. наук. — Л„ 1977. - 178 с.

Ханевич МД. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните и ки­шечной непроходимости: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 318 с.

Харламов В.В. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание у больных с тяжелыми формами перитонита: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Рига,1981. - 22 с.

Хэм А., Кормак Д. Гистология/Пер. с англ. — М.: Мир. — 1983. — Т. 5. — 294 с.

Шашель Н.С. Тучные клетки миокарда человека в норме и при некоторых видах патологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Новосибирск, 1975. — 24 с.

Шенкман Б.З. Значение тромбоцитов и вазоактивных медиаторов в патогене­зе бактериального эндотоксикоза и принципы его патогенетической терапии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Томск, 1986. — 40 с.

372

Шулутко Б.И. Вторичные нефропатии. — М.: Медицина, 1987. — 208 с.Юзвинкевич А.К. К морфологии почечной недостаточности при травматичес­

кой болезни//Мат. науч. конф. «Великий Октябрь и актуальные проблемы советского здравоохранения и военной медицины». — Л., 1987. — С. 64-67.

Ющук Н.Д., Годованный Б А. Основы инфекционной иммунологии (лекция). — М.: Б.и., 1987. - 33 с.

Abe М. [Complement activation and inflammation) (Summary)//Rinsho Byory. — 2006. - Vol. 54, N 7. - P. 744-756.

Adams H.R., Izenberg S.D., Baxter C.R. Adrenergic aspects of endotoxin shock// Handbook of endotoxin/Ed. by R.A. Proctor. — Amsterdam, etc.: Elsevier, 1985. - Vol. 2. - P. 145-172.

Aderka D., Le J., Vilcek J. IL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor production in cultured human monocytes, U 937 cells, and in mice// J. Immunol. - 1989. - Vol. 143, N 11. - P. 3517-3523.

Adult respiratory distress syndrome/Editorial//Lancet. — 1986. — Vol. 1, N8474. - P. 301-303.

Albert R.K. Pulmonary edema//Pulmonary emergencies/Ed. by S.A. Sahn. — N.Y., etc.: Churchill Livingstone, 1982. — P. 149-196.

Alexander P., Evans R. Endotoxin and double stranded RNA render macrophaged cytotoxic//Nature. - 1971. - Vol. 232, N 29. - P. 76-78.

Allen A.C. The kidney: medical and surgical diseases. — N.Y., 1962. — 770 p.American College of Chest Physicians/Society of Clinical Care Medicine Consensus

Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis//Crit. Care Med. — 1992. — Vol. 20, N 6. — P. 864-874.

Anderson S., Blomgren H. Evidence for thymus-independent humoral antibody production in mice against polyvinylpyrrolidone and E. coli lipopolysaccharide// Cell. Immunol. — 1971. — Vol. 2, N 2. — P. 411-424.

Antonipillai I., Wang Y, Horton R. Tumor necrosis factor and interleukin-1 may regulate rennin secretion//Endocrinology. — 1990. — Vol. 126, N 1. — P. 273- 288.

Arend W.P., D’Angelo S., Massoni R.I. et al. Interleukin-1 production by human monocytes: effects of different stimuli//The physiologic, metabolic, and immunologic actions of interleukin-1 /M.J. Klueger et al., eds. — N.Y.: Alan R. Liss, 1986. - P. 399-407.

Asher E.F., Garrison R.N., Ratcliffe D.J. et al. Endotoxin, cellular function, and nutrient blood flow//Arch. Surg. — 1983. — Vol. 118, N 4. — P. 441-445.

Astiz M.E., DeGent G.E., Lin R.Y. et al. Microvascular function and rheologic changes in hyperdynamic sepsis//Crit. Care Med. — 1995. — Vol. 23, N 2. — P. 265-271.

Atkins E. Pathogenesis of fever//Physiol. Rev. — 1960. — Vol. 40. - P. 580-646.

373

radicals//Oxygen free radicals in shock. — Basel, etc.: Karger, 1986. — P. 125- 136.

YoungJ.D., Cameron E.M. Dynamics of skin blood flow in human sepsis //Intensive Care Med. - 1995. - Vol. 21, N 8. - P. 669-74.

YoungJ.D. The heart and circulation in severe sepsis //Вт.]. Anaest. — ^004. — Vol. 93, N1. - P. 114-120.

Yurt R.W., Lowry S.F. Role of the macrophage and endogenous mediators in multiple organ failure//E.A. Deitch. Multiple organ failure: pathophysiology and basic concepts of therapy. — N.Y.: Thieme, 1990. — P. 60-71.

Zegdi R., Caid R., Van De Louw A. et al. Exhaled carbon monoxide in mechanically ventilated critically ill patients: influence of inspired oxygen fraction //Intensive Care Med. - 2000. - Vol. 26, N 9. - P. 1228-31.

Zhang H., Du Y., Cohen RA. et al. Adventitia as a source of inducible nitric oxide synthase in the rat aorta// Am. J. Hypertens. — 1999. —- Vol. 12, N 5. — P. 467- 475.

Ziegler E.J., McCutckan J.A., Fiere J. et al. Treatment of gram-negative bacteremia and shock with human antiserum to a mutant E. coli//N. Engl. J. Med. —1982. - Vol. 307, N 20. - P. 1225-1230.

Ziegler EJ. Immunological intervention in endotoxin shock//Bacterial endotoxins. Pathophysiological effects, clinical significance, and pharamacological control. — N.Y.: Alan R. Liss, 1988. - P. 319-326.

Глава 6

ИСТОШЕНИЕ

Как это нередко бывает в патологической анатомии, да и в меди­цине вообще, к этому синдрому мы относимся как к чему-то класси­ческому, известному со студенческой скамьи и не нуждающемуся в какой-либо аргументации при выставлении этого диагноза. В пред­ставлении многих студентов и врачей понятие истощения сводится лишь к несоответствию массы тела его длине и уменьшению в разме­рах паренхиматозных органов, а фраза о том, что кахексия — это нечто большее, чем общая гипотрофия, воспринимается как некое заклина­ние, в смысл которого не вникают. Тем более что вместо «политнекор- ректного» термина «истощение», созвучного с понятиями «бедность» и «социальная неустроенность», все чаще применяют более благозвуч­ное словосочетание «дефицит массы тела»: мол, немножко массы не хватает, а так, в целом, вполне здоровый человек.

На основании собственного опыта мы можем утверждать, что зна­чение истощения как в клинической, так и в прозекторской практике явно недооценивается. Вспомните, когда в последний раз вам прихо­дилось вписывать этот синдром в диагноз? В качестве осложнения у ракового больного, и то потому, что других, более очевидных, изме­нений, которые могли бы рассматриваться как непосредственная причина смерти, выявить не удалось? Между тем по некоторым дан­ным, например, до 40% больных, поступающих в отдельные стациона­ры Санкт-Петербурга, имеют дефицит массы тела различной выражен­ности и отрицательной динамики этого показателя, увы, не прослежи­вается. Даже в более благополучной во многих отношениях Франции этот показатель достигает 20%. Значительную долю в этом истощении составляет алиментарное истощение.

Еще большее значение алиментарное истощение приобретает в военное время: по данным одной из фронтовых патологоанатоми­ческих лабораторий (Голяев А.В., 1943), из проанализированных 1406 летальных исходов у военнослужащих в 1942 году 58% приходилось на смерть от заболеваний, а из них — 40% на смерть от истощения.

399

В иностранной литературе алиментарное истощение (“starvation”) и кахексия (“cachexia”) рассматриваются раздельно (Saini A. et al., 2006). Основными доводами такого разделения являются следующие: 1) если истощенного в результате голодания начать нормально кор­мить, то истощение проходит, а у кахектичного больного восстановле­ния массы тела не происходит даже при интенсивном питании, и 2) при алиментарном истощении в основном снижение массы тела происхо­дит за счет расходования организмом жиров и в меньшей степени белков, а при кахексии масса тела теряется за счет белков. При даль­нейшем рассмотрении мы увидим, что эти различия весьма условны: и у голодающего человека протеолиз является одним из способов выживания в экстремальных условиях, и при кахексии обмен жиров также в большинстве случаев страдает. Кроме того, при кахексии, как будет показано далее, во многих случаях нарушается аппетит, и, так же как и у голодающего человека, у больного одним из факторов ка­хексии является недостаточное поступление в организм пищи. С дру­гой стороны, в организме голодающего человека происходит пере­стройка метаболизма, являющаяся приспособлением для выживания в экстремальных условиях, а не просто снижение этого метаболизма.

Следует сказать, что кахексия является фактором, существенно укорачивающим жизнь больного при всех заболеваниях, при которых она наблюдается, и наоборот, коррекция этого состояния наряду с ле­чением основного заболевания позволяет улучшить качество жизни больного и продлить ее. Понимание патофизиологических, биохими­ческих и морфологических изменений в организме человека при ис­тощении помогает выбору правильной тактики борьбы с ним.

Истощение может быть с известной долей условности разделено на несколько больших групп, в соответствии с которыми мы и пред­лагаем его рассматривать.

Патогенез

Алиментарное истощение. Недостаточное поступление в орга­низм пищи может быть связано не только с элементарным отсутстви­ем пищи в достаточных количествах в силу различных причин, но и рядом заболеваний, таких как отсутствие зубов или зубных протезов, травма челюстей и языка, особенно огнестрельная, опухоль языка и верхних отделов пищеварительного тракта, паралич жевательных

мышц, химические и термические ожоги слизистой оболочки рта, глотки и пищевода, рубцовые деформации пищевода. Недополучение пищи организмом может быть связано также с извращением вкуса и обоняния, психогенным или сознательным отказом от приема пищи в силу религиозных или иных побудительных мотивов, с нейрогенной анорексией, с частыми повторными рвотами после еды.

Другой большой группой факторов алиментарного истощения яв­ляется нарушенное переваривание поступающей в организм пищи — малдигестия или недостаточное всасывание в кишечнике питательных веществ — малабсорбция. К этим причинам примыкает и потеря пи­тательных веществ из кишечника при кишечных свищах или парази­тировании глистов.

Надо сказать, что с характером изменений в организме мы знакомы в большей степени по крайним его проявлениям, а о том, что проис­ходит в организме на более ранних стадиях, можем судить косвенно по биохимическим и функциональным показателям.

Голодание бывает полным и неполным. Бывает также сухое голо­дание, проявления которого в этой монографии мы не будем рассмат­ривать.

Полным голоданием считается неполучение организмом пищи в те­чение более чем 72 часов, когда активируется использование эндоген­ных запасов. Большинство животных существует в условиях, когда пища не всегда оказывается доступной, поэтому их организм (и ор­ганизм человека тоже) приспособился к такому нерегулярному ха­рактеру питания путем снижения энергозатрат за счет ограничения спонтанной активности, понижения температуры тела, хотя при дли­тельном голодании активность животного, наоборот, повышается, обеспечивая поиск пищи.

Поскольку голодание является повторяющейся угрозой для жиз­ни человека или животного, различные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. Среди наиболее важных реакций на эту угрозу, помимо активизации поиска пищи и усиления чувства голода, — метаболические изменения, заключающиеся в обеспечении энергией тканей за счет переключения метаболизма с использова­нием в качестве основного субстрата углеводов на метаболизм, осно­вывающийся на использовании жиров; в замедлении темпов катабо­лизма, что наряду с объемом предшествующих энергетических запа­сов обеспечивает длительность выживания в условиях голодания (рис. 6.1).

401

*

Рис. 6.1. Активация катаболизма в условиях недостаточного поступления пищи в организм

Может ли один-единственный сигнал обеспечивать этот комплекс изменений? Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании и повышается при возобновлении питания, и он оказывает различное действие при этих состояниях пропорционально его концентрации. Снижение концентрации инсу­лина при голодании является ключевым для переключения метабо­лизма с углеводного субстрата на жировой, что осуществляется через посредство многочисленных биохимических процессов в жировой клетчатке, мышцах и печени. Был осуществлен целый ряд исследова­ний для выяснения, оказывает ли инсулин дополнительное влияние на аппетит, расходование энергии и нейроэндокринный статус в ответ на избыточное или недостаточное поступление пищи в организм. Поскольку инсулин может проникать через гемато-энцефалический барьер и, будучи введенным лабораторному животному в желудочки головного мозга, может подавлять аппетит и экспрессию гипоталами- ческого нейропептида Y, считается, что он играет роль в центральной регуляции энергетического баланса. Вместе с тем основная масса ис­следователей склонялась к тому, что инсулин не может быть единст­венным такого рода регуляторным фактором и что должно существо­вать еще одно или большее количество веществ, способных осущест­влять такого рода регуляцию.

402

Таким веществом, как выяснилось в последние десятилетия, явля­ется лептин. Лептин — гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами и в меньшей степени — плацентой, скелетными мышцами, слизистой оболочкой желудка, молочными и слюнными железами. В норме он подавляет аппетит и ускоряет про­цессы метаболизма, действуя через центральные звенья его регуля­ции, в частности за счет воздействия на гипоталамус (Remesar X. et al., 1997).

При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода и обеспечивает возможно более долгое выживание организма в этих условиях. Со­временными исследованиями установлено, что лептин участвует так­же в модуляции таких процессов, как термогенез, репродукция, гемо­стаз, ангиогенез, гемопоэз, остео- и хондрогенез, нейроэндокринные и иммунные реакции, а также в регуляции артериального давления. Он может рассматриваться как сигнал, интегрирующий метаболические, сосудистые, нейроэндокринные и поведенческие реакции (Fietta R, 2005).

При голодании животных в эксперименте в течение 14 часов по­казано, что содержание лептина в сыворотке крови понижается на 47 ± 7%, а в жировой клетчатке — на 32 ± 5%. Секреция лептина связа­на с содержанием в крови инсулина (Lee M.J., Fried S.К., 2006). Пока­зано, что глюкокортикоиды усиливают его синтез, а катехоламины препятствуют. Лептин уменьшает секрецию инсулина и вызывает резистентность к инсулину. Действительно, лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина (Remesar X. et al., 1997).

Лептин повышает активность симпатической нервной системы, повышает артериальное давление, реализуя свой прессорный эффект через центральную нервную систему. Вместе с тем он расширяет со­суды за счет периферического механизма, связанного с функциониро­ванием эндотелия. В сосудах он оказывает провоспалительное дейст­вие, способствует пролиферации клеток и процессу кальциноза. Он также может способствовать тромбообразованию за счет стимуляции агрегации тромбоцитов, а также подавлять коагуляцию и фибринолиз (Sharma V., McNeil J.H., 2005).

Ряд исследований показал, что снижение содержания в крови леп­тина при голодании сопровождается изменениями содержания поло­вых гормонов, тироксина и инсулиноподобного ростового фактора-1

403

(IGF-1). Такие же изменения наблюдаются и при вызванной интен­сивными физическими упражнениями гипоталамической аменорее и нейрогенной анорексии (Chan J.L., Mantzoros C.S., 2005).

В эксперименте было показано, что уровень лептина у крыс при ограничении выработки организмом энергии снижается весьма быст­ро, в течение нескольких часов (Boden G. et al., 1996), и происходит это пропорционально потере животным жировых запасов. Это сви­детельствует о том, что лептин, вдобавок к тому, что является свое­образным указателем сохранности энергетических запасов, служит датчиком баланса между объемами вырабатываемой и расходуемой энергией в данный период времени. Далее классический вариант экс­перимента был применен для демонстрации вызываемых голоданием изменений нейроэндокринного статуса. Активация гипоталамо-гипо- физарно-адреналовой системы уменьшается или вовсе блокируется насыщением крови грызунов лептином при голодании, указывая на то, что эта активация в норме регулируется, по крайней мере, отчасти, снижением содержания в крови лептина (Ahima R.S. et al., 1996).

Каковы же последствия этого вызываемого лептином эндокринного ответа? Наиболее важным продуктом гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой системы являются глюкокортикоидные гормоны — кор- тикостерон у грызунов и кортизол у человека. Повышение их содер­жания в крови при голодании сопровождается, по меньшей мере, двумя благоприятными для организма эффектами. Во-первых, глюко- кортикоиды получили свое название из-за их способности активизи­ровать глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ограниченного поступления ее в организм при голодании. Они осуществляют это за счет многочис­ленных механизмов, включающих протеолиз в мышцах для переработ­ки аминокислот в глюкозу и активацию в гепатоцитах ферментов, отвечающих за глюконеогенез. Во-вторых, поскольку голодание явля­ется стрессом, который с высокой долей вероятности сопровождается физической борьбой за пищу, действие глюкокортикоидов в ответ на стресс полезно. Снижение содержания лептина является первым изу­ченным механизмом, объясняющим активацию гипоталамо-гипофи- зарной системы в ответ на голодание.

При прочих равных условиях голодание быстрее должно привести к смерти тот организм, в котором активнее идут процессы метаболиз­ма. Поскольку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, снижение его содержания при голодании также

благоприятно для организма до тех пор, пока не начнут проявляться отрицательные последствия гипотиреоза. Кроме того, тироксин явля­ется одним из стимуляторов деления клеток, и в силу этого снижение его содержания также имеет адаптивное значение. Процессы катабо­лизма при ограниченном поступлении пищи в организм замедляются, так же как уровень ТЗ у человека (Spencer С. et al., 1983) и Т4 и ТЗ у грызунов (Ahima R.S. et al., 1996). L. Douyon с соавт. (2002) обнару­жили также снижение концентрации Т4 и у человека, при этом содер­жание тиреотропного гормона в крови также было понижено, то есть гипотиреоз при этом носит вторичный, если не третичный характер. Активность рецепторов к ТЗ повышается, а концентрация тиреоид- связывающего белка оказывается более низкой.

