Ротавирусный гастроэнтериту детей

Куличенко Т.В.,Отделение неотложной педиатрии

Ротавирусный гастроэнтерит (РВГЭ)Самая частая причина тяжелой диареи у детейОтличается высокой контагиозностьюПрактически каждый ребенок переносит хотя бы однажды в возрасте до 5 летНаиболее тяжело протекает у детей в возрасте 4-24 месяцевПик заболеваемости с ноября по апрельПовторные заболевания обычно протекают менее тяжелоПричина 50-70% госпитализаций детей с острой диареей

События, связанные с РВГЭ за год в мире

РВИ вызывает около 29% всех смертей* от инфекционных заболеваний

Примерно 1 из 65 детей* требуется госпитализация по поводу РВИ2

Каждому пятому ребенку* требуется посещения врача по поводу РВИ2

Почти каждый ребенок переносит РВИ,2

* в возрасте до 5 лет a 2008 по публикациям 2001-2011. b По публикациям 1986–2000.1. Tate JE et al. Lancet Infect Dis. 2012;12:136–141. 2. Parashar UD et al. Emerg Infect Dis. 2003;9:565–572.3. Glass RI et al. Lancet. 2006;368:323–332.

Ротавирус – это самая частая причина тяжелого гастроэнтерита у детей до 5 лет3

Смертей 527 0001,а

Госпитализации2 миллиона2,b

Амбулаторные визиты25 миллионов2,b

Количество случаев111 миллионов2,b

РВИ вызывает около 29% всех смертей* от инфекционных заболеваний

Распространенность РВГЭ• Исследование в 35 странах с разным уровнем

экономического развития• Ротавирус вызывает 40% (35%-45%) всех диарей у

детей < 5 лет

• Экономическое развитие, санитарно-гигиенические условия, состояние здравоохранения не влияют на распространенность РВГЭ!

Weekly epidemiological record. No. 47, 2008, pp. 421–425.

Эпидемиология гастроэнтерита

5

Тяжелая диарея, требующая госпитализации: дети раннего возраста

1. Bernstein DI. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:S50–S53. (с разрешения Wolters Kluwer Health)

Развитые страны Развивающиеся страны

Ротавирус

Неизвестно

Аденовирусы

Калицивирусы

Астровирусы

Бактерии

Ротавирус

Аденовирусы

Калицивирусы

Астровирусы

Неизвестно

Токсигенная кишечная палочка

Другие бактерии

Паразиты

Бремя ротавирусной инфекции в РФ

• Определение ротавируса не входит в рутинную практику ведения детей с ОКИ в РФ, в связи с этим официальная статистика значительно недооценивает реальное бремя РВГЭ в РФ

• По данным исследований 44-47% всех ОКИ у детей младше 5 лет вызваны ротавирусом

• В 2011 году было зарегистрировано 3 смертельных исхода от РВГЭ

• По оценочным данным в ВОЗ в РФ ежегодно умирает 90 детей от РВГЭ (в США до внедрения РВ- вакцинации умирало до 60 детей ежегодно)

6

Типичное течение ротавирусного гастроэнтерита у детей

Инкубационный период менее 2-х дней (в среднем 1-7 дней)Типичные симптомы: ДИАРЕЯ

РВОТАЛИХОРАДКА

Продолжительность болезни: 3-9 дней

спектр симптомовбессимптомное

течениетяжелая

дегидратация

Орган-мишень ротавирусной инфекции

81. Ramig RF. Expert Rev Anti Infect Ther. 2007;5:591–612. 2. Boshuizen JA et al. J Virol. 2003; 77: 13005–13016. Boshuizen JA et al,

Основной мишенью ротавирусной инфекции являются эпителиальные клетки, находящиеся на концах ворсинок тонкой кишки

Кишечные ворсинки в норме

Ворсинки при ротавирусной инфекции

Контагиозность ротавируса• Фекально-оральный путь передачи

– У детей выделяется ≥ 10 млрд вирусных частиц/мл стула– Минимальная заражающая доза — это 10 бляшкообразующих

единиц/мл3

• Вирус устойчив в окружающей среде – Может сохраняться в условиях низкой влажности– Относительно устойчив к мылу для рук и распространенным

дезинфицирующим средствам– Инактивируется при воздействии концентрированных растворов

спирта, хлора, йода• Передача вируса возможна до и после появления симптомов

болезни– За 2 дня до появления симптомов и 10 дней после исчезновения

симптомов болезни 9

Velázquez FR et al. N Engl J Med. 1996;335:1022–1028. From N Engl J Med, Velazquez FR et al, Rotavirus infections in infants as protection against subsequent infections, Vol 335, p1022-1028 © 1996 Massachusetts Medical Society. Использовано с разрешения Massachusetts Medical Society.

