ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ ΚΑΤΑΝΟΜΗ

Φυσικοφαρμακευτική : Κεφάλαιο 1 1

ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ - ΚΑΤΑΝΟΜΗ


1. Γενικές Αρχές2. Αλληλεπιδράσεις Διαλύτη – Διαλυμένης Ουσίας3. Διαλυτότητα Αερίων σε Υγρά4. Διαλυτότητα Υγρών σε Υγρά5. Διαλυτότητα Στερεών σε Υγρά6. Κατανομή ουσιών σε μη αναμίξιμους διαλύτες


1. Μορφοποίηση βιοδραστικών ενώσεων σε διάλυμα2. Διατήρηση β.ε. σε μοριακή μορφή για την απορρόφηση

της μέσω των βιολογικών μεμβρανών3. Αποφυγή σχηματισμού ιζήματος – επαναδιάλυση

(βιοδιαθεσιμότητα)4. Υδατικά και μη-υδατικά διαλύματα5. Παθητική μεταφορά β.ε. – Διαλυτότητα στο περιβάλλον

της μεμβράνης6. Επίδραση στην ταχύτητα διαλυτοποίησης (χωρίς χημική

αντίδραση)


Γενικές Αρχές• Διάλυμα• Διαλυτότητα• Είδη διαλυμάτων

– Υπέρκορο– Κορεσμένο– Ακόρεστο

• Κανόνας φάσεων για τα διαλύματαF = C – P + 2

F : αριθμός βαθμών ελευθερίας (T, P, συγκέντρωση)C : ελάχιστος αριθμός συστατικών που περιγράφουν την σύσταση τουδιαλύματος

P : αριθμός φάσεων


Ορισμοί περιεκτικότητας (1)

• Μοριακότητα κατ’ όγκο (molality)• Μοριακότητα κατά βάρος (molarity)• Εκατοστιαία σύσταση

– % w/v (g ουσίας ανά 100g διαλύματος)– % v/v (ml ουσίας ανά 100 ml διαλύματος)– % w/v (g ουσίας ανά 100 ml διαλύματος)

• U.S. Pharmacopeia and National FormularyΑριθμός ml διαλύτη που διαλύουν 1 g ουσίας, π.χ. 1g βορικό οξύ σε 18ml νερό ή 18ml αιθανόλης ή 4ml γλυκερίνης


U.S. Pharmacopeia and National Formulary

Έκφραση Μέρη διαλύτη ανά 1g ουσίας

Πολύ Διαλυτή < 1

Ευδιάλυτη 1 – 10

Διαλυτή 10 – 30

Λίγο Διαλυτή 30 – 100

Ελαφρά Διαλυτή 100 – 1000

Ελάχιστα Διαλυτή 1000 – 10000

Πρακτικά Αδιάλυτη > 10000


Αληλεπιδράσεις διαλυμένης ουσίας - διαλύτηΕμπειρικός κανόνας : Όμοιο διαλύει όμοιοΑποκλίσεις από τον κανόναΠαράγοντες που επηρεάζουν την διαλυτότητα:

1. Μέγεθος υδρόφοβης αλυσίδας2. Σημείο βρασμού / τήξης – ενδομοριακές δυνάμεις3. Υποκαταστάτες (υδρόφοβοι – υδρόφιλοι)4. Θέση υποκαταστατών στο μόριο5. Δυνατότητα αλληλεπίδρασης με τα μόρια του διαλύτη6. Ιδιότητες κρυσταλλικού πλέγματος


Διαλυτότητα Στεροειδών

Ελάχιστη διαλυτότητα στο νερόΑύξηση διαλυτότητας παρουσία υδρόφιλης ομάδοςοιστραδιόλη : 5 μg/mlβενζοϊκή οιστραδιόλη : 0.4 μg/ml

Προσθήκη υδρόφοβης ομάδοςτεστοστερόνη : 24 μg/mlπροπιονική τεστοστερόνη : 0.4 μg/ml

Επίδραση ιδιοτήτων του κρυσταλλικού πλέγματοςμεθυλοτεστοστερόνη : 32 μg/mlτεστοστερόνη : 24 μg/ml


Διαλυτότητα ισομερών dihydroxybenzene

o-dihydroxybenzene : 4 mol/l - 105°Cm-dihydroxybenzene : 9 mol/l - 111°Cp-dihydroxybenzene : 0.6 mol/l - 170°CΣχηματισμός ενδομοριακού δεσμού στο όρθο-ισομερές ⇒ μείωση τηςδιαλυτότητας – ανάλογη περίπτωση για την β-κυκλοδεξτρίνη

Δείκτες μοριακής συνοχής : σημείο τήξης – σημείο βρασμούΑύξηση σημείου τήξης → αύξηση αλληλεπιδράσεων →μείωση διαλυτότητας


Έργο διάλυσης σε ορισμένο διαλύτη

W = W22 + W11 – 2W12W22 : έργο απόσπασης μορίου από κρύσταλλοW11 : έργο δημιουργίας κοιλότητας στα μόρια του διαλύτηW12 : έργο ενσωμάτωσης μορίου στην κοιλότητα(2: δημιουργία αλληλεπιδράσεων στα μόρια διαλύτη – ουσίας καιεξάλειψη του κενού στον διαλύτη)