Голодание может снижать темпы катаболизма за счет снижения выработки в организме тироксина, но могут существовать и другие механизмы такого снижения. Это снижение клеточной массы, умень­шение содержания в организме бурого жира. Примечательно, что из­менения этих параметров происходят в ответ на изменение в крови концентрации лептина. Таким образом, лептин регулирует скорость метаболизма при голодании за счет нескольких механизмов, в том числе за счет влияния на функционирование щитовидной железы. Эти механизмы также могут взаимно влиять друг на друга.

При голодании замедляются процессы роста, что является адаптив­ным, поскольку увеличение размеров тела в условиях энергетическо­го дефицита отрицательно влияет на функционирование его систем. Это замедление может происходить за счет подавления выработки соматотропина. Голодание вызывает угнетение выработки соматотро- пина и IGF-1 у грызунов, но это угнетение может быть предотвращено в эксперименте введением в кровь дополнительных количеств лепти­на (Carro Е. et al., 1997). Вместе с тем имеются данные (Snyder D.K., 1989) о том, что у людей содержание соматотропина в крови при го­лодании повышается, a IGF-1 понижается, что непонятно: зачем в ус­ловиях энергетической и белковой недостаточности активировать процессы анаболизма и пролиферации клеток? Вероятно, речь может идти, как это показано при кахексии, обусловленной заболеваниями (Cicoira М. et al., 2003), о необъясненном пока снижении чувствитель­ности тканей к этому гормону и о стимуляции его дополнительной выработки в связи с этим по принципу обратной связи. Влияние леп­тина на эти процессы остается неизученным.

405

Показано, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. У мышей с гиполептинемией раз­вивается атрофия лимфоидных органов со снижением, в первую оче­редь, массы и клеточности вилочковой железы. То же наблюдается при голодании (Matarese G., 2000). Лептин вызывает пролиферацию и блокирует апоптоз в Т-лимфоцитах, незрелых клетках костного мозга, активирует моноциты/макрофаги в плане продукции ими цитокинов, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Его продукция повышает­ся при инфекциях и воспалении. При недостатке лептина в крови человек становится более восприимчивым к инфекциям (Fantuzzi G., Faggioni R., 2000).

Адаптивный характер имеет и влияние снижения содержания леп­тина на снижение активности половых желез. Связь между характером питания и репродуктивной функцией давно подмечена. Развитие жи­вого и здорового потомства требует много калорий: плод не будет зачат и выношен при содержании жира в организме отца менее 13% и матери — менее 30%. Нет нужды объяснять, что таким образом регу­лируется численность популяции животных в условиях ограниченной кормовой базы. Некоторые авторы указывают, что, мол, какая польза организму женщины от нарушения репродуктивной функции, понят­но, а вот что выигрывает в этом случае организм мужчины? Этим коллегам хочется предложить взять в руки калькулятор и подсчитать, во сколько килокалорий обходится организму ежедневная выработка 200 миллионов сперматозоидов? Вероятно, эти авторы половой акт не рассматривают как дополнительную физическую и эмоциональную нагрузку, а между тем данные литературы свидетельствуют о том, что. мужчина за время полового акта тратит 200-300 ккал, что равно энер­гозатратам при беге на 3 км. Не надо также забывать, что животным- самцам в природе зачастую приходится тратить массу физических усилий на поиски самки, на конкурентную борьбу за нее с другими самцами, да и об интенсивности затрат энергии на само совокупление можно косвенно судить по тому, что в брачный период лев, например, спаривается до 25 раз в сутки.

Каким образом лептин влияет на эти эндокринные изменения? Наиболее вероятным механизмом является его воздействие через центральную нервную систему, а конкретнее — через гипоталамус. В гипоталамусе, в его дугообразном ядре, имеются клетки, содержа­щие нейропептид Y и имеющие рецепторы к лептину (Mercer J.G. et al., 1996), — лептин здесь подавляет экспрессию нейропептида Y

406

(Schwartz M.W. et al., 1996). Введение животному нейропептида Y ведет к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­мы. Однако способность голодания активизировать гипоталамо-гипо- физарно-надпочечниковую систему, угнетать репродуктивную функ­цию и влиять на щитовидную железу наблюдается и у генетически дефектных мышей, не имеющих гена, ответственного за выработку нейропептида Y (Erickson J.C., 1996), что указывает на существование другого, пока неизвестного, гипоталамического фактора в этих про­цессах.

Известно, что транспорт ряда пептидов через гемато-энцефаличе- ский барьер осуществляется с помощью специальных переносчиков. Транспорт лептина угнетается как при ожирении, так и при голодании, то есть при триглицеридемии, что может иметь адаптивное значение (Banks W.A., 2006).

Говоря о функции щитовидной железы, надо отметить, что голода­ние вызывает подавление экспрессии тиреоидного рилизинг-фактора в паравентрикулярном ядре гипоталамуса у крыс, несмотря на низкий уровень Т4, при котором должна была бы активизироваться выработ­ка этого фактора, и что введение лептина при голодании предотвра­щает это подавление (Flier J.S., 1998). Описано также непосредствен­ное влияние лептина на такие органы-мишени, как шишковидная железа (Yu W.H. et al., 1997), надпочечники (Bornstein S. et al., 1997) и гонады (Zachow R.J., Magoffin D.A., 1997), — роль этих влияний нуждается в дальнейшем исследовании.

Если влияние лептина на эндокринную систему относительно изу­чено, то его влияние на приспособление метаболизма к голоданию известно в меньшей степени. Снижение содержания в крови инсулина считается основным фактором усиления липолиза, снижения усвоения глюкозы мышцами и клетками жировой клетчатки и повышения вы­работки глюкозы гепатоцитами, что характерно для голодания. Сни­жение уровня инсулина может также играть важную и непосредствен­ную роль в снижении при голодании продукции лептина адипоцитами, поскольку было показано, что инсулин стимулирует экспрессию гена лептина in vitro (MacDougald О.A. et al., 1995). Однако пока остается неясным, в какой степени снижение уровня лептина вместе со сниже­нием уровня инсулина может иметь отношение к приспособлению к голоданию. Введение только одного лептина голодающим мышам не предотвращает появления в крови кетоновых тел или снижения уров­ня глюкозы (Ahima R.S. et al., 1996), что свидетельствует о том, что

407

главную роль в этой адаптации играет инсулин. Метаболические эф­фекты изменения концентрации лептина при голодании нуждаются в дополнительных исследованиях.

При голодании в крови снижается содержание глюкозы и амино­кислот, что ведет к уменьшению секреции инсулина и повышению выработки глюкагона, что, в свою очередь, сопровождается активаци­ей гликогенолиза. Дальнейшее снижение содержания в крови инсули­на и повышение содержания глюкагона при умеренной активации симпатической нервной системы стимулирует реагирующую на гор­моны липопротеинлипазу к повышению выработки из накопленного в адипоцитах жира свободных жирных кислот, большая часть которых превращается в печени в кетоновые тела (Atkinson М., Worthley L.I.,2003).

Пути протеолиза при голодании существенно отличаются в зави­симости от типа ткани и продолжительности голодания. В скелетных мышцах основным путем катаболизма белков является убиквитин- протеосомная система, тогда как в большинстве других тканей протео- лиз осуществляется за счет лизосомальных ферментов с участием механизма аутофагии.

Аутофагия — это внутриклеточный процесс, посредством которого часть цитоплазмы доставляется в лизосомы для последующего раз­рушения. У многих биологических видов эго механизм адаптации к голоданию, однако также установлено (Mizushima N., 2006), что избирательная аутофагия может участвовать в контроле за качеством цитоплазмы, то есть ее химическим составом. В настоящее время идентифицировано 30 генов, участвующих в реализации внутрикле­точных механизмов аутофагии, из них 17 являются обязательными для образования аутофагосом — органелл, формирующихся при ин­дуцированной голоданием аутофагии и окруженных двойным липид­ным слоем (Suzuki К., Ohsumi Y., 2007).

У всех млекопитающих возможны три варианта аутофагии:1) макроаутофагия,2) микроаутофагия, и3) шаперон-опосредованная аутофагия.Последняя является единственной формой аутофагии, при которой

возможна деградация в лизосомах растворимых белков. В отличие от других форм аутофагии при ней не формируется везикул в цитоплаз­ме клетки или каких-то заметных изменений мембран лизосом: рас­творимые белки напрямую проникают через мембраны лизосом в их

408

просвет, где они быстро подвергаются разрушению (Massey А. С. et al.,2006).

Показано (Scherz-Shouval R., 2007), что пусковым механизмом аутофагии являются активные соединения кислорода. Голодание сти­мулирует выработку в клетках этих соединений, в частности Н202. Роль кислородных соединений доказывается, в частности, тем обстоя­тельством, что применение антиоксидантов блокирует образование аутофагосом. Вероятно, речь идет не только о том, что кислородные соединения активируют соответствующие гены, возможно, за счет изменения pH внутриклеточной среды, но и о том, что они оказывают повреждающее действие на мембраны органелл. Это также служит пусковым сигналом к началу аутофагии по аналогии с процессом, наблюдающимся в кишечном эпителии при воздействии на него хо­лерного гемолитического экзотоксина — цитолизина (Gutierrez M.G. et al., 2007).

Другим пусковым фактором аутофагии может служить снижение содержания холестерина в клетках: удаление его в опыте из фибро- бластов химическим путем сопровождалось появлением в них ауто­фагосом, которые на ультраструктурном уровне выглядели абсолютно так же, как при белковом голодании (Cheng J. et al., 2006). Значитель­ная активация аутофагии в нейронах стареющих особей некоторых животных (Takacs-Vellai К. et al., 2006) наводит на мысль о том, что она может быть механизмом «физиологической» смерти.

При аутофагии цитоплазматические компоненты случайно секвест­рируются в крупные, окруженные двойной мембраной везикулы, назы­вающиеся аутофагосомами и поступающие затем в лизосомы, где они разрушаются (Reggiori F., 2006). Этот механизм наблюдается не толь­ко при голодании, но и при ряде других патологических состояний.

Установлено, что аутофагия может приводить к гибели клетки за счет механизма, отличного от апоптоза. Более того, аутофагия явля­ется механизмом, предотвращающим апоптоз (Codogno Р., 2005). L. Yu с соавт. (2006) показали, что угнетение каспазы, ведущее к гибели клетки путем аутофагии, сопровождается накоплением в ней реактив­ных соединений кислорода, окислением мембранных липидов и дез­интеграцией мембран. Накопление кислородных соединений при этом связано с селективной аутофагией основного антиоксиданта клетки катал азы.

В ответ на голодание в организме также активизируется липолиз, при этом разрушение триглицеридов обеспечивает поступление в кро­

409

воток свободных жирных кислот, которые используются скелетными мышцами и другими тканями как энергетический субстрат, а образу­ющийся при распаде триглицеридов глицерин в гепатоцитах превра­щается в глюкозу. При длительном голодании окисление жирных кислот в гепатоцитах ведет к продукции кетоновых тел, которые могут использоваться для энергетических целей скелетными мышцами и головным мозгом. Ткани, которые не способны использовать кетоно­вые тела для энергетических нужд, отвечают на их появление в крови активацией шаперон-опосредованной аутофагии. Описанное явление представляет собой одну из форм взаимодействия между протеолити- ческим и липолитическим ответами организма на голодание (Finn PF., Dice J.F., 2006).

В условиях нехватки питательных веществ организм перестраива­ется на питание за счет внутренних резервов. В условиях полного голодания это происходит к концу третьих суток. В первую очередь организм утилизирует патологические скопления белка — экссудаты, на чем и основывается в значительной степени положительный эф­фект лечебного голодания. В дальнейшем наступает очередь жиров и далее — белков скелетных мышц и внутренних органов. Рано вовле­кается в этот процесс и печень, как орган, богатый гликогеном.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, служат слабость и значительная утомляемость при обычной работе, невозмож­ность сосредоточиться и даже короткое время заниматься умственным трудом. Это существенно отличает реакцию человека на голодание от реакции животного, которое становится более подвижным и актив­ным в поисках пищи. Вот как описывает поведение таких истощенных в период Ленинградской блокады О.И. Базан (2006): «Слабость могла достигать полной адинамии; больные лежали неподвижно, не прояв­ляя никакого интереса к окружающему, замкнутые в круг собственных переживаний; на вопросы они отвечали крайне медленно, монотонно и тихо. Мышечный тонус был значительно снижен; это относилось и к мимической мускулатуре, поэтому лицо было неподвижным, маско­образным». Описание никаких больных это вам не напоминает? Все верно, больных с выраженной гипофункцией щитовидной железы, о которой мы уже упоминали, и при обсуждении структурных изме­нений в организме истощенных это функциональное состояние найдет свое морфологическое подтверждение. Но, еще не дойдя до этого, мы находим подтверждение своему наблюдению у той же О.И. Базан: «Еще одним ранним симптомом была зябкость. Даже в теплое время410

года больные жаловались на это постоянное и мучительное чувство, жались к печке. Все дело в понижении температуры тела — гипотер­мии, которая нарастала по мере увеличения степени истощения. Тем­пература тела отличалась монотонностью и в течение суток отклоня­лась лишь на 0,1-0,2°С. В тяжелых случаях температура тела была ниже 35°С. Нормальная температура тела являлась симптомом раз­вития осложнений». В любом руководстве по эндокринологии мы можем найти указание на зябкость как отличительный признак гипо­тиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является бра- дикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериального давления.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи составляет до 3-6 л (Молчанов Н.С., 1943). Характерно также учащение мочеиспускания, а у части таких лиц, кроме того, появляется ночное недержание мочи.

Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными изменениями в почках, которые подвергаются минимальной атрофии. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочеч­ников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах. То есть меха­низм полиурии при истощении сходен с таковым при адиссоновой болезни. Нельзя также исключить и возможную связь этого явления со снижением продукции гипофизом вазопрессина, который ранее назывался антидиуретическим гормоном.

У большинства истощенных больных нарушения стула проявляют­ся запорами, что вполне объяснимо. Лицам, проходящим курс лечеб­ного голодания, специально ставятся очистительные клизмы, при этом выделяющийся кал имеет вид сухих «козьих орешков». Однако в да­леко зашедших стадиях голодания возникают так называемые голод­ные поносы, механизм развития которых нуждается в специальном обсуждении. Если мы обратимся к работам, посвященным голоданию в блокадном Ленинграде, то найдем утверждения о том, что то, что рассматривалось на начальных этапах клиницистами как голодные поносы, на самом деле оказалось проявлением дизентерии, которая была подтверждена в том числе бактериологически (Ариэль М.Б., 1943; Новогородская Э.М. с соавт., 1943; Рапопорт М.А., 1943). Отда­вая должное героизму наших коллег, которые, сами голодая и испы­

411

тывая лишения, проводили научные исследования в интересах совре­менников и потомков, и не сомневаясь во вкладе бактериальной ди­зентерии в развитие поносов у голодающих, следует, тем не менее, указать на существование других механизмов голодных поносов, ко­торые должны были оказывать свое отрицательное воздействие на организмы голодавших ленинградцев.

Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток в организме витамина РР (никотиновой кисло­ты). Хотя механизм пеллагрической диареи, насколько известно авто­ру этой монографии, детально не изучен, его связывают с низкой ак­тивностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора. Известно, что у ряда голодающих в условиях того же блокадного Ленинграда несколько инъекций ни­котиновой кислоты в ряде случаев приводили к прекращению по­носов.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппарата.

Голодные поносы в терминальной фазе истощения при квашиор- коре или маразме в значительной степени обусловлены недостаточной функцией кишечного эпителия. При резком возобновлении питания диарея усиливается из-за поступления в просвет кишки пищевых масс, обладающих осмотическими свойствами, в условиях нефункциониро- вания эпителия, что может приводить к смерти в первые дни после возобновления питания. Особую опасность при голодании представ­ляют антибиотики, поскольку они тормозят ферментацию пищевых масс и тем самым препятствуют пролиферативному возобновлению эпителия и всасыванию ионов Na+. Регидратация организма с помо­щью растворов глюкозы возобновляет всасывание натрия слизистой оболочкой тонкой кишки, но не обеспечивает ее эпителий энергети­ческими субстратами, который восстанавливается только тогда, когда глюкоза начинает поступать в слизистую оболочку кишечника с кро­вью, при этом функция кишечного эпителия нормализуется через 5— 7 дней (Roediger W.E., 1986).

Фактором развития поносов может быть и нарушение пристеноч­ного пищеварения, при котором основную роль, обеспечивающую адекватный обмен веществ и всасывание натрия и воды из просвета кишечника, играют жирные кислоты. Функция толстой кишки, заклю­чающаяся во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в ее

412

просвете жирных кислот с короткими цепями, наличие которых обус­ловлено ферментацией кишечными бактериями клетчатки. N-бутират обеспечивает эпителию больше углерода для окисления, чем глюкоза или глютамин из просвета сосудов. Их отсутствие нарушает продук­цию С02 из п-бутирата, что вызывает нарушение всасывания и, на­оборот, секрецию ионов Na+, вслед за которыми в просвет кишки на­чинает поступать вода, что сопровождается диареей (Roediger W.E., 1994).

Стоит также обратить внимание на то, что голодные поносы раз­виваются только при тяжелом истощении и в его финале, примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются и безбелковые отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови снижается, жидкость не может в должной мере удерживаться в просвете сосудис­того русла, при этом логично, что она не только накапливается в тка­нях и серозных полостях, но и поступает в просвет кишечника.

