Местные анестетики · 2015-10-07 · Стереоизомерия Различия в: •Абсорбции •Распределении •Мощности •Длительности

Местные анестетики

Кафедра анестезиологии и реаниматологии

Военно-медицинская академия им С.М. Кирова

Санкт-Петербург

Лахин Роман Евгеньевичтел. +7-911-7377111

[email protected]

• Потенциал действия — волна возбуждения, перемещающаяся по мембране живой клетки в виде кратковременного изменения мембранного потенциала на небольшом участке нейрона.

Физиология проведения нервного импульса



Законы проведения возбуждения по нервным волокнам

• Закон анатомической и физиологической непрерывности

– возбуждение может распространяться по нервному волокну

только в случае его морфологической и функциональной

целостности.

• Закон двустороннего проведения возбуждения –

возбуждение, возникающее в одном участке нерва,

распространяется в обе стороны от места своего

возникновения. В организме возбуждение всегда

распространяется по аксону от тела клетки (ортодромно).

• Закон изолированного проведения – возбуждение,

распространяющееся по волокну, входящему в состав нерва, не

передается на соседние нервные волокна.


Немиелинизированные волокнаВ состав безмиелинового нервного волокна входят от 7 до 12 отростков нервных клеток, которые вдавлены в шванновскую клетку и окружены плазмалеммой последней. Снаружи безмякотное нервное волокно покрыто тонкой соединительнотканной базальной мембраной.



Тип волокна

ФункцияДиаметр,

мкм

Скорость проведения,

м/с

Миелинизация

AαАфферентные — мышечные веретёна, сухожильные органы; эфферентные —скелетные мышцы

10-20 60-120 +

AβАфферентные — тактильное чувство; коллатерали Aα волокон к интрафузальным мышечным волокнам

7-15 40-90 +

Aγ Эфферентные — мышечные веретёна 4-8 15-30 +

AδАфферентные — температура, быстрое проведение боли

3-5 5-25 +

BСимпатические, преганглионарные; постганглионарные волокна цилиарного ганглия

1-3 3-15 прерывистая

CСимпатические, постганглионарные; афферентные — медленное проведение боли

0,3-1 0,5-2 -

Классификация нервных волокон Эрлангера-Гассера


Местные Анестетики

Препараты, которые не влияя на

сознание временно подавляют

возбудимость нервных окончаний и

обратимо блокируют проведение

импульсов по нервным волокнам в

местах их введения

общие положения

Преимущества

• Действие в зоне введения

• Периферические нервы

• Сознание не изменяется

• Нет амнезии

• Практически не влияет на жизненно важные функции

• Восстановление спонтанно, предсказуемо и без остаточных изменений


Идеальный местный анестетик

• Отсутствие системной токсичности

• Отсутствие местной токсичности

• Селективность

• Быстрое начало действия

• Aдекватная продолжительность действия

• Не вызывает аллергических реакций

• Не требует консервантов и стабилизаторов для хранения


Механизм действия

Местные анестетики, обратимо связываясь с внутриклеточной частью

потенциал-зависимых натриевых каналов, препятствуют их открытию. Это

предотвращает генерацию потенциала действия и его распространение вдоль

нервных волокон.


Эфир

Амид

Промежуточная часть

(углеводород)

Липофильная головная часть

(Бензольное кольцо)

Гидрофильный хвост

(Третичный, Четверичный

амид)

Adopted from: Barash PG, Cullen BF, & Stoelting RK. (eds) Clinical Anesthesia 1997. J.B. Lippincott

Химическая структура

Фармакокинетика и фармакодинамикаФармакокинетика и фармакодинамика

М

Химическая структура

Кокаин

Прокаин

(новокаин)

Бензокаин

Тетракаин

2-Хлоропрокаин

Лидокаин

Мепивакаин

Прилокаин

Ропивакаин

Бупивакаин

Левобупивакаин

Этидокаин


Местные анестетикиКто и когда

• 1860 – Кокаин (Niemann)• 1895 – Бензокаин (Salkowski)• 1904 – Прокаин (Einhorn)• 1925 – Дибукаин (Meisher)• 1928 – Тетракаин (Eisler)• 1943 – Лидокаин (Lofgren)1949 – Хлорпрокаин (Marks, Rubin)