Διαφορετική συνεισφορά δυνάμεων συνοχής και συνάφειας


Διαλυτότητα των ισομερών της πεντανόλης στο νερό

Ισομερές Διαλυτότητα / m A / nm2 Σημείο βρασμού/ °C

n-pentanol 0.26 3.039 137.8

3-methyl-1-butanol 0.311 2.914 131.2

2-methyl-1-butanol 0.347 2.894 128.7

2-pentanol 0.53 2.959 119

3-pentanol 0.615 2.935 115.3

3-methyl-2-butanol 0.667 2.843 111.5

2-methyl-2-butanol 1.403 2.825 102


Διαλυτότητα παραγώγων της sulphonamide στο νερό

Ένωση Σημείο Βρασμού / °C Διαλυτότητα / g.l-1

Sulphadiazine 253 0.077

Sulphamerazine 236 0.20

Sulphapyridine 192 0.29

Sulphatiazole 174 0.59

Κατάταξη υποκαταστατών σε σχέση με την διαλυτότητα στο νερό:Α. Υδρόφοβοι : - CH3, -CH2-, -Cl, -Br, -F, -N(CH3)2, -SCH3, -OCH2CH3B. Λίγο Υδρόφοβοι : -OCH3, -NO2, -COOHΓ. Υδρόφιλοι : -CHO, -NH2Δ. Πολύ Υδρόφιλοι : -COO-, -NH3

+, -OH


Επίδραση των υποκαταστατών στην διαλυτότητα τωνπαραγώγων της acetanilide (X-phen-NHCOCH3)

Υποκαταστάτης Διαλυτότητα / g.l-1

H 6.38

Methyl 1.05

Ethoxyl 0.93

Hydroxyl 13.9

Nitro 15.98

Aceto 9.87


Δεσμός Υδρογόνου ανάμεσα στα μόρια του νερούκαι οργανικών ενώσεων


Συσχέτιση πολικότητας και διηλεκτρικής σταθεράςΚατάταξη διαλυτών με βάση την διηλεκτρική σταθερά1. Πολικοί διαλύτες, ε > 502. Μη-πολικοί διαλύτες, ε = 1 – 203. Ημιπολικοι διαλύτες, ε = 20 – 50Μίγματα διαλυτών (Σ(ε*κλάσμα όγκου διαλύτη)

Πολικοί διαλύτες• Διηλεκτρική σταθερά, νερό ε = 80: σημαντική μείωση ελκτικών δυνάμεων• Αμφιπρωτικός χαρακτήρας, ισχυροί ηλεκτρολύτες :

ΗΔ + Η2Ο ↔ Η3Ο+ + Δ-

• Σχηματισμός δεσμών υδρογόνου• Δομικά χαρακτηριστικά ουσίας – Λόγος πολικού προς μη-πολικό τμήμα• Δράση πολικών διαλυτών : Μεγάλη διηλεκτρική σταθερά – αμφιπρωτικός

χαρακτήρας – επιδιαλύτωση (σχηματισμός δεσμών υδρογόνου – διαμοριακοίδεσμοί)


Μη-πολικοί διαλύτεςΔράση μέσω ασθενών διαμοριακών δυνάμεων (Van der Waals – London)

Ενδιάμεσοι διαλύτεςΚετόνες – Αλδεϋδες : εισαγωγή πολικότητας σε μη πολικούς διαλύτες →αύξηση διαλυτότητας των μη-πολικών διαλυτών σε πολικούς διαλύτες(π.χ. ακετόνη σε νερό αυξάνει την διαλυτότητα του αιθέρα)

Η διαλυτότητα εξαρτάται από τις χημικές, ηλεκτρικές καιδομικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στα μόρια του διαλύτη καιτης ουσίας


Διαλυτότητα αερίων σε υγρά

Εξαρτάται :1. από την πίεση του αερίου2. την θερμοκρασία3. την παρουσία αλάτων και4. την ύπαρξη χημικής αντίδρασης ανάμεσα στον διαλύτη

και την ουσία.


Διαλυτότητα αερίων στα υγράΕπίδραση της πίεσης

Νόμος Henry : C = σ*PC : συγκέντρωση του διαλυμένου αερίου σε g ανά l διαλύτηΣ : συντελεστής διαλυτότητας ίσος με το αντίστροφο της σταθεράς τουνόμου του Henry, k, καιP : μερική πίεση του αερίου στον υπερκείμενο του διαλύματος χώροΠολύ μικρός αριθμός σκευασμάτων – αναψυκτικά ποτά

Επίδραση της θερμοκρασίαςΑύξηση της θερμοκρασίας → μείωση της διαλυτότητας – μεγάλη τάσητων αερίων για διαστολή

Επίδραση της παρουσίας αλάτωνΠροσθήκη ιοντικής ένωσης ή πολικής μη ηλεκτρολυτικής ένωσης →μείωση της διαλυτότητας