Наконец, еще одним немаловажным, на наш взгляд, механизмом развития голодных поносов является следующий, не описанный ранее в литературе, но о котором мы можем судить по собственному опыту анализа нескольких летальных исходов от алиментарного истощения, послуживших предметом комиссионных судебно-медицинских экс­пертиз. Как будет продемонстрировано далее, при истощении возни­кает атрофия слизистой оболочки толстой кишки с полным исчез­новением из нее бокаловидных клеток, что также может рассматри­ваться как приспособительное изменение, поскольку о каком синтезе белка на экспорт и выделении углеводов эпителиоцитами может идти речь, когда этим клеткам самим бы выжить. При отсутствии слизи, играющей в норме защитную роль по отношению к кишечному эпи­телию, этот эпителий легко десквамируется под действием химичес­ких факторов (индол, фенол и т. п.), а обычная микрофлора переста­ет быть условно патогенной и в условиях ослабления иммунитета, характерного для истощения, становится этиологическим фактором колита, который мы имели возможность наблюдать у умерших от истощения.

В стенке кишки изменениям подвергаются также ганглиозные клетки вегетативных нервных сплетений, что также может влиять на моторику кишки.

Существенным моментом, на наш взгляд, являются и атрофические изменения стенки тонкой кишки, в которой явлений энтерита мы не наблюдали, но в которой укороченные ворсины слизистой оболочки

413

в условиях энергетического голода вряд ли способны обеспечивать адекватное всасывание из просвета кишки.

W.E. Roediger (1986) отрицает роль дисбактериоза в развитии го­лодных поносов, однако мы бы не были столь категоричными по этому вопросу. Да, размножение кишечной микрофлоры ограничива­ется уменьшением объема субстрата для ее собственной жизнедеятель­ности и воспроизводства, но, с другой стороны, у голодающих людей страдает выделение желчи, оказывающей в норме бактериостатическое действие на кишечную микрофлору. По вопросу о дисбактериозе ки­шечника при истощении требуются специальные исследования.

Таким образом, можно говорить о многофакторном механизме развития голодных поносов при алиментарном истощении (рис. 6.2).

Истощенные люди в силу снижения иммунитета чаще болеют инфекционными заболеваниями, в первую очередь, пневмонией, от которой зачастую и умирают. Другим важным заболеванием у исто­щенных является туберкулез. При снижении иммунитета происходит реактивация зажившего первичного туберкулезного комплекса с раз­витием вторичного туберкулеза или старых заживших туберкулез­ных очагов у переболевших с развитием послепервичного туберку­леза. Известно, что сам туберкулез как хроническое инфекционное заболевание осложняется кахексией, однако существуют доказатель­ства влияния алиментарного истощения на заболеваемость тубер­кулезом.

Рис. 6.2. Механизмы развития «голодных поносов»

414

При рентгенологическом обследовании освобожденных заключен­ных из фашистских концентрационных лагерей было выяснено, что среди британских военнопленных, которые по линии Красного Креста получали дополнительный паек в размере 1000 ккал в сутки, забо­леваемость туберкулезом составляла 1,2%, а среди советских, не по­лучавших дополнительного питания, - 15-19% (Leyton G.B., 1946). Другим подтверждением влияния истощения на развитие туберкулеза являются наблюдения над больными с язвенной болезнью желудка, которым была выполнена парциальная гастрэктомия: у тех из них, у которых масса тела составляла менее 85% от нормальной для их роста, туберкулез наблюдался в 14 раз чаще, чем у неистощенных людей того же возраста (Thorn Р.А. et al., 1956).

Установлено, что в развитии туберкулеза у истощенных играет роль не только белковая недостаточность питания, но и недостаточное по­ступление в организм цинка, витаминов D, А, С, В12, что подтверждено и в экспериментах на животных (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004). В отношении дефицита витамина В121. Chanarin и Е. Stephenson (1988) установили, что у индусов, которые на протяжении всей жизни явля­ются вегетарианцами, риск возникновения туберкулеза в 3 раза выше, чем у невегетарианцев, живущих там же и в тех же условиях. Не толь­ко туберкулез, но и другие инфекционные заболевания, в частности диарейные, респираторные и паразитарные, при истощении наблюда­ются чаще (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004).

Дизентерия, которая, как уже упоминалось, была частой в блокад­ном Ленинграде, характеризовалась во многих случаях затяжным те­чением (Базан О.И., 2006) и из-за нарушения регенерации протекала в форме язвенного или полипозно-язвенного колита, которые сегодня в практике инфекционистов почти не встречаются.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных наряду с белковой недостаточностью питания связан и с гиповитами- нозами, ведущими к нарушению иммунитета (Луцюк Н.Д., Василь­ев Н.В., 1979). Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности ПМЯЛ и выработки плазмати­ческими клетками антител. Их выработка страдает и при дефиците витамина В,. При гиповитаминозе В2, как установлено в эксперимен­те, фагоцитарной активностью обладает только 15% нейтрофильных лейкоцитов по сравнению с 72% при отсутствии гиповитаминоза. Не­достаток витамина В5 не изменяет способности макрофагов к фагоци­тозу, но при этом резко снижается их способность переваривать фаго­

415

цитированный материал. Дефицит витамина Е ведет к дисфункции Т-лимфоцитов. В отношении последних в эксперименте J. Pires с соавт. (2007) продемонстрирована не только дисфункция, но и активация при голодании их апоптоза.

В отношении заживления ран у истощенных в литературе сведения неоднозначны. Хирурги, работавшие на Ленинградском фронте, в част­ности П.А. Куприянов, указывают на то, что «после хирургической обработки раны у истощенных долго остаются без каких-либо изме­нений. Сосудистой реакции нет. Границы раны долго не сглаживают­ся. Создается впечатление безжизненности тканей. Кожа краев раны сухая, легко отделяется от фасции; мышечные пласты отслаиваются и также имеют безжизненный вид. При улучшении общего состояния в ране появляются признаки воспалительной реакции, что приводит к различным гнойным осложнениям — абсцессам, флегмонам, сепсису. У истощенных отмечается нарушение процессов образования грану­ляционной ткани, расхождение краев ран, несращение переломов. Иногда давно зажившая рана внезапно вскрывается и заполняется тканевым распадом, который прогрессирует вокруг раны. Заживление идет медленно и вяло. Грануляционная ткань развивается в небольшом объеме, и рана иногда принимает вид трофической язвы» (цит. по О.И. Базан, 2006). Большинство ныне здравствующих врачей-участ- ников войны также говорят о плохой регенерации у истощенных. Вместе с тем в литературе нам встретились данные PV. Emery (2005) о том, что при недостаточном поступлении в организм питательных веществ заживление ран происходит в обычном режиме, что свиде­тельствует, по мнению автора, о том, что регенерация имеет для орга­низма приоритетное биологическое значение. Возможно, что правы и те авторы, и другие, просто они наблюдали не одно и то же истощение. Вероятнее всего, что фактором нарушенной регенерации является в большей мере не белковая недостаточность, а недостаток в организ­ме ряда витаминов, наличие которых в организме, как известно, влия­ет на темпы образования рубцов.

При голодании беременных женщин плод неизменно погибает, причем у него обнаруживаются такие же признаки гипотрофии, как и в организме матери (Eleftheriades М. et al„ 2006).

Роль цитокинов и других гуморальных факторов в развитии кахексии. Цитокины — белки, продуцируемые участвующими в вос­палении клетками, которые оказывают на другие клетки паракринное влияние. Системный воспалительный ответ, возникающий в ответ на416

повреждение клеток или вследствие активации иммунной системы, сопровождается выработкой цитокинов. Последние играют главную роль в иммуномодуляции и служат одним из этиологических факторов анорексии, потери массы тела, когнитивной дисфункции, анемии и астении. Избыточная выработка провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон-у(ИФН-у) и ФНО-а, является наиболее вероятной причиной кахексии при ряде заболеваний (Kotler D.P.,2000). Показано, что цитокины активируют ядерный фактор транс- крипции-кВ, что ведет к снижению синтеза белка в мышцах (Whee­ler М.Т. et al., 1999; Guttridge D.C. et al., 2000). Активация цитокинов также ответственна за снижение содержания в миоцитах белка MyoD, выполняющего функцию транскрипции и играющего сигнальную роль в развитии миоцитов (Acharrya S. et al., 2004). Связывание MyoD с промоутерным регионом тяжелой цепи ИЬ миозина необходимо для экспрессии миозина в быстро сокращающихся мышцах (Wheeler М.Т. et al., 1999). ФНО-а и ИФН-у синергично действуют в плане угнете­ния РНК, определяющей синтез тяжелых цепей миозина. Установлено, что они высоко специфичны в отношении стимуляции протеолиза тяжелых цепей миозина (Acharrya S. et al., 2004).

Катаболический эффект ФНО-а в скелетных мышцах связан так­же с подавлением выработки в них IGF-1: при введении в эксперимен­те крысам БЭ в мышцах в течение часа содержание мРНК ФНО по­вышается в 7 раз, а содержание мРНК IGF-1 снижается за 12 часов на 73% (Fernandes-Celemin L. et al., 2002).

Протеолиз при кахексии имеет комплексный механизм. Считается, что убиквитин-протеосомная система вызывает деградацию актина и тяжелых цепей миозин и, следовательно, играет ведущую роль в атро­фии мышц. Все этапы убиквитин-протеосомной системы активизиру­ются при заболеваниях, сопровождающихся атрофией миоцитов. В протеолизе участвуют также и другие системы: лизосомальная, кальций-зависимая и каспазная (Ventadour S., Attaix D., 2006).

Цитокины активируют опосредуемую убиквитином протеолити- ческую систему, которая, по данным W.E. Mitch и A.L. Goldberg (1996), является определяющей в развитии гиперкатаболизма при заболева­ниях. Цитокины также стимулируют выделение надпочечниками кортизола и катехоламинов (Shintani F. et al., 1995). Кортизол акти­вирует убиквитин-протеосомную систему, а катехоламины ведут к усилению метаболизма мышц в покое. Современные данные сви­детельствуют также, что цитокины способны индуцировать липолиз

417

и (3-окисление (Ryden М. et al., 2004). Активность липопротеинлипазы в адипоцитах и гепатоцитах снижается, в то время как активность рецепторов к липопротеинам низкой плотности в гепатоцитах возра­стает (Feingold K.R. et al., 1994; Liao W„ Floren C.H., 1994). Это со­провождается гипертриглицеридемией. Все эти процессы приводят к отрицательному энергетическому балансу и потере массы тела (Kotler D.P., 2000). Возникающие под воздействием цитокинов на центральную нервную систему апатия, вялость и потеря аппетита также способствуют отрицательному энергетическому балансу.

Одним из важных источников цитокинов является жировая клет­чатка, в которой адипоциты секретируют целый спектр пептидов (адипоцитокинов), таких как лептин, адипонектин, ФНО-а, ИЛ-6, резистин и висфатин, которые оказывают эндокринное и паракринное влияние на головной мозг, печень и скелетные мышцы. Эти пептиды играют важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и мета­болизма. Дисфункция жировой клетчатки может вести к резистент­ности тканей к инсулину (Garg А., 2006). Считается, что нарушения выработки адипоцитокинов могут вести к серьезным метаболическим нарушениям в организме.

В ряде научных публикаций ставится под сомнение роль цитокинов в развитии кахексии, поскольку для развития кахексии и анорексии нужны более высокие их концентрации, чем те, которые выявляются в плазме крови или других тканевых жидкостях, например, в ликворе. Однако надо понимать, что эти вещества действуют также паракринно, аутокринно и интракринно, и эта их фракция не определяется при анализе крови и других жидкостей.

Другим гуморальным фактором, принимающим участие, как пола­гают, в развитии кахексии, является тестостерон, который в норме стимулирует миобласты и увеличивает количество сателлитных кле­ток, тем самым способствуя синтезу белков и эффективной репарации поврежденных миоцитов (Bhasin S. et al., 2003). Тестостерон также угнетает выделение макрофагами ФНО-а, ИЛ-1(3 и ИЛ-6 (D’Agostino Р. et al., 1999) и стимулирует продукцию противовоспалительного цито- кина ИЛ-10 (Malkin C.J. et al., 2004). Примечательно, что низкие концентрации тестостерона в крови сопровождаются высокими кон­центрациями в крови лептина, обладающего анорексигенным и липо- литическим эффектами (Baumgartner R.N. et al.,1999). Считается (Ianuzzi-Sucich М. et al., 2002), что снижение содержания тестостерона

418

с возрастом и при заболеваниях может влиять на снижение массы тела в ряде случаев как у мужчин, так и у женщин.

Концентрация циркулирующего в крови IGF-1 в значительной степени связана с поступлением в организм пищи и значительно воз­растает в ночное время, когда человек не ест. Прием пищи быстро снижает содержание этого фактора до базового уровня (Allen N.E.,2002). Вместе с тем в настоящее время известно, что IGF-1 повышает синтез белков в мышцах. Концентрация IGF-1 возрастает при назна­чении гормона роста и тестостерона, играя определенную роль в по­казателях мышечной массы и силы. Низкое содержание этого фактора у людей, получающих недостаточно питательных веществ, свидетель­ствует о его роли в развитии кахексии (Caregaro L. et al, 2001). Пока­зано также снижение как общего содержания IGF-1, так и его биоак­тивности у больных с нейрогенной анорексией (Stoving R.K. et al.,2007). Есть основания полагать, что утрата чувства голода при хрони­ческом голодании может быть также связана со снижением синтеза в организме этого фактора или его биоактивности.

В мышцах продуцируется миостатин — вещество из семейства ростовых факторов, относящихся к группе трансформирующего фак­тора роста-(3 (TGF-P), который подавляет рост мышц эмбриона за счет угнетения пролиферации миобластов (Roth S.M., Walsh S., 2004). Гене­тический дефект выработки миостатина приводит к удвоению мышеч­ной массы у коров и гипертрофии мышц у мышей (McPherron А.С., Lee S.-J-, 1997; Lin J. et al., 2002). В литературе имеется описание на­блюдения годовалого ребенка с выраженной мышечной гипертрофией из-за генетически обусловленного дефекта выработки миостатина (Schuelke М. et al., 2004). В то же время регулярное введение мышам миостатина приводит к тяжелому истощению за счет потери мышеч­ной массы (Zimmers Т.А., 2002). Использование в эксперименте с мы­шами антител к миостатину приводило к нарастанию у них мышечной массы и мышечной силы (Whittemore L.A. et al., 2003).

Правда, у людей на сегодняшний день такие влияния не просле­жены из-за технических трудностей в определении содержания в кро­ви этого гормона. Сам TGF-p также рассматривается как один из индукторов кахексии (Jespersen J. et al., 2006).

В патогенезе кахексии определенную роль играют и глюкокорти- коиды, вырабатываемые надпочечниками. Трункопетальное ожирение и атрофия скелетных мышц, в первую очередь на конечностях, при болезни или синдроме Иценко—Кушинга — вещь общеизвестная.

419

Глюкокортикоиды подавляют усвоение глюкозы и аминокислот мио- цитами за счет угнетения механизмов их внутриклеточного транспор­та (Dimitriadis G. et al., 1997; Ewart H.S. et al., 1998). Они также по­давляют синтез белка, способствуют глюконеогенезу. Повышенное содержание глюкокортикоидов в крови при кахексии может быть фактором, обусловливающим протеолиз и ухудшение синтеза белков (Morley J.E. et al, 2006). Глюкокортикоиды активируют протеолиз в скелетных мышцах. При сепсисе, как продемонстрировано X. Sun с со­авт. (2003), это происходит за счет активации глюкокортикоидных рецепторов в миоцитах.

В эксперименте с частичным 5-недельным голоданием у крыс по­казано повышение содержания в плазме крови кортикостерона и су­щественное снижение обмена серотонина в гиппокампе и гипоталаму­се Qahng J.W. et al., 2007). Снижение синтеза серотонина объясняет развитие при кахексии или голодании депрессивных или тревожных состояний.

Таким образом, можно условно говорить о двух уровнях биохими­ческих механизмов, определяющих развитие кахексии: центральном и периферическом. Центральный механизм кахексии, в котором задей­ствованы кора головного мозга, лимбическая система и гипоталамус, заключается в выработке каскада нейрогормональных моноаминер- гических и пептидергических медиаторов, наиболее изученными из которых являются кортикотропный рилизинг-фактор и серотонин. Влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и сим­патическую и парасимпатическую вегетативную нервную систему, они стимулируют выработку катехоламинов и кортизола и подавляют выработку анаболических гормонов, инсулина, лептина, грелина, ней­ропептида Y и других нейропептидов (Nandi J. et al., 2002).