• 1956 – Мепивакаин (Ekenstam)• 1957 – Бупивакаин (Ekenstam)• 1989 – Ропивакаин (Ekenstam, Sandberg)• 1999 – Левобупивакаин (Sandberg)

Нильс Лофгрен (слева) и БенгтЛюндквист в лаборатории

аналитической химии. Снимок предоставлен фирмой

"AstraZeneca"

Функции местных анестетиков

Анестетическое действие• Замедляет деполяризацию и предотвращает распространение

электрического импульса вдоль нервного волокна (Na каналы)

Неанестетичекое действие• Системное введение местных анестетиков (лидокаин) значительно

снижает острую послеоперационную боль

(K and Ca каналы, TRPV-1, NK-1, NMDA ....).

• Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие:замедляет высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов из нейтрофилов( hPMN), ингибирует PAF. Селективно взаимодействует с G- белками.

• Противоопухолевое действие

• Бактерицидное действие


Метаболизм МА

Эфиры

• Гидролиз плазменными холинэстеразами

• Период полувыведения короткий

• Неактивные метаболиты выводятся через почки

• Nota bene!Парааминобензойная кислота – мощный аллерген

Амиды

• Расщепление печеночными амидазами

• Медленнее деградации

• Возможна кумуляция

• Экскреция (метаболиты и <5% неизменным наркотиков) через почки

•


Анестетический профиль местного анестетика

• Жирорастворимость

• Связывание протеинов

• Ионизация (рКа)

• Сосудорасширяющая активность и резорбтивная способность

• Стереоизомерия

Фармакокинетика и фармакодинамика

Ф. Майкл Ферранте, Тимоти Р. ВейдБопкор Послеоперационная боль. Руководство.Пер. с англ./ Под ред.. М.: Медицина, 1998.- 640 с.

Свойства местного анестетика

МощностьДлительность

латентного периода

Длительность эффекта

Токсичность системная и локальная

Жирорастворимость pKа

Жирорастворимость

ЖирорастворимостьСпособность связываться с

белками

pKа

Характер локального кровотока

Диффузионная способность

pKСпособность связываться с

белками

Концентрация анестетика


Жирорастворимость – основное свойство,

определяющее мощность МА

Мембраны нейронов представляют собой липопротеиновый матрикс, на 90% состоящий из липидов

МА с большей способностью растворяться в жирах являются более мощными

Липофильность МА облегчает их проникновение через мембраны нейронов и ускоряет их связывание с протеинами внутриклеточной части Na-канала

Ф. Майкл Ферранте, Тимоти Р. Вейд Бопкор Послеоперационная боль. Руководство. Пер. с англ./ Под ред.. М.: Медицина, 1998.- 640 с.


Длительность действия

Способность МА связываться с белками (преимущественно, с кислотным альфа-гликопротеином).

• Определяет длительность действия МА

• Риск системной токсичности выше у пациентов с низким уровнем белков плазмы



Кроткая • Прокаин, хлорпрокаин

Средняя

• Лидокаин, Мепивакаин, Прилокаин

Длительная

• Тетракаин, Бупивакаин, Левобупивакаин, Ропивакаин


Ионизация• Определяет начало действия

• рКа- константа диссоциации

• Константа диссоциации местных анестетиков рКa– это величина равная рН при условии, что удельная масса ионизированной и неионизированной формы препарата присутствуют в равных количествах

•

MAH

MAрНрКа

log

log +

Уравнение Henderson-Hasselbach


Ионизация

• Неионизированная форма МА проникает через

фосфолипидную мембрану

• Ионизированная форма блокирует Na каналы

• Блокада Na каналов происходит в активной фазе


pKa основных местных анестетиков

Местный Анестетик pKa

Прокаин 8.9

Лидокаин 7.7

Прилокаин 7.8

Бупивакаин 8.1

Ропивакаин 8.1


Степень ионизации при различных рКаместных анестетиков

Низкий рН Нормальный рН Высокий рН


Увеличение ионизированной фракции

• Ацидоз

• Гипокалиемия

• Гиперкальциемия


Kamaya H,Hayes JJr, Ueda I. Dissoiation constants of local anesthetics and their temperature dependence 1983.