1-я инфекция

2-я инфекция

3-я инфекция

4-я инфекция5-я инфекцияВе

роят

ност

ь ро

тави

русн

ой

инф

екци

и

Возраст (месяцы)

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

100%

80%

60%

40%

20%

0

N=200

Инфицирование ротавирусом: суммарная вероятность к 24 месяцам жизни

10

~40% детей переносят по меньшей мере 3 эпизода РВГЭ к 2 годам жизни

Velázquez FR et al. N Engl J Med. 1996;335:1022–1028. 2. Velázquez FR et al. J Infect Dis. 2000;182:1602–1609. С разрешения Oxford University Press.

Защита после перенесенного РВГЭЕстественная ротавирусная инфекция приводит к формированию

защиты против последующего заражения и болезни (Мексика, N=200)

11

Бессимптомнаяинфекция

Легкая диарея

Среднетяжелая и тяжелая диарея

0

10

20

3040

50

60

70

80

90

100

1После 1-го эпизода

ротавирусной инфекции

2После 2-го эпизода

ротавирусной инфекции

3После 3-го эпизода

ротавирусной инфекции

Защ

ита

про

тив

посл

едую

щих

ро

тави

русн

ых

инф

екци

й (%

)

12

Структура ротавируса

Virus Res, Vol. 101, Issue 1, Jayaram H et al, Emerging themes in rotavirus cell entry, genome organization, transcription and replication, с. 67-81, © 2004 (с разрешения Elsevier)

ПоверхностныйP-белок (VP4)

Поверхностный G-белок (VP7)

Ядерный капсид (VP2)

Внутренний капсид (VP6)

Трехслойный вирусный капсид окружает 11 сегментов двуспиральной РНК

Наружный капсид

Серологическая классификация ротавирусов

13

Серогруппы ротавируса

Серогруппы, инфицирующие людей и

живтоных:A, B, C

Серогруппы, инфицирующие

животных:D, E, F, G

Серогруппа А:Высокая распространенность

и патогенность

VP4(P серотип)

VP7(G серотип)

P серотип:P генотип1:>1

G серотип = G генотип1:1

5 наиболее распространенных человеческих штаммов ротавируса принадлежат к 2 различным, минимально

связанным друг с другом геногруппам

Gentsch JR et al. J Infect Dis. 2005;192:S146–S159.

Геногруппа Wa Геногруппа DS-1

G1P[8]

G3P[8]

G4P[8]

G9P[8]

G2P[4]

Серотип G2: отличается генетически

14

Разнообразие штаммов ротавируса

• Причиной ротавирусного гастроэнтерита являются штаммы ротавируса, состоящие из различных комбинаций серотипов G и P

• В одном и тоже регионе в разные года могут доминировать различные серотипы

• В один и тот же сезон, но в разных регионах доминируют различные серотипы

• Основные 5 глобально распространенных серотипов: G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], и G9P[8]

• Отсутствие данных по распространенным серотипам в регионе не должно служить препятствием к внедрению вакцинации (ВОЗ)

151. Santos N et al. Rev Med Virol. 2005;15:29–56. 2. Velázquez FR et al. N Engl J Med. 1996;355:1022–1028.

Распространенность штаммов ротавируса в мире:штаммы ротавируса различаются по географическим

зонам (1996 — 2007)1

161. Banyai K et al. Vaccine. 2012;30S:A122–A130.

G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] G9P[8] РедкиеНечастые Нетипируемые Смешанные

Разнообразие и изменчивость циркулирующих штаммов ротавируса в России

Более 95% РВИ в мире вызываются 5 серотипами: G1, G2, G3, G4, и G9Распространенность циркулирующих штаммов может изменяться от года к году

Вакцина должна соответствовать циркулирующим типам РВИ

1. Adapted from: Podkolzin AT et al. Hospital-Based Surveillance of Rotavirus and Other Viral Agents of Diarrhea in Children and Adults in Russia, 2005–2007. The Journal of Infectious Diseases 2009; 200:S228–33