Грелин — открытый впервые в 1999 году гормон, вырабатывающий­ся, главным образом, в теле желудка. Гораздо меньшие его количества определяются в кишечнике, поджелудочной железе, почках, плаценте, яичках, иммунной системе, легких, гипофизе и гипоталамусе. Помимо стимуляции секреции гипофизом соматотропина, грелин:1) воздействует на гипоталамус, что обеспечивает секрецию пролак-

тина и адренокортикотропного гормона;2) отрицательно влияет на функционирование оси «гипофиз—гона­

ды» как на центральном, так и на периферическом уровнях;3) стимулирует аппетит и возникновение положительного энергети­

ческого баланса;

420

4) участвует в регуляции сна и поведенческих реакции;5) контролирует моторику желудка и его секреторную функцию;6) модулирует экзокринную и эндокринную секрецию в поджелудоч­

ной железе и влияет на содержание в крови глюкозы (van der Lely A.J. et al., 2004).Он также тормозит пролиферативную активность клеток (Gottero С. et al., 2004).Грелин является стимулятором выработки соматотропина. По­

скольку последний — анаболик, то недостаточный синтез грелина может быть фактором резистентности к соматотропину и развития истощения, а избыточная продукция, соответственно, - фактором, ведущим к ожирению. Свойствами грелина являются усиление аппе­тита, увеличение объема жировой клетчатки. Он способствует увели­чению объема потребляемой пищи и массы тела, контролирует мото­рику желудка и секрецию в нем соляной кислоты, влияет на экзо­кринную и эндокринную функции поджелудочной железы, так же каки на метаболизм глюкозы.

Другими функциями грелина являются воздействие на сердечно­сосудистую систему и модуляция пролиферации опухолевых клеток, так же как и иммунной системы, снижение окисления жиров и умень шение температуры ядра тела (van der Lely A.J. et al, 2004).

Уровень грелина в крови повышается при ограниченном поступле­нии пищи в организм (Toshinai К. et al., 2001), при раковой кахексии (Wisse В.Е. et al., 2001), нейрогенной анорексии (Otto В. et al, 2001), кахексии при хронической сердечной недостаточности (Nagaya N. et al, 2001).

Этот гормон является натуральным лигандом для рецепторов, уси­ливающих секрецию в гипофизе, соответствуя, таким образом, опре делению как мозгового, так и кишечного пептида. Помимо функции регуляции питания грелин также способен усиливать иммунный ответ и потенциально отрицательно влиять на выработку веществ, препят ствующих воспалению. Выработка этого гормона связана с функцио нированием блуждающего нерва (Wu J.T., Krai J.G., 2004).

Грелин снижает активность симпатической нервной системы и способствует понижению артериального давления, реализуя это свое свойство через центральную нервную систему. Он вызывает вазоди- лятацию через не зависящий от функционирования эндотелия меха­низм. Грелин улучшает функционирование левого желудочка сердца и препятствует развитию кахексии при хронической сердечной недо

421

статочности. В сосудах он оказывает противовоспалительное действие (табл. 6.1).

Периферические механизмы катаболизма реализуются за счет взаимодействия между ионами Са2+, провоспалительными цитокина- ми и активированными факторами транскрипции, а именно ядерным фактором транскрипции-кВ, и стимуляции характерного для кахексии протеолиза. Современные данные о роли катаболизма в адипоцитах при кахексии свидетельствуют о том, что ФНО-а в дополнение к свое­му липолитическому эффекту ебеспечивает атрофию жировой клет­чатки за счет угнетения дифференцировки и активизации апоптоза адипоцитов, а ИЛ-6 также обладает липолитическим эффектом (Langhans W., 2002). Комплексный механизм развития истощения при недостатке поступления пищи в организм представлен на рисунке 6.3.

Таблица 6.1Сравнительная характеристика

некоторых регуляторных свойств лептина и грелина

Орган или функция Лептин Грелин

Симпатическая нервная система

Повышает активность Понижает активность

Артериальноедавление

Повышает Понижает

Периферическиесосуды

Расширяет за счет механизма, зависящего от функции эндотелия. Способствует воспалению в сосудах. Способствует тромбообразованию, угнетает фибринолиз

Расширяет за счет механизма, независящего от функции эндотелия. Препятствует воспалению в сосудах

Сердце Способствует связанной с ожирением кардиомиопатии, а также кахексии при хронической сердечной недостаточности

Улучшает функцию левого желудочка, препятствует кахексии при хронической сердечной недостаточности

422

Рис. 6.3. Механизм развития истощения при недостатке поступления пищи в организм

Кахексия при хронической сердечной недостаточности. В разви­тии кахексии при хронической сердечной недостаточности основную роль играет избыточная выработка провоспалительных цитокинов (Anker S.D. et al., 2003; Anker S.D., von Haehling S., 2004). У больных с хронической сердечной недостаточностью показана прямая связь между повышением содержания в крови ФНО-а и плохой переноси­мостью физических нагрузок (Cicoira М., 2001). Применение инги­

423

биторов ангиотензин-конвертирующего энзима ведет к снижению в крови у таких пациентов концентрации ИЛ-1 (Liu L., Zhao S.P., 1999), ФНО-а (Gullestad L. et al., 1999) и ИЛ-6 (Sigurdsson A., 1994) и сни­жает вероятность потери массы тела у этих больных. Вместе с тем установлено (Bozkurt В. et al., 2001; Chung E.S. et al., 2003; Mann D.L. et al., 2004), что применение блокатора рецепторов к ФНО-а этанер- цепта и антител к ФНО-а не улучшает исхода у таких пациентов.

При хронической сердечной недостаточности формируется своеоб­разный порочный круг, при котором не только она является фактором выработки избыточных количеств цитокинов, но и цитокины усугуб­ляют сердечную недостаточность вследствие отрицательного влияния на сердечную мышцу за счет угнетения сократимости кардиомиоцитов и перестройки левого желудочка сердца. Доказано, что снижение со­кратимости является следствием продукции сфингозина, который влияет на потребление кардиомиоцитами ионов Са2+. В эксперименте с трансгенными мышами выяснено, что дилятация левого желудочка сердца коррелирует с повышенной экспрессией в кардиомиоцитах ФНО-а. Источником продукции цитокинов при левожелудочковой сердечной недостаточности, помимо стимуляции клеток печени по- тупающими из кишечника БЭ, является также их продукция кардио­миоцитами из-за гемодинамической перегрузки сердца и перифери­ческая продукция тканями в условиях их гипоперфузии и гипоксии (Paulus W.J., 2000).

Истощение при хронической сердечной недостаточности связано также и с нарушением обмена соматостатина. В норме соматотропин непосредственно, а также через активацию IGF-1 оказывает на ткани анаболический эффект, в том числе на мышцу сердца, в которой кар- диомиоциты имеют рецепторы к этим обоим гормонам. Установлено, что при сердечной недостаточности у больных с кахексией продукция соматотропина снижена по сравнению с такими же пациентами, но без кахексии. Кроме того, обнаружено, что в силу пока неясных причин у кахектичных больных с сердечной недостаточностью в отличие от некахектичных имеется резистентность миокарда к соматотропину (Giustina A. et al., 2003). Эта же резистентность установлена и при кахексии, обусловленной другими хроническими заболеваниями, как показано М. Cicoira с соавт. (2003). Они считают резистентность к со­матотропину ключевым фактором кахексии, реализующим свое дейст­вие через усиление катаболизма, снижение анаболизма и активацию апоптоза в периферических тканях.

424

Другим фактором кахексии при этих состояниях является наруше­ние всасывания питательных веществ в условиях отека кишечной стенки и нарушения циркуляции в ней крови и лимфы (von Haehling S. et al., 2007). Хроническая циркуляторная гипоксия при развитии оте­ка стенки кишки усугубляется присоединением тканевой гипоксии, обусловленной нарушением оттока крови и лимфы из кишечника. Исследованиями Г.П. Арутюнова с соавт. (2004) показано, что если в эндобиоптатах тощей кишки площадь, занимаемая коллагеновыми волокнами, в контрольной группе составляла в среднем 12,8% от пло­щади среза, у больных с хронической сердечной недостаточностью I—II функционального класса - 16,5%, то у больных с недостаточнос­тью III—IV функционального класса с кахексией она составляла 32,4%. Почти трехкратное превышение площади, занимаемой в слизистой оболочке тощей кишки коллагеновыми волокнами у истощенных больных сопровождалось двух-, трехкратным увеличением содержа­ния белка и жира в фекалиях. Конечно, не коллаген препятствует вса­сыванию питательных субстратов из кишечника, но степень фиброза в слизистой оболочке является косвенным показателем выраженно­сти в ней хронической гипоксии, которая в силу дефицита выработки АТФ в эпителиоцитах препятствует адекватному их функциониро­ванию.

Можно предположить, что в этих условиях развивается не только малабсорбция, но и нарушается синтез энтероэндокринными клетками различных кишечных пептидов (Baynes К.С. et al., 2006), влияющих как на аппетит, так и на моторику и секрецию в желудочно-кишечном тракте. Гипомоторика, в свою очередь, должна усугублять отек за счет нарастания лимфостаза, поскольку перистальтика является основным фактором нормального лимфооттока в желудке и кишечнике, воз никает порочный круг. Для подтверждения высказанных положений необходимы исследования содержания этих пептидов в организме истощенных больных. Кроме того, остается неясным, что же включает упомянутые механизмы, поскольку даже при тяжелом венозном застое кахексия развивается далеко не всегда.

Отек кишечной стенки влияет также и на выработку дополнитель­ных количеств провоспалительных цитокинов. В настоящее время известно, что постоянное поступление из кишечника ЛПС отмираю­щих естественным образом бактерий является основным фактором существования в крови некоего базового, считающегося нормальным, уровня ИЛ-1, который вырабатывается ЗРЭ печени, - не зря именно

425

на пути поступления в кровоток БЭ размещено более 80% всех фик­сированных макрофагов в организме, которыми и являются ЗРЭ. Установлено (Pirlich М. et al., 2006), что при хронической сердечной недостаточности и при циррозе печени, то есть при состояниях, сопро­вождающихся отеком кишечной стенки, повышается ее проницае­мость, и в кровь воротной вены поступает большее количество БЭ, что сопровождается повышением системного содержания провоспалитель­ных цитокинов.

Очевидно, что в таких же условиях хронической гипоксии, связан­ной с отеком стенки, находится и слизистая оболочка желудка, обес­печивающая, помимо прочих функций, выработку грелина.

Выяснено также, что при кахексии, связанной с хронической сер­дечной недостаточностью, в крови повышено содержание норэпи- нефрина, эпинефрина, кортизола, ренина и альдостерона (Anker S.D., Sharma R., 2002), что указывает на то, что кахексия при этом синдро­ме является результатом не только метаболических, но и гормональ­ных нарушений.

Рис. 6.4. Механизмы развития кахексии при хронической сердечной недостаточности

426

При сердечной кахексии атрофии подвергается и само сердце. V. G. Florea с соавт. (2004) методом магнитно-резонансной томографии определяли объем левого желудочка и массу сердца у кахектичных и некахектичных больных с хронической сердечной недостаточностью в динамике с интервалом в 15 месяцев. Они установили, что исходный объем левого желудочка и масса сердца в обследуемых группах боль­ных были на одном и том же уровне, однако через 15 месяцев эти показатели достоверно (р = 0,01) отличались: у истощенных отмеча­лось снижение массы сердца в среднем на 16 г (р < 0,05), тогда как у неистощенных она увеличилась в среднем на 7 г (р = 0,12).

Кахексия при хронической почечной недостаточности. По дан­ным N. Cano (2000), более 25% больных с ХПН, находящихся на ге­модиализе, имеют дефицит массы тела. Это связано, с одной стороны, с недостаточным поступлением в организм питательных веществ из-за резкого снижения аппетита, что успешно корректируется адекватным диализом и нутритивной поддержкой. У другой группы больных раз­вивается кахексия, обусловленная синдромом системного воспали­тельного ответа, усилением катаболизма белков и оксидативным стрессом. У этих пациентов наблюдается повышение содержания в крови С-реактивного белка, цитокинов и снижение концентрации альбумина.

Показано также в эксперименте (Cheung W. et al., 2005), что при уремии повышается концентрация в крови лептина, который оказы­вает анорексигенное действие. В этом же эксперименте продемонстри­ровано, что кахексия при уремии не сопровождается активацией убиквитин-протеосомной системы протеолиза и, следовательно, исто­щение при ХПН не связано с этим механизмом.

Анорексия при ХГ1Н связана не только с избытком в крови цито­кинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздействиями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001).

Поскольку причиной ХПН являются различные заболевания с яв­лением нефросклероза, то при них всегда имеет место вторичная ги­пертензия, одним из механизмов которой является активация ренин- ангиотензиновой системы. Экспериментами P.M, Sanders с соавт. (2005) продемонстрировано участие ангиотензина II в развитии ка­хексии. Ими же получены данные, позволяющие предполагать участие этого механизма в развитии кахексии у онкологических больных. Этим же эффектом обладает и ангиотензин I за счет своей конверсии

427

Рис. 6.5. Механизмы развития кахексии при хронической почечной недостаточности

в ангиотензин II. Показано, что последний активизирует распад белков в скелетных мышцах за счет активации убиквитин-протеосомной сис­темы. То есть по поводу роли активации этой системы при ХПН в ли­тературе имеются противоречивые данные.

Кахексия при хронической обструктивной болезни легких. По­теря массы тела при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) сопровождается мышечной слабостью, дисфункцией диа­фрагмы, дыхательной недостаточностью и ухудшением качества жиз­ни. Помимо влияния воспалительных цитокинов в развитии атрофии мышц играют роль активные соединения кислорода, которые угнетают силу мышечного сокращения и вызывают атрофию мышц (Reid М.В.2001). Эта атрофия подмечается художниками на портретах людей,

428

страдающих хронической эмфиземой легких. Факторами, влияющи­ми на развитие истощения при ХОБЛ, служат гиперкатаболизм, анорексия, медикаментозные влияния и влияние повышенной вы­работки тепла при употреблении пищи на общий энергетический баланс.

Гиперкатаболизм при ХОБЛ считается ключевым моментом в раз­витии кахексии. Он ведет к повышенному расходу энергии из-за не­обходимости преодолевать повышенное сопротивление в дыхательных путях, повышенного расхода кислорода при таком режиме вентиляции, усиленного термогенеза в процессе переваривания нищи, неэффектив­ного использования субстратов и повышенного уровня воспалитель­ных цитокинов (Farber М.О., Mannix Е.Т., 2000).

Установлено (Hasegawa Y. et al., 2000), что у больных с ХОБЛ вне обострения и со сниженной массой тела уровень ФНО-а выше, чем у таких же больных с нормальной массой тела. Также показана роль усиления выработки и влияния ядерного фактора транскрипции-кВ, содержание которого повышается на 30%, и связанной с ним актива­ции синтазы окиси азота (iNOS) на ухудшение при ХОБЛ синтеза белка в мышцах (Agusti A. et al, 2004).

Рис. 6.6. Механизмы развития кахексии при хронической обструктивной болезни легких

429

У этих больных с признаками истощения уровень грелина в крови, так же как и уровень ФНО-а, ИЛ-6 и норэпинефрина, выше, чем у таких же больных с нормальной массой тела (Itoh Т. et al., 2004).

Другими гуморальными нарушениями при ХОБЛ являются сни­жение содержания в крови IGF-2, повышение резистентности к инсу­лину, повышение содержания катехоламинов и кортизола (Jarzab J. et al., 2005), повышение резистентности к соматостатину у больных с дефицитом массы тела, снижение соотношения между содержанием в крови IGF-1 и соматостатина. Между этим соотношением и анорек­сией существует, как установлено, прямая связь (г = 0,34; р < 0,05), а анорексия достоверно выше у истощенных больных (р < 0,001), то есть снижение аппетита при ХОБЛ является результатом гормо­нального дисбаланса (Koehler F. et al., 2007).

Выяснено, что усиленное питание у таких больных не влияет на антропометрические показатели, функцию дыхания или переноси­мость физических нагрузок (Schols А., 2003), тогда как использование антагониста цитокинов мегестрола ацетата приводит к улучшению аппетита, прибавке массы тела и усилению выносливости при физи­ческих нагрузках (Weisberg J. et al., 2002). Хотя уровень тестостерона у больных с ХОБЛ понижен (Kimischke A. et al., 1998), заместительная терапия им не повышает выносливости, хотя и сопровождается уве­личением массы тела (Yeh S.S. et al., 2002).

Кахексия при злокачественных опухолях. Потеря массы тела у онкологических больных наблюдается в 15-40% случаях и характе­ризуется плохим прогнозом. Смерть 10-22% онкологических больных обусловлена кахексией (Delano M.J., Moldawer L.L., 2006). Более того, у кахектичных онкологических больных обычно наблюдается гораздо худший эффект от химио- и лучевой терапии (Saini A. et al., 2006).

Две ведущие группы факторов обусловливают раковую кахексию:1) вещества, активизирующие катаболизм, вырабатываемые самой опухолью, и 2) провоспалительные цитокины (Esper D.H., Harb W.A.,2005).

Наличие в организме злокачественной опухоли сопровождается потерей жира и мышечных белков, но с сохранением белков в тканях внутренних органов. Злокачественные опухоли, существование кото­рых сопровождается кахексией, вырабатывают протеолиз-индуци- рующий фактор (PIF) — сульфатированный гликопротеин массой 24 кДа, который угнетает синтез белков и стимулирует распад белков в скелетных мышцах за счет повышения экспрессии регуляторных

компонентов убиквитин-протеосомной протеолитической системы. Только олигосахаридная цепь PIF способна индуцировать протеолиз и только сопровождающиеся кахексией злокачественные опухоли способны синтезировать полный гликозилированный PIF, другие же синтезируют лишь полипептидное ядро — этим может быть объяснено то обстоятельство, что не при всех злокачественных опухолях разви­вается кахексия (Tisdale M.J., 2004). PIF, помимо этого, считается ответственным за выработку при раковой кахексии провоспалитель- ных медиаторов ИЛ-6 и ИЛ-8. В мышцах больных при раковой кахек­сии также обнаруживается повышенная экспрессия так называемого протеина-3, который увеличивает расход энергии в клетке (Tisdale М. J.,2003).