Влияние температуры раствора на уровень рКа местных анестетиков


Абсорбция

• Местный кровоток

• Использование вазоконстрикторов

• Связывание с белками тканей и плазмы

• Способность МА вызывать вазодилятацию


Токсичная концентрация

Концентрация в плазме в зависимости от места введения

Внутрисосудистое

Внутриплеврально,

интраперитонеально

«Серая зона» (возможность развития

токсических симптомов)

межреберно

эпидурально

Проводниковая/плексусная

подкожно


Внутривенно

Внутритрахеально

Каудально

Паравертебрально

Эпидурально

Блокада сплетений

Проводниковая

Подкожная инфильтрация

Нарастание концентрации в плазме крови в

зависимости от места введения


Сосудорасширяющая способность

Лидокаин Бупивакаин Мепивакаин Ропивакаин

Вазодилатация Вазоконстрикия


Стереоизомерия

Различия в:

•Абсорбции

•Распределении

•Мощности

•Длительности действия

•токсичности

Длительность действия и токсичность

изомеров местного анестетика

Препарат Длительность Токсичность


Физико-химические и фармакологические свойства

Анестетик Растворимос

ть в жирах

Связь с белками

(%)

рКа (% неионизиро

ваннойформы при

рН 7,4)

Молекулярная масса

Мощность Началодействия


Хлорпрокаин 0,14 0 8,7 (5%) 271 НизкаяОчень

быстрокороткая

Прокаин 0,02 6 8,9 (3%) 236 Низкая Быстро короткая

Лидокаин 2,9 64 7,7 (35%) 234 Средняя Быстро Средняя

Мепивакаин 0,8 78 7,6 (39%) 246 Средняя Средняя Средняя

Бупивакаин 8,2 96 8,1 (15%) 288 Высокая Медленное Длительно

Левобупивакаин 8,2 97 8,1 (15%) 288 Высокая Медленное Длительно

Ропивакаин 8,0 92-94 8,1 (15%) 274 Высокая Медленное Длительно


Чувствительность нервных волокон к действию местных анестетиков в

основном зависит от диаметра волокна, его миелинизации и характеристик

деполяризации волокна (частоты импульсации).

Чем толще нервное волокно, тем более высокой должна быть

минимальная пороговая концентрация местного анестетика и тем

медленнее наступает блок.

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ

БЛОКАДА

Герберт Гассер

(H. S. Gasser

1888–1963)

Джозеф Эрлангер

(J. Erlanger,

1874–1965)


Относительная активность местных анестетиков

2007 Part 1 Refresher Course Nerve Conduction Blocking DrugsDr L Thannikary


Системное действие МА и влияние на

воспалительный ответ

M.Hollmann

Неанестетические свойства

Поврежденная ткань

циркуляция

нейтрофилы

тучные клетки

ИЛ-1α

ИЛ-1β

ИЛ-8

ФНО

простагландины

тромбоксаны

лейкотриены

лизосомальные энзимы

свободные радикалы

гистамин

Повреждение

клетки

МА ограничивают высвобождение медиаторов

воспаления нейтрофилами и моноцитами

моноциты

снижение концентрации

ФНО и интерлейкинов,

снижение концентрации

свободных радикалов,

увеличение локального

синтеза простациклина.


Снижение аккумуляции нейтрофилов в легких

Снижение их адгезии к эндотелию

Уменьшение интерстициального отека легких

Снижение экстравазации альбумина

• Выраженный противовоспалительный эффект МА, в некоторых аспектах

превосходящий аналогичное действие НПВС и стероидных препаратов, к тому же

лишенный присущих им побочных эффектов, является серьезной предпосылкой для

включения МА в схемы терапии заболеваний, связанных с воспалением


• МА обладают бактериостатическим (а при увеличении

концентрации и бактерицидным эффектом) в отношении ряда

патогенных бактерий и грибов

• Этот эффект более выражен при t 37° С, чем при t комнатной

• По антибактериальной активности бупивакаин > лидокаин >

ропивакаин

• Увеличение экспозиции усиливает антибактериальный эффект


Анестетики и онкология

Ропивакаин подавляет рост опухолевых

клеток

РЕГИОНАРНАЯ АНЕСТЕЗИЯ И ОПУХОЛЕВЫЙ ПРОЦЕСС

1

2

Снижение на 57% частоты биохимических

маркеров рецидива рака предстательной

железы при использовании ЭА по

сравнению с аналгезией опиоидами

Снижение в 4 раза частоты

рецидивирования и метастазирования при

использовании ПВБ+ОА по сравнению

ОА+аналгезия опиоидами


Анестетики и аналгетики

в онкологии

Опиоиды угнетают клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет: - ↓ активность клеток NK *- ↓ продукцию иммуностимулирующих цитокинов*- ↓ фагоцитарную активность*- ↓ продукцию антител*