2. Adapted from EPMG Report: Rotavirus grA surveillance and genotype distribution in Russian Federation in season 2011-2012 Podkolzin A.T., Petukhov D.N., Veselova O.A.Central Research Institute of Epidemiology, EPMG (Enteric Pathogens Monitoring Group/RF) Moscow, Russian Federation (accessed June 12, 2012)

3. Griffin DD, et al. J Clin Microbiol. 2000;38:2784–27874. Инструкция по применению препарату РотаТек®

2005-2007 гг 2011-2012 гг

РотаТек® ротавирусная вакцина, живая, для перорального применения, пятивалентная

Способ введения• ТОЛЬКО ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ. НЕ ДЛЯ

ИНЪЕКЦИЙ!• Вакцина РотаТек® представляет собой готовую к

применению жидкость. Вакцину нельзя смешивать с другими растворами и вакцинами в одной емкости.

• Вакцина может вводиться вне зависимости от приема пищи или любой жидкости, включая грудное молоко

18Инструкция по применению вакцины РотаТек, 2012

19Инструкция по применению вакцины РотаТек, 2012

3 дозы пероральноКоличество доз для вакцинации:

Схема вакцинации:

Первая доза – в возрасте 6 –12 недель, последующие дозы – с интервалами минимум 4 недели между каждой дозой. Третья доза должна быть дана ребенку не позднее возраста 32 недели

РотаТек® ротавирусная вакцина, живая, оральная,

пятивалентная

Рекомендуемая схема вакцинации препаратом РотаТек® в РФ

Первая доза вакцины против РВИ должна быть введена как можно раньше по достижению возраста 6 недельСовместима с календарными вакцинамиМинимальный интервал между дозами не менее 4 недель

1. Rotavirus vaccines. WHO position paper – January 2013. No. 5, 2013, 88, 49–64. http://www.who.int/wer2. Инструкция по медицинскому применению препарата РотаТек®

РотаТек® вводится перорально и не увеличивает инъекционную нагрузку

АКДС

2 месяца 3 месяца 4,5 месяцев

РотаТек (орально) РотаТек (орально) РотаТек (орально)

АКДС+ИПВ+ХИБ АКДС+ИПВ+ХИБ

Противопоказания• Дети с иммунодефицитными состояниями• Дети с гастроэнтеритом / ОКИ• Дети с фебрильными заболеваниями

• Доношенные дети с 6 недель жизни• Недоношенные дети с 6 недель жизни• Возможно одновременное применение со

всеми другими плановыми вакцинами!!!

Показания

П – группа плацебо, REST — Rotavirus Efficacy and Safety Trial; В - вакцинированные

ГерманияБельгия

Финляндия

США

Пуэрто-РикоЯмайка

Индейцы племен навахо и апачейУайт-Маунтинс

Швеция

ТайваньМексика

ГватемалаКоста-Рика

Италия

Дети, выбывшие из наблюдения: 81 (0.2%) В: 97 (0.3%) П

Исследование эффективности и безопасности ротавирусной вакцины (REST):

68 038 пациентов включены в исследование34 035 — вакцинированные, 34 003 — группа плацебо

22

Исследование по безопасностиn=5 673 (2 834 вакцинированных

детей; 2 839 детейиз группы плацебо)

Широкомасштабное исследование безопасности

n=68 038 (34 035 вакцинирован-ных; 34 003 плацебо)

Детализированное исследование

по безопасности n=9 605 (4 806 вакцинирован-ных детей; 4 799 детей из группы плацебо)

Исследование эффективности и безопасности ротавирусной вакцины (REST): дизайн и цели исследования

REST — Rotavirus Efficacy and Safety Trial. Vesikari T et al. N Engl J Med. 2006;354:23–33.

+ детализированная информация по нежелательным

явлениям

+ клиническая эффективность, выделение вируса с

калом, иммуногенность

Серьезные нежелательные явления: госпитализации, визиты в отделения неотложной помощи по поводу РВГЭ; инвагинация

REST — Rotavirus Efficacy and Safety Trial. Vesikari T et al. N Engl J Med. 2006;354:23–33.