Потеря жировой ткани при раковой кахексии считается скорее результатом усиления катаболизма, нежели нарушенного анаболизма. В моче кахектичных больных выявляется липид-мобилизующий фак­тор (LMF), идентичный плазменному белку 7п-а2-гликопротеину. Он вызывает гидролиз триглицеридов в жировой клетчатке через посред­ство циклической АМФ (Tisdale M.J., 2004).

Усиленная продукция цитокинов при злокачественных опухолях увеличивает выработку в гипоталамусе кортиколиберина, считающе­гося потенциальным фактором анорексии, и совместно с простаглан- динами угнетает продукцию нейропептида Y — фактора, положитель­но влияющего на аппетит (Inui А., 2002). Показано, что гормон грелин и его синтетический аналог BIM-28131, стимулирующие аппетит, способствуют стабилизации массы тела в эксперименте (Deboer M.D. et al., 2007).

У крыс со злокачественными опухолями в гипоталамусе определя­ется повышенный уровень ИЛ-1(3 и содержание мРНК, отвечающей за синтез рецепторов к ИЛ-1, обнаруживается отрицательная корре­ляция между концентрацией ИЛ-1 в ликворе и объемом съедаемой пищи и высоким содержанием серотонина в гипоталамусе — эти из­менения исчезают после удаления из организма опухоли. Установлено также влияние на анорексию не только ИЛ-1, но и серотонина. Имму­ногистохимически у крыс со злокачественными опухолями показано снижение продукции нейропептида Y и допамина и повышение содер­жания серотонина в ядрах гипоталамуса первого и второго порядка, тогда как удаление опухоли приводит к нормализации продукции этих гормонов и восстановлению аппетита, что свидетельствует об отрица­тельном влиянии цитокинов на системы нейропептида Y и допамина,

431

вероятно, через посредство серотонина (Guijarro A. et al., 2006), что авторы считают свидетельством ключевой роли влияния этих измене­ний в гипоталамусе на объем потребляемой пищи.

Для рака предстательной железы установлено, что высокий уровень ИЛ-6 характеризуется достоверно большей (р < 0,05) летальностью и истощением больных (Kuroda К. et al., 2007).

Цитокины могут оказывать аутокринное и паракринное воздейст­вие на клетки. Обнаружен синтез цитокинов в головном мозге при злокачественных опухолях в других органах, при этом в плазме крови их уровень не всегда повышен (Plata-Salaman C.R., 2000).

Так же как и при ряде других состояний, при раковой кахексии активируется протеосомная система и ядерный фактор транскрип- ции-кВ. Недавними исследованиями показан также синтез опухоле­выми клетками фактора индукции протеолиза и пептида, имеющего отношение к паратгормону (PTHrP) (Deans С., Wigmore S.J., 2005). Последний совместно с фактором роста фибробластов-23 (FGF23) вызывает гиперкальциемию и онкогенную остеомаляцию. В экспе­рименте на животных показано, что РТНгР способен вызывать кахек­сию аналогичную таковой при злокачественных опухолях (Ogata Е., 2006).

Цитокины также замедляют опорожнение желудка, понижают со­держание альбумина в сыворотке крови и усиливают липолиз (Da­vis М.P. et al., 2004; Ramos E.J. et al., 2004). Мобилизирующий липиды фактор цинк-а2-гликопротеин активизирует циклический аденозин- 5-монофосфат в адипоцитах, результатом чего оказывается выделение свободных жирных кислот и глицерина в кровоток (Russell S.T. et al., 2004). Избыточная выработка молочной кислоты опухолевыми клет­ками усиливает энергетический дефицит в организме за счет индукции цикла Кори в печени и внепеченочных тканях (Inui А., 2002).

Неблагоприятное влияние у онкологических больных оказывают хемосенсорные нарушения, развитие которых рассматривают как по­бочный эффект химиотерапии. Специальное исследование (Hutton J. L. et al., 2007) показало, что у 86% больных с онкологическими забо­леваниями в далеко зашедшей стадии, которые после этого умерли в среднем через 7,4 месяца, имелись нарушения вкуса и обоняния. Наиболее частыми ощущениями у больных были неприятный привкус во рту, извращение вкуса и повышенная чувствительность к запахам. Пациенты с выраженными хемосенсорными нарушениями съедали существенно меньше пищи (900-1100 ккал в день), быстрее теряли

432

вес, и у них было более понижено качество жизни, чем у больных с легкими или умеренными нарушениями такого рода.

Нутритивная поддержка при злокачественных опухолях улучшает качество жизни больных, но не влияет на летальность (Jatoi A. et al.,2004). Напротив, применение анаболических гормонов, стимуляторов р2

_адренорецепторов или ингибиторов цитокинов помогает корректи­ровать у онкологических больных повышенный распад белков (Argi- lesJ.M. et al., 2004). Стимуляторы аппетита, такие как агонист эндо­генных каннабиоидных рецепторов дронабинол, представляющий собой синтетический аналог действующего вещества марихуаны, и анта­гонист цитокинов мегестрол, дают положительный эффект (во втором случае более выраженный) для борьбы с раковой кахексией (Jatoi А. et al., 2002). Дает прибавку массы тела и улучшение качества жизни у онкологических больных также применение эйкозапентаноевой кис­лоты, снижающей в крови концентрацию воспалительных цитокинов (Fearon К.С. et al., 2003). По поводу эффекта от андрогенных стерои­дов данные в литературе противоречивы.

Рис. 6.7. Механизмы развития кахексии при злокачественных опухолях

433

Кахексия при ревматоидном артрите. По данным американских авторов, при ревматоидном артрите кахексия наблюдается у 67% боль­ных. Хотя масса тела и индекс массы тела у них оказываются в пре­делах нормы, клеточная массы тела1 уменьшена (Roubenoff R. et al., 1994; Walsmith J. et al., 2004). Это уменьшение не зависит от длитель­ности заболевания, применяемого лечения или усвоения энергетиче­ских материалов. У этих больных в покое энергетические затраты выше, чем в контрольной группе. Эти энергозатраты возрастают по мере утяжеления заболевания (Roubenoff R. et al., 1994; de Carval­ho M.R.P. et al., 2004), однако общие энергозатраты у больных ревма­тоидным артритом ниже, чем в контроле (Roubenoff R., 2002), что объясняется нарушением движений и более низкой физической ак­тивностью. В сумме с неизмененным поступлением энергетических субстратов в организм это дает прогрессирующую потерю примерно 1/3 мобилизирующейся клеточной массы тела, притом что, по данным, полученным при наблюдении за больными злокачественными опухо­лями, СПИДом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями (Grunfeld С., Feingold K.R., 1992), потеря примерно 40% клеточной массы тела является фатальной.

При ревматоидном артрите высокое содержание ФНО-а и ИЛ-1р в синовиальной жидкости и сыворотке крови выявляется только при обострении заболевания, однако не следует забывать, что эти больные получают глюкокортикоидные препараты, об отрицательном влиянии которых на метаболизм белков уже упоминалось в других рубриках. В отличие от некоторых других ситуаций при ревматоидном артрите содержание в крови соматостатина не изменено и, следовательно, ка­хексия при этом заболевании не связана с его дефицитом (Rail L.C. et al., 2002).

Кахексия при ревматоидном артрите сопровождается, прежде все­го, снижением мышечной массы, однако при ней также встречается атрофия внутренних органов и органов иммунной системы. Установ­лено, что при ревматоидном артрите снижается чувствительность тканей-мишеней к инсулину, а поскольку инсулин в норме угнетает процессы катаболизма в мышцах, то его недостаток и ведет к атрофии миоцитов. Ответственным за это снижение периферического действия инсулина считают ФНО-а. Поскольку больные ревматоидным артри­том испытывают мышечную слабость, а также боли в суставах, их

1 Клеточная масса — это псе, кроме внеклеточной жидкости, скелета и жира.

434

физическая активность значительно ограничивается, что также ведет к атрофии миоцитов и снижению общей мышечной массы. Вместе с тем малоподвижный образ жизни способствует увеличению объема жировой ткани в организме, при этом возникает своеобразная ситуа­ция, которая обозначается как «кахектическое ожирение» (Walsmith J., Roubenoff R„ 2002).

Рис. 6.8. Механизмы развития кахексии при ревматоидном артрите

Кахексия при циррозе печени. Одним из факторов истощения при циррозе печени является несоответствие между повышенной потреб­ностью организма в энергии и пластических материалах из-за усиле­ния процессов катаболизма и сниженным поступлением этих субстра­тов из-за уменьшения объема потребляемой пищи и малабсорбции.

При развитии портальной гипертензии к указанному фактору под­ключаются как минимум еще два. Нарушение оттока венозной крови от непарных органов брюшной полости сопровождается застоем тка­невой жидкости в них, в том числе в кишке, при этом происходит потеря белка как с накапливающейся в полости брюшины асцитиче­ской жидкостью, так и со стулом. Кроме того, так же как и при хро­нической сердечной недостаточности, отечная стенка кишки стано­вится более проницаемой для микроорганизмов и бактериальных токсинов, что сопровождается усиленной стимуляцией ЗРЭ печени и выработкой ими дополнительных количеств ФНО и ИЛ-1, которые вызывают анорексию, активируют процессы катаболизма и блокируют липонеогенез. Не вызывает сомнения и вклад в кахексию внешнесек­

435

реторной недостаточности поджелудочной железы, функция которой в условиях хронического венозного застоя, обусловленного порталь­ной гипертензией, также должна быть сниженной, что должно сопро­вождаться малдигестией.

Кахексия при СПИДе. Развитие кахексии у больных СПИДом служит фактором прогноза скорого летального исхода (Grinspoon S., Mulligan К., 2003). Перечень факторов, влияющих на развитие кахе­ксии при этом заболевании, включает анорексию, депрессию, медика­ментозные влияния, инфекции, а именно микроспоридиоз, крипто- споридиоз, лямблиоз, цитомегаловирусную инфекцию и Mycobacterium avium (Farber М.О., Mannix Е.Т., 2000; Dolan S. et al., 2004). Кроме того, у мужчин также отмечается гипогонадизм (Rietschel P. et al., 2000) и повышение содержания в крови миостатина у лиц обоего пола (Gonzalez-Cadavid N.F. et al., 1998). Основным же фактором все же считается избыточная выработка воспалительных цитокинов.

Исследование в течение 2 лет ВИЧ-инфицированных больных без симптомов СПИДа (Lazanas М.С. et al., 2003) показало, что в начале исследования эти лица имели увеличенную массу жира 24,3% по срав­нению с 19,2% в контроле (р < 0,05) и уменьшенную клеточную массу 72,1 против 77,0% в контроле (р<0,05). Жир накапливался больше на туловище, тогда как клеточная масса (белковое истощение) была меньше на конечностях, что напоминает картину при болезни или синдроме Иценко—Кушинга (трункопетальное ожирение при атрофии мышц конечностей). Через 2 года была отмечена следующая тенден­ция: у лиц с нормальным содержанием жира исхудание происходило в основном за счет потери жира, у больных же с исходно пониженным содержанием жира в организме терялись в равной степени как жир, так и клеточная масса.

Положительный эффект в плане увеличения мышечной массы и мышечной силы дают анаболические стероиды (Grinspoon S., Mul­ligan К., 2003), соматостатин (Cominelli S. et al., 2002; Moyle GJ. et al.,2004). Показано, что мегестрола ацетат при СПИДе улучшает аппе­тит, увеличивает массу тела и улучшает качество жизни пациентов (Von Roenn J.H. et al., 1994). Прибавка массы тела отмечается и при назначении дронабинола (Timpone J.G. et al., 1997).

Кахексия при нейрогенной анорексии. Нейрогенная анорексия, встречающаяся почти исключительно у женщин, характеризуется отказом больных от приема пищи и значительной потерей массы тела.

436

Она возникает в основном в возрасте 19-27 лет при психологическом конфликте, связанном со стремлением завоевать любовь мужчин соот­ветствием своих внешних данных существующим представлениям об имидже, красоте и привлекательности женской фигуры, влиянии на окружающих и успешности в жизни. Ограничение в потреблении пищи ведет не только к истощению, но и к серьезным эндокриноло­гическим нарушениям.

Исследование I. Dostalova с соавт. (2007) показывает, что при этом состоянии в крови у пациенток существенно снижено содержание резистина, лептина и инсулина, тогда как уровень адипонектина по­вышен по сравнению с контрольной группой. Значительно понижена по сравнению с контрольной группой и резистентность к инсулину. Содержание адипонектина отрицательно, а лептина — положительно коррелирует с индексом массы тела и процентным содержанием в ор­ганизме жира. Уровень адипонектина негативно коррелирует с уров­нем инсулина только у больных с истощением, но не в контрольной группе.

В патогенез нейрогенной анорексии вовлечены моноамины, вы­деляемые гипоталамусом (особенно серотонин), нейропептиды (осо­бенно нейропептид Y и холецистокинин), однако остается неясным первичный или вторичный характер этих изменений. Повышение секреции кортиколиберина и проопиомеланокортина считается вто­ричным по отношению к голоданию, хотя известно, что эта повышен­ная секреция может усиливать анорексию, способствовать избыточной физической активности и аменорее. Последняя является не просто следствием голодания и избыточной физической активности, а также результатом резистентности к соматотропину, снижения продукции IGF-1 и повышенной секреции соматотропина (Stoving R.K. et al., 1999).

Более ранними исследованиями S. Grinspoon с соавт. (1996) про­демонстрировано, что при нейрогенной анорексии истощение проис­ходит из-за потери организмом жира, который у таких больных со­ставляет 7 ±2% от массы тела против нормальных 20-30%, при этом концентрация лептина в крови коррелирует с массой тела, содержа­нием в нем жира (г = 0,70; р < 0,005) и IGF-1 (г = 0,64; р == 0,001), но не с количеством потребляемых с пищей калорий.

Для девушек с нейрогенной анорексией характерны брадикардия в покое менее 60 ударов в минуту и снижение систолического артери­

437\

ального давления ниже 110 мм рт.ст. (Swenne I., Engstrom I., 2005). Показано, что внутривенное введение таким больным в качестве ле­чебного средства грелина в дозе 5 пмоль/кг не повышало у них аппе­тита, но увеличивало сонливость (Miljic D. et al., 2006). Это, по мнению указанных авторов, свидетельствует о появлении при нейрогенной анорексии толерантности к грелину, что может быть одним из звеньев патогенеза этого заболевания. Влияние же грелина на сон нуждается в дальнейшем изучении.

Нейрогенная кахексия проявляется не только выраженным исху­данием, но и изменениями состояния кожи. Сравнительное исследо­вание истощенных девушек показало, что у них чаще всего наблюда­ется ксероз кожи (71 против 29% в контроле), хейлит (76%), гипер­трихоз на туловище (62%), алопеция (24%), сухость и ломкость волос на голове (48%), акроцианоз (33%) и пониженная температура кистей и стоп (38%), эритема околоногтевых валиков (48%), изменения ног­тей (29%) и мозолеподобные уплотнения на тыльной стороне кистей в связи с частым самостоятельным вызыванием рвоты (67%). Помимо изменений кожи, у 37% больных отмечались также изменения десен (Hediger С. et al., 2000). Нетрудно заметить, что большинство указан­ных изменений являются проявлениями недостатка ряда витаминов в организме, а также сниженной функции щитовидной железы.

К описанной кожной патологии итальянский автор R. Strumia (2005) добавляет также появление на теле пушковых волос типа ла- нуго, каротенодерму, наличие угрей, гиперпигментации, себоррейного дерматита, перниоза, петехий, livedo reticularis, паронихий, повсемест­ного зуда, приобретенных стрий, линейных трещин с эритемой, пиг­ментной почесухи, пеллагры, цинги и энтеропатического акродерма- тита. (Поневоле вспоминается присказка о том, что все болезни от недоедания!)

Истощение при болезни Крона. При болезни Крона ведущим фактором патогенеза кахексии считается ФНО-а. Лечение больных его антагонистом инфликсимабом (Franchimont D. et al., 2005) приво­дит не только к клинической ремиссии, но и к повышению в крови уровня лептина уже через неделю после начала применения препара­та (р < 0,05). Эти данные доказывают подавляющее действие ФНО-а на синтез лептина у больных болезнью Крона.

При болезни Крона у детей и молодых людей отмечается дефицит клеточной массы тела при сохраняющемся количестве жира (Burn­ham J.М. et al., 2005).

438

Истощение при инфекционных заболеваниях. Оно более подроб­но рассматривается в главе, посвященной синдрому системного вос­палительного ответа, здесь же мы ограничимся только указанием на роль воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а, в развитии анорексии и преобладании процессов катаболиз­ма над процессами анаболизма (Beisel W.R., 1995).

Старческая кахексия. Потеря массы тела в старческом возрасте сопровождается более высокой заболеваемостью и неблагоприятна в отношении летального исхода (Liu L. et al, 2002). Установлено, что с возрастом в организме увеличивается продукция цитокинов, нарас­тает в крови концентрация антагонистов рецепторов к ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 и растворимому рецептору к ФНО, уровень острофазовых белков, таких как С-реактивный белок и сывороточный амилоид А, что убеждает в активации всего воспалительного каскада (Morley J.E. et al., 2006). Полагают, что провоспалительные цитокины играют роль в патогенезе таких старческих заболеваний, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, атеросклероз, саркопения и остеопороз. Остается не­ясным, связано ли повышение уровня цитокинов с пожилым возрас­том или с сопутствующими ему болезнями. Выяснено, что повышение содержания в плазме пожилых людей ИЛ-6 может быть следствием гиперсекреции катехоламинов и гипосекреции половых стероидных гормонов (Powell-Tuck J., Hennessy Е.М., 2003).