Διαλυτότητα αερίων στα υγράΕπίδραση χημικών αντιδράσεωνΧημική αντίδραση ανάμεσα στα μόρια διαλύτη και ουσίας → αύξηση τηςδιαλυτότητας (π.χ. HCl, NH3, CO2)Συντελεστής απορρόφησης Bunsen, α

α*P = Vαερίου Κ.Σ. / Vδιαλύματος

Vαερίου, Κ.Σ. : όγκος αερίου που διαλύεται σε Κ.Σ. πίεσης και θερμοκρασίαςVδιαλύματος : όγκος του διαλύματος σε μερική πίεση αερίου P

Συντελεστές Bunsen για αέρια σε νερό στους 0 και 25°C

Αέριο α (0°C) α (25°C)

Η2 0,0215 0,0175

N2 0,0235 0,0143

O2 0,0478 0,0284

CO2 1,713 0,759


Διαλυτότητα υγρών στα υγρά

Ιδανικά – Πραγματικά διαλύματαΝόμος Raoult : Pi = Pi

0*Xi

(ιδανικό διάλυμα : εφαρμογή σε όλη την περιοχή συγκεντρώσεων)Α. Αρνητικές αποκλίσεις : αύξηση της διαλυτότητας, δεσμός υδρογόνου –επιδιαλύτωσηΒ. Θετικές αποκλίσεις : μείωση διαλυτότητας, σχηματισμός διμερών μορίων ήμεγαλύτερης τάξεωςΕσωτερικές Πιέσεις (ελκτικές δυνάμεις) :

Pi = (ΔΗu – RT) / VΔΗu : θερμότητα εξάτμισηςV : μοριακός όγκος υγρού σε ορισμένη θερμοκρασίαΔιαφορετικές εσωτερικές πιέσεις: μικρές αλληλεπιδράσεις και διαλυτότηταΠολικά υγρά: μεγάλες εσωτερικές πιέσεις, διαλύουν ενώσεις παρόμοιαςφύσης



Υγρό – Υγρό:α) πλήρης ανάμιξη (φαρμακοτεχνικά αποδεκτή) καιβ) μερική ανάμιξηΕπίδραση της θερμοκρασίας στις αμοιβαίες διαλυτότητες των μερικάαναμίξιμων υγρών – Ανώτατη και κατώτατη θερμοκρασία ανάμιξηςΕπίδραση ξένων ουσιών (διαλυτές και στις δύο φάσεις) στην ανώτατη και τηνκατώτατη θερμοκρασία ανάμιξηςΠροσθήκη ουσίας στο σύστημα → Τριαδικό σύστημα



1) Ουσία διαλυτή μόνο σε ένα διαλύτη ή μεγάλη διαφορά διαλυτότηταστις δύο φάσεις→ μείωση της αμοιβαίας διαλυτότητας, αύξηση της ανώτατης κρίσιμης θερμοκρασίας καιμείωση της κατώτατης κρίσιμης θερμοκρασίας

2) Παρόμοια διαλυτότητα στις δύο φάσεις→ αύξηση της αμοιβαίας διαλυτότητας, μείωση της ανώτατης κρίσιμης θερμοκρασίας καιαύξηση της κατώτατης κρίσιμης θερμοκρασίας

Μίξη : αύξηση της αμοιβαίας διαλυτότητας δύο μερικάαναμίξιμων υγρών παρουσία τρίτης ουσίας


Διαλυτότητα στερεών στα υγράΙδανικά ΔιαλύματαΔιαλυτότητα: θερμοκρασία, σημείο τήξης στερεού, μοριακήθερμότητα τήξης, ΔHf – (ανεξάρτητη της φύσης του διαλύτη)Θερμότητα διάλυσης = Μοριακή θερμότητα τήξης (σταθερή, ανεξάρτητη της θερμοκρασίας)Ιδανικό διάλυμα στερεού σε υγρό:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=−

TTT-T

2.3RΔΗ logX

0

0fi2 0

fi2 I

T1

2.3RΔΗ- logX +∗=

Προσδιορισμός της μοριακής θερμότητας τήξης (κλίση)


Διαλυτότητα στερεών στα υγράΜη-ιδανικά ΔιαλύματαΕνεργότητα – Συντελεστής ενεργότητας ( α = Χ*γ)Συντελεστής ενεργότητας: διαλύτη, ουσία, θερμοκρασία

20

0fi2 logγ

TTT-T

2.3RΔΗ logX +⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=−

Υπολογισμός διαλυτότητας έναντι της θερμοκρασίας από την θερμότητα τουδιαλύματοςΔΗδιαλύματος : αντί της μοριακής θερμότητας τήξης για μη-ηλεκτρολύτες, ασθενείς ηλεκτρολύτες και ισχυρούς ηλεκτρολύτες

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

21

12διαλ.