Концепция максимальной рекомендуемой дозы

Проблемы концепции

• Индивидуальная переносимость местных анестетиков

• Случайное внутривенное введение максимальной дозировки приводит к тяжелой системной интоксикации

• Наличие аддиктивного действия при использовании смеси анестетиков

Дозирование

Факторы, влияющие на фармакокинетикуместного анестетика

Определяемые анестетиком

• Суммарная дозировка местного анестетика

• Скорость поглощения

• Место введения

• Скорость распределения в тканях

• Скорость биотрансформации

• Скорость экскреции

Связанные с пациентом:

• Возраст

• Сердечная недостаточность

• Печеночная недостаточность

ТоксичностьТоксичность

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание.

Возраст

• У пациентов пожилого возраста снижен клиренс МА (снижение органного кровотока)

• Изменения морфологии нервной ткани, аксональная дегенерация, изменения объема жировой ткани повышают чувствительность аксонов к действию МА

• Существует опасность кумуляции при повторных болюсных введениях или длительной инфузии

• У пациентов старше 70 лет стандартные дозы МА должны быть снижены на 10-20%

ТоксичностьДозирование


Печеночная недостаточность.

• Фармакокинетика всех МА претерпевает изменения

при нарушениях функции печени

• В терминальной фазе печеночной недостаточности

клиренс ропивакаина снижается на 60% В то же время

(!) плазменная концентрация препарата при этом

практически не изменяется

• Защитную роль играет повышение концентрации

кислого а-гликопротеина

• Повторное введение МА или инфузия требуют

снижения доз на 20-50% от стандартных



Недостаточность кровообращения

• НК может вызвать снижение клиренса МА за счет снижения перфузии печени и почек

• После в/в введения лидокаина в дозе 0,5 мг/кг концентрация в плазме у пациентов с НК аналогична таковой после введения лидокаина в дозе 1 мг/кг

• Низкий сердечный выброс не оказывает влияния на плазменную концентрацию препаратов с высокой способностью связываться с белками - бупивакаина и ропивакаина

• При декомпенсированной НК дозы МА должны быть снижены на 10-20% от стандартных


Режимы дозирования МА разрешенных в РФ (на основании инструкций)

Препарат Применение и

концентрация. %

Начало действия

и продолжительность

Максимальная

доза

Бупивакаин Инфильтрация (0,25-0,75).

Эпидурально (0,25-0,75).

Спинально (0,5).

Блокада нервов (0,25-0,5)

Медленно/3-12 ч. Более

низкие концентрации

короче

150 мг. Для

спинальной 20 мг.


разовая – 150 мг,

суточная 400 мг.

Ропивакаин Инфильтрация (0,75).

Эпидурально (0,75-1).


Блокада нервов (0,75)

Медленно/3-6 ч 225 мг (300 мг для

сплетений). Для

спинальной 20 мг.

Продленная – 28

мг/час

Левобупивакаин* Инфильтрация (0,25).

Эпидурально (0,5-0,75).


Блокада нервов (0,25-0,5)

Медленно/3-12 ч. Более

низкие концентрации

короче

150 мг. Для

спинальной 15 мг


разовая – 150 мг,

суточная 400 мг.

Лидокаин Инфильтрация (0,5-1).

Эпидурально (1-2).

Блокада нервов (1-1,5)

Быстро/60-120 мин 300 без адреналина.

(400 для блокады

нервов)

600 с адреналином

ДозированиеДозирование

• Адъювантами называют вещества добавляемые к основному

медикаментозному средству препарату с целью изменения его

физико-химических свойств или фармакодинамики препарата.

