Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,

г. Москва

Органическая химия

Курс лекций для студентов фармацевтического факультета

Бауков Юрий Иванович

2012−−−−2013 учебный год, 4-й семестр

профессор кафедры химии

1

Белавин Иван Юрьевич

профессор кафедры химии

Лекция 22(07)

� Углеводы (I). Моносахариды, стереоизомерия, таутомерия

Исходный уровень к лекции 22(07)– углеводы (сахара)(школьный курс)

Исходный уровень к лекции 23(08)– углеводы (I), лекция 22(07)

2

Моносахариды, стереоизомерия, таутомерия

● Общая характеристика и классификация углеводов

● Моносахариды

○ Открытые формы

● Стереоизомерия моносахаридов

○ Циклические формы

○ Формулы Хеуорса

● Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов

3

● Конформации моносахаридов

● Неклассические моносахариды

● Производные моносахаридов

○ Проекционные формулы Фишера

● Химические свойства моносахаридов○ Реакции алкилирования и ацилирования

Общая характеристика и классификация углеводов

– входят в состав клеток и тканей всех растительных иживотных организмов;

– по массе составляют основную часть органического веществана земле (80% сухого вещества растений)

Основные функции углеводов

• Источник энергии в метаболических процессах (в растениях — крахмал; в животных организмах — гликоген).

• Структурные компоненты клеточных стенок растений(целлюлоза),бактерий (мурамин), грибов (хитин).

• Лекарственные средства.

• Составные элементы жизненно важных веществ(нуклеиновые кислоты, коферменты, витамины).

Фотосинтез xCO2 + yH2O + солнечная энергия Сx(H2O)y + xO2

Метаболизм Сx(H2O)y + xO2 xCO2 + yH2O + энергия

4

Сложные углеводыполисахариды

(полиозы)

Углеводы

Простые углеводымоносахариды

Сложные углеводыполисахариды

Олигосахариды

Классификация углеводов

� Смешанные биополимеры — гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды)

� Составная часть названий многих углеводов – сахариды –от также часто используемого их общего названия – сахара.

5

Моносахариды

Строение и стереоизомерия

– твердые легко растворимые в воде вещества, плохо раствори-мые в спирте и нерастворимые в эфире, нейтральные, сладкие;

– глюкоза — в свободном виде в природе;– общая формула Cn(H2O)m (угле–воды, гидраты углерода)

Динамическое равновесие между открытыми и циклическими формами

Открытые формы

– полигидроксиальдегиды иполигидроксикетоны

� Моносахариды (монозы) — гетерофункциональные

соединения, содержащие одновременно карбонильную игидроксильные функциональные группы.

Циклические формы

– циклические полуацетали

6

Классификация моносахаридов

• По числу атомов углерода в цепи– триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т.д.

• На основании природы карбонильной группы– альдозы, кетозы.

• С учетом обоих классификационных признаков– триозы, тетрозы, альдопентозы, кетогексозыи т.п.

(открытые формы)

7

Альдозы Кетозы

n = 1–8

(CHOH)nCH2OH

COH

1

(CHOH)n-1

CH2OH

C OCH2OH1

2

Стереоизомерия моносахаридов

(N = 2n)

Общие структуры альдо- и кетопентоз и -гексоз

8

1

2

3

4

5

6

CHOHCHOH

CHOHC

CH2OH

CH2OH

O**

*CH2OHCHOH

CHOHC

CH2OH

O*

*

CH2OHCHOH

CHOHCHOH

CHOHCHO

*

***CH2OH

CHOHCHOH

CHOHCHO

**

*

Альдопентозы Альдогексозы КетогексозыКетопентозы

Карбонильная

Альдегидная Кетонная

группа

Проекционные формулы Фишера

� Почти все природные моносахариды принадлежат к D-ряду.

� Отнесение моносахарида к D- или L-стереохимическому рядупроводится по конфигурации хирального центра наиболееудаленного от оксогруппы.