1

2

TTT-T

RΔΗ

CCln Για τους ισχυρούς ηλεκτρολύτες νR αντί του R, όπου ν

αριθμός ιόντων που διϊσταται ο ηλεκτρολύτης


Διαλυτότητα Ισχυρών Ηλεκτρολυτών

Ενδόθερμη διάλυση: αύξηση διαλυτότητας με την θερμοκρασίαΈξώθερμη διάλυση: μείωση διαλυτότητας με την θερμοκρασία

Διαφορική ενθαλπία διάλυσης, ΔΗδιάλυσης (θετική ή αρνητική)Ενθαλπία Πλέγματος, ΔΗπλέγματος (θετική)Ενθαλπία Ενυδάτωσης, ΔΗενυδ. (αρνητική)

Διαφορές στην διαλυτότητα ουσιών στο νερό:Κρυσταλλικές ιδιότητεςΑλληλεπιδράσεις ιόντων της ουσίας με το νερό

Διαφορά στην διαλυτότητα NaCl και AgClNaCl : 5 mol/l – 4.2 kJ/mol AgCl : 10 μM – 62.8 kJ/mol

Μόριο AgCl : πολύ ισχυρό κρυσταλλικό πλέγμα –μεγάλη πολωσιμότητα ιόντος Ag


Διαλυτότητα Ισχυρών ΗλεκτρολυτώνΙδανικά Διαλύματα:ΔΗεπιδ. = 0 και ΔΗδιαλύματος = ΔΗπλέγματος

Μη-Ιδανικά Διαλύματα:ΔΗεπιδ. # 0 →Α) ΔΗεπιδ > ΔΗπλέγματος

διαλύεται εύκολα – εξώθερμηΒ) ΔΗεπιδ < ΔΗπλέγματος

δεν διαλύεται εύκολα – ενδόθερμη

Επίδραση της θερμοκρασίας στην διαλυτότητατου NaClΔΗεπιδ ≤ ΔΗπλέγματος : χρειάζεται πολύ μικρό ποσόενέργειας για την διάλυση του και υπάρχει μικρήεξάρτηση της διαλυτότητας από την θερμοκρασία


Διαλυτότητα Ασθενών Ηλεκτρολυτών

Ασθενείς ηλεκτρολύτες : αρκετές βιοδραστικές ενώσειςΔιαλυτότητα:

α) βαθμό ιονισμού, β) μοριακό μέγεθος, γ) αλληλεπιδράσεις ομάδων με τα μόρια του διαλύτη καιδ) κρυσταλλικές ιδιότητες


Διαλυτότητα Ασθενών Ηλεκτρολυτών

Επίδραση pHΌξινες β.ε. : ελάχιστα διαλυτές σε όξινα διαλύματα – ευδιάλυτες σεβασικά διαλύματαΒασικές β.ε. : ελάχιστα διαλυτές σε βασικά διαλύματα – ευδιάλυτες σεόξινα διαλύματαΑμφιπρωτικές β.ε. : ελάχιστη διαλυτότητα σε ορισμένο pHΜικρός βαθμός αλληλεπίδρασης των αδιάσταστων μορίων με τα μόριατου νερού – μεγάλος βαθμός αλληλεπίδρασης των ιονισμένων μορίων μετα μόρια του νερούΡύθμιση pH σε φαρμακευτικά σκευάσματα : αποφυγή καταβύθισηςαδιάλυτου στερεού, ελάχιστη διαλυτότητα σε ορισμένη τιμή pH, θεραπευτική δόση (φαινοβαρβιτάλη: καταβύθίζεται σε pH < 8.3)


Διαλυτότητα έναντι του pH για ασθενή όξινη β.ε.HPστερεό → HPδιαλ.

HPδιαλ + H2O ↔ H3O+ + P-

Συγκέντρωση αδιάστατης β.ε. σε χαμηλό pH : σταθερή ίση με S0

pHp: ελάχιστη τιμή pH για όξινη β.ε. – μέγιστη τιμή pH για βασική β.ε. για σταθερή διαλυτότηταΔιάσταση όξινης β.ε. – Σταθερά διάστασηςΟλική διαλυτότητα: Sολική = [HP] + [P-]Όταν pH < pHp → Sολική = [HP] Για ορισμένη διαλυτότητα S > S0 υπάρχει ορισμένη τιμή pH όπου μπορείνα επιτευχθεί

[ ][ ][ ]

K = P

3-

α

Η Ο

ΗΡ

+

⇒ [ ] [ ][ ]P = K-

α

ΗΡ

Η Ο3+


Διαλυτότητα έναντι του pH για ασθενή όξινη β.ε.[ ] [ ][ ] [ ]

[ ]

[ ]

[ ]( ) [ ]

( ) [ ]

S = HP + P

S = HP + KHP

H O

S = S + K SH O

S = S 1 + KH O

S -S = K SH O

log S - S = logK + logS - log H O

pH = pK + log S -SS

-

3+

00

3+

03

+

00

3+

0 0 3+

p0

0

⇒

⇒

⇒

⎛

⎝⎜⎜

⎞

⎠⎟⎟ ⇒

⇒

⇒

α

α

α

α

α

α


2 4 6 8 101E-6

1E-5

1E-4

1E-3

0.01

0.1

1

10

100

1000

10000

100000

Mefenamic Acid solubility vs pHS0 = 0.020 mg/mlpKa = 4.2

Sol

ubili

ty (m

g/m

l)

pH

S0 = [HA][A-]

ST = [HA] + [A-]

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Μεταβολή της διαλυτότητας δυσδιάλυτου ασθενούςοξέος με το pH