• Комбинация МА с адьювантами улучшает качество

обезболивания и позволяет уменьшить дозу каждого из

используемых препаратов и снизить риск возникновения

побочных эффектов (синергизм)

Адъюванты

Адъюванты

Адъюванты

• Вазоконстрикторы

• Изменение плотности растворов

• Алкалинизация

• Смеси анестетиков

• Опиоиды

• α2-адреноагонисты (клофелин)

• антихолинергические препараты (неостигмин)

• антагонисты NMDA (кетамин)

Адъюванты

Разведение адреналина

Solution VolumeРешение Том

1:100,000 (1 мг/100 мл)

1:200000 (1 mg/200 мл)

1 мл 0,01 мг 0,005 мг

5 мл 0,05 мг 0,025 мг

10 мл 0,1 мг 0,05 мг

20 мл 0 0,2 мг 0,1 мг

Адъюванты

• Снижение скорости абсорбции МА и опиоида

• Увеличение времени нейронального захвата

МА

• Прямое спинальное адренергическое

действие

• Эффект зависит от вида МА и его

концентрации

Адреналин и нейроаксиальная блокада

Адъюванты

• Дозозависимое воздействие на мю-рецепторы спинного

мозга

• Два механизма действия

инактивируют Ca2+ каналы пресинаптических нервных

окончаний, что приводит к блокаде выброса субстанции Р и

глютамата

взаимодействуя с К+ каналами постсинаптических

нейронов, приводят к их гиперполяризации и блокаде

Синергизм с местными анестетиками

Опиоиды

Адъюванты

• ТМО не является липидной мембраной и скорость диффузии

препарата из эпидурального пространства в ликвор обратно

пропорциональна его молекулярному весу

• Чем более препарат липофилен, тем быстрее он начинает

действовать и быстрее же покидает эпидуральное

пространство

• Фентанил быстрее, но непродолжителен

• Морфин мощнее, но больше побочных эффектов

Опиоиды и нейроаксиальная блокада

Адъюванты

56

Побочные эффекты опиоидов

• Угнетение дыхания

– налоксон 0,9-0,04 мг болюсно или 5 мкг/кг в час

• Тошнота и рвота

– противорвотные препараты


• Кожный зуд

– антигистаминные препараты


• Задержка мочи

• Неврологические эффекты

Адъюванты

57

Эпидуральная аналгезия смесью по H.Breivik и G.Niemi

• ропивакаин 2 мг/мл

• адреналин 2 мкг/мл 3-12 (15) мл/ч

• фентанил 2 мкг/мл

Как сделать 50 мл смеси:

• 0,1% адреналин - развести 1:10 - 1 мл

• 0,005% фентанил - 2 мл

• 0,2% ропивакаин - 47 мл

Адъюванты

Новая медицинская технология «Мультимодальная комбинированная анестезия при

выполнении травматичных хирургических вмешательств», суть - комбинация

трехкомпонентной эпидуральной анальгезии (ропивакаин + фентанил +адреналин)

(т.е. смесь Ниеми – Бревика) и наркоза севофлюраном. 15 сентября 2010 г.

Росздравнадзор дал официальное разрешение под номером ФС № 2010/339.

Адъюванты

Токсичность МА

• Токсичность МА проявляется в виде системных(воздействие на ЦНС и кардиотоксичность) и локальных токсических реакций (прямое мио-, артро- и нейротоксическое воздействие).

• Большие дозы МА повышают риск системной токсичности, в то же время, высокие концентрации анестетика и длительная экспозиция (в большей степени, чем общая доза) определяют прямой нейротоксический эффект


Миотоксичность

• При внутримышечном введении МА повреждают миофибриллы в результате повышения внеклеточной концентрации Са++.

• Наиболее выраженной миотоксичностьюобладает бупивакаин (использование для инфильтрационной анестезии нежелательно), а наименьшей - лидокаин.


Zink W et al.; Anesth Analg 2003; 97:1173- 9

Ропивакаин Бупивакаин

Инфузия NaCl

Гистологические изменения в мышцах

после инфильтрации местными анестетиками


• «В концентрациях, используемых для спинальной анестезии, лидокаин вызывает апоптоз нейронов за счет подавления мембранного потенциала митохондрий»


• При длительной эпидуральной инфузии 2% лидокаина наблюдался дозо-зависимый нейротоксический эффект

• При патоморфологическом исследовании – отек корешков спинного мозга, аксональная дегенерация, при электронной микроскопии - участки демиелинизации, дегенерация митохондрий, шванновских оболочек.