9

Альдозы D-ряда Кетозы D-ряда

n = 0–7 n = 0–7

(CHOH)n

COH

OHH

CH2OH

1

(CHOH)n-1

C OCH2OH

OHHCH2OH

1

2

Наиболее важные моносахариды

• Триозы

Глицериновый альдегид — конфигурационный стандарт

10

CH2OH

COHOHH

1

2

3 CH2OH

COHHHO

1

2

3CCH2OH

CH2OH

O

1

2

3

• Наиболее важные тетрозы

� От названий эритроза и треоза идет употреблениепрефиксов — эритро-, трео-.

� Эпимеры — σσσσ-диастереомеры, отличающиеся конфигурацией только одного из нескольких асимметрических атомов углерода.

CH2OH

OHH

HHO

CHO

D-эритроза D-треоза

CH2OH

OHH

OHH

CHO1

2

3

4

� Эпимеры — частный случай диастереомеров.

Альдотетрозы

11

• Наиболее важные пентозы

Альдопентозы

структурный фрагмент РНК

используется

в синтезе ксилита

входит в составнекоторых

антибиотиков-нуклеозидов

входит в составнекоторых

природных полисахаридов

12

D-рибоза

CH2OH

OHH

HHO

H OH

CHO

D-ксилоза

CH2OH

OHH

OHH

HO H

CHO

D-арабиноза

1

2

3

4

5CH2OH

OHH

OHH

H OH

CHO

L-арабиноза

Кетопентозы

важные участники метаболических процессов

CH2OH

C O

CH2OH

H OHH OH

CH2OH

C O

CH2OH

HHOH OH

D-рибулоза D-ксилулоза

1

2

34

5

13

• Наиболее важные гексозы

Альдогексозы Кетогексозы

� D-Глюкоза — субстрат окислительных реакций в клетке;– относится к первичным биомолекулам, предшественник другихмоносахаридов в организме, структурный фрагмент полисахаридов;

– в норме в крови человека 0.1% глюкозы, при сахарном диабете до 10%;– медицинский препарат общеукрепляющего действия.

14

COHOHHHHO

OHOH

CH2OH

HH

1

2

3

COHOHHHHO

HOH

CH2OH

HOHO

COHHHOHHO

OHOH

CH2OH

HH

4

5

6

C OCH2OH

OHH

HHO

OHH

CH2OH

1

2

3

4

56

Цикло-оксо-таутомерия

� Проекционные формулы Фишера открытых форммоносахаридов не полностью отражают их свойства.

– отсутствие для альдоз ряда свойственных альдегидам реакций; – повышенная реакционная способность одной ОН-группы

(гликозидный гидроксил, гликозиды);– наличие большего числа стереоизомеров, указывающее наприсутствие дополнительного хирального центра;

– мутаротация

� Мутаротация — изменение во времени угла вращенияплоскости поляризации света растворами углеводов.

15

Циклические формы моносахаридов• Образование обычных полуацеталей (межмолекулярная реакция)

• Образование циклических полуацеталей (внутримолекулярныйпроцесс)

δδδδ-гидроксивалериановый альдегид 2- гидрокситетрагидропиран

CH2 CH2OH

CH2 CH2 COH

12345

O OH

16

R CO

H++++ R'OH R C OR'

OH

H

2- гидрокситетрагидрофуран

4 3 2 1

..

CH2 CH2OH

CH2 C OH

O OH

γγγγ-гидроксимасляный альдегид

Моносахариды — циклические полуацетали • Образование термодинамически болееустойчивых пятичленных (фуранозных) и шестичленных (пиранозных) циклов

17

O O

COH

OHH

HHO

OH

O

CH2OH

H

H H

1

δδδδ++++C

OHH

HHO

OH

CH2OH

H

H

H OH

O

5

1C

OHH

HHO

OH

CH2OH

H

H

HO H

O

5

1

18

Фуранозы

� Гликозидная группа по химическим свойствам сильноотличается от остальных (спиртовых) ОН-групп.

� Полуацетальную ОН-группу в химии улеводов называютгликозидной.