Рис. 6.9. Механизмы развития старческой кахексии

439

I

Снижение массы тела в старческом возрасте может быть также обусловлено снижением поступления в организм энергетических суб­стратов, связанными с возрастом сниженными моторикой желудка и растяжимостью его тела, что ведет к нарушению адаптивной релак­сации органа и раннему возникновению чувства насыщения из-за быстрого перемещения пищевых масс в антральный отдел. Другими факторами, влияющими на ранее чувство насыщения, являются уси­ленное влияние холецистокинина на насыщение и повышенная кон­центрация амилина, отмечаемые у стариков (Morley J.E. et al., 2006). Анорексия может быть следствием гиперлептинемии у мужчин с ги- погонадизмом и женщин в менопаузе (Larsson Н. et al., 1998).

Развитию старческой кахексии способствует и развивающаяся анорексия, ключевым фактором в возникновении которой считают снижение в центральной нервной системе концентрации синтазы оки­си азота (Morley J.E., Flood J.F., 1991; Morley J.E. et al, 1996).

Анорексия перемещает стариков в группу риска в отношении раз­вития кахексии даже при нетяжелых заболеваниях. Извращение вку­са, болезни зубов и десен, хроническая боль и социальная изоляция также являются факторами риска развития кахексии в старческом возрасте.

Патологическая анатомия

Патоморфологические изменения, обнаруживаемые при вскрытии умерших от истощения, весьма вариабельны, что связано как с причи­ной, вызвавшей истощение, так и с длительностью воздействия на организм соответствующих неблагоприятных факторов. Наиболее изучены, в том числе автором, изменения, возникающие при алимен­тарном истощении, хотя изменения, наблюдаемые при других видах истощения, отличаются в основном количественными характеристи­ками.

К сожалению, в патологоанатомических диагнозах истощение за­частую или вовсе не упоминается из-за недопонимания его важной роли как неблагоприятного фона для большинства заболеваний, или в ряду осложнений указывается на последнем месте, что также не со­ответствует его патогенетической роли. Если же истощение и фигури­рует в диагнозе, то, как правило, без указания его степени или с ука­заниями, носящими не количественный, а скорее эмоциональный

440

характер, при этом фиксируются лишь крайние его варианты («выра­женное истощение»). Вместе с тем количественное выражение синд­рома играет важную роль в понимании его значения, а в ряде случаев требуется и для последующего разрешения юридических вопросов.

Если измерение длины тела умершего не составляет груда, да и в медицинских документах зачастую имеются данные о росте челове­ка, то измерить массу тела умершего весьма сложно технически, а по­лагаться на записи в медицинских документах не приходится, по­скольку с момента последнего взвешивания пациента (если оно вооб­ще проводилось) обычно проходит значительное количество времени, за которое масса тела может претерпеть существенные изменения. Кроме того, в случаях судебно-медицинских исследований эксперт зачастую вообще не располагает какими-либо медицинскими сведени­ями об умершем. Заключение о степени истощения, основывающееся прозектором на измерении толщины подкожной жировой клетчатки в эпигастральной области, имеет относительную ценность, поскольку толщина жировой клетчатки в этой области у разных людей варьиру­ет в значительной степени в зависимости от конституциональных особенностей: и если у одного умершего эта толщина составляет, ска­жем, 1 см и является отражением его нормального трофологического статуса, то у другого может быть показателем выраженного истоще­ния.

Весьма простым и общедоступным соматометрическим показате­лем оценки трофологического статуса может служить окружность плеча, определяемая обычной сантиметровой лентой (или ниткой с по­следующим ее прикладыванием к линейке) в средней трети нерабочей (левой) согнутой руки. Стандарт для мужчин составляет не менее 29 см, для женщин — 28 см (табл. 6.2). Когда этот показатель соответ­ствует от 90 до 80% от должного, это свидетельствует о легкой, от 80 до 70% — о среднетяжелой и менее 70% — о тяжелой степени белково­энергетической недостаточности (Луфт В.М., 1993).

Вторым соматометрическим показателем, характеризующим состо­яние жировых резервов организма, у живых людей является толщина кожно-жировой складки над трицепсом той же руки, определяемая с помощью калипметра. Поскольку, с одной стороны, такого инстру­мента в распоряжении прозектора обычно нет, а, с другой стороны, есть возможность на трупе сделать надрез в этой области, то измеря­ется толщина кожи вместе с подкожной жировой основой. На основа­нии этого показателя рассчитывается значение окружности мышц

441

плеча, характеризующее состояние мышечной массы, по следующей формуле:

ОМП (см) - ОП (см) - 0,628 х КЖ (мм),

где ОМП — окружность мышц плеча, ОП — окружность плеча, КЖ — толщина кожи и подкожной жировой основы над трицепсом1.

Перечисленные показатели являются достаточно информативными для оценки состояния мышечной массы и жировых депо организма и позволяют диагностировать белковую (ОМП менее 90% от стандарта), энергетическую (КЖ менее 90% от стандарта) и белково-энергетичес- кую недостаточность питания (ОМП и КЖ менее 90% от стандарта) (Бацков С.С. с соавт., 1997).

Таблица 6.2

Соматометрические критерии диагностики истощения

Сомато­метрическиепоказатели

Пол СтандартСтепень истощения

легкая средняя тяжелая

ОП, смм 29-26 26-23 23-20 <20

ж 28-25 25-22,5 22,5-19,5 <19,5

КЖ, ммм 5-4,5 4,5-4 4-3,5 <3,5

ж 7-6,5 6,5-5,5 5,5-5 <5

ОМП, смм 25,7-23 23-20,4 20,4-18 <18

ж 23,4-21 21-18,8 18,8-16,4 <16,4

При оценке выраженности трофологических расстройств следует помнить, что в условиях асболютной или относительной недостаточ­ности питания в качестве резервов первоначально используются запа­сы углеводов в виде гликогена, затем жиров и в последнюю очередь — белков, основным источником которых являются скелетные мышцы, поэтому значительное снижение объема мышечной ткани является наиболее неблагоприятным показателем далеко зашедшего процесса.

1 У живого человека в формулу подставляется вместо КЖ значение толщины кож­но-жировой складки с использованием коэффициента 0,314.

442

Для более тонкой дифференцированной оценки трофологического статуса человека применяется компонентный анализ состава тела, под которым понимается количественное соотношение основных струк­турных элементов, обладающих различной метаболической и функцио­нальной активностью (мускульный, костный, жировой, водный ком­поненты). На практике обычно определяются соотношение жировой ткани и многокомпонентной обезжиренной или тощей массы тела.

Содержание жира в организме является наиболее чувствительным компонентом, отражающим энергетическую адекватность питания индивидуума. Нормальным или желательным содержанием жира в ор­ганизме взрослого человека является диапазон от 9 до 24% (в среднем 17%). При содержании жира менее 7%, как правило, отмечаются дис­трофические и атрофические изменения во внутренних органах, а при 3% и менее в организме наступают необратимые изменения.

В прозекторской практике наиболее доступным является окруж- ностный метод, при котором процент содержания жира в организме (ПСЖО) определяется по следующим формулам:

ПСЖО (у мужчин) = (0,74 ОЖ) - (1,249 ОШ) + 0,528,

ПСЖО (у женщин) = (1,051 ОБиц.) - (1,522 ОП) - (0,879 ОШ) ++ (0,326 ОЖ) + (0,597 ОБедр.) + 0,707,

где ОЖ — окружность живота, измеренная на уровне пупка (см), ОШ — окружность шеи на уровне перстневидного хряща (см), ОБиц. — окружность бицепса согнутой руки (см),ОП — окружность плеча на уровне средней трети (см),ОБедр. — окружность бедра на уровне ягодичной складки (см).

Другой метод определения процента содержания жира в организме основывается на определении толщины кожи с подкожной жировой основой (КЖ) в четырех стандартных точках:

1) на уровне средней трети плеча над бицепсом,2) на уровне средней трети плеча над трицепсом,3) на уровне нижнего угла правой лопатки, и4) в правой паховой области на 2 см выше пупартовой связки.По сумме измерений толщины КЖ в четырех точках с помощью

таблицы 6.3 вычисляется показатель ПСЖО.Важная информация может быть получена патологоанатомом или

судебно-медицинским экспертом уже при внешнем осмотре трупа умершего, при этом следует обращать внимание не только на заост-

443

Таблица 6.3

Процентное содержание жира в организме в зависимости от суммарной толщины кожи

с подкожной жировой основой

Суммарная толщина КЖ (мм)

Возраст (лет)

17-29 30-39 40-49 >50

6 2,7 9,0 8,1 7,8

7 4,1 9,8 9,1 9,0

7,5 4,8 10,2 9,6 9,6

8 5,5 10,6 10,1 10,2

9 6,9 11,4 11,2 11,4

10 8,1 12,2 12,3 12,6

11 9,1 13,0 13,3 13,8

12,5 10,5 14,2 15,0 15,6

13,5 11,5 15,0 16,0 16,8

15 12,9 16,2 17,7 18,6

17,5 14,7 17,7 19,8 20,8

20 16,4 19,2 21,4 22,9

22,5 17,7 20,4 23,0 24,7

25 19,0 21,5 24,6 26,6

27,5 20,1 22,5 25,9 27,9

30 21,2 23,5 27,1 29,2

32,5 22,2 24,3 28,2 30,4

35 23,1 25,1 29,2 31,6

37,5 24,0 25,9 30,3 32,7

40 24,8 26,7 31,2 33,8

42,5 25,5 27,2 32,1 34,8

45 26,2 27,8 33,0 35,8

47,5 26,9 28,4 33,7 36,6

50 27,6 29,0 34,4 37,4

52,5 28,2 29,6 35,1 38,2

55 28,8 30,1 35,8 39,0

57,5 29,4 30,6 36,4 39,7

60 30,0 31,1 37,0 40,4

444

репные черты лица и выступающие из-под кожи кости, но и на ряд малых признаков.

Обращает на себя внимание утрата тургора кожи, повышенная ее смещаемость за счет исчезновения подкожной жировой основы. Складка кожи, возникшая при натяжении ее пальцами, расходится медленно. Цвет кожи землистый с буроватым оттенком, особенно в области половых органов и венчиков молочных желез. При алимен­тарном истощении у умерших военнослужащих Ленинградского фрон­та Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) отмечали потемнение кожи в 20% наблюдений. Изменение цвета кожи связано с гипофункцией атрофированных надпочечников и усиленным синтезом в ней мела­нина, хотя это изменение обычно не достигает такой степени, как при аддисоновой болезни. В условиях гиповитаминоза С обнаруживаются полосовидные кровоизлияния, особенно в естественных складках. С этим же гиповитаминозом связана и шероховатость кожи, возника­ющая из-за ороговения волосяных фолликулов, возвышающихся в виде «пупырышков», особенно выраженных на ягодицах и бедрах, — этот признак заметен, когда гиповитаминоз еще не достигает состоя­ния цинги.

Кожа обычно сухая. Гистологическое ее исследование позволяет выявить причину этой сухости в виде атрофии потовых и сальных желез. Мы полагаем, что атрофия этих желез связана не столько с по­пыткой организма использовать ткань этих желез для пластических и энергетических нужд, сколько является результатом характерного для всех форм истощения гипотиреоза с попыткой минимизировать охлаждение тела за счет потоотделения и снизить энергозатраты на термогенез.

В большей степени, чем эккринные, подвергаются атрофии апо- кринные потовые железы, расположенные в области венчиков сосков, в подмышечных впадинах, в коже паховой и циркуманальной облас­тей. Поскольку функция этих желез регулируется половыми гормо­нами, то биологический смысл такой преимущественной атрофии, по нашему мнению, заключается в первую очередь в том, чтобы пре­кратить выделение феромонов, поскольку в животном мире в услови­ях сокращения кормовой базы о размножении и увеличении числен­ности популяции не может быть и речи. Нельзя исключить и более глубокий смысл этого феномена: так как именно деятельность этих желез обусловливает существование у животного индивидуального запаха, играющего сигнальную роль, прекращение функционирования

445

желез должно вести к утрате или, по крайней мере, значительному снижению интенсивности запаха, в связи с чем ослабленное от голода животное с меньшей вероятностью может быть обнаружено его естест­венными врагами.

В сальных железах, кроме того, может отмечаться плоскоклеточная метаплазия вплоть до формирования многослойного ороговевающего эпителия, что характерно для гиповитаминоза С, однако возможны и другие объяснения этого феномена. В условиях голодания в первую очередь расходуются жиры, а белки — уже во вторую, поэтому в же­лезах, функционирующих, как известно, по голокринному типу, зрелые клетки отмирают, а молодые претерпевают катаплазию: выработку кератина вместо липидов следует, по нашему мнению, считать пони­жением дифференцировки, поскольку если рассматривать этот вопрос в филогенетическом аспекте, то эпителиоциты, синтезирующие кера­тин, у разных видов животных появляются намного раньше, чем син­тезирующие компоненты кожного сала. То же самое наблюдается и в эмбриогенезе.

Эти изменения сальных желез, которые также характерны для гиповитаминоза А, не связаны, однако, с ним, поскольку для возник­новения его клинически значимых проявлений требуется недостаток витамина в рационе на протяжении 2-3 лет. В отдельных случаях может наблюдаться картина пеллагрического дерматита, обусловлен­ного недостаточным поступлением в организм витамина РР (никоти­новой кислоты). Характерно покраснение и шелушение кожи на лице, на шее, на тыле кистей и стоп, реже на груди. Микроскопически в этих участках отмечается отслойка эпидермиса серозным или серозно-гной­ным экссудатом, очаги некроза и воспалительная инфильтрация в дерме.

При постановке ШИК-реакции дерма нередко окрашивается блед­нее обычного. Поскольку при этой реакции выявляются нейтральные мукополисахариды, очевидно, что количество их снижается, в том числе и за счет гипотиреоза, при котором в дерме выявляются гидро­фильные кислые мукополисахариды.

Наблюдается также визуально снижение количества тучных кле­ток в дерме, хорошо выявляемых при окраске азур-эозином. Это, на наш взгляд, является не просто экономией белков, но имеет адап­тивное значение: поскольку вырабатываемый тучными клетками гистамин расширяет сосуды и выделение его в норме сопровождается расширением сосудов кожи и усиленной потерей тепла, а при исто­446

щении организм старается минимизировать энергопотери, то умень­шение количества тучных клеток в коже способствует этому. Воз­можно, снижение количества тучных клеток при истощении носит системный характер, и это является одним из факторов, обусловли­вающих положительный эффект лечебного голодания у лиц с выра­женными проявлениями аллергии, однако это лишь наблюдения и умозаключения автора — сам феномен нуждается в специальном изучении.

Следует также обращать внимание на состояние губ, где могут быть обнаружены заеды — трещины, корочки и рубцы в углах рта (ангуляр- ный стоматит) — и вертикальные трещины (хейлоз) — признаки ги­повитаминоза В2 (недостаточности рибофлавина). К проявлению такового относится и дерматит в области мошонки и вульвы.

Трещины кожи в складках принято расценивать как признак недо­статочности в организме полиненасыщенных жирных кислот.

При осмотре глаз нередко отмечаются гиперемия склер с призна­ками конъюнктивита и блефарит, что также принято относить к про­явлением гиповитаминоза В2. Конъюнктивиту способствует и ксер- офтальмия — сухость конъюнктивы, связанная с атрофией слезных желез. Отмечаемый у 40% умерших (Громов Л.И., Дергачев И.С., 1943) серовато-желтый или дымчатый цвет конъюнктив так же, как и потем­нение кожи, связан с гипермеланозом и надпочечниковой недостаточ­ностью.

Слизистая оболочка десен за исключением ее повышенной пигмен­тации изменена не в такой мере, как можно было бы предположить: проявления цинги в виде кровоизлияний в деснах, их рыхлости и шаткости зубов Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) отмечали в еди­ничных случаях, что, возможно, было связано с тем, что голодающие люди в полевых условиях (летний и осенний периоды 1942 года) упо­требляли в пищу лесные ягоды. В условиях мирного времени прояв­ления цинги у истощенных представляют казуистику. Кроме того, такого рода изменения, по нашему мнению, имеют весьма относитель­ное диагностическое значение, поскольку периодонтит (пародонтоз) со сходными проявлениями у людей в возрасте 35-44 лет встречается, по данным ВОЗ, в 40-75% случаев.

Гораздо больше информации дает осмотр языка, при котором часто выявляются атрофия сосочков, глоссит, описываемые как проявление недостаточности в организме витаминов В2, В6, В12, РР, фолиевой кислоты.

447

Столь пристальное с нашей стороны внимание к проявлению раз­личных гиповитаминозов при истощении связано с тем, что их выяв­ление может оказаться весьма существенным для дифференциальной диагностики факторов кахексии: недостаточности питания практиче­ски всегда сопутствует витаминная недостаточность, тогда как при других видах кахексии ее обычно нет.