В течение первого после вакцинации эпидсезона ротавирусной инфекции:

98% эффективность

74% эффективность

против тяжелого РВГЭ (N=5 673: 2 834 вакцинированных детей; 2 839 детей из группы плацебо)

общей частоты госпитализаций и визитов в отделения неотложной помощи по поводу РВГЭ(N=68 038: 34 035 вакцинированных детей; 34 003 детей из группы плацебо)

~95% снижение

против РВГЭ любой степени тяжести (N=5 673: 2 834 вакцинированных детей; 2 839 детей из группы плацебо)

В течение 2 лет после вакцинации:

Эффективность вакцины против гастроэнтерита, вызванного ротавирусом

Исследования фазы III: Серьезные нежелательные явления

• Наиболее часто встречающиеся серьезные нежелательные явления у вакцинированных детей по сравнению с группой плацебо

25

Вакцинированные

(n=36,165) (%)

Группа плацебо(n=35,560) (%)

Бронхиолит 0.6 0.7

Гастроэнтерит 0.2 0.3

Пневмония 0.2 0.2

Лихорадка 0.1 0.1

Инфекция мочевыводящих путей

0.1 0.1

52 смертельных случая (25 у вакцинированных детей, 27 у детей из группы плацебо); наиболее частой причиной смерти был синдром внезапной смерти ребенка (8 вакцинированных, 9 плацебо)

Исследования фазы III: нежелательные явления

в течение 42 дней после каждой дозы

26

Нежелательное явления

РотаТек® (n=6 138) %

Группа плацебо

(n=5 573) %

Диарея 24,1 21,3

Рвота 15,2 13,6

Средний отит 14,5 13,0

Кашель 10,5 10,1

Назофарингит 6,9 5,8

Детализированная информация по безопасности

Наблюдательное исследование безопасности вакцины в пострегистрационный период

• Безопасность РотаТек– общая безопасность– инвагинация– болезнь Кавасаки

• Участники исследования– 85 150 детей первого года жизни, которые получили 1 и

более доз РотаТек– Контрольная группа — дети получившие вакцину против

дифтерии, столбняка и бесклеточную противококлюшную вакцину (n=62 167)

27НЕТ РАЗЛИЧИЙ МЕЖДУ ГРУППАМИ = НЕТ ПОВЫШЕННОГО РИСКА

Вакцинация против РВГЭ введена в 41 стране мира

Из доклада ВОЗ: 10й симпозиум по ротавирусной инфекции, Бангкок, 2012

Концепция и стратегия глобальной иммунизации

Доклад Секретариата ВОЗ

Текущая ситуация• Благодаря иммунизации по всем возрастным

группам населения ежегодно предотвращается 2,5 миллиона случаев смерти

• Около 1, 5 миллиона детей по-прежнему умирают от болезней, предупреждаемых с помощью вакцин, что составляет 20% от общей смертности среди детей до 5 лет

http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB128/B128_9-ru.pdf

Документ позиции ВОЗ по вакцинации против ротавируса. Январь 2013

Rotavirus vaccines. WHO position paper – January 2013. No. 5, 2013, 88, 49–64. http://www.who.int/wer

Успехи программ РВ-вакцинации в мире

• ВОЗ рекомендует включить вакцинацию против РВИ в календари прививок всех стран и рассматривать как приоритет

• 41 страна уже включила вакцинацию против РВИ• В странах, внедривших вакцинацию против РВИ, на следующий

год отмечается :1. 70-90% снижение заболеваемости РВИ2. 50% снижение госпитализаций и 20-40% снижение

смертности по поводу любых ОКИ 3. 15-70% снижение заболеваемости РВГЭ у возрастных групп,

не подлежащих вакцинацииВакцинация против ротавируса рекомендуется для включения в национальный календарь прививок РФ и в региональные программы иммунопрофилактики

Ведение больных с обезвоживанием

Анамнез

• Частота стула• Длительность диареи в днях• Наличие примеси крови в стуле• Лечение антибиотиками или другими

препаратами в недавнем прошлом• Приступы плача и резкая бледность кожных

покровов у ребенка первых месяцев жизни• Сообщения о вспышках холеры в данной

местности

Данные осмотра• признаки умеренного или тяжелого обезвоживания:• беспокойство или раздражительность• заторможенность/пониженный уровень сознания• «запавшие» глазные яблоки• кожная складка расправляется медленно или крайне

медленно• ребенок пьет с жадностью или, напротив, пьет плохо или

не может пить.• кровь в стуле• признаки тяжелого нарушения питания• пальпируемые уплотнения в брюшной полости• вздутие живота.