C

OHH

HHO

CH2OH

HH

H OH

OH

O

1

4

C

OHH

HHO

CH2OH

HH

HO H

OH

O

1

4

COH

OHH

HHOO

CH2OH

HH

HOH

1

δδδδ++++

5

4

Перспективные формулы Хеуорса

Преобразование формул Фишера в формулы Хеуорса

19

OO

1

45

2

34

COH

CH2OH

HHO

H OHH OH

H OH

CH2OH

O

HH OH

HHOH OHH OH 1

2

3 4

H

O

HOCH2

6

6 5

H OHH OH

HHOH OH

1

23

O

αααα-D-глюкопираноза

5

HO

CH2OH

OH

HHOH H

OHH

H

D-глюкоза(открытая форма)

поворот на 120о6

20

Вариант преобразования формул Фишера в формулы Хеуорса

COHH

HHO

OHH

HOCH2

H OH

H

O

5

1

5

COH

OHH

HHO

OH

CH2OH

HH OH

1C

OH

OHH

HHO

OH

O

HHOCH2

H

H

1

OHCH2OH

HHOH

H OHOHO

H

H

1

5

21

Упрощение формул Хеуорса

OCH2OH

OH

OHOHOH

OCH2OH

OH

OHOHOH

OCH2OH

OH

OHOH

~OH

� Аномеры — частный случай эпимеров; конфигурации аномерных центров в αααα- и ββββ-аномерах

� У αααα-аномера конфигурация аномерного центра одинакова с конфигурацией «концевого» хирального центра, определяющегопринадлежность к D- или L-ряду; у ββββ-аномера – противоположна.

� Аномеры — стереоизомеры, отличающиеся конфигурациейатома С-1 альдоз или С-2 кетоз в их циклической форме (этот атом углерода называется аномерным центром).

D-Фруктоза в открытой форме по Фишеру и в циклической форме в виде ββββ-D-фруктофуранозы по Хеуорсу

22

6 5

2 1

OHOCH2 H

HO CH2OHHO H

H OH 5 2

1

OHCH2OHO

H HOCH2OH

OH H

H6

6 5

1

2

HO H

CH2OH

O-H

C=O

HOCH2 HH OH

2

1

5

HO H

CH2OH

CH2OH

C=O

H OHH OH

Таутомерные превращения� Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов — равновесие в общемслучае между четырьмя циклическими таутомерами моносахаридовчерез открытую форму (оксоформу).

4

CH2OH

HO

OHOH

OH

O

OH

OH

OH

CH2OH

O

O

OHOH

OH

HO

CH2OH

HH

CH2OH

OHOH

HHOOHH

H OC

D-глюкоза, открытая форма (0,02%)

1

5

HO H

HO H O

CH2OH

OHOH

OH

4

4 1

1

1

1

5

5

αααα-D-глюкофураноза (<0,1%)

ββββ-D-глюкофураноза (<0,1%)

αααα-D-глюкопираноза (36%)

ββββ-D-глюкопираноза (64%) 23

Схема таутомерных превращенийD-фруктозы

6O

OHOH

HO

O

OH

1 1

5

2

1

D-фруктоза

C=O

HO H

OHOH

CH2OH

CH2OH

HH

αααα-D-фруктопираноза

6

HO 2

CH2OH

OH

2HO

ββββ-D-фруктопираноза

1HO

OH

O6

HOCH2CH2OH

25 HO

OH

αααα-D-фруктофураноза

ββββ-D-фруктофуранозаOH

HO5 2

CH2OH

HOCH2

1

OHO

CH2OH

� Аномеризация — взаимопревращение двух аномеров.