• местная нейротоксичность лидокаина в 16 выше чем у бупивакаина и в 22 раза выше чем у ропивакаина




http://grls.rosminzdrav.ru

Токсичность

Артротоксичность

• Местная токсичность.

• Внутрисуставное введение (+адреналин!!!)

• Клиника отсрочена!!! (на 3-12 месяцев)

• Множественные наблюдения

Rapid Chondrolysis of the Knee After Anterior Cruciate Ligament ReconstructionBy Mark A. Slabaugh, MD, Nicole A. Friel, BS, and Brian J. Cole, MD, MBA

Scheffel PT, Clinton J, Lynch JR, Warme WJ, Bertelsen AL, Matsen FA 3rd: Glenohumeral chondrolysis: a systematic review of 100 cases from the English language literature. J Shoulder Elbow Surg; 2010 Sep;19(6):944-9


Системная абсорбция определяется:

• Местом введения

• Суммарной дозировкой

• Добавление вазоконстриктора

• Анестетический профиль анестетика

• Гипопротеинемия

Факторы, влияющие на фармакокинетикуместного анестетика


Хельсинкская декларация безопасности пациентов в анестезиологии

Все учреждения должны иметь протоколы и необходимые средства для лечения

Токсичность местных

анестетиков


Проект клинических рекомендаций

http://far.org.ru/


• При разработке клинических рекомендаций использовались:

• европейские и мировые рекомендации и стандарты оказания помощи по данной проблеме:

• Helsinki Declaration for Patient Safety in Anaesthesiology;

• ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Checklist for Managing Local Anesthetic

• Systemic Toxicity: 2012 Version; AAGBI Safety Guideline Management of Severe Local Anaesthetic Toxicity.

Клинические рекомендации (ПРОЕКТ)

Интенсивная терапия системной интоксикации местнымианестетиками


Частота развития системных токсических реакций:

• при эпидуральной анестезии - 4:10 000;

• при блокаде периферических нервов и сплетений –7,5- 20:10000

Клинические рекомендации (ПРОЕКТ)

Интенсивная терапия системной интоксикации местнымианестетиками


Группа заболеваний согласно МКБ-10

• T41 Отравление анестезирующими средствами и

терапевтическими газами

• T41.3 Местноанестезирующими средствами

• O29.3 Токсическая реакция на местную анестезию в период

беременности

• O74.4 Токсическая реакция на местную анестезию во время

родов и родоразрешения

• O89.3 Токсическая реакция на местную анестезию в

послеродовом периоде


«Красная стрела» церебро- и кардиотоксичностиместных анестетиков (Meier G, Buttner J, 2005)


Симптомы системной токсичности местных анестетиков

Нейротоксическое действие:

• неспецифические признаки (металлический вкус, нечувствительность вокруг рта, диплопия, звон в ушах, головокружение);

• возбуждение (беспокойство, смятение, подергивание мышц);

• Депрессия, потеря сознания (сонливость, оглушение, кома или апноэ);

• развитие тонико-клонических судорог.


Кардиотоксическое действие:

• нарушения ритма сердца:

• тахикардия;

• брадикардия, вплоть до асистолии;

• нарушения проводимости с расширением QRS-комплекса;

• другие варианты желудочковых аритмий (желудочковая тахикардия, пируэтные экстрасистолы, часто переходящие в фибрилляцию желудочков или асистолию);

• сердечно-сосудистый коллапс, связанный со снижением сократимости миокарда.

Симптомы системной токсичности местных анестетиков


Кардиотоксические эффекты локальных анестетиков

• Блокада натриевых каналов миокардиоцитов• Ингибирование синтеза АТФ в митохондриях


Сроки развития системной токсичности местных анестетиков

• < 60 сек - внутрисосудистое введение местного анестетика

• 1-5 мин – частичное внутрисосудистое введение местного анестетика

• 15 мин - введение потенциально токсической дозы местного анестетика для периферической регионарной анестезии (максимальной разовой дозы)

! Пациенты, получившие потенциально токсическую дозу местного анестетика, должны находится под

наблюдением не менее 30 минут


Профилактика системной токсической реакции

• Использование ультразвуковой навигации регионарной анестезии, снижает вероятность внутривенного введения анестетика.