Внимательный внешний осмотр и пальпация позволяют также выявить на трупе отеки кожи и подкожной клетчатки, которые встре­чаются далеко не у всех умерших. Из числа умерших от алиментарно­го истощения Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) наблюдали «голод­ные отеки» у 12%, причем хорошо выраженными они были лишь у 3%, Т.В. Чайка (1943) - у 9%, А.В. Голяев (1943) - у 38%. То обстоятель­ство, что отеки возникают далеко не у всех лиц с истощением, связы­вают с различной индивидуальной способностью организма мобили­зовать в условиях голодания структурные белки, при этом отеки развиваются у тех, у кого эта способность невысока, — истощение у них протекает наиоолее неблагоприятно и заканчивается летально гораздо раньше, чем при безотечной форме. В англоязычной литературе эти отеки при голодании так и обозначаются — «отеки финальной ста­дии».

Отеки кожи и подкожной клетчатки отмечаются, главным образом, на тыльной стороне кистей и стоп, на веках, реже на голенях. На лице эти отеки, помимо век, захватывают часто область околоушных желез, придавая лицу квадратный вид (Гельштейн Э.М., 1943). Гораздо чаще они наблюдаются в клетчатке переднего средостения, в сальнике в виде так называемого слизистого отека - вероятно, именно разные принци­пы отнесения тех или иных летальных исходов к «отечной форме» и определяют существенные статистические различия в отношении их частоты. При отечно-асцитических формах алиментарного истощения, по данным О.И. Базан (2006), доминирующим симптомом был асцит, часто значительный, при нерезко выраженной анасарке. Асцитическая форма нередко осложнялась тромбозом вен бедра, а иногда и под­вздошных вен с переходом на нижнюю полую вену. Эти тромбозы, в свою очередь, осложнялись нередко тромбоэмболией ветвей легоч­ных артерий с развитием инфарктов легких.

Возникновение этих отеков связывают с гипопротеинемией и сни­жением в крови онкотического давления. Косвенным подтверждением этого обстоятельства может служить наше собственное наблюдение летального исхода от истощения у молодого мужчины, у которого

оно было обусловлено хронической, не купируемой хирургически, назоликвореей и сопровождалось тяжелой гипопротеинемией (Пов­зун С.А., Заикин К.О., 1995). Не последнюю роль, вероятно, играет и гипотиреоз, в основе которого лежит атрофия щитовидной железы.

При внутреннем исследовании прежде всего обращает на себя вни­мание состояние подкожной жировой основы и отложений жира во внутренних органах. В наиболее тяжелых случаях, как правило, тех, в которых истощение является непосредственной причиной смерти, подкожный жир совсем отсутствует, а листки сальников и брыжейка выглядят прозрачными с просвечивающими сосудами. В других слу­чаях жир приобретает охряный цвет за счет конденсации липохро- мов.

Органы значительно уменьшены в размерах за исключением почек и головного мозга. Следует отметить, что органы истощенного чело­века теряют массу неодинаково *:

• Жир - до 99%;• Скелетные мышцы — до 70%;• Селезенка — до 72%;• Слюнные железы — 65%;• Печень — 50-60%;• Сердце - 50%;• Другие пищеварительные органы - 30-70% (слизистая желудка

и экзокринная часть поджелудочной железы особенно);• Кровь и кожа — пропорционально общей потере массы тела-• Гонады - до 40%;• Легкие — 18-20%;• Почки — 0-6% (меньше среднего в 2-9 раз);• Головной мозг, надпочечники, глаз — 10-0%;• Плацента, гипофиз — =0%.В сердце субэпикардиальный жир отсутствует (рис. 6.10). Коронар­

ные сосуды извитые и распластанные по поверхности сердца. Масса сердца при алиментарном истощении составляет у умерших 130-150 г (Краевский Н.А., 1943), а в отдельных случаях может снижаться даже до 80 г. Толщина миокарда левого желудочка может составлять 0,7 см. Рельеф сосочковых и трабекулярных мышц сглажен. Мышца на раз­резе выглядит буроватой, что описывают как бурую атрофию, которую

нта° ДаННЫМ ВСКРЬ[ТИЯ умерших от истощения военнослужащих Ленинградского

449

Рис. 6.10. Атрофия субэгшкардиальной жировой клетчатки при смерти от истощения

связывают с накоплением в кардиомиоцитах «пигмента изнаши­вания» — липофусцина. Т.С. Белянина (1951) обратила внимание на несоответствие между интенсивно-бурой окраской миокарда и отно­сительно небольшим количеством зерен липофусцина, обнаруживае­мых при микроскопическом исследовании, что она объясняла возмож­ным наличием в миокарде кроме зернистой формы липофусцина еще и диффузного пигмента в тонкодисперсной форме. Наши наблюдения, однако, свидетельствуют, что липофусциноз сердечной мышцы не носит универсального характера: у лиц молодого возраста атрофия миокарда может не сопровождаться изменением его цвета. Возможно, в случаях бурой атрофии речь идет не столько о синтезе нового липо­фусцина, сколько о конденсации тех количеств пигмента, которые уже имелись в кардиомиоцитах у лиц среднего и пожилого возраста.

При микроскопическом исследовании миокарда у неискушенного патоморфолога первоначально возникает парадоксальное впечатление не об атрофии, а о гипертрофии миокарда! Оно возникает за счет резко нарушенного соотношения между цитоплазмой и ядром, и не объем первой кажется уменьшенным, а объем второго — увеличенным. Кардиомиоциты истончены, средний их диаметр, по нашим наблюде­ниям, может составлять 7,5 мкм при норме 15—20 мкм. Вместе с тем при внимательном рассмотрении можно отметить значительный по-450

"1

диморфизм ядер кардиомиоцитов: наряду с мелкими овоидными яд­рами встречаются и группы ядер, которые крупнее в 2-3 раза, имеют цилиндрическую форму, и их диаметр практически совпадает с диа­метром самого кардиомиоцита. Обращает на себя внимание также то, что среди самих кардиомиоцитов полиморфизм выражен весьма не­значительно. Этот феномен мы наблюдали у молодых людей, умерших от истощения, поэтому его нельзя объяснить возрастными инволютив- ными изменениями кардиомиоцитов. Единственное описание такого рода в литературе приводит Т.С. Белянина (1951), рассматривавшая этот феномен как неравномерную атрофию, однако проводившееся нами измерение диаметра крупных ядер указывает на то, что он пре­вышает обычную величину.

Этот феномен мы обозначили как «атрофию после гипертрофии» (рис. 6.11), что, на наш взгляд, может быть связано с усилением апо­птоза кардиомиоцитов, что установлено в эксперименте с голоданием лабораторных животных. В оставшихся кардиомиоцитах возникает гипертрофия по типу вакатной. В дальнейшем в фазе декомпенсации эти кардиомиоциты подвергаются атрофии, причем это касается в ос­новном их цитоплазмы, а не ядра, которое не может быть объектом протеолиза и служить источником аминокислот.

Рис. 6.11. Атрофия после гипертрофии кардиомиоцитов при смерти от истощения

451

Обращает на себя также внимание и состояние тучных клеток мио­карда, в которых прослеживаются качественные и количественные изменения. Эти клетки при истощении отличаются слабой базофилией цитоплазмы и полным отсутствием в ней гранул, что вполне объясни­мо с учетом белковой природы веществ, составляющих гранулы. Кро­ме того, также отмечается снижение количества тучных клеток, что может быть объяснено белковой недостаточностью и связанной с ней недостаточной выработкой в ткани веществ, играющих для базофилов крови роль хемоаттрактангов.

ШИК-реакция выявляет практически полное отсутствие гликогена в кардиомиоцитах. В них также, как это ни парадоксально, на первый взгляд, может наблюдаться мелкокапельная жировая дистрофия, наи­более вероятным механизмом развития которой является декомпози­ция мембран органелл.

В части кардиомиоцитов поперечная исчерченность прослежива­ется плохо, что особенно хорошо заметно при окраске железным ге­матоксилином по Гейденгайну. В клетках отмечаются распространен­ные некробиотические изменения, которые принято обозначать как контрактурные изменения, выявляющиеся при поляризационной микроскопии в виде анизотропии цитоплазмы. Зоны таких изменений могут занимать до 30-40% полей зрения и более. Эти изменения на­ряду с атрофией кардиомиоцитов и составляют морфологическую основу сердечного механизма смерти, который в случаях «чистого» истощения, то есть без инфекционных осложнений, практически все­гда наблюдается у этих лиц.

Как достаточно характерное проявление истощения Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) описывают также отмеченное ими у 30% умер­ших утолщение свободного края створок митрального клапана, кото­рые в ряде случаев — а умершие были военнослужащие, то есть лица, главным образом, молодого возраста, — были настолько резко выра­женными, что могли быть расценены как исход эндокардита. Никто из исследователей, однако, больше такого рода изменений не находил, поэтому комментировать этот факт сложно.

Изменения в аорте и крупных сосудах при истощении неодно­значны. В большинстве случаев атеросклероз выражен весьма умерен­но, в целом меньше, чем обычно, что вряд ли, однако, можно объяснить только лишь мобилизацией липидов. В условиях истощения наруша­ются различные звенья иммунитета, в том числе и антителогенез, а поскольку в патогенезе атеросклероза играют роль иммунные меха­

452

низмы, это не может не сказаться на его выраженности. Кроме того, у истощенных людей в условиях дефицита в организме аминокислот должна нарушаться в гепатоцитах сборка липопротеидов очень низкой плотности, как это происходит при хронической алкогольной инто­ксикации, в связи с чем концентрация этих веществ в крови снижает­ся, и, стало быть, они в меньшей степени инфильтрируют стенки ар­терий. С другой стороны, у истощенных узников фашистских концла­герей атеросклероз был гораздо более выраженным, чем у других лиц того же возраста. Надо полагать, что выраженность атеросклероза при истощении может варьировать в зависимости от продолжительности действия факторов, вызывающих истощение, а также от ряда других моментов, в частности, таких как артериальная гипертензия и хронио- стресс.

В магистральных венах нижних конечностей М.К. Даль (1946) при отечной форме в 44%, а при безотечной — в 10% находил тромбы, что в 70% наблюдений сопровождалось тромбоэмболией ветвей легочных артерий, главным образом, мелких, которая чаще всего развивалась в предагональном периоде. Тот факт, что тромбозы при отечной форме встречались в четыре с лишним раза чаще, свидетельствует о роли гемоконцентрации в развитии этого осложнения. Это, однако, едва ли не единственное такое описание, встреченное нами в литературе, по­этому судить о патогномоничности для истощения тромбозов и тром­боэмболий довольно трудно.

При микроскопическом исследовании мелких сосудов конденсация ядер в их стенках первоначально создает впечатление васкулита. Гиа- линоз в артериолах и мелких артериях, по крайней мере, в селезенке, вероятно, может претерпевать обратное развитие.

При гистологическом исследовании легких изменения касаются, главным образом, бронхов. Их хрящевая часть выглядит состоящей из одних ядер, железы — спавшимися, без слизи, а эпителий мелких бронхов, по крайней мере, в части наблюдений, приобретает характер однорядного. Очевидно, что эти изменения должны сопровождаться нарушением выведения из трахеобронхиального дерева попавших в него микроорганизмов и повышенной склонностью к респираторным инфекциям.

Наиболее ярко выраженными оказываются изменения в желудоч­но-кишечном тракте. Мышечная оболочка на всем протяжении пище­варительной трубки истончена, ядра расположены густо за счет умень­шения объема цитоплазмы миоцитов. Кроме того, как проявление

453

гиповитаминоза С при алиментарном истощении в слизистой оболоч­ке всех отделов пищеварительной трубки могут встречаться точечные или полосовидные кровоизлияния и мелкие эрозии.

Слюнные железы уменьшены в размерах, в них выявляются при­знаки резкого угнетения секреции.

Желудок у истощенных уменьшен в объеме, складчатость его внут­ренней поверхности обычно сглажена, между складками — небольшое количество плохо смывающейся вязкой слизи. При гистологическом исследовании высота слизистой оболочки может быть заметно не сниженной, зато обращает на себя внимание качественное изменение желез в теле желудка: главные клетки оказываются слабо гранулиро­ванными, а количество обкладочных клеток — резко уменьшенным. Очевидно, что такая избирательная атрофия связана не с общим не­достатком питательных веществ в организме, а с нарушением регуля­ции дифференцировки камбиальных шеечных эпителиоцитов. Мы склонны полагать, что это нарушение регуляции может быть связано с изменением в строме количества тучных клеток, которое оказывает­ся сниженным. Косвенно наши наблюдения подтверждаются данными о том, что после введения истощенным с ахлоргидрией гистамина под кожу у них начинала выделяться соляная кислота. С другой стороны, нельзя исключить, что как уменьшение числа обкладочных, так и числа тучных клеток, могут иметь некую общую причину и быть свя­занными, например, с надпочечниковой недостаточностью, при кото­рой также описывается снижение количества обкладочных клеток в железах тела желудка.

Такого рода перестройка желез сопровождается описываемой боль­шинством авторов картиной гипохлоргидрии, которая ведет к сниже­нию протеолитической способности желудочного сока, что, в свою очередь, не может не отразиться на усвоении пищи и усилении исто­щения.

Своеобразные изменения претерпевает также и поджелудочная железа, которая имеет вид уменьшенного в размерах, четко очерчен­ного за счет исчезновения жира из забрюшинной клетчатки валика. Особенностью гистологической картины является выраженная атро­фия ацинарной ткани и отсутствие таковой со стороны островкового аппарата. Диаметр ацинусов, по нашим наблюдениям, может быть уменьшен трехкратно. Вместо базального расположения ядра ацинар- ных клеток расположены в их центре. Протоки в спавшемся состоянии, не содержат секрета, эпителий их невысокий. Не вызывает сомнения,

454

Рис. 6.12. Атрофия печеночных балок при истощении без накопления липофусцина в гепатоцитах

что такое состояние экзокринного аппарата поджелудочной железы не способствует расщеплению белков, жиров и углеводов в двенадца­типерстной и тонкой кишках.

Печень при истощении оказывается значительно уменьшенной в размерах, масса ее может составлять 800-900 г (Краевский Н.А., 1943). Печеночные балки резко истончены, липофусцин в гепатоцитах, также как и в кардиомиоцитах, у молодых лиц вопреки классическому опи­санию бурой атрофии печени может отсутствовать (рис. 6.12). Харак­терна конденсация ретикулиновой стромы, выявляемая при импрегна­ции серебром по Гордон-Свиту. ШИК-реакция в случаях выраженного истощения указывает на практически полное отсутствие в гепатоцитах запасов гликогена.

Тонкая кишка макроскопически обычно не изменена, микроскопи­чески отмечаются признаки гипосекреции со стороны бокаловидных клеток, снижение высоты ворсин, хорошо прослеживаются ганглиоз­ные клетки мейсснеровского и ауэрбаховского сплетений. Очевидно, что снижение высоты ворсин в тонкой кишке не может не отражаться отрицательно на функции всасывания. Но это только то, что видно глазом. Вместе с тем понятно, что поскольку всасывание — это энер­гоемкий процесс, то дефицит энергии в истощенном организме должен проявляться и синдромом малабсорбции.

455

Совсем другая картина отмечается в толстой кишке. Данные Л.И. Гро­мова и И.С. Дергачева (1943) указывают на то, что при алиментарном истощении изменения в толстой кишке были выявлены ими у 30% умерших. М.Б. Ариель (1943) отмечает, что при истощении, сопровож­давшемся поносами, у 15% умерших никаких макроскопических из­менений со стороны слизистой оболочки кишки не обнаруживается. В ряде работ, относящихся к алиментарному истощению военнослу­жащих во время Великой Отечественной войны и жителей блокадного Ленинграда (Рапопорт М.А., 1943; Цинзерлинг В.Д., 1943; Базан О.И.,2006), указывается, что так называемые «голодные поносы» были связаны с дизентерией (бактериологически подтверждавшейся), кото­рая у ослабленных людей протекала особенно злокачественно. На наш взгляд, роль дизентерийной инфекции в возникновении поносов была преувеличена. С другой стороны, отмечалась довольно четкая связь поносов с пеллагрой: в ряде случаев несколько инъекций никотиновой кислоты приводили к нормализации стула.

Наши данные гистологического исследования толстой кишки при алиментарном истощении, сопровождавшемся поносами, свидетель­ствуют о наличии при этом состоянии тяжелого атрофического ко­лита, который может быть расценен как хронический, поскольку воспалительный инфильтрат в слизистой оболочке представлен клет­ками лимфоидного ряда, а нейтрофильные лейкоциты в нем отсут­ствуют. Обращает на себя внимание резкое снижение продукции слизи бокаловидными клетками, которые уже не выглядят таковыми (рис. 6.13). Помимо этого, на разных участках кишки имеются раз­личной глубины некрозы, не сопровождающиеся, однако, пропиты­ванием некротизированной ткани фибрином. Восстанавливая на основе гистологических данных патогенетическую картину, можно полагать, что резкое нарушение функции бокаловидных клеток при­водит к исчезновению с поверхности кишки слоя слизи, играющего защитную роль. Это способствует тому, что собственная, большей частью условно патогенная, микрофлора активизируется и оказыва­ет повреждающее действие на слизистую оболочку кишки. Косвен­ным подтверждением аутоинфекционного характера колита может служить и тот факт, что среди медперсонала, обслуживавшего исто­щенных пациентов во время войны, случаев диарейных заболеваний не описано.

В ганглиозных клетках толстой, но не тонкой кишки мы наблюда­ли неодинаковую интенсивность окрашивания их цитоплазмы. То, что

456

Рис. 6.13. Атрофический колит при истощении.Обращает на себя внимание полное отсутствие бокаловидных клеток

это наблюдается в толстой, а не в тонкой кишке, косвенно свидетель­ствует о том, что изменения этих клеток могут быть связаны не с самим истощением, а с осложняющим его колитом, однако в любом случае эти изменения не могут не отражаться на тонусе и перистальтике кишки.