24

– αααα-D-глюкопираноза, из спирта или воды, [αααα]D20 +112°, т.пл. 146 °С;

– ββββ-D-глюкопираноза, из пиридина, [αααα]D20 +19°, т. пл. 150 °С;

– после стояния растворов — [αααα]D20 +52.3°

Объяснение свойств моносахаридов на основе циклооксотаутомерии

• Циклооксотаутомерия — химическая основа мутаротации

• Отсутствие для альдоз некоторых реакций, свойственныхальдегидам реакций, – следствие низкого содержанияальдегидной формы в равновесии;

• Повышенная реакционная способность одной ОН-группы – наличие в циклических формах полуацетального

(гликозидного) гидроксила, более реакционноспособного посравнению со спиртовыми ОН-группами;

• Наличие большего числа стереоизомеров – результат присутствия в циклической форме дополнительногохирального центра — аномерного атома С.

D-глюкоза

Реальные равновесия в растворах пентоз и гексоз– альдопентозы и кетогексозы — фуранозные формы; – альдогексозы — пиранозные формы.

25

Конформации моносахаридов

– формулы Хеуорса не отражают реальной геометрии молекулмоносахаридов — пяти- и шестичленные циклы неплоские

� D-Глюкоза — наиболее термодинамически устойчивая гексоза;(в ββββ-D-глюкопиранозе все заместители экваториальны).

пиранозный цикл имеет конформацию кресла

� Конформационное строение моносахаридов обусловливаетформирование пространственного расположение длинныхполисахаридных цепей (т.е. их вторичную структуру).

Конформационные формулы основных таутомеров D-глюкозы

26

123

4 5

6

OHHO

HO

CH2OHO

OH(e) C

OHCH2OH

HOHO

OHOH(a)

OCH2OH

HOHO

OHH

D-глюкоза

H

H

O

ββββ-D-глюкопираноза (64%)

αααα-D-глюкопираноза(36%)

HH

H H

H

H

H H H H HH

Неклассические моносахариды

Дезоксисахара

структурный фрагмент ДНК

5HH

CH=O

CH2OH

OHOH

CH2

1

2

4

3 1OH

CH2OHO

OH2

(чаще всего 2-дезокси)

� Некласические моносахариды — соединения, имеющиемоносахаридную природу, но отличающиеся от моносахаридовлибо отсутствием, либо видоизменением одной или несколькихфункциональных групп.

27

Аминосахара

CH2OH H OHH OH

H NH2HO H

CH=OCH2OH

OH

NH2

O

OHHO

D-глюкозамин N-ацетил-D-глюкозамин

NHCOCH3

OOH

CH2OH

HO

OH

2-амино-2-дезокси-D-глюкопираноза

2-амино-2-дезокси-D-глюкоза

2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкопираноза

CH2OH

OHNHCOCH3

HO O

OHH

HO HOH

CHO

CH2OH

HHONH2H

NH2

OOH

CH2OH HO

OH

D-галактозамин N-ацетил-αααα-D-галактозамин

2-амино-2-дезокси-D-галактоза

2-амино-2-дезокси-D-галактопираноза

2-ацетамидо-2-дезокси-αααα−−−−D-галактопираноза

28

� Производные моносахаридов — соединения, в которых функ-циональная группа классического или неклассического моносаха-рида преобразована в обычном понимании органической химии.

Производные моносахаридов

Гликозиды

� Агликон — неуглеводный компонент гликозида.

растворы гликозидов не мутаротируют

� Гликозиды — производные циклических форм углеводов, вкоторых гликозидный гидроксил замещен на остаток спирта, тиоспирта, нуклеинового основания, моносахарида.

CH2OH

SC2H5

OH

O

OHHO

11

CH2OH

OC2H5

OH

O

OH HO

– например, полуацетальная группа в ацетальную, гидроксильнаяв сложноэфирную и т. п.

29

Химические свойства моносахаридов

Наиболее важные реакционные центры моносахаридов

CH2OH

OH

OH

O

OH HHO

1

2

CH2OH

OH

OH

OH HHO

CH=O1

2

– полуацетальный гидроксил;– спиртовые гидроксильные группы;– карбонильная группа ациклической формы;– СН-кислотный центр — атом С-2 в альдозах.

30

Реакции алкилирования и ацилирования

� О-Гликозиды — производные циклических форм углеводов, которые можно рассматривать как продукты замещениягликозидного гидроксилана остаток спирта, моносахарида и т. п.