• Введение анестетика маленькими дозами по 3-5 мл и остановкой на 15-30 сек с этапной оценкой наличия признаков системной токсичности.

• Обязательное выполнение аспирационных проб на всех этапах манипуляции.


• Обязательное соблюдение не превышения максимальных рекомендуемых доз местных анестетиков.

• При необходимости введения максимальной дозы местного анестетика в обильно васкуляризированныеобласти рекомендуется использовать препараты с низким кардиотоксическим эффектом (лидокаин, ропивакаин).

• Использование специальных игл для регионарной анестезии, обеспечивающих введение местного анестетика по методике «неподвижной иглы».

Профилактика системной токсической реакции


Факторы, которые могут увеличить вероятность развития системной токсичности местными анестетиками

• пожилой возраст; • сердечная недостаточность; • ишемическая болезнь сердца; • метаболические (т. е. митохондриальные)

заболевания; • заболевание печени; • низкая концентрация белка в плазме; • метаболический или респираторный ацидоз;• назначение препаратов, которые ингибируют

натриевые каналы


• Любая регионарная блокада должна быть выполнена в условиях, предусматривающих наличие препаратов и оборудования для сердечно-легочной реанимации.

• Проведение регионарной анестезии должно проводиться только при обеспечении сосудистого доступа периферическим венозным катетером для внутривенного введения препаратов

• Уровень убедительности доказательства – А.• Качество доказательств и сила рекомендации –

высокое.


Интенсивная терапия системной интоксикации местными анестетиками

• При развитии первых признаков системной токсичности необходимо прекратить

введение местных анестетиков


Последовательность действий начинается с

общепринятых рекомендаций по интенсивной

терапии критических состояний

• Обеспечивают проходимость верхних дыхательных путей, подачу 100 % кислорода и адекватную вентиляцию легких



Противосудорожная терапия

• При возникновении судорог препаратами выбора являются бензодиазепины.

• Использование пропофола или натрия тиопентала, обладающих кардиодепрессивным эффектом, может потенцировать токсические эффекты, и рекомендуется только в случае недоступности бензодиазепинов.

• При неэффективности – мышечные релаксанты и интубация трахеи.



Сердечно-легочная реанимация при остановке кровообращения, вызванной

системной токсичностью местного анестетика имеет свои особенности



Особенности сердечно-легочной реанимации

• Поддержку гемодинамики нужно проводить низкими дозами адреналина в/в; болюс адреналина должен быть ограничен 5-10 мкг/кг чтобы избежать желудочковой тахикардии и фибрилляции.

• Электроимульсную терапию проводят только при фибрилляции.

• Следует ИЗБЕГАТЬ использования вазопрессина, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов или лидокаина.


Длительность сердечно-легочной реанимации

При остановке сердечной деятельности, вызванной токсическими проявлениями бупивакаина,

реанимационные мероприятия необходимо проводить не менее 60 мин

(Neal J.N. et al., 2010).


«липидное спасение»

Lipid Emulsion Infusion: Resuscitation for Local Anesthetic and Other Drug Overdose Anesthesiology. 2012;117(1): 180-187.

Механизмы действия жировой эмульсии

• местный анестетик

плазмы крови

связывается с липидом

• липид как энергетический

субстрат для митохондрий

сердца


В каждом отделении, где проводят регионарную анестезию, следует иметь набор для терапии системной интоксикации

• 1. 20% липидная эмульсия - не менее 500 мл

• 2. Два шприца объемом 50 мл;

• 3. Два периферических венозных катетера 14-18 G;

• 5. Система для инфузии;

• 6. Копия протокола интенсивной терапии системной интоксикации местным анестетиком.


• Пропофол нельзя рассматривать в

качестве замены жировой эмульсии,

поскольку концентрация липидов в его

растворе слишком низкая, а

кардиодепрессия слишком высокая.

!


Протокол введения 20% жировой эмульсии («липидное спасение»)

• Ввести в/в болюс в дозе 1,5 мл/кг в течение 1 минуты (≈100 мл).

• Далее непрерывная инфузия эмульсии в дозе 0,25 мл/кг/мин (≈20 мл/мин).