Таким образом, как уже упоминалось, механизм «голодных поно­сов» представляется сложным.

Поскольку эндокринная система наряду с нервной играет интегра­тивную, регулирующую роль, изменения, происходящие в ней при истощении, ведут к функциональным и морфологическим изменениям в других органах. В самих же эндокринных органах возникает не про­сто атрофия, но своеобразная структурная перестройка. Так в адено­гипофизе снижается прежде всего количество базофильных клеток, основным свойством которых является продукция адренокорти- котропного и гонадотропного гормонов. В надпочечниках, размеры которых уменьшаются настолько, что поперечный срез органа поме­щается под покровным стеклом 15x15 мм, атрофии подвергается почти исключительно корковое вещество, а в нем — в большей мере пучковая зона. Поскольку клетки последней являются источником синтеза глюкокортикоидов, которые прямо или опосредованно регу­лируют почти все виды обмена веществ и ведут к распаду липидов

457

и белков с последующим превращением их катаболитов в глюкозу, подобная неравномерная атрофия может быть отражением первона­чальной попытки организма как-то замедлить утилизацию собствен­ных тканей, переведя организм на «голодный паек», поскольку если бы кортикостероиды выделялись в обычных количествах, такая ути­лизация привела бы организм к гибели очень быстро. Кроме того, становится понятным, что атрофия пучковой зоны коркового вещест­ва надпочечников оказывается ответственной (по крайней мере, отчас­ти) за анорексию, возникающую на определенной стадии голодания, поскольку фактором аппетита является лептин, а глюкокортикоиды, которых недостает при атрофии надпочечников, — фактором стиму­ляции синтеза лептина (Remesar X. et al., 1997).

В отличие от коркового вещества мозговое вещество надпочечни­ков, составляющее 20% от их объема, практически не атрофируется, что также вполне объяснимо, поскольку нарушение способности син­тезировать катехоламины, главной функцией которых является регу­ляция тонуса резистивных сосудов, в кратчайшие сроки привело бы к гибели организма от сосудистой недостаточности.

В щитовидной железе отмечается уменьшение размеров и количе­ства фолликулов, которое в отдельных случаях выражено настолько, что железа по своему строению начинает напоминать таковую у плода. Эпителий фолликулов становится уплощенным, коллоид более плот­ным, однако в отличие от обычного, характерного для гипофункции состояния в нем в большинстве случаев можно наблюдать вакуоли рассасывания.

Атрофии и адаптационной перестройке подвергаются и половые органы. Уменьшенные в размерах яички на разрезе выглядят более бурыми, чем обычно, что связано с накоплением липофусцина в лей- диговских клетках (Чайка Т.В., 1956). В просветах семенных канальцев сперматозоидов нет, как, впрочем, мало и вообще семенных элементов (рис. 6.14а). Сохраняются сперматогонии, сперматиды первого поряд­ка и клетки Сертоли. Базальная мембрана канальцев утолщается, как при старческой атрофии. В предстательной железе отмечается конден­сация ядер атрофированных гладкомышечных клеток, полное отсут­ствие секреции в эпителии (рис. 6.146), в котором иногда может на­блюдаться переходноклеточная или плоскоклеточная метаплазия, причиной которой, как и в случаях ороговения сальных желез и воло­сяных фолликулов, могут быть нарушения обмена веществ, связанные с гиповитаминозом. Отсутствие секреции и снижение высоты эпите-458

Рис. 6.14. Атрофия яичка (а) и предстательной железы (б) у мужчины 23 лет, умершего от истощения

лия наблюдается и в семенных пузырьках, которые уже при макроско­пическом исследовании выглядят пустыми.

В яичниках женщин репродуктивного возраста основная масса граафовых фолликулов сохраняется, однако только в некоторых из них обнаруживаются пикнотичные яйцеклетки. По-видимому, наблю­даемый феномен отражает происходящую гибель яйцеклеток, созре­

459

вания которых не происходит: крупные фолликулы не встречаются, на их месте выявляются кистозные образования. В связи с тем, что яйцеклетки не созревают, отсутствует и образование желтых тел, что определяет соответствующие атрофические изменения в эндометрии и обусловливает «голодную аменорею».

В молочных железах отмечается полное отсутствие жировой ткани. Немногочисленные протоки окружены довольно плотной соединитель­ной тканью, железистые дольки не выявляются (Чайка Т.В., 1956).

В резко уменьшенных в размерах лимфатических узлах мелкие фолликулы не содержат светлых центров, синусы спавшиеся. В селе­зенке лимфоидные фолликулы отсутствуют, белая пульпа представ­лена небольшими лимфоидными перивазальными муфтами. Плазма­тические клетки редки, что в значительной мере объясняет высокую частоту туберкулеза и других инфекционных заболеваний у истощен­ных больных. Вместе с тем надо отметить относительную сохранность лимфоидной ткани, которая, скажем, при наркомании или хрониче­ской алкогольной интоксикации утрачивается в большей степени. Поскольку, как упоминалось выше, надпочечники атрофируются, причем в первую очередь за счет пучковой зоны, а глюкокортикоиды, как известно, действуют на лимфоидную ткань угнетающе, есть осно­вания связывать относительную сохранность с этой атрофией. Отно­сительная сохранность также носит, на наш взгляд, приспособитель­ный характер: в естественных условиях животным приходится голо­дать достаточно часто, и если бы не это приспособление, они бы достаточно быстро погибли от той или иной инфекции, чего в реальной жизни не происходит. Во всяком случае, у таких больных или раненых с инфицированными ранами не наблюдается случаев сепсиса, что свидетельствует об относительной сохранности иммунитета.

В качестве характерного явления Т.В. Чайка (1956), располагавшая значительным количеством (108) секционных наблюдений с гистоло­гическим исследованием, описывает гемосидероз в селезенке, отмечав­шийся и в некоторых других органах. Каких-либо объяснений этого феномена она не приводит. Мы полагаем, что он может быть связан с В ^-дефицитной анемией у этих лиц, которая, как известно, имеет характер макроцитарной и при которой необычно крупные эритро­циты разрушаются быстрее, чем нормальные.

Встречается гемосидерин и в макрофагах костного мозга. Костный мозг диафизов трубчатых костей имеет красный цвет, однако не за счет пролиферации кроветворной ткани, а за счет полнокровия синусов 460

и мелких кровоизлияний. Интересной особенностью является то, что даже тогда, когда в подкожной клетчатке и в органах жир оказы­вается полностью утраченным, в желтом костном мозге трубчатых костей он в значительной степени сохраняется, что наводит на мысль о том, что он — не просто наполнитель костномозговых каналов. При микроскопическом исследовании отмечается, что даже при значитель­ной утрате клетками жира они сохраняют свою округло-овальную форму.

S. Boullu-Ciocca с соавт. (2005) сообщают как о частом явлении у умерших от истощения, обусловленного нейрогенной анорексией, о трицитопении с желатиноподобной трансформацией костного мозга. Последняя, также обозначаемая как серозная атрофия жира, или «го­лодный костный мозг», характеризуется сочетанием атрофии костно­го мозга и инфильтрации межуточной ткани матовостекловидной желатиноподобной субстанцией (кислые мукополисахариды). Изме­нения клеточного состава периферической крови вариабельны и уме­ренны и не всегда соответствуют тяжести повреждения костного мозга.

Одной из наиболее устойчивых является нервная ткань, однако, поскольку она богата липидами, то и в ней возникают изменения. При смертельном алиментарном истощении у молодого человека 19 лет мы наблюдали в ткани головного мозга наличие многочисленных гема- токсилиновых шаров, которые обычно можно наблюдать или у глубо­ких стариков, или по периферии кист и иных очагов деструкции мозговой ткани. Природа гематоксилиновых шаров на сегодняшний день не установлена. Можно думать, по крайней мере, в данном случае, что они являются продуктом деградации липидных соединений.

Однако, если даже мозговая ткань в критических ситуациях рас­сматривается организмом как источник энергетических субстратов, то тем удивительнее то обстоятельство, что почки наряду с тканями гла­за практически остаются без изменений.

В отношении отсутствия атрофии глаза можно было бы полагать, что он не представляет «пищевой ценности» для организма, но мы видим объяснение этому феномену не только в этом. Как уже упоми­налось выше, голодающие животные первоначально становятся менее активными, экономя энергию, но при более длительном голодании, угрожающем существованию организма, их активность вновь повыша­ется, и они начинают активно искать пищу. Утрата какой-то доли мышечной силы, конечно же, не способствует успешной охоте, однако

461

не является критической, тогда как утрата животным зрения, делая его никаким охотником, была бы равносильна гибели от голодной смерти.

Но что же почки? Неужели они являются более жизненно важны­ми, чем, скажем, сердечная мышца? Этот вопрос длительное время ставил всех, кто им задавался, в тупик, но на сегодняшний день, как нам кажется, нами найдено объяснение этому феномену. Традиционно всегда считалось, что источником эндогенной выработки глюкозы в организме является печень, однако в настоящее время доказано (Gerich J.E. et al., 2001), что 20% эндогенной глюкозы вырабатывается почками, причем происходит это в корковом веществе, тогда как клет­ки мозгового вещества только потребляют этот углевод. Роль почек в глюконеогенезе подтверждается и наблюдениями над больными, которым производится операция пересадки печени: через 10 минут после удаления печени уровень глюкозы в крови составляет 36% от исходного, а через 60 минут — уже 54% (Joseph S.E. et al., 2000), то есть при отсутствии печени почки способны компенсировать наполо­вину функцию глюконеогенеза. Исходным материалом для синтеза глюкозы почками служит, в первую очередь, молочная кислота, а так­же глютамин и глицерин, при этом выработка глюкозы из молочной кислоты почками составляет 50% всей ее выработки из молочной кислоты в организме (Gerich J.E. et al., 2001). Эти данные подчерки­вают значительную роль почек в цикле Кори. Кроме того, по данным М. Stumvoll с соавт. (1998), 73% глютамина после его всасывания перерабатывается в глюкозу почками, и только 4% аланина, перера­ботка которого в глюкозу осуществляется печенью.

И, наконец, при непродолжительном голодании (до суток) 80-90% новообразованной глюкозы в организме вырабатывается печенью и только 10-20% — почками (Gerich J.E., Campbell P.J., 1988). При го­лодании в течение 60 часов количество вырабатываемой почками глюкозы увеличивается в 2,5 раза! (Fischer K.F. et al., 1986) Аналогич­ных данных в отношении более продолжительного голодания мы в литературе не встретили, но логично предположить, что в дальнейшем почки становятся главным источником глюкозы в организме. Запасы гликогена в почках невелики (Cano N., 2002), его куда больше в пече­ни. Очевидно, что когда краткосрочные резервы оказываются исчер­панными, в ход идут более стратегические резервы — аминокислоты мышечных белков, при этом в переработку их, во всяком случае, глю­тамина, активно включаются почки, которые становятся существен­

462

ным фактором выживания организма в условиях его энергетической блокады.

Не общеизвестным является факт, что при истощении, связанном с голоданием, атрофии подвергаются также и легкие. Впервые это было установлено врачами, находившимися в 1940 году в еврейском гетто в Варшаве, суточный рацион в котором составлял 800 ккал. Врачи, сами будучи узниками этого гетто, тем не менее осуществляли наблюдение за другими узниками, делали записи, которые им удалось передать профессору Варшавского университета Орловскому, опубли­ковавшему их, когда появилась такая возможность. В этих записях отмечалось снижение температуры тела до 35° С, появление тимггани- ческого звука при перкуссии грудной клетки, повышение воздушности легких на рентгенограмме, снижение потребления кислорода на 30- 40%. Существуют даже данные о том, что гистологически (!) «эмфи­зема» отмечалась в 13,5% наблюдений (Fliederbaum J., 1979; Hunger disease, 1979).

Аналогичные изменения в легких отмечены и при нейрогенной анорексии (Coxson Н. et al., 2004). Более того, несколько ранее было показано помимо эмфиземы формирование булл и бронхоэктазов при наиболее тяжелом течении данной патологии. Эти данные подтверж­даются и в эксперименте: у голодающих мышей и хомяков наблюда­лось уменьшение количества альвеол на единицу объема легкого за счет увеличения их размеров (Massaro D. et al., 2004).

Как же объяснить этот феномен? Неужели легкие являются столь существенным источником аминокислот в экстремальных условиях? Поскольку истощение при голодании является компенсаторно-при­способительным процессом, то и рассматривать данное явление нуж­но с этих позиций. В условиях ограниченного поступления пищи в организм он пытается минимизировать энергозатраты. Сэкономить можно на двигательной активности и термогенезе, что и происходит в действительности, при этом потребность в кислороде тканей суще­ственно снижается. Если бы кислород продолжал поступать в обыч­ных количествах, то это возымело бы драматические последствия для тканей: неизрасходованный кислород, накапливаясь в клетках, обра­зовывал бы активные соединения, которые, как уже упоминалось выше, являются пусковым фактором аутофагии: избыточная ауто­фагия быстро привела бы такие клетки к некрозу, и организм не смог бы пережить такие длительные периоды голодания, какие он способен переживать. Вместе с тем раз потребность в кислороде уменьшена, то

463

можно сократить избыточный на данный момент объем легочной тка­ни, пустив его в переработку. Организм так и поступает: протеолиз в легких у крыс при голодании, как показано в эксперименте L.A. Thet с соавт. (1977), удваивается. Считается, что это частичное разрушение межальвеолярных перегородок осуществляется цитотоксичными лим­фоцитами и натуральными киллерами, количество которых в легочной ткани у крыс, как и экспрессия каспазы, увеличивается уже через 2— 3 часа после лишения их пищи (Massaro D. et al., 2004).

Как видно из всего изложенного, истощение морфологически со­провождается не просто атрофией, но в большинстве органов и их структурной перестройкой в интересах адаптации организма к энер­гетическому дефициту. Вместе с тем изменения одних органов влекут за собой изменения других, при этом формируется множество взаи­мосвязанных порочных кругов, ввиду чего можно утверждать что истощение - это не просто общая атрофия, но качественно новое со­стояние организма.

Следует подчеркнуть, что если патофизиологические изменения при различных видах истощения в значительной степени изучены, то наши представления о патоморфологической картине истощения, которыми мы располагаем, касаются, главным образом, алиментарно­го истощения, тогда как аналогичные изменения при других видах кахексии могут существенно отличаться от такового в первую очередь в количественном плане. Они нуждаются в отдельных исследованиях.В отдельных исследованиях нуждаются и патоморфологические изме­нения и динамика таковых при выведении организма из состояния истощения, что, разумеется, может быть прослежено только в экспе­рименте. По этому поводу имеются патофизиологические работы предреволюционных лет сотрудника Военно-медицинской академии профессора В.Г. Кричевского. Данных по морфодинамике изменений в органах при голодании и при постепенном восстановлении трофо­логического статуса на сегодняшний день практически нет, хотя эти сведения могли бы существенно дополнить наши представления о ме­ханизмах адаптации организма к этому состоянию.

Непосредственные причины смерти

Смерть от инфекционных заболеваний на фоне снижения иммуни­тета - наиболее частая непосредственная причина смерти истощенных

людей, но в этих случаях в патологоанатомическом диагнозе пнев­мония, туберкулез и т. п. будут указываться в качестве основного за­болевания, а истощение — в качестве фонового. Однако эти люди умирают и без наличия инфекций. В этом случае в качестве непо­средственной причины смерти указывается само истощение: по разным данным, потеря 30-40% массы тела считается несовместимой с жиз­нью. По данным L.J. Hoffer (2001), если масса тела снижена, но ста­бильна, то это свидетельствует об адаптации организма к энергетичес­кому дефициту. Если же масса снижена и продолжает снижаться и к этому присоединяется гипоальбуминемия — прогноз неблагоприят­ный.

Наблюдения над лицами с алиментарным истощением во время Ленинградской блокады свидетельствуют о том, что смерть в таких случаях наступает без наличия агонии или терминального периода, а достаточно внезапно: вдруг обнаруживается, что лежавший человек уже не дышит. Более того, во многих случаях истощенный человек до последнего момента оказывается достаточно компенсированным: он ходит, занимается какой-то деятельностью, затем садится и свали­вается замертво — это свидетельствует о том, что наступление смерти в таких случаях связано с нарушением сердечного ритма, что отмеча­ется у таких людей и прижизненно.

Смерть при начале интенсивного питания после длительного голо­дания может быть объяснена резким повышением содержания в клет­ках, в частности в кардиомиоцитах, калия, магния и фосфора.

Литература

Ариель М.Б. К анатомической характеристике кишечных осложнений при алиментарном истощении//Тр. эвакогоспиталя ФЭП 50. — Б. м., 1943. — Вып. 3. — С. 112-116.

Арутюнов Г.П., Костюкевич О.И., Серов РА. и др. Морфофункциональные изменения в тонкой кишке у больных с хронической сердечной недоста- точностью//Тер. архив. — 2004. — Т. 76, № 2. — С. 40-44.

Базан О.И. Патологоанатомическая служба в блокадном Ленинграде. — СПб.: ЭЛБИ. - 2006. - 127 с.

Бацков С.С., Кулыга В.Н., Луфт В.М. и др. Диагностика и лечение нарушений питания у военнослужащих. — СПб.: Б. п., 1997. — 57 с.

465