10-2

10-1

100

101

102

103

104

105

106

Mef

enam

ic A

cid

solu

bilit

y in

mg/

ml

pH

Mefenamic Acid solubility vs pHS0 = 0.020 mg/mlpKa = 4.2

Solubility at pH 7.4 = 31.7 mg/ml

S = S0(1+Ka/[H+])


2 4 6 8 101E-5

1E-4

1E-3

0.01

0.1

1

10Papaverine solubility vs pHS0 = 1.89*10-5mol/lpKa = 6.78

Sol

ubili

ty (m

ol/l)

pH

S = S0(1 + [H+]/Ka)

2 4 6 8 101E-8

1E-7

1E-6

1E-5

1E-4

1E-3

0.01

0.1

1

10

100

Papaverine solubility vs pHS0 = 1.89*10-5mol/lpKa = 6.78

Sol

ubili

ty (m

ol/l)

pH

S0 = [B] [BH+]

ST = [B] + [BH+]

Μεταβολή της διαλυτότητας δυσδιάλυτου ασθενούςβάσεως με το pH


Για βασικές β.ε.:

0awp S-S

Slog pK - pK pH +=

Για αμφιπρωτικές β.ε.:1) για pH < pHΙΣ: εξίσωση για βασικές β.ε.2) για pH > pHΙΣ: εξίσωση για όξινες β.ε.3) για pH = pHΙΣ: ελάχιστη διαλυτότητα (π.χ. ουδέτερα

αμινοξέα)


Προσδιορισμός διαλυτότητας με την μέθοδο τηςθολερότητας (μέθοδος Green)

Παρασκευή διαλυμάτων β.ε. σε περιοχή συγκεντρώσεωνΓια κάθε συγκέντρωση, προσθήκη ρυθμιστικού ορισμένου pH καιμέτρηση της θολερότητας

1) Θολερότητα = 0 : ακόρεστα διαλύματα2) Θολερότητα > 0 : υπέρβαση ορίου διαλυτότητας

Υπολογισμός διαλυτότητας: τομή της γραφικής παράστασηςμε τον άξονα της συγκέντρωσης


Επίδραση διαλυτών στην διαλυτότητα β.ε.

Μίγματα διαλυτών → Φαρμακευτική μορφοποίησηΦαρμακευτικά σκευάσματα : πολύπλοκα συστήματαΥδατικά μίγματα διαλυτών:

ΓλυκερίνηΠροπυλική αλκοόληΑιθανόλη (ελιξήρια)Πολυαιθυλενογλυκόλες (PEG)

Τοξικότητα – Βιοδιάσπαση – Τρόπος χορήγησηςΣυνδιαλυτότητα – Συνδιαλύτες

Προσθήκη λιγότερου πολικού διαλύτη → μείωση διηλεκτρικής σταθεράς→ μείωση διαλυτότητας ιονισμένης μορφής + αύξηση διαλυτότηταςαδιάστατης μορφής (αντιστάθμιση)


Επίδραση διαλυτών στην διαλυτότητα β.ε.


Συνδυασμένη δράση pH και διαλυτώνΔράση διαλύτη:Α) αύξηση διαλυτότητας αδιάστατων μορφών καιΒ) μείωση διάστασης ασθενούς ηλεκτρολύτη και της σταθεράς διάστασης


Πρότυπο Yalkowsky - Robino

Εξάρτηση διαλυτότητας από την σύσταση του μίγματος

Sm : διαλυτότητα ουσίας στο μίγμα διαλυτώνSc : διαλυτότητα ουσίας στον συνδιαλύτηSw : διαλυτότητα ουσίας στο νερόf : κλάσμα του συνδιαλύτη στο μίγμαΑποκλίσεις από τον γραμμικό νόμο:Αλληλεπιδράσεις: συνδιαλύτη – νερού

ουσίαουσία – συνδιαλύτη -νερό

( ) wcm Slogf-1 logSf logS ×+×=


Επίδραση επιφανειοδραστικών ενώσεων - 1Επιφανειοδραστικές ενώσεις: αμφίφιλα μόριαΣχηματίζουν μικύλλια (σφαιρικές δομές με λιπόφιλο πυρήνα καιυδρόφιλη εξωτερική επιφάνεια)Ποσοτική επίδραση στην διαλυτότητα φαρμάκωνΔιαφορετική επίδραση στην διαλυτότητα όξινων, βασικών, αμφίφιλωνκαι μη ιονιζόμενων φαρμάκων


Ολική Διαλυτότητα, DT

DT = (D) + (D-) + [D] + [D-]( ): υδατική φάση, [ ]: μικύλλιοΚατανομή των μορφών της β.ε. ανάμεσα στις δύο φάσεις

Επίδραση επιφανειοδραστικών ενώσεων - 2

[ ]( ) μορφή αδιάστατη DD K'

0

0=[ ]( ) μορφή ιονισμένη DD 'K'

0-

0-

=

(0): οι συγκεντρώσεις αναφέρονται στον όγκο κάθε φάσηςΜετατροπή στον ολικό όγκο:

[ ][ ]( )

M)(DM)(1D K' −

= [ ][ ]( )

M)(DM)(1D K' −

=

(Μ): κλάσμα όγκου της επιφανειοδραστικής ένωσης


Όμως 1 – (Μ) ≅ 1 ⇒


[ ])(M)(D'K' ][D

(D)(M)K' D-- =

=

Ολική διαλυτότητα φαρμάκου σε ορισμένο pH απουσίαεπιφανειοδραστικής ένωσης

)(D (D) D -T +=∗

και ο λόγος για το μη ιονισμένο φάρμακο:

)H()(H K(D) D

)(H K)(H

D(D) a

TaT

+

+∗

+

+

∗

+=⇒

+=


Παρουσία επιφανειοδραστικήςένωσης:


⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+

++= +

+

∗ )(H K'K'K K')(H(M) 1

DD

a

a

T

T

Ανάλογα για την ολικήδιαλυτότητα ενός βασικούφαρμάκου (βάση προκαϊνης):

-322 OH RNH OH RNH +↔+ +

Σταθερά διάστασης: N]R[]OH][NH[R K

3

-3

b

+

=

DT = (D) +(D+) + [D] + [D+]Ολική διαλυτότητα :D: ελεύθερο οξύ στην υδατική φάση, D+: πρωτονιωμένη μορφή της βάσης (κατιονικόοξύ – συζυγές προς την βάση) και Κa: σταθερά διάστασης της όξινης μορφής


Ισχύει: Κa*Kb = Kw ⇒ pKa + pKb = pKw


aT

a

aT

K )H()H(D )D(

)(H KKD (D)

+=

+=

+

+∗+

+∗

Τελικά ισχύει:

⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+

++= +

+

∗ )(H K'K'K 'K')(H(M) 1

DD

a

a

T

T


Επίδραση της συμπλοκοποίησης σε συστήματα πολλώνσυστατικών

Προβλήματα στην μορφοποίησηΣχηματισμός αδιάλυτων συμπλόκωνΣυστηματική μελέτη ειδικών αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στα φάρμακα καιτα έκδοχαΑποφυγή χρήσης απλών διαγραμμάτων διαλυτότηταςΜίγματα όξινων και βασικών φαρμάκων: προσεκτική ρύθμιση του pH, προσθήκη συνδιαλύτηΑποφυγή σχηματισμού ιζήματος – αποδεκτή περιεκτικότηταΕπιλογή κατάλληλου άλατος του φαρμάκουΔιαλυτότητα – ΣταθερότηταΔιάσπαση φαρμάκων στο στομάχι(ερυθρομυκίνη – στεατική ερυθρομυκίνη: διϊσταται στο εντερό, σταθερή στοστομάχι, μικρότερη διαλυτότητα)


Επίδραση μεγέθους και σχήματος σωματιδίων στηνδιαλυτότητα

Μείωση μεγέθους → Αύξηση της διαλυτότητας

S: διαλυτότητα των μικρών σωματιδίωνS0 : διαλυτότητα στερεού (αποτελείται από μεγάλα σωματίδια)γ: επιφανειακή τάση των σωματιδίωνV: μοριακός όγκοςr: ακτίνα των σωματιδίων

2.303RTrV2

SSlog

0

γ=


Επίδραση μεγέθους και σχήματος σωματιδίων στηνδιαλυτότητα

Επίδραση της διαμόρφωσης του μορίου και του τρόπου διευθέτησηςτου στο κρύσταλλο.Συμμετρικό σωματίδιο: δύσκολη διάλυση,Ασύμμετρο σωματίδιο: εύκολη διάλυσηα-Αλανίνη και α-αμινο-n-βουτυρικό οξύα-αλανίνη: συμπαγής κρύσταλλος, υψηλή ενέργεια πλέγματος, μικρήδιαλυτότητα (1.66 mol/l)α-αμινο-n-βουτυρικό οξύ: χαμηλή ενέργεια πλέγματος, μεγάληδιαλυτότητα (1.80 mol/l)To α-αμινο-n-βουτυρικό οξύ έχει μεγαλύτερη υδρόφοβη αλυσίδα σεσύγκριση με την α-αλανίνη


Κατανομή Ουσιών ανάμεσα σε μη αναμίξιμους διαλύτες

Λόγος Κατανομής ή Συντελεστής Κατανομής :

2

1

CC K =

C1, C2: συγκεντρώσεις ισορροπίας για την ουσίαΙσχύει μόνο για συγκεντρώσεις στις οποίες η ουσία είναι στην ίδια κατάστασηΊσα χημικά δυναμικά στην κατάσταση ισορροπίας ανάμεσα στην υδατική (w) και την ελαιώδη φάση (o) : (σταθερή T, P)

⇒+=+ OOOW

OW RTlnα μ RTlnα μ

O

WOW

OO

ααln

RTμ - μ

=

constant αα

constant αα

W

O

O

W =⇒=


Ενεργότητα → ΣυγκέντρωσηΟ συντελεστής κατανομής είναι το μέτρο τωνσχετικών συγγενειών της ουσίας για τηνυδατική και την μη-υδατική ή λιπιδική φάση

Κατανομή Ουσιών ανάμεσα σε μη αναμίξιμους διαλύτες

W

O

CC K =

Σημασία του συντελεστή κατανομής:1. στην χρήση συντηρητικών σε τρόφιμα και άλλα σκευάσματα,2. στα γαλακτώματα (διασπορές υδατικής φάσης σε ελαιώδη και αντίστροφα),3. στην απορρόφηση και την κατανομή των φαρμάκων ανάμεσα στις υδατικέςφάσεις και τις λιπιδικές μεμβράνες.Η οκτανόλη χρησιμοποιείται για την προσομείωση βιολογικών λιπιδικώνφάσεων.


Εφαρμογή του συντελεστή κατανομής στην Αναλυτική καιτην Οργανική Χημεία

Εκχύλιση: απομάκρυνση μιας ουσίας από έναν διαλύτη με την βοήθειαδιαλύτη μη-αναμίξιμο με τον πρώτοΗ απομάκρυνση γίνεται με διαδοχικές εκχυλίσεις:Σε ορισμένο όγκο του διαλύτη 1 (V1) προστίθεται κάθε φορά ορισμένος(μικρός) όγκος του διαλύτη 2 (V2). Μετά από n εκχυλίσεις η ποσότητα τηςουσίας που παραμένει στον διαλύτη 1:

n

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=21

1on V KV

KV W W

Σε όγκο V1 ml → W g ουσίαςΠροσθέτουμε V2 ml του δεύτερου μη-αναμίξιμου διαλύτηΣτο διαλύτη 1 θα μείνουν W1 g και στον διαλύτη 2 θα υπάρχουν W-W1 gουσίας


Εφαρμογή του συντελεστή κατανομής στην Αναλυτική καιτην Οργανική Χημεία

Συντελεστής Κατανομής:

21

11

21

11

V KVKV W W

V / ) W-(W V / W K

+=⇒=

Εφαρμογή για n εκχυλίσεις προκύπτει ο γενικός τύποςΑποτελεσματική Εκχύλιση: μεγάλος αριθμός εκχυλίσεων και μικρόςόγκος V2 – Συσκευή Graig – Συσκευή Soxhlet (-microSoxhlet)


Επίδραση της ιοντικής διάστασης και της μοριακής σύζευξηςστην κατανομή ουσιών σε μη-αναμίξιμους διαλύτες

Εφαρμογή του νόμου της κατανομής μόνο για τα ίδια μοριακά είδη


Διάσταση του Βενζοϊκού οξέος στην υδατική φάση

Κατανομή ανάμεσα στην οργανική φάση (αραχιδέλαιο) και στην υδατική φάσηορισμένου pH (<4)Διάσταση στην υδατική φάση (δύο μορφές του βενζοϊκού οξέος) καιμη σύζευξη στην οργανική φάση (μία μορφή του βενζοϊκού οξέος) Κοινή μορφή : μοριακή μορφή

W

O

W

O

[HA]C

[HA][HA] K ==

Oλική συγκέντρωση του βενζοϊκούοξέος στην υδατική φάση : W

-WW ][A [HA] C +=

Φαινόμενος συντελεστής κατανομής:W

O

W-

W

O

CC

][A [HA][HA] K' =

+=


Διάσταση του Βενζοϊκού οξέος στην υδατική φάση

Διάσταση του βενζοϊκού οξέος :W

W-

3α [HA]

]A][O[H K+

=

Ολική συγκέντρωση του βενζοϊκούοξέος πριν την κατανομή: WO C C C +=

]OH[C

1 K C

K C

]Ο[Η K3

α

W

3α ++ +

+=+

από την γραφική παράσταση του αριστερού όρου στην παραπάνω σχέση έναντι της[Η3Ο+] λαμβάνουμε ευθεία όπου:κλίση = (K + 1)/C και τεταγμένη επί την αρχή = Kα / CΣημαντικό πλεονέκτημα: δεν χρειάζεται να αναλυθεί η οργανική φάση αλλάχρειάζεται το pH και η συγκέντρωση του βενζοϊκού οξέος της υδατικής φάσης


Σύζευξη του Βενζοϊκού οξέος στην οργανική φάσηΣε οξινισμένο νερό υπάρχει μόνο μία μορφή του βενζοϊκού οξέος ενώσχηματίζεται διμερές του στην οργανική φάση:

n(HA) n(HA) ⇔ ( ) n/1ndO

n

nO

d ][(HA)K [HA] ][(HA)

[HA] K =⇒=

Βενζοϊκό οξύ υπάρχει με την μορφήδιμερών :

][(HA) C 2O =

OO C *Constant [HA] ≅

η πραγματική σταθερά κατανομής μόνο από τις συγκεντρώσειςτων απλών μορφών κοινών στις δύο φάσειςΤροποποιημένη σταθερά κατανομής:

W

O

W

O

[HA]C

[HA][HA] 'K' ==


Συντηρητική δράση ασθενών οξέων στο σύστημαελαίου – νερού

Δράση μικροοργανισμών: αλλοιώσεις σε τρόφιμα, φάρμακα και καλλυντικάΤρόποι αντιμετώπισης: αποστείρωση και χρήση κατάλληλων χημικώνουσιώνΧρήση του βενζοϊκού οξέος (ως βενζοϊκό νάτριο) για συντηρητικό σε μικρέςποσότητες (δεν δημιουργεί προβλήματα στον άνθρωπο)Η δράση του οφείλεται μόνο στην αδιάστατη μορφή του – διαπερνά τιςκυτταρικές μεμβράνες εύκολα - ιονισμένη μορφή δεν τις διαπερνάΣυγκέντρωση βενζοϊκού οξέος για επιτυχή αναστολή της ανάπτυξης τουSaccharomyces ellipsoideus : 25 mg/100ml στην περιοχή pH = 2.5 – 7.0Τα βακτήρια στην διεπιφάνεια νερού – ελαίου βρίσκονται στην υδατική φάση –η συντηρητική δράση του βενζοϊκού οξέος εξαρτάται από την συγκέντρωση τηςαδιάστατης μορφής του στην υδατική φάση


Υπολογισμός ολικής ποσότητας Βενζοϊκού Οξέος πουπρέπει να προστεθεί ως συντηρητικό

C: αρχική συγκέντρωση του Βενζοϊκού οξέος στην υδατική φάση (πριντην κατανομή),C0: συγκέντρωση του Βενζοϊκού οξέος στην ελαιώδη φάσηCw: συγκέντρωση του Βενζοϊκού οξέος στην υδατική φάσηQ = V0 / Vw : λόγος των όγκων των φάσεωνυποθέτοντας ότι το βενζοϊκό οξύ δεν διμερίζεται στην ελαιώδη φάσηΜετά την αποκατάσταση της ισορροπίας:

w-

w0w0 ][A [HA] q[HA] C qC C ++=+=

Η κατανομή του ολικού βενζοϊκού οξέος εξαρτάταιαπό τον συντελεστή κατανομής - την σταθερά διάστασης του οξέος στην

υδατική φάση - τον λόγο των όγκων των φάσεων και το pH της υδατικής φάσης.


Υπολογισμός ολικής ποσότητας Βενζοϊκού Οξέος πουπρέπει να προστεθεί ως συντηρητικό

Εάν λάβουμε υπόψη και τον διμερισμό του βενζοϊκού οξέος στην ελαιώδηφάση τότε ο φαινόμενος συντελεστής κατανομής:

⇒ΗΑ

++= + ]O[H

][K [HA] Kq[HA] C3

wαww

]Ο[ΗK 1 Kq

C [HA]

3

αw

+++=

w

0

[HA]C

'K' = w3

α2 [HA]]Ο[Η

K 1 q'K' C ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛++=

+


προσρόφηση στα τοιχώματα και το καπάκι του περιέκτη (συνήθωςείναι πλαστικό)εγκλωβισμός στα μικύλλια του γαλακτωματοποιητή λόγω κατανομήςπροσρόφηση σε τυχόν περιεχόμενα στερεά σωματίδια (καθορίζεταιαπό το pH της υδατικής φάσης)

Απώλειες συντηρητικού σε σκεύασμα

Η υπόλοιπη ποσότητα του συντηρητικού θα κατανεμηθεί στην υδατικήκαι την ελαιώδη φάση με βάση τον συντελεστή κατανομής, το pH και τηνιοντική ισχύ της υδατικής φάσης.Γενικός εμπειρικός κανόνας : προσθέτουμε 20% επιπλέον συντηρητικό σεσχέση με την ποσότητα που υπολογίζεται ότι χρειάζεται


Δράση Φαρμάκων και Συντελεστές ΚατανομήςΗ ναρκωτική δράση εξαρτάται από τον συντελεστή κατανομής της ουσίαςανάμεσα στην λιπιδική και την υδατική φάση.Η νάρκωση εξαρτάται μόνο από την συγκέντρωση της ουσίας στην λιπιδικήφάση του κυττάρου.

Ενεργότητα ατμών της ουσίας:

0

ναρκ.ναρκ. ρ

ρ α =

ρναρκ. : ελάχιστη πίεση ναρκωτικού που μπορεί να προκαλέσει νάρκωση, ρ0 : τάση ατμών της καθαρής ουσίας, αναρκ. : θερμοδυναμική ενεργότητα όπου επιτυγχάνεται η νάρκωσηΣυντελεστής κατανομής: Κ = [ουσία]ο / [ουσία]w

ww

00

/ γα / γα K =


Ίσες ενεργότητες στην ισορροπία:

Δράση Φαρμάκων και Συντελεστές Κατανομής

0

w

γ γ K =

w γK =Οργανική φάση, γ = 1:

Τελικά έχουμε:[Ναρκωτικό στην υδατική φάση]*Κ = αναρκ.

Ίδιος βαθμός νάρκωσης σε για ίσες θερμοδυναμικές ενεργότητες

Ουσία [Ουσία]w –ναρκωτική δράση

K αανρκ.-λιπιδική φάση

Αιθανόλη 0,33 0,10 0,033

n-Propanol 0,11 0,35 0,039

n-Butanol 0,03 0,65 0,020

Thymol 0,000047 950 0,045

Documents

ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ ΚΑΤΑΝΟΜΗ