• Взаимодействие моносахаридов со спиртами (кислый катализ).

+ CH3OH

CH2OH

OCH3

OH

O

OHHO

CH2OH

OH

OCH3O

OHHO

+HCl-H2O

CH2OH

OH

OH

O

OHHO

D-глюкопираноза метил-αααα-D-глюкопиранозид

метил-ββββ-D-глюкопиранозид

� Гликозиды подобно другим ацеталям) гидролизуются вкислой, но устойчивы в слабощелочной среде.

� Гликозиды— ацетали циклических форм альдоз и кетоз.

31

Образование О-гликозидов

CH2OH

OH

O-RO

OHHO

Образование простых эфиров

• Взаимодействие спиртовых ОН-групп с алкилгалогенидами.– в реакцию также вступает гликозидная ОН-группа

Алкилирование

входит в состав клеточной стенки бактерий

~HO

OHOCH2

OH

NHССН3

О

OH

N-ацетилглюкозамин

+ СН3СНСООН

ОН

молочнаякислота

N-ацетилмурамовая кислота

~HO

OHOCH2

NHССН3

О

OH

СН3СНСООН

O

OHHO

CH2OH

OHO

OH OCH3

OOCH3

CH2OCH3 CH3O

OHCH3O

CH2OCH3

OCH3

O

OCH3

H3O+

D-галактопираноза 2,3,4,6-тетра-О-метил- метил-2,3,4,6-тетра-О-метил-

D-галактопиранозид D-галактопираноза

CH3I (KOH)

избытокOCH3

32

Образование сложных эфиров и амидов

Ацилирование

� Сложные эфиры моносахаридов гидролизуются и в кислойи в щелочной среде.

CH2OH

(CH3CO)2OOH

HO

OHO

OHD-глюкопираноза

OAc

OOAc

AcO

OAc

CH2−OAc

пентаацетилглюкоза (пента-О-ацетил-D-глюкопираноза)

избыток

глюкозамин

NH2

HOCH2

OH OH~O

НО

CH3 C

O

SCoA

HSCoA OH

NHССН3О

OH

HOCH2O

HO~

ацетилглюкозамин N

33

� Сульфаты (эфиры серной кислоты) — входят в составполисахаридов соединительной ткани.

� Фосфаты — метаболически активные формы моносахаридов.

Фосфорилирование

� Фосфаты D-рибозы и 2-дезокси-D-рибозы —

Сульфатирование

D-глюкопиранозы

OH

OOH

HO

OH

CH2OPO3H2 CH2OH

OPO3H2HO

OHO

OH

αααα-D-глюкопиранозы6-фосфат 1-фосфат

αααα-D-фруктофуранозы

OH

HOCH2OPO3H2

H2O3POCH2

OH

O

1,6-дифосфат

O S OH

O

O

R R – остаток полисахарида

34

66

1

� Главное превращение глюкозы в организме —фосфорилирование до глюкозо-6-фосфата.

АТФ АДФ+ +

H2O3POCH2

OHHO

OHO

OHOH

OOH

HO

OH

HOCH2

6-фосфат αααα-D-глюкопиранозы

D-глюкопираноза

Некоторые превращения фосфатов моносахаридовв условиях организма

OH

HOCH2OHH2O3POCH2

OH

O

АТФ АДФ+

OH

HO

CH2OP3H2H2O3POCH2

OH

O

+

1,6-дифосфат αααα-D-фруктофуранозы

6-фосфат αααα-D-фруктофуранозы

� Фосфорилирование фруктозо-6-фосфата до 1,6-дифосфата— пусковая реакция в процессе гликолиза.

35

6 6

6 1 16

Альдольное расщепление 1,6-дифосфата D-фруктозы

одна из ключевых стадий гликолиза

36

HH OH

OH

HHOC=O

CH2OPO3H2

CH2OPO3H2

фермент

H OH

CH2OPO3H2

CHO

C=O

CH2OPO3H2

CH2OH

+