Оценка тяжелого обезвоживания

Запавшие глазаОчень медленное расправление кожной складки (более 2 секунд)

Дифференциальный диагнозДиагноз Симптомы

Острая (водянистая) диарея - Стул более 3 раз в день- Без примеси крови

Холера - Профузная водянистая диарея с тяжелым обезвоживанием во время вспышки холеры

- Высев Vibrio cholerae O1 или O139 в калеДизентерия - Кровь и слизь в стуле (наблюдаемая при

обследовании или по сообщениям матери)Длительная диарея - Диарея в течение 14 дней или болееДиарея, связанная с недавним

приемом антибиотиков- Недавно проведенный курс лечения

пероральными антибиотиками широкого спектра действия

Инвагинация кишечника - Кровь и слизь в стуле- Уплотнение в брюшной полости - Приступы плача с бледностью кожных

покровов у ребенка первых месяцев жизни

Всегда у ребенка с диареей!!!Тяжелое обезвоживание, если≥ 2 из следующих признаков:• Летаргичен (сонливость, вялость)• Запавшие глаза• Кожная складка расправляется очень

медленно (> 2 сек)• Ребенок не может пить или пьет плохо

Тяжелое обезвоживание – экстренный признак у ребенка

Лечение в стационаре по плану С

Всегда у ребенка с диареей!!!Тяжелое обезвоживание, если≥ 2 из следующих признаков:• беспокойство, раздражительность• «запавшие» глазные яблоки• жадно пьет, выражена жажда• кожная складка расправляется медленно

Умеренное обезвоживание

Лечение в стационаре или дома по плану В

Обезвоживания нет(диарея без обезвоживания)

• Имеющиеся признаки недостаточны, чтобы поставить диагноз тяжелого или умеренного обезвоживания

Лечение в домашних условиях.Выпаивание ребенка по плану А.

При отсутствии улучшения осмотр через 5 дней

Лечение тяжелого обезвоживания (план С)

• Госпитализация. Немедленное начало регидратации (в/в доступ). Ребенок должен находится в тепле

• Регидратация в/в + оральная• Возможна регидратация через назогастральный зонд• Растворы для регидратации:

– Раствор Рингера– 0,9% раствор NaCl– Растворы глюкозы не вводятся!!! (повышают риск гипонатриемии и

отека мозга)

Лечение тяжелого обезвоживания (план С)

Возраст Сначала введите 30 мл/кг в течение:

Затем введите70 мл/кг в течение:

< 12 месяцев 1 часа 5 часов

≥ 12 месяцев 30 минa 2½ часов

Общий объем жидкости 100 мл / кг

Основной принцип: Восполнение дефицита ++ Физиологическая потребность + Восполнение потерь

Лечение умеренного обезвоживания (план В)

Возраст ≤ 4 месяцев 4-12 мес 12 – 24 мес 2 - 5 лет

Вес <6 кг 6 - <10 кг 10 <12 кг 12-19 кг

Объем ОРР 200-400 мл 400-700 мл 700-900 мл 900-1400 мл

• Дети с умеренным обезвоживанием должны получать оральную регидратацию солевым раствором в течение первых 4 часов под наблюдением врача; одновременно необходимо научить мать ребенка, как приготовить ОРР и как его давать ребенку

• Общий объем ОРР ~ 50 мл/кг

Лечение диареи без обезвоживания (план А)

• Лечите ребенка амбулаторно• Объясните матери 4 правила домашнего лечения:1. давать больше пить2. давать внутрь препараты цинка* (в РФ нет)3. продолжать кормить ребенка4. вновь обратиться в больницу при необходимости• Выпаивайте ребенка следующим образом:

– чаще прикладывать ребенка к груди и увеличить продолжительность каждого кормления

– если ребенок получает только грудное молоко, дайте ему ОРР или чистую воду в дополнение к грудному молоку

– если ребенок не находится на исключительно грудном вскармливании, давайте следующие жидкости в любом сочетании: ОРР, жидкую пищу (например суп, рисовый отвар, напитки на основе йогурта), чистую воду

< 2 лет: 50 – 100 мл после каждого жидкого стула≥2 лет: 100-200 мл после каждого жидкого стула

Дополнительная терапия

• Антибиотики – только при инвазивной диарее (дизентерия)- ципрофлоксацин 15 мг/кг 2 раза в день на 3 дня - цефтриаксон в/в или в/м 50-80 мг/кг/сутки на 3 дня

• Сорбенты / смекта – целесообразно• Противорвотные – рутинно не рекомендуются• Нитрофураны – категорически не рекомендуются

Спасибо за

внимание!