• Повторить начальный болюс по 100 мл в/в дважды с интервалом 5 мин при отсутствии восстановления сердечной деятельности.

• Удвоить скорость инфузии до 0,5 мл/кг/мин, если артериальное давление остается низким.

• Продолжать непрерывную внутривенную инфузию липидной эмульсии до полной стабилизации гемодинамики и в течение 10 минут после достижения стабильности кровообращения.

• Максимальная рекомендуемая доза 20 % липидной эмульсии -

8 мл/кг.


• После выявления любых признаков системной токсичности местными анестетиками необходим пролонгированный мониторинг (не менее 12 часов), поскольку угнетение сердечно-сосудистой системы, обусловленное местным анестетиком, может сохраняться и рецидивировать после лечения.


Раннее использование ?


Раннее использование ?Токсичность

Сроки начала инфузии липидов

• Последние публикации свидетельствуют в пользу раннего применения при первых признаках

аритмий, судорогах, быстром прогрессировании симптомов.



• Интенсивная терапия системной интоксикации местными анестетиками у

беременных, педиатрических пациентов проводится так же, как и у

взрослых пациентов.



• В настоящее время нет доказанных преимуществ одних жировых эмульсий перед другими.

• Но, вместе с тем, по данным Ruan W. et al. (2012), липидная эмульсия, содержащая по 50% средне и длинноцепочечных триглицеридов, экстрагировала местные анестетики из человеческой сыворотки в большей степени, чем эмульсия, содержащая исключительно длинноцепочечные триглицериды.


Ruan W., French D., Wong A., Drasner K., Wu A.H.B. A mixed (longand mediumchain) triglyceride lipid emulsion

extracts local anesthetic from human serum in vitro more effectively than a longchain emulsion // Anesthesiology.

— 2012. — Vol. 116, № 2. — P. 334-339.



Новые направления в развитии МА

• Улучшение свойств ˝ старых ˝ МА

• Создание новых МА

• Новые системы доставки МА

• Добавки к МА

Новые направления

Тоникаин и Н-бутил Тетрокаин

• Тоникаин-производное лидокаина

Медленное начало действия

Длительное действие ( 18-36 часов)

• Н-бутил Тетрокаин – производное тетрокаина

Очень длительного действия ( 14 дней)


Нейротоксины животного происхождения

• Zoconotide( SNX-111)-получен из яда морской змеи Conus magus

1000 раз мощнее, чем морфин( спинальная блокада)

Используется для продолжительной с/м инфузииv


Saxitoxin Neosaxitoxin (NeoSTX, Proteus

SA, Chile) First clinical trial, 137 patients Duration >24h Derived from a marine biotoxin

that works on Na channel (site 1)

Regional Anesthesia and Pain Medicine 2011; 36(2): 103-9.

Специфичен для Na каналов

1000 000 раз мощнее, чем лидокаин

Менее кардиотоксичен, чем бупивакаин

Плохо проникает через гематоэнцефалический

барьер


Системы доставки МА

• Липосомы

• Mикросферы

• Циклодекстраны

• Аэрозоли



Системы доставки МА

• Липосомные системы доставки- Увеличивают продолжительность блокады- Нет необходимости в использовании

катетеров, инфузионных насосов, добавок к МА- 0,02- 40 микрон- Содержит резервуар МА- Нейротоксичность?- Риск повреждения липосом с

высвобождением большого количества МА

The safety of EXPAREL has been evaluated in 21 clinical trials which include over 1300 subjects in the safety database. EXPAREL administered locally into the surgical site was evaluated in 10 randomized, double-blind clinical studies involving 823 patients undergoing various surgical procedures. Patients were administered a dose ranging from 66 mg to 532 mg of EXPAREL.



Микросферы и Циклодекстраны

• Микросферы ( 10 -150µм)Полимеры,которые подвергаются биодеградации в

тканяхСодержит резервуар МА96 часов

• ЦиклодекстраныЦиклические олигосахаридыФормируют внутреннюю полость, которая

содержит МА


СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

Доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии

Лахин Роман Евгеньевичтел. +7-911-7377111

[email protected]

Военно-медицинская академия им С.М. Кирова

Санкт-Петербург

Documents

Местные анестетики · 2015-10-07 · Стереоизомерия Различия в: •Абсорбции •Распределении •Мощности •